CN104230774B - 一种沃尼妙林盐的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种从沃尼妙林盐粗品中纯化制取固体沃尼妙林盐精品的方法：(1)取浓度为1‑15wt%的沃尼妙林盐的水溶液，加入碱调pH为7‑14,过滤，加入溶剂Ⅰ进行洗涤，滤饼干燥获得沃尼妙林碱，所述溶剂Ⅰ是水或者低浓度的甲醇溶液或乙醇溶液或异丙醇溶液；(2)将步骤（1）得到的沃尼妙林碱加入溶剂Ⅱ中溶解，搅拌下滴入水，经过结晶、过滤、洗涤、干燥得到沃尼妙林碱精品，所述溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或其他醇类溶剂，所述溶剂Ⅱ的体积为沃尼妙林碱质量的5‑100倍，优选10‑20倍体积；(3)将步骤（2）得到的沃尼妙林碱精品加入酸溶液中，反应完全后干燥得到纯的沃尼妙林盐固体产品。本发明工艺简单、生产易于实现、成本低、无污染、收率较高。

Description

一种沃尼妙林盐的纯化方法

技术领域

本发明涉及沃尼妙林盐的制备方法，特别涉及一种从沃尼妙林盐粗品中纯化制取固体沃尼妙林盐精品的方法。

背景技术

截短侧耳素类衍生物是广谱的二菇烯类抗生素，对于多种革兰氏阳性菌及多种支原体和螺旋体有良好的抗菌活性。截短侧耳素化学衍生物主要有泰妙菌素、沃尼妙林和人用抗生素瑞他帕林。作为兽用抗生素，国内生产工艺主要是采用侧耳菌或担子菌发酵生产得到含截短侧耳素的发酵液。发酵液经过预处理、提取、合成、喷雾干燥等工艺得到截短侧耳素合成衍生物盐。

沃尼妙林(valnemulin)是新一代截短侧耳素(Pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素是同一类抗生素。沃尼妙林主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，具有抗菌谱广、对细菌的抵抗活性较强、药代动力学特征优良、残留在体内的药品低、安全无毒性等特点。沃尼妙林是通过欧盟CEP认证的动物专用抗生素，市场前景较好。目前市场上主要是以无定行盐酸盐的形式使用。

目前盐酸沃尼妙林的制备主要是将盐酸水溶液与含有沃尼妙林的有机溶剂混合，进行萃取，使沃尼妙林成盐后转移到水中，最后将盐酸沃尼妙林水溶液进行冷冻干燥或者喷雾干燥，得盐酸沃尼妙林固体粉末。EP153277, AT392272, W09322288中均报道了盐酸沃尼妙林的制备方法。由于盐酸沃尼妙林生产过程中极易产生杂质，且杂质结构性质与产品接近，因此需研究一种高效实用的纯化方法才能保证其生产应用。

公开号为CN103483232A的中国发明专利公开了一种沃尼妙林盐酸盐的精制方法，即采用醚类溶解，再结晶的方法但是该方法在制备过程中引入多种溶媒，加大产品中溶媒残留，而且醚类易燃易爆，污染环境，对操作人员身体有一定的伤害。中国专利CN101456833公开了一种纯化盐酸沃尼妙林的方法，该方法采用沃尼妙林与酮反应后，去保护，从而达到纯化盐酸沃尼妙林的目的，但该方法步骤较为繁琐，不利于工业化生产，增加反应步骤后收率大大降低。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单、生产易于实现、成本低、无污染、收率较高、产品纯度高的由粗的沃尼妙林盐精制沃尼妙林盐的方法。

本发明用粗的沃尼妙林盐酸盐或沃尼妙林其他形式的盐的水溶液，与碱反应形成游离于反应体系的沃尼妙林碱沉淀，沉淀经过过滤、洗涤获得干燥的沃尼妙林碱；再将沃尼妙林碱溶于低级一元饱和醇类溶剂中，滴入另一种溶剂进行结晶获得结晶产品，在出料的同时得到纯化，经过洗涤干燥得到沃尼妙林碱精品；最后将其溶于酸溶液，反应完毕后干燥得到纯的沃尼妙林盐，如，将沃尼妙林碱精品溶于盐酸溶液中，反应完毕后干燥制得盐酸沃尼妙林固体，本发明可以很方便的将沃尼妙林其它形式的盐精制转化成高纯度的盐酸沃尼妙林盐。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种沃尼妙林盐的纯化方法，步骤如下:

(1) 取浓度为1-15wt%的沃尼妙林盐的水溶液，加入碱调pH为7-14,过滤，加入溶剂Ⅰ进行洗涤，滤饼干燥获得沃尼妙林碱，所述溶剂Ⅰ是水或者低浓度的甲醇溶液或乙醇溶液或异丙醇溶液；

(2) 将步骤（1）得到的沃尼妙林碱加入溶剂Ⅱ中溶解，搅拌下滴入水，经过结晶、过滤、洗涤、干燥得到沃尼妙林碱精品，所述溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或其他低级饱和一元醇类溶剂，所述溶剂Ⅱ的体积为沃尼妙林碱质量的5-100倍，优选10-20倍体积；

(3) 将步骤（2）得到的沃尼妙林碱精品加入酸溶液中，反应完全后干燥得到纯的沃尼妙林盐固体产品，干燥方式优选喷雾干燥。

作为优选，所述溶剂Ⅰ优选水，有机溶剂Ⅱ优选乙醇。

作为优选，步骤(1)中所述沃尼妙林盐是沃尼妙林的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。

作为优选，步骤(1)中沃尼妙林盐的水溶液浓度优选8-12wt%。

作为优选，步骤(1)中调pH用碱是氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

作为优选，步骤(1)中加入碱调pH优选8-12。

作为优选，步骤(3)中酸溶液用的是盐酸水溶液或硫酸水溶液。

作为优选，步骤(3)中酸溶液调节反应体系的pH值优选至2-5。

本发明的技术特点:

本发明的方法中溶剂1选择水、或者低浓度的甲醇溶液、乙醇溶液或异丙醇溶液，其特点是该溶剂不溶解沃尼妙林碱，可以洗掉无机盐等水溶性杂质，而且该溶剂主要含水，不仅低毒而且成本低；溶剂II的选择主要优选醇类，其特点是其对沃尼妙林碱有很好的溶解性，同时溶剂II可以与水形成很好的配伍，避免了其它溶剂的使用；步骤（2）中向有机层中加入水溶剂来促进沃尼妙林碱以结晶形式析出。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下:

（1）本发明的沃尼妙林盐的精制方法，对产品有明显的纯化作用；使用本发明后，能达到明显纯化效果，按照EP7. 0标准的方法检测，杂质B和杂质C均不超过1%。

（2）本发明的沃尼妙林盐的精制方法工艺简单，减少了醚类等易燃易爆溶剂的使用，适用于工业化生产。

（3）本发明制备的产品形状较好，纯度较高，达到98%以上。

（4）本发明所用用的溶媒种类少，回收方法简单，生产极易实现，原料能耗成本低。

具体实施方式

下面用具体实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实施例中所用试剂均系市购常规试剂，纯度采用分析纯，所用水为去离子水或蒸馏水，实施例中的纯度、水分及溶剂残留均为质量百分比含量，均为HPLC检测结果。

实施例1

将沃尼妙林盐酸盐的水溶液200毫升(含沃尼妙林盐酸盐20克)，用10N的氢氧化钠溶液调pH=9.3；沉淀经过滤，滤饼干燥后溶于200毫升乙醇中，开动搅拌，并滴加200毫升水，滴加完毕后，继续搅拌60分钟，过滤，滤饼用少量50%的乙醇溶液洗涤，干燥，得到沃尼妙林碱精品。

将得到的沃尼妙林碱精品加入水中，并用6N的盐酸溶液调节反应体系pH=4.5，搅拌30分钟至沃尼妙林碱精品完全溶解，将溶液进行喷雾干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品19.3克，纯度:99. 2%，水分:1. 2%，溶剂残留0.021%。

实施例2

将沃尼妙林盐酸盐的水溶液500毫升(含沃尼妙林盐酸盐50克)，用8N的氢氧化钠溶液调pH=9.0。沉淀经过滤，滤饼干燥后溶于500毫升甲醇中，开动搅拌，并滴加500毫升水，滴加完毕后，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量40%的甲醇溶液洗涤，干燥，得到沃尼妙林碱精品。

将得到的沃尼妙林碱精品加入水中，并用5N的盐酸调节反应体系pH=4.3，搅拌30分钟至沃尼妙林碱精品完全溶解，将溶液进行喷雾干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品48.2克，纯度:98.8%。，水分:1. 5%，甲醇残留0.024%。

实施例3

将沃尼妙林盐酸盐的水溶液1000毫升(含沃尼妙林盐酸盐105.2克)，用10N的氢氧化钠溶液调pH=8.7。沉淀经过滤，滤饼干燥后溶于1000毫升异丙醇中，开动搅拌，并滴加950毫升水，滴加完毕后，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量35%的异丙醇溶液洗涤，干燥，得到沃尼妙林碱精品。

将得到的沃尼妙林碱精品加入水中，并用6N的盐酸调节反应体系pH=4.7，搅拌60分钟至沃尼妙林碱精品完全溶解，将溶液进行喷雾干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品998.6克，纯度:99. 1%，水分:1.6%，异丙醇残留0.025%。

实施例4

将沃尼妙林盐酸盐的水溶液2000毫升(含沃尼妙林盐酸盐198.5克)，用8N的氢氧化钠溶液调pH=10.5。沉淀经过滤，滤饼干燥后溶于1900毫升乙醇中，开动搅拌，并滴加2000毫升水，滴加完毕后，继续搅拌45分钟，过滤，滤饼用少量40%的乙醇溶液洗涤，干燥，得到沃尼妙林碱精品。

将得到的沃尼妙林碱精品加入水中，并用4N的盐酸调节反应体系pH=3.8，搅拌30分钟至沃尼妙林碱精品完全溶解，将溶液进行喷雾干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品188.6克，纯度:99.3%，水分:1. 8%，乙醇残留0.028%。

实施例5

将沃尼妙林硫酸盐的水溶液500毫升(含沃尼妙林硫酸盐50克)，用10N的氢氧化钠溶液调pH=8.6。沉淀经过滤，滤饼干燥后溶于500毫升乙醇中，开动搅拌，并滴加500毫升水，滴加完毕后，继续搅拌60分钟，过滤，滤饼用少量30%的乙醇溶液洗涤，干燥，得到沃尼妙林碱精品。

将得到的沃尼妙林碱精品加入水中，并用4N的硫酸调节反应体系pH=5.0，搅拌30分钟至沃尼妙林碱精品完全溶解，将溶液进行喷雾干燥，得硫酸沃尼妙林固体产品48.0克，纯度:98.6%，水分:1. 6%，乙醇残留0.022% 。

实施例6

将沃尼妙林酒石酸盐的水溶液800毫升(含沃尼妙林酒石酸盐81.6克)，用10N的氢氧化钠溶液调pH=9.5。沉淀经过滤，滤饼干燥后溶于800毫升甲醇中，开动搅拌，并滴加1000毫升水，滴加完毕后，继续搅拌60分钟，过滤，滤饼用少量50%的甲醇溶液洗涤，干燥，得到沃尼妙林碱精品。

将得到的沃尼妙林碱精品加入水中，并用6N的盐酸调反应体系pH=4.2，搅拌30分钟至沃尼妙林碱精品完全溶解，将溶液进行喷雾干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品76.9克，纯度:99. 4%，水分:1.9%，甲醇残留0.029%。

实施例7

将沃尼妙林酒石酸盐的水溶液600毫升(含沃尼妙林酒石盐58.2克)，用10N的氢氧化钠溶液调pH=10.8。沉淀经过滤，滤饼干燥后溶于500毫升乙醇中，开动搅拌，并滴加500毫升水，滴加完毕后，继续搅拌60分钟，过滤，滤饼用少量40%的乙醇溶液洗涤，干燥，得到沃尼妙林碱精品。

将得到的沃尼妙林碱精品加入水中，并用6N的盐酸调节反应体系pH=3.9，搅拌30分钟至沃尼妙林碱精品完全溶解，将溶液进行喷雾干燥，得盐酸沃尼妙林固体产品45.7克，纯度:99. 2%，水分:1. 4%，乙醇残留0.018%。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (8)

1.一种沃尼妙林盐的纯化方法，其特征在于，步骤如下：

(1)取浓度为1－15wt％的沃尼妙林盐的水溶液，加入碱调pH为7－14，过滤，加入溶剂Ⅰ进行洗涤，滤饼干燥获得沃尼妙林碱，所述溶剂Ⅰ是水或者低浓度的甲醇溶液或乙醇溶液或异丙醇溶液；

(2)将步骤(1)得到的沃尼妙林碱加入溶剂Ⅱ中溶解，搅拌下滴入水，经过结晶、过滤、洗涤、干燥得到沃尼妙林碱精品，所述溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述溶剂Ⅱ的体积为沃尼妙林碱质量的5－100倍；

(3)将步骤(2)得到的沃尼妙林碱精品加入水中，用酸溶液调节反应体系pH值至沃尼妙林碱精品完全溶解，然后干燥得到纯的沃尼妙林盐固体产品。

2.根据权利要求1所述的沃尼妙林盐的纯化方法，其特征在于，所述溶剂Ⅰ优选水，溶剂Ⅱ优选乙醇。

3.根据权利要求1所述的沃尼妙林盐的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中所述沃尼妙林盐是沃尼妙林的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。

4.根据权利要求1所述的沃尼妙林盐的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中沃尼妙林盐的水溶液浓度优选8－12wt％。

5.根据权利要求1所述的沃尼妙林盐的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中调pH用碱是氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

6.根据权利要求1所述的沃尼妙林盐的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中加入碱调pH优选8－12。

7.根据权利要求1所述的沃尼妙林盐的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中酸溶液用的是盐酸水溶液或硫酸水溶液。

8.如权利要求1所述的沃尼妙林盐的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中酸溶液调节反应体系的pH值优选至2－5。