CN106399446A - 一种由脱酯液制备阿莫西林的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由脱酯液制备阿莫西林的方法，属于制药技术领域。本发明所述方法，脱酯液在裂解酶的作用下得到含有6‑APA和苯乙酸的裂解液。该裂解液经过萃取得到含有6‑APA的水相，该水相经过碱化、脱除溶媒和纳滤浓缩得到6‑APA浓度较高的溶液，该溶液与D‑对羟基苯甘氨酸甲酯在青霉素G酰化酶的作用下合成得到阿莫西林粗品。阿莫西林粗品经过酸化萃取、结晶、洗涤和干燥得到阿莫西林成品。该工艺省去了6‑APA的结晶、洗涤和干燥等步骤，省去了6‑APA母液的处理，简化了生产工艺，提高了阿莫西林收率，降低了生产成本。

Description

一种由脱酯液制备阿莫西林的方法
技术领域
本发明涉及一种制备阿莫西林和苯乙酸的方法，尤其涉及一种由脱酯液制备阿莫西林的方法，属于制药技术领域。
背景技术
阿莫西林的合成方法有化学法和酶法。由于化学法使用大量的有毒物质且反应条件比较苛刻，现已被反应条件温和及水相反应的酶法所替代。酶法合成阿莫西林的工艺过程为：6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯在青霉素G酰化酶的作用下合成阿莫西林，得到的阿莫西林粗品经过酸化、结晶、洗涤和干燥得到阿莫西林。可以使用含有6-APA和苯乙酸的裂解液经过萃取所得的萃取液替代6-APA固体进行阿莫西林的合成，取消6-APA的结晶、洗涤和干燥步骤，即直通法合成阿莫西林。
直通法合成阿莫西林存在的问题有：(1)裂解液经萃取后得到的6-APA溶解液中存在苯乙酸残留，苯乙酸对阿莫西林合成酶存在抑制作用。(2)在用酶法制备6-APA的过程中，现有的固定化青霉素酰化酶适应的底物浓度低，导致裂解液中6-APA浓度低，最终使得萃取得到的水相中6-APA浓度低，不利于后续阿莫西林合成收率的提高。(3)由滤液经过直通工艺制备6-APA，所得的萃取水相中含有一定量的有色杂质，会对后续所合成的阿莫西林的产品质量产生影响。
发明内容
为克服现有技术之缺陷，本发明提供一种由脱酯液制备阿莫西林的方法，该方法具有产品质量高、易于产业化等优点。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种由脱酯液制备阿莫西林的方法，包括如下步骤：
(1)脱酯液裂解
取200L脱酯液，青霉素效价为150000-300000u/mL，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液；
(2)萃取
将步骤(1)所得的裂解液进行降温，当温度降至2-10℃，向裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的30-100％，搅拌条件下，加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；对所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的30-100％，进行二次和三次萃取，得到含有6-APA的萃取水相；
(3)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-7.5；
(4)脱溶媒
在室温条件下，减压脱除步骤(3)所得碱化萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15-30min；
(5)纳滤浓缩
将步骤(4)所得的脱溶媒6-APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为5-20℃，浓缩倍数为2.0-2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200；
(6)酶合成
取1L步骤(5)所得6-APA纳滤浓缩液，向其中加入一定量的D-对羟基苯甘氨酸甲酯，所加D-对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1.02；将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.0-1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15-21℃，用质量浓度为6-10％氨水和质量浓度为10-20％盐酸控制料液的pH为6.10-6.40；反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；
(7)酸化萃取
在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入正丁醇和醋酸正丁酯混合溶剂，加入体积量为阿莫西林粗品体积的1/3-1/2，正丁醇和醋酸正丁酯的体积比为2/3-1/1，然后加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.2，搅拌5min，静置分相；
(8)结晶
在降温条件下，向上述分出的水相中加入质量浓度为6-10％氨水，控制料液pH为4.8-5.2，在降温的条件下养晶90-120min；
(9)抽滤、洗涤和干燥
对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40-60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉。
上述由脱酯液制备阿莫西林的方法，所述步骤(1)中，裂解时青霉素钾的浓度为8-10％，裂解时控制料液的pH为8.0-8.2，控制料液的温度为30-32℃。
上述由脱酯液制备阿莫西林的方法，所述步骤(2)中，萃取过程中二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/2，萃取3次，或者萃取过程中二氯甲烷的加入体积量与裂解液的体积相等，萃取2次，所用盐酸浓度为30％。
上述由脱酯液制备阿莫西林的方法，所述步骤(3)中，碱化过程所用氨水浓度为20％，调节料液的pH为7.0-7.5。
上述由脱酯液制备阿莫西林的方法，所述步骤(5)中，料液温度控制在5-10℃。
上述由脱酯液制备阿莫西林的方法，所述步骤(6)中，在阿莫西林合成过程中，投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.5-1.8倍，反应温度为19-21℃，反应pH为6.20-6.40。
上述由脱酯液制备阿莫西林的方法，所述步骤(7)中，正丁醇和醋酸正丁酯混合溶剂的加入体积量为阿莫西林粗品体积的1/2，正丁醇和醋酸正丁酯的体积比为2:3，所用盐酸浓度为20％。
上述由脱酯液制备阿莫西林的方法，所述步骤(8)中，所用氨水浓度为8％，养晶时间为90mim。
本发明针对直通法合成阿莫西林中萃取水相中苯乙酸残留高，抑制阿莫西林的合成，裂解液中的有色杂质对阿莫西林的产品质量产生影响及萃取水相中6-APA浓度低等问题，提供了一种阿莫西林收率高、产品质量好的直通工艺。用脱酯液进行裂解，得到的裂解液为黄色，脱酯液为青霉素滤液经过正丁酯萃取、脱色、水洗、碳酸钠碱化和脱除正丁酯后得到的含有青霉素的水溶液。选用二氯甲烷对裂解液进行萃取，进行多次萃取，降低萃取水相中苯乙酸的残留。同时由于二氯甲烷的沸点较低，可以在较低的温度下将其脱除，避免较高温度下6-APA的降解，同时避免溶媒残留对酶活的影响。低浓度的6-APA萃取液可以用纳滤膜进行浓缩，提高6-APA溶解液的浓度，以得到较高收率的阿莫西林。但所得的阿莫西林粗品发黄，用正丁醇和醋酸正丁酯的混合溶剂对阿莫西林粗品进行萃取去除有色杂质，得到产品质量合格的阿莫西林。与现有技术相比，本发明的优点在于：裂解液中有色杂质较少，阿莫西林收率高、产品质量好，易于在生产上得到应用。
附图说明
图1为由脱酯液制备阿莫西林的工艺流程。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1本发明所述由脱酯液制备阿莫西林的方法
(1)脱酯液裂解
取200L脱酯液，青霉素效价为178560u/mL，加入48L纯化水，然后加入25.34kg青霉素G酰化酶，酶活为155u/g；开启搅拌，向料液中加入3.0mol/L氨水，控制料液的pH为8.10，控制反应温度为31℃；反应50min，停止反应，将酶与料液分离，得到裂解液285L，取样测定6-APA浓度为45.21g/L，裂解收率为99.30％；
(2)萃取
将步骤(1)所得的裂解液进行降温，当温度降至6℃，向裂解液中加入二氯甲烷285L，二氯甲烷的温度为5℃，搅拌条件下，加入质量浓度为30％盐酸，调节料液的pH为1.00，搅拌5min，静止分相，分出水相，对所得水相中加入二氯甲烷，进行二次萃取，二氯甲烷的加量为285L，二氯甲烷的温度为5℃，最终得到含有6-APA的萃取水相；
(3)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为20％氨水，调节料液的pH为7.15；
(4)脱溶媒
在室温条件下，减压脱除步骤(3)所得萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度为0.086MPa，脱除30min，得到料液体积为314L，取样测定6-APA浓度为40.44g/L，苯乙酸浓度为0.15g/L，从裂解液到脱溶媒后6-APA溶解液的收率为98.54％；
(5)纳滤浓缩
将步骤(4)所得的脱溶媒6-APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为10℃，浓缩倍数为2.3倍，纳滤膜的截留分子量为200，得到纳滤浓缩液159.4L，所得纳滤浓缩液中6-APA浓度为79.26g/L，纳滤浓缩过程中6-APA收率为99.50％；
(6)酶合成
取1L步骤(5)所得6-APA纳滤浓缩液，向其中加入67.75gD-对羟基苯甘氨酸甲酯，混合均匀后将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为120g，开启搅拌，控制料液温度为20℃，用质量浓度为8％氨水和质量浓度为20％盐酸控制料液的pH为6.30，反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品1600mL；
(7)酸化萃取
在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入正丁醇和醋酸正丁酯混合溶剂800mL，正丁醇和醋酸正丁酯的体积比为2:3，然后加入质量浓度为20％盐酸，调节料液的pH为0.95，搅拌5min，静置分相；
(8)结晶
在降温条件下，向上述分出的水相中加入质量浓度为8％氨水，调节料液的pH为5.05，在降温的条件下养晶90min；
(9)抽滤、洗涤和干燥
对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，纯化水和丙酮的用量分别为500mL和500mL，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为50℃，真空度为0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉138.99g，从6-APA纳滤浓缩液到阿莫西林的收率为90.44％，从脱酯液到阿莫西林的总收率为88.05％，所得阿莫西林的产品质量见表1。由脱酯液根据直通工艺所得阿莫西林的产品质量符合优级品标准。
表1本发明制备的阿莫西林的产品质量
实施例2本发明所述由脱酯液制备阿莫西林的方法
(1)青霉素钾裂解
取脱酯液200L，青霉素效价为172980u/mL，加入40L纯化水，然后加入24.55kg青霉素G酰化酶，酶活为155u/g，开启搅拌，向反应罐中加入3.0mol/L氨水，控制料液的pH为8.0-8.2，控制反应温度为28-31℃，反应53min，停止反应，将酶与料液分离，得到裂解液282L，取样测定6-APA浓度为44.35g/L，裂解收率为99.49％；
(2)萃取
将步骤(1)所得的裂解液进行降温，当温度降至5℃，向裂解液中加入二氯甲烷141L，二氯甲烷的温度为5℃，搅拌条件下，加入质量浓度为30％盐酸，调节料液的pH为1.08，搅拌5min，静止分相，分出水相，对所得水相中加入二氯甲烷，进行二次和三次萃取，二氯甲烷的加量均为141L，二氯甲烷的温度为5℃，最终得到含有6-APA的萃取水相；
(3)碱化
向步骤(2)所得的萃取水相中加入质量浓度为20％氨水，调节料液的pH为7.05；
(4)脱溶媒
在室温条件下，减压脱除步骤(3)所得碱化萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度为0.085MPa，脱除30min，得到料液体积为310L，取样测定6-APA浓度为39.59g/L，苯乙酸浓度为0.13g/L，从裂解液到脱溶媒后6-APA溶解液的收率为98.12％；
(5)纳滤浓缩
将步骤(4)所得的6-APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力为3.0MPa，料液温度为8℃，浓缩倍数为2倍，得到纳滤浓缩液151.8L，所得纳滤浓缩液中6-APA浓度为80.05g/L，纳滤浓缩过程中6-APA收率为99.03％；
(6)酶合成
取1L6-APA纳滤浓缩液，向其中加入68.42gD-对羟基苯甘氨酸甲酯，混合均匀后将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为120g，开启搅拌，控制料液温度为21℃，用8％氨水和20％盐酸控制料液的pH为6.20，反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品1600mL；
(7)酸化萃取
在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入正丁醇和醋酸正丁酯混合溶剂800mL，正丁醇和醋酸正丁酯的体积比为2:3，然后加入质量浓度为20％盐酸，调节料液的pH为1.05，搅拌5min，静置分相；
(8)结晶
在降温条件下，向上述分出的水相中加入8％氨水，调节料液的pH为5.12，在降温的条件下养晶90min；
(9)抽滤、洗涤和干燥
对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，纯化水和丙酮的用量分别为500mL和500mL，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为50℃，真空度为0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉140.05g，从6-APA纳滤浓缩液到阿莫西林的收率为90.23％，从脱酯液到阿莫西林的总收率为87.23％，所得阿莫西林的产品质量见表2。由脱酯液根据直通工艺所得阿莫西林的产品质量符合优级品标准。
表2本发明制备的制备阿莫西林的产品质量
本发明所述由脱酯液制备阿莫西林的方法，脱酯液在裂解酶的作用下裂解为6-APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，得到含有6-APA的萃取水相，向萃取水相中加入氨水，将水相的pH调为中性，脱除二氯甲烷，所得的料液进行纳滤浓缩，浓缩液与D-对羟基苯甘氨酸甲酯在阿莫西林合成酶的作用下合成得到阿莫西林粗品。阿莫西林粗品酸化后用正丁醇和醋酸正丁酯混合溶剂去除有色杂质，得到的萃取水相用氨水结晶，然后经过抽滤、洗涤和干燥得到阿莫西林成品。与现有技术相比，本发明的优点在于：阿莫西林收率高、产品质量好，易于在生产上得到应用。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种由脱酯液制备阿莫西林的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)脱酯液裂解
取200L脱酯液，青霉素效价为150000-300000u/mL，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液；
(2)萃取
将步骤(1)所得的裂解液进行降温，当温度降至2-10℃，向裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的30-100％，搅拌条件下，加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；对所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的30-100％，进行二次和三次萃取，得到含有6-APA的萃取水相；
(3)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-7.5；
(4)脱溶媒
在室温条件下，减压脱除步骤(3)所得碱化萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15-30min；
(5)纳滤浓缩
将步骤(4)所得的脱溶媒6-APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为5-20℃，浓缩倍数为2.0-2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200；
(6)酶合成
取1L步骤(5)所得6-APA纳滤浓缩液，向其中加入一定量的D-对羟基苯甘氨酸甲酯，所加D-对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1.02；将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.0-1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15-21℃，用质量浓度为6-10％氨水和质量浓度为10-20％盐酸控制料液的pH为6.10-6.40；反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；
(7)酸化萃取
在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入正丁醇和醋酸正丁酯混合溶剂，加入体积量为阿莫西林粗品体积的1/3-1/2，正丁醇和醋酸正丁酯的体积比为2/3-1/1，然后加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.2，搅拌5min，静置分相；
(8)结晶
在降温条件下，向上述分出的水相中加入质量浓度为6-10％氨水，控制料液pH为4.8-5.2，在降温的条件下养晶90-120min；
(9)抽滤、洗涤和干燥
对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40-60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉。
2.根据权利要求1所述由脱酯液制备阿莫西林的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，裂解时青霉素钾的浓度为8-10％，裂解时控制料液的pH为8.0-8.2，控制料液的温度为30-32℃。
3.根据权利要求1所述由脱酯液制备阿莫西林的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，萃取过程中二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/2，萃取3次，或者萃取过程中二氯甲烷的加入体积量与裂解液的体积相等，萃取2次，所用盐酸浓度为30％。
4.根据权利要求1所述由脱酯液制备阿莫西林的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，碱化过程所用氨水浓度为20％，调节料液的pH为7.0-7.5。
5.根据权利要求1所述由脱酯液制备阿莫西林的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，料液温度控制在5-10℃。
6.根据权利要求1所述由脱酯液制备阿莫西林的方法，其特征在于，所述步骤(6)中，在阿莫西林合成过程中，投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.5-1.8倍，反应温度为19-21℃，反应pH为6.20-6.40。
7.根据权利要求1所述由脱酯液制备阿莫西林的方法，其特征在于，所述步骤(7)中，正丁醇和醋酸正丁酯混合溶剂的加入体积量为阿莫西林粗品体积的1/2，正丁醇和醋酸正丁酯的体积比为2:3，所用盐酸浓度为20％。
8.根据权利要求1所述由脱酯液制备阿莫西林的方法，其特征在于，所述步骤(8)中，所用氨水浓度为8％，养晶时间为90mim。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107937472A (zh) * 2017-11-29 2018-04-20 内蒙古常盛制药有限公司 一种直通合成阿莫西林的方法
CN107988306A (zh) * 2017-11-29 2018-05-04 内蒙古常盛制药有限公司 一种半直通法合成阿莫西林和副产苯乙酸钠溶液的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5315397A (en) * 1976-07-20 1978-02-13 Bristol Myers Co Chemical method
US20050020685A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-27 Skonezny Paul M. Process for recovery of 6-aminopenicillanic acid from an aqueous discharge stream
CN102816803A (zh) * 2012-09-10 2012-12-12 华北制药集团先泰药业有限公司 一种酶法合成阿莫西林母液中有效成分的回收利用方法
CN104099396A (zh) * 2014-07-22 2014-10-15 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种直通法制备阿莫西林的工艺
CN105648022A (zh) * 2016-03-07 2016-06-08 内蒙古常盛制药有限公司 一种液体6-apa直通阿莫西林的工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5315397A (en) * 1976-07-20 1978-02-13 Bristol Myers Co Chemical method
US20050020685A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-27 Skonezny Paul M. Process for recovery of 6-aminopenicillanic acid from an aqueous discharge stream
CN102816803A (zh) * 2012-09-10 2012-12-12 华北制药集团先泰药业有限公司 一种酶法合成阿莫西林母液中有效成分的回收利用方法
CN104099396A (zh) * 2014-07-22 2014-10-15 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种直通法制备阿莫西林的工艺
CN105648022A (zh) * 2016-03-07 2016-06-08 内蒙古常盛制药有限公司 一种液体6-apa直通阿莫西林的工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QI WU等: "Enzymatic Synthesis of Amoxicillin via a One-pot Enzymatic Hydrolysis and Condensation Cascade Process in the Presence of Organic Co-solvents", 《APPL BIOCHEM BIOTECHNOL》 *
孟品佳 等: "《分析化学中的样品制备技术》", 31 May 2015, 中国人民公安大学出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107937472A (zh) * 2017-11-29 2018-04-20 内蒙古常盛制药有限公司 一种直通合成阿莫西林的方法
CN107988306A (zh) * 2017-11-29 2018-05-04 内蒙古常盛制药有限公司 一种半直通法合成阿莫西林和副产苯乙酸钠溶液的方法

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