CN103483232A - 一种盐酸沃尼妙林的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸沃尼妙林的精制方法，其将沃尼妙林碱的醚类溶液加纯化水或蒸馏水混合，加热40℃～50℃，搅拌0.5～1h，静置分层，取上层液，然后向上层液中加入乙醇溶液，搅拌0.5～1h，静置分层，取上层有机液，后向上层有机液中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌2～3h，析出大量结晶，缓慢降温至0℃，结晶完全后过滤，干燥即可。本发明利用醚类溶液可以溶解沃尼妙林碱，但不溶解盐酸沃尼妙林的特性，使得沃尼妙林成盐后结晶析出；同时采用水和乙醇溶液对沃尼妙林碱进行洗涤，从而除去了沃尼妙林碱中的无机盐杂质和有机物杂质，达到纯化的目的，具有工艺简单、生产易于实现、成本低、无污染、收率较高、产品纯度高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸沃尼妙林的制备方法，特别是涉及一种从沃尼妙林碱精制盐酸沃尼妙林的方法。
背景技术
沃尼妙林（valnemulin）是截短侧耳素（Pleuromutilin）的衍生物，属于双萜类半合成抗生素，与泰妙菌素是同一类抗生素。沃尼妙林主要用于猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染的预防与治疗，具有抗菌谱广、对细菌的抵抗活性较强、药代动力学特征优良、残留在体内的药品低、安全无毒性等特点。沃尼妙林是通过欧盟CEP认证的动物专用抗生素，市场前景较好。目前市场上主要是以无定行盐酸盐的形式使用。
目前盐酸沃尼妙林的制备主要是将盐酸水溶液与含有沃尼妙林的有机溶剂混合，进行萃取，使沃尼妙林成盐后转移到水中，最后将盐酸沃尼妙林水溶液进行冷冻干燥或者喷雾干燥，得盐酸沃尼妙林固体粉末。EP153277、AT392272、WO9322288中均报道了盐酸沃尼妙林的制备方法。由于盐酸沃尼妙林水溶液酸性较强，对喷雾干燥塔腐蚀较强，且设备成本较高；若采用冷冻干燥，设备成本较高，且不能对产品进行纯化精制。中国专利CN102001980公开了一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法，即采用结晶的方式得盐酸沃尼妙林固体，即能减少设备使用与操作，又对产品起到纯化作用，但是该方法在制备过程中引入多种溶媒，加大产品中溶媒残留，同时增加了溶媒回收的困难，污染环境，对操作人员身体有一定的伤害。中国专利CN101456833公开了一种纯化盐酸沃尼妙林的方法，该方法采用沃尼妙林与酮反应后，去保护，从而达到纯化盐酸沃尼妙林的目的，但该方法步骤较为繁琐，增加反应步骤后收率大大降低。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单、生产易于实现、成本低、无污染、收率较高、产品纯度高的由沃尼妙林碱精制盐酸沃尼妙林的方法，在制备过程中同时达到纯化的目的。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种盐酸沃尼妙林的精制方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将沃尼妙林碱的醚类溶液加纯化水或蒸馏水混合，加热40℃～50℃，搅拌0.5～1h，静置分层，取上层液，然后向上层液中加入乙醇溶液，搅拌0.5～1h，静置分层，取上层有机液，后向上层有机液中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌2～3h，析出大量结晶，缓慢降温至0℃，结晶完全后过滤，干燥得盐酸沃尼妙林固体产品。
所述沃尼妙林碱的醚类溶液为沃尼妙林碱的甲基叔丁基醚溶液或沃尼妙林碱的乙醚溶液或两者组合。
所述沃尼妙林碱的醚类溶液的质量体积浓度为5%～10%。
所述纯化水或蒸馏水的加入量为沃尼妙林碱的醚类溶液体积的 0.5～1倍。
所述乙醇溶液为质量浓度为10%～15%的乙醇溶液，其加入量为上层液体积的1-1.5倍。
所述缓慢降温是指每小时降4～5℃。
本发明采用沃尼妙林碱的醚类溶液，利用醚类溶液可以溶解沃尼妙林碱，但不溶解盐酸沃尼妙林的特性，使得沃尼妙林成盐后结晶析出；同时在制备过程中采用水和乙醇溶液对沃尼妙林碱进行洗涤，从而除去了沃尼妙林碱中的无机盐杂质和有机物杂质，达到纯化的目的。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1）本发明的盐酸沃尼妙林的精制方法，对产品有明显的纯化作用。使用简单的洗涤，能达到明显纯化效果。按照EP7.0标准的方法检测，杂质B和杂质C均不超过1%。
2）本发明的盐酸沃尼妙林的精制方法，减少了喷雾干燥与冷冻干燥等昂贵设备的使用，大大降低了生产成本，适用于工业生产。
3）本发明制备的产品形状较好，纯度较高，达到98%以上。
4）本发明的使用的溶媒种类较少，回收方法简单，生产极易实现。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实施例中的纯度、水分及溶剂残留均为质量百分比含量，均为HPLC检测结果。
实施例1
取质量-体积浓度为5%的沃尼妙林碱的甲基叔丁基醚溶液500ml，加入上述溶液体积0.5倍的纯化水（即250ml纯化水），加热至40℃，搅拌0.5h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向有机相中加入质量体积浓度为10%的乙醇溶液600ml，室温下搅拌0.5h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向以上所得的有机层中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌2h，析出大量结晶，以每小时降5℃的速率，缓慢降温至0℃，结晶完全，将析出的产品进行过滤处理，干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品。产品收率：99%。纯度：99.8%。水分：1.2%。溶剂残留：6.2??g/ml。总杂：小于0.2%。
实施例2
取质量-体积浓度为6%的沃尼妙林碱的甲基叔丁基醚溶液500ml，加入300ml纯化水，加热至40℃，搅拌1h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向有机层中加入质量体积浓度为13%的乙醇溶液500ml，室温下搅拌0.5h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向以上所得的有机层中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌3h，析出大量结晶，以每小时降4℃的速率，缓慢降温至0℃，结晶完全，将析出的产品进行过滤处理，干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品。产品收率：98%。纯度：99.2%。水分：1.5%。溶剂残留：5.6??g/ml。总杂：小于0.8%。
实施例3
取质量-体积浓度为7%的沃尼妙林碱的甲基叔丁基醚溶液500ml，加入300ml纯化水，加热至50℃，搅拌1h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向有机层中加入质量体积浓度为15%的乙醇溶液700ml，室温下搅拌1h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向以上所得的有机层中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌3h，析出大量结晶，以每小时降5℃的速率，缓慢降温至0℃，结晶完全，将析出的产品进行过滤处理，干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品。产品收率：98.8%。纯度：98.9%。水分：1.8%。溶剂残留：8.9??g/ml。总杂：小于1%。
实施例4
取质量-体积浓度为8%的沃尼妙林碱的乙醚溶液500ml，加入400ml纯化水，加热至45℃，搅拌1h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向有机层中加入质量体积浓度为12%的乙醇溶液700ml，室温下搅拌0.5h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向以上所得的有机层中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌2h，析出大量结晶，以每小时降5℃的速率，缓慢降温至0℃，结晶完全，将析出的产品进行过滤处理，干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品。产品收率：98.6%。纯度：99.5%。水分：0.8%。溶剂残留：3.4??g/ml。总杂：小于0.5%。
实施例5
取质量-体积浓度为9%的沃尼妙林碱的甲基叔丁基醚溶液500ml，加入500ml纯化水，加热至40℃，搅拌1h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向有机层中加入质量体积浓度为10%的乙醇溶液750ml，室温下搅拌1h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向以上所得的有机层中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌2h，析出大量结晶，以每小时降4℃的速率，缓慢降温至0℃，结晶完全，将析出的产品进行过滤处理，干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品。产品收率：99%。纯度：98.9%。水分：1.8%。溶剂残留：8.3??g/ml。总杂：小于1.0%。
实施例6
取质量-体积浓度为10%的沃尼妙林碱的甲基叔丁基醚溶液500ml，加入500ml纯化水，加热至50℃，搅拌1h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向有机层中加入质量体积浓度为11%的乙醇溶液750ml，室温下搅拌1h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向以上所得的有机层中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌2h，析出大量结晶，以每小时降5℃的速率，缓慢降温至0℃，结晶完全，将析出的产品进行过滤处理，干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品。产品收率：98.7%。纯度：99.1%。水分：1.0%。溶剂残留：7.2??g/ml。总杂：小于0.9%。
实施例7
取质量-体积浓度为5%的沃尼妙林碱的乙醚溶液500ml，加入上述溶液体积0.8倍的纯化水（即400ml纯化水），加热至40℃，搅拌0.5h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向有机相中加入质量体积浓度为10%的乙醇溶液600ml，室温下搅拌0.5h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向以上所得的有机层中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌2h，析出大量结晶，以每小时降5℃的速率，缓慢降温至0℃，结晶完全，将析出的产品进行过滤处理，干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品。产品收率：98.7%。纯度：98.8%。水分：1.5%。溶剂残留：8.2??g/ml。总杂：小于0.5%。
实施例8
取质量-体积浓度为8%的沃尼妙林碱的甲基叔丁基醚与乙醚的混合溶液500ml（甲基叔丁基醚与乙醚的体积比为1:1），加入上述溶液体积1倍的纯化水（即500ml纯化水），加热至45℃，搅拌0.5h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向有机相中加入质量体积浓度为10%的乙醇溶液600ml，室温下搅拌0.5h，静置分层，取上层有机相，弃去下层水相。向以上所得的有机层中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌2h，析出大量结晶，以每小时降5℃的速率，缓慢降温至0℃，结晶完全，将析出的产品进行过滤处理，干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品。产品收率：98.9%。纯度：99.2%。水分：1.8%。溶剂残留：4.2??g/ml。总杂：小于0.8%。
Claims (6)
1.一种盐酸沃尼妙林的精制方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将沃尼妙林碱的醚类溶液加纯化水或蒸馏水混合，加热40℃～50℃，搅拌0.5～1h，静置分层，取上层液，然后向上层液中加入乙醇溶液，搅拌0.5～1h，静置分层，取上层有机液，后向上层有机液中通入干燥的氯化氢气体，室温下缓慢搅拌2～3h，析出大量结晶，缓慢降温至0℃，结晶完全后过滤，干燥得盐酸沃尼妙林固体产品。
2.按照权利要求1所述的盐酸沃尼妙林的精制方法，其特征在于所述沃尼妙林碱的醚类溶液为沃尼妙林碱的甲基叔丁基醚溶液或沃尼妙林碱的乙醚溶液或两者组合。
3.按照权利要求1或2所述的盐酸沃尼妙林的精制方法，其特征在于所述沃尼妙林碱的醚类溶液的质量体积浓度为5%～10%。
4.按照权利要求1所述的盐酸沃尼妙林的精制方法，其特征在于所述纯化水或蒸馏水的加入量为沃尼妙林碱的醚类溶液体积的 0.5～1倍。
5.按照权利要求1所述的盐酸沃尼妙林的精制方法，其特征在于所述乙醇溶液为质量浓度为10%～15%的乙醇溶液，其加入量为上层液体积的1-1.5倍。
6.按照权利要求1所述的盐酸沃尼妙林的精制方法，其特征在于所述缓慢降温是指每小时降4～5℃。
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