CN104099396A - 一种直通法制备阿莫西林的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种直通法制备阿莫西林的工艺，该方法以青霉素脱脂液为起始原料，省去6-APA结晶、抽滤、洗涤、干燥的步骤，不用分离得到固体的6-APA即可制备得到阿莫西林，制备得到的阿莫西林符合药用标准的要求。该方法节省了操作工序，降低了生产人员的劳动强度，降低了生产成本，减轻了环保的压力，同时避免了生产人员与6-APA干粉的接触，减少了过敏反应的发生。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种阿莫西林的制备工艺。
背景技术
阿莫西林(Amoxicillin)是一种β-内酰胺类抗生素，是目前用量最大的口服抗生素品种，全球每年用量超过15000吨。
目前，阿莫西林的合成有化学法和酶法两种工艺。广泛采用的是化学法，其工艺流程如下：对羟基苯甘氨酸邓钾盐与特戊酰氯混合后经混酐、缩合、水解、结晶等工序合成阿莫西林，该工艺路线长，用到大量特戊酰氯、吡啶、三乙胺和二氯甲烷等毒性较大的物质，不仅对操作工人毒害大，对环境也造成较大污染。
酶法制备阿莫西林的工艺流程如下：对羟基苯甘氨酸甲酯(HPGM)与6-氨基青霉烷酸(6-APA)固体混合后，加青霉素酰化酶催化合成即得到阿莫西林，该工艺流程简单，过程中所用试剂无毒或低毒。该工艺采用的是固体6-APA作为反应原料，也就是说现有的酶法工艺中制备6-APA的最终的反应液不能直接用于阿莫西林的制备，还需要经结晶、抽滤、洗涤、干燥等一系列处理得到6-APA固体后才能用于阿莫西林的制备，操作步骤繁琐，生产人员劳动强度大，并且干燥后的6-APA易发生飞扬，容易导致过敏，影响生产人员的身体健康。
发明内容
本发明的目的是提供一种直通法制备阿莫西林的工艺，该工艺不用制备6-APA的固体，降低了操作人员的劳动强度，杜绝了6-APA粉尘对操作人员健康造成的伤害，采用该工艺制备得到的阿莫西林符合2010版中国药典的要求，可作为临床用药的原料使用。
为了实现本发明所述目的，发明人提供了以下技术方案。
一种直通法制备阿莫西林的工艺，操作步骤包括：
a.取青霉素浓度为6-10％的青霉素脱脂液，加入到装有青霉素酰化酶的反应器中，控制pH值为8.0-8.5，控制反应温度为28-37℃，反应过程中检测青霉素的含量，计算青霉素的转化率，当青霉素的转化率≥97％时，释放料液，通过反应器底部筛网截留青霉素酰化酶，将所得滤液转移至纳滤系统中进行浓缩，得到浓度为70-120g/L的6-APA溶液；
b.向步骤a得到的6-APA溶液中加入18-30％的盐酸水溶液，调节pH值为1.0-2.0，然后加入6-APA溶液体积50-70％的丁醇或丁酯或丁醇与丁酯混合物进行萃取，分离水相；
c.取步骤b所得水相过大孔树脂柱，收集大孔树脂柱出口的6-APA流出液，滴加氨水，控制流出液的pH值为6.0-6.5，检测流出液中苯乙酸的含量，根据检测结果通过终止过柱，控制6-APA流出液中苯乙酸的含量≤100ppm；
d.将步骤c得到的6-APA流出液加入到投入有青霉素酰化酶的反应器中，然后加入对羟基苯甘氨酸甲酯，对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1-1.1:1，搅拌，滴加氨水，控制pH值6.3-6.5，控制温度16-18℃，反应过程中检测6-APA的含量，计算6-APA的转化率，当6-APA的转化率≥99％时，释放料液，通过反应器底部的筛网截留青霉素酰化酶，所得滤液转移至溶解罐中，用滤液体积三分之一的纯化水冲洗反应器底部的筛网，洗液也转移至溶解罐中与滤液合并，所得悬浊液备用；
e.将步骤d所得悬浊液降温至5-10℃，滴加8-12％的盐酸水溶液至悬浊液完全澄清，过滤，滤液转移至结晶器中，控制温度5-10℃，搅拌，滴加2.7-3.3mol/L的氨水至滤液中析出固体，停止滴加氨水，继续搅拌养晶20-40min，随后继续滴加2.7-3.3mol/L的氨水至pH值为5.1，停止滴加氨水，继续搅拌养晶3-5h，抽滤，依次用无盐水、丙酮洗涤滤饼，洗涤后的滤饼进行干燥，即得到阿莫西林。
上述直通法制备阿莫西林的工艺，所述步骤a中青霉素脱脂液的浓度为8％，控制pH值为8.2，控制反应温度为32±1℃，浓缩得到浓度为100g/L的6-APA溶液。
上述直通法制备阿莫西林的工艺，所述步骤b中，向步骤a得到的6-APA溶液中加入25％的盐酸水溶液，调节pH值为1.5，然后加入6-APA溶液体积60％的丁醇或丁酯或丁醇与丁酯混合物进行萃取。
上述直通法制备阿莫西林的工艺，所述步骤c中，水相过大孔树脂柱的速率为1.0-3.0BV/h，所述大孔树脂柱为苯乙烯类大孔树脂，型号为LXT-057，滴加6M的氨水，控制流出液的pH值为6.3。
上述直通法制备阿莫西林的工艺，所述步骤d中，对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比优选为1.02:1，搅拌的转速为200rpm。高速搅拌下可以保证物料充分混合，反应顺利进行。
上述直通法制备阿莫西林的工艺，所述步骤e中，将步骤d所得悬浊液降温至8℃，滴加10％的盐酸水溶液至悬浊液完全澄清，过滤，滤液转移至结晶器中，控制温度8℃，搅拌，滴加3mol/L的氨水至滤液中析出固体，停止滴加氨水，继续搅拌养晶30min，随后继续滴加3mol/L的氨水至pH值为5.1，停止滴加氨水，继续搅拌养晶4h，抽滤，依次用无盐水、丙酮洗涤滤饼，洗涤后的滤饼45℃条件下进行干燥，即得到阿莫西林。
本发明所述直通法制备阿莫西林的工艺，所用起始原料青霉素脱脂液是发酵法生产青霉素的反应液，主要成分为青霉素。青霉素脱脂液的制备流程为：青霉素发酵液板框过滤，用10％硫酸调节滤液pH到2.0，加醋酸丁酯萃取分相，保留有机相，然后用碳酸钾溶液反萃有机相，保留水相，同时曝气去除醋酸丁酯，控制醋酸丁酯≤2％，即得。
所述步骤a中，青霉素酰化酶相对于青霉素脱脂液中的青霉素是过量的，投入的浓度可选择10KU/L，用于水解青霉素。
所述步骤a中，当青霉素的转化率达到97％后，即使再延长反应时间青霉素的转化率也不再有明显的提高，因此，综合考虑生产效率、生产成本的因素，确定青霉素的转化率一旦≥97％时，即结束反应进行后续操作。
所述步骤b中，选用浓度为18-30％的盐酸水溶液，尤其是25％的盐酸水溶液可以将6-APA溶液的pH值稳定的调节至1.0-2.0；在pH值1.0-2.0，尤其是pH值为1.5时，6-APA充分溶解，并且在此pH值条件下下有利于树脂吸附苯乙酸；选用丁醇或丁酯或丁醇与丁酯的混合物能够将6-APA溶液中的杂质苯乙酸充分溶解于其中，通过静置分相，最终将含有苯乙酸的有机相去除，苯乙酸的去除能够明显提高终产物阿莫西林的收率。
所述步骤b中，丁醇与丁酯混合物中丁醇与丁酯可以任意比例混合。
经过步骤b萃取后的6-APA溶液，虽然大部分苯乙酸已被去除，但仍会有少量残留，为了较彻底的去除苯乙酸，发明人选择将萃取后的6-APA溶液过大孔树脂柱。选用的型号为LXT-057的苯乙烯类大孔树脂对低浓度的苯乙酸吸附效果较好，因此能够进一步有效的去除6-APA溶液中的苯乙酸，提高终产物阿莫西林的收率。通过控制过树脂柱的流速为1.0-3.0BV/h能够控制6-APA溶液中苯乙酸的含量≤100ppm。步骤c中，控制树脂柱出口流出液的pH值在6.0-6.5，是因为在此pH条件下，尤其是pH值为6.3时，6-APA最稳定不易发生分解，同时可以避免6-APA析出晶体，影响物料的转运和检测。
所述步骤c中，青霉素酰化酶是事先投入反应器的，而且需要在反应器中反应300个批次以上，在此过程中青霉素酰化酶不会被取出，而且由于反应过程是液体投料，6-APA的体积和浓度是变化的，因此此过程无法按每批物料的实际体积或浓度来投入青霉素酰化酶，只是按较高的物料量投入过量的青霉素酰化酶，一般投入20kU/L的青霉素酰化酶进行合成反应。
发明人对抑制青霉素酰化酶反应活性的苯乙酸的浓度进行了研究，当苯乙酸的浓度大于125ppm时，青霉素酰化酶催化合成阿莫西林的反应活性被显著抑制。在此基础上，发明人通过去除6-APA溶液中的苯乙酸，控制其在较低的水平，使其不会明显影响阿莫西林的合成，从而实现了6-APA在溶液状态下进行合成阿莫西林的可能。
本发明所述制备阿莫西林的直通法与化学法和酶法工艺相比，整个过程中物料的转移均在管路中进行，节省了6-APA结晶、抽滤、洗涤、干燥的步骤，节省了洗涤液丙酮的消耗，折算后，每生产1kg阿莫西林可节省0.027kg丙酮消耗。另外，由于能够控制苯乙酸的含量在100ppm以下，可以明显提高阿莫西林的收率。目前化学法制备阿莫西林由青霉素脱脂液到阿莫西林的总收率为78.2％,酶法工艺制备阿莫西林由青霉素脱脂液到阿莫西林的总收率为77.3％，采用本发明所述直通法制备阿莫西林由青霉素脱脂液到阿莫西林的总收率能达到79.2％以上。
与现有技术相比，本发明所述直通法降低了生产人员的劳动强度，减少了生产人员与干粉接触的几率，降低了过敏率，加强了职工健康保护，同时降低了能源消耗、动力成本、人工成本、环保成本，具有很高的实际应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
实施例1直通法制备阿莫西林
a.取青霉素浓度为6％的青霉素脱脂液20L，加入到装有200KU青霉素酰化酶的反应器中，控制pH值为8.0，控制反应温度为28±1℃，反应过程中检测青霉素的含量，计算青霉素的转化率，结果为97.4％时，释放料液，通过反应器底部筛网截留青霉素酰化酶，将所得滤液转移至膜分子量120nm纳滤系统中进行浓缩，得到浓度为70g/L的6-APA溶液；
b.向步骤a得到的6-APA溶液中加入18％的盐酸水溶液，调节pH值为1.0，然后加入6-APA溶液体积50％的丁醇进行萃取，分离水相；
c.取步骤b所得水相过LXT-057大孔树脂柱，控制流速1.0BV/h，收集大孔树脂柱出口的6-APA流出液，滴加6M的氨水，控制流出液的pH值为6.0，每隔20分钟检测流出液中苯乙酸的含量，最后一次苯乙酸含量检测值为90ppm，停止过柱，即可得到中苯乙酸含量≤100ppm的6-APA流出液；
d.将步骤c得到的6-APA流出液加入到已投入200KU青霉素酰化酶的反应器中，然后加入518g对羟基苯甘氨酸甲酯，对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1:1，搅拌，滴加6M的氨水，控制pH值6.3-6.5，控制温度16-18℃，反应过程中每隔30分钟检测6-APA的含量，计算6-APA的转化率，结果为99.2％时，释放料液，通过反应器底部的筛网截留青霉素酰化酶，所得滤液(阿莫西林悬浊液)转移至溶解罐中，用滤液体积三分之一的纯化水冲洗反应器底部的筛网上残留的阿莫西林，洗液也转移至溶解罐中与滤液合并；
e.将步骤d所得的合并后的悬浊液降温至8℃，滴加8％的盐酸水溶液至悬浊液完全澄清，过滤，滤液转移至结晶器中，控制温度8℃，搅拌，滴加2.7mol/L的氨水至滤液中析出固体，停止滴加氨水，继续搅拌养晶20min，随后继续滴加2.7mol/L的氨水至pH值为5.1，停止滴加氨水，继续搅拌养晶3h，抽滤，依次用无盐水、丙酮洗涤滤饼，洗涤后的滤饼45℃条件下进行干燥，得到阿莫西林1.08kg，对青霉素脱脂液的摩尔收率为79.2％。
实施例2直通法制备阿莫西林
a.取青霉素浓度为10％的青霉素脱脂液20L，加入到装有200KU青霉素酰化酶的反应器中，控制pH值为8.5，控制反应温度为37±1℃，反应过程中检测青霉素的含量，计算青霉素的转化率，结果为98.1％时，释放料液，通过反应器底部筛网截留青霉素酰化酶，将所得滤液转移至纳滤系统中进行浓缩，得到浓度为120g/L的6-APA溶液；
b.向步骤a得到的6-APA溶液中加入30％的盐酸水溶液，调节pH值为2.0，然后加入6-APA溶液体积70％的丁酯进行萃取，分离水相；
c.取步骤b所得水相过LXT-057大孔树脂柱，控制流速3.0BV/h，收集大孔树脂柱出口的6-APA流出液，滴加3M氨水，控制流出液的pH值为6.5，每隔半小时检测流出液中苯乙酸的含量，最后一次苯乙酸含量检测值为86ppm，停止过柱，即可得到中苯乙酸的含量≤100ppm的流出液；
d.将步骤c得到的6-APA流出液加入到已投入200KU青霉素酰化酶的反应器中，然后加入933g对羟基苯甘氨酸甲酯，对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1:1.1，搅拌，滴加3M的氨水，控制pH值6.3-6.5，控制温度16-18℃，反应过程中每小时检测一次6-APA的含量，计算6-APA的转化率，结果为99.4时释放料液，通过反应器底部的筛网截留青霉素酰化酶，所得滤液(阿莫西林悬浊液)转移至溶解罐中，用滤液体积三分之一的纯化水冲洗反应器底部的筛网上残留的阿莫西林，洗液也转移至溶解罐中与滤液合并；
e.将步骤d所得的合并后的悬浊液降温至5℃，滴加12％的盐酸水溶液至悬浊液完全澄清，过滤，滤液转移至结晶器中，控制温度5℃，搅拌，滴加3.3mol/L的氨水至滤液中析出固体，停止滴加氨水，继续搅拌养晶40min，随后继续滴加3.3mol/L的氨水至pH值为5.1，停止滴加氨水，继续搅拌养晶5h，抽滤，依次用无盐水、丙酮洗涤滤饼，洗涤后的滤饼40℃条件下进行干燥，得到阿莫西林1.78kg，对青霉素脱脂液的摩尔收率为79.5％。
实施例3直通法制备阿莫西林
a.取青霉素浓度为8％的青霉素脱脂液20L，加入到装有200KU青霉素酰化酶的反应器中，控制pH值为8.2，控制反应温度为32±1℃，反应过程中检测青霉素的含量，计算青霉素的转化率，结果为97.8％时，释放料液，通过反应器底部筛网截留青霉素酰化酶，将所得滤液转移至纳滤系统中进行浓缩，得到浓度为100g/L的6-APA溶液；
b.向步骤a得到的6-APA溶液中加入25％的盐酸水溶液，调节pH值为1.5，然后加入6-APA溶液体积60％的丁醇丁酯混合物(丁醇与丁酯的体积比为2:3)进行萃取，分离水相；
c.取步骤b所得水相过LXT-057大孔树脂柱，控制流速2.0BV/h，收集大孔树脂柱出口的6-APA流出液，滴加5M的氨水，控制流出液的pH值为6.3，每隔40分钟检测流出液中苯乙酸的含量，最后一次苯乙酸含量检测值为93ppm，停止过柱，即可得到中苯乙酸含量≤100ppm的6-APA流出液；
d.将步骤c得到的6-APA流出液加入到装有200KU青霉素酰化酶的反应器中，然后加入692g对羟基苯甘氨酸甲酯，对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1:1.02，搅拌转速200rpm，滴加5M的氨水，控制pH值6.3-6.5，控制温度16-18℃，反应过程中每20分钟检测一次6-APA的含量，计算6-APA的转化率，最后一次计算结果为99.6％，释放料液，通过反应器底部的筛网截留青霉素酰化酶，所得滤液(阿莫西林悬浊液)转移至溶解罐中，用滤液体积三分之一的纯化水冲洗反应器底部的筛网上残留的阿莫西林，洗液也转移至溶解罐中与滤液合并；
e.将步骤d所得的合并后的悬浊液降温至10℃，滴加12％的盐酸水溶液至悬浊液完全澄清，过滤，滤液转移至结晶器中，控制温度10℃，搅拌，滴加3mol/L的氨水至滤液中析出固体，停止滴加氨水，继续搅拌养晶30min，随后继续滴加3mol/L的氨水至pH值为5.1，停止滴加氨水，继续搅拌养晶4h，抽滤，依次用无盐水、丙酮洗涤滤饼，洗涤后的滤饼45℃条件下进行干燥，得到阿莫西林1.44kg，对青霉素脱脂液的摩尔收率为79.7％。
为了考察本发明所述直通法制备得到的阿莫西林的质量，发明人对实施例1-3的产品进行了检测，并进行了稳定性试验。表1为实施例1-3的质量检测结果，表2为实施例1-3的稳定性试验数据。
表1
| 检测样品 | 含量(％) | 比旋度(°) | 聚合物(％) | 最大杂质(％) | 总杂质(％) |
| 实施例1 | 100.4 | 305 | 0.02 | 0.06 | 0.21 |
| 实施例2 | 100.2 | 308 | 0.01 | 0.07 | 0.25 |
| 实施例3 | 101.6 | 306 | 0.01 | 0.04 | 0.20 |
稳定性试验条件：
包装条件：密封袋两层密封
温度：40℃
湿度：75％
表2
由表1和表2中数据可以看出，依照本发明所述直通法制备得到的阿莫西林的质量符合2010版药典的要求，并且其稳定性良好，能够满足临床用药的需求。
实施例4苯乙酸的含量对6-APA转化率影响的考察
取6-APA固体200g用纯化水溶解并定容至2000ml，检测其苯乙酸含量，分成10等分，按表一所示依次增加苯乙酸浓度，加入16.8g对羟基苯甘氨酸甲酯，加入2KU青霉素酰化酶，控制pH6.3-6.5，温度16-18℃，反应90min取样，检测6-APA转化率。
表3 苯乙酸浓度对阿莫西林合成反应转化率的影响
| 方案 | 6-APA溶液中苯乙酸浓度(ppm) | 6-APA转化率(％) |
| 未添加苯乙酸 | 25 | 99.5 |
| 加入5μg苯乙酸 | 50 | 99.3 |
| 加入10μg苯乙酸 | 75 | 99.6 |
| 加入15μg苯乙酸 | 100 | 99.4 |
| 加入20μg苯乙酸 | 125 | 99.2 |
| 加入25μg苯乙酸 | 150 | 98.5 |
| 加入30μg苯乙酸 | 175 | 96.7 |
| 加入35μg苯乙酸 | 200 | 86.3 |
| 加入40μg苯乙酸 | 225 | 78.6 |
| 加入45μg苯乙酸 | 250 | 62.5 |
根据表3中结果可以看出，苯乙酸浓度的增加超过125ppm后，将显著抑制青霉素酰化酶的反应活性，降低6-APA的转化率，从而降低青霉素酰化酶催化合成阿莫西林的收率。
本发明所用到的分析方法，具体条件如下：
1、苯乙酸含量检测的HPLC条件：
色谱柱：依利特C18柱柱号213#
流动相配制：缓冲液：1.956g NH4H2PO4→1000mL pH＝7.0；缓冲液:乙腈＝95:5
检测波长:225nm
流速:1.0mL/min
柱温：25℃
进样量：20ul
苯乙酸保留时间：7.5min
检测方法：精确取1ml样品稀释到适宜浓度，用0.45μm膜过滤，注射20μl溶液到HPLC。
2、6-APA的HPLC检测条件
色谱柱：依利特填料：ODS25um
流动相配制：缓冲液：3.9g NaH2PO4→1000mL pH＝4.5；缓冲液:乙腈＝1000:42
检测波长:215nm
流速:1.0mL/min
保留时间：D－P－HPC2.699min，6-APA3.7min，
Amoxicillin4.8min，HPG8.0min
Claims (6)
1.一种直通法制备阿莫西林的工艺，其特征在于，操作步骤包括：
a.取青霉素浓度为6-10％的青霉素脱脂液，加入到装有青霉素酰化酶的反应器中，控制pH值为8.0-8.5，控制反应温度为28-37℃，反应过程中检测青霉素的含量，计算青霉素的转化率，当青霉素的转化率≥97％时，释放料液，通过反应器底部筛网截留青霉素酰化酶，将所得滤液转移至纳滤系统中进行浓缩，得到浓度为70-120g/L的6-APA溶液；
b.向步骤a得到的6-APA溶液中加入18-30％的盐酸水溶液，调节pH值为1.0-2.0，然后加入6-APA溶液体积50-70％的丁醇或丁酯或丁醇与丁酯混合物进行萃取，分离水相；
c.取步骤b所得水相过大孔树脂柱，收集大孔树脂柱出口的6-APA流出液，滴加氨水，控制流出液的pH值为6.0-6.5，检测流出液中苯乙酸的含量，根据检测结果通过终止过柱，控制6-APA流出液中苯乙酸的含量≤100ppm；
d.将步骤c得到的6-APA流出液加入到投入有青霉素酰化酶的反应器中，然后加入对羟基苯甘氨酸甲酯，对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1-1.1:1，搅拌，滴加氨水，控制pH值6.3-6.5，控制温度16-18℃，反应过程中检测6-APA的含量，计算6-APA的转化率，当6-APA的转化率≥99％时，释放料液，通过反应器底部的筛网截留青霉素酰化酶，所得滤液转移至溶解罐中，用滤液体积三分之一的纯化水冲洗反应器底部的筛网，洗液也转移至溶解罐中与滤液合并，所得悬浊液备用；
e.将步骤d所得悬浊液降温至5-10℃，滴加8-12％的盐酸水溶液至悬浊液完全澄清，过滤，滤液转移至结晶器中，控制温度为5-10℃，搅拌，滴加2.7-3.3mol/L的氨水至滤液中析出固体，停止滴加氨水，继续搅拌养晶20-40min，随后继续滴加2.7-3.3mol/L的氨水至pH值为5.1，停止滴加氨水，继续搅拌养晶3-5h，抽滤，依次用无盐水、丙酮洗涤滤饼，洗涤后的滤饼进行干燥，即得到阿莫西林。
2.根据权利要求1所述的一种直通法制备阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤a中青霉素脱脂液的浓度为8％，控制pH值为8.2，控制反应温度为32±1℃，浓缩得到浓度为100g/L的6-APA溶液。
3.根据权利要求1所述的一种直通法制备阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤b中，向步骤a得到的6-APA溶液中加入25％的盐酸水溶液，调节pH值为1.5，然后加入6-APA溶液体积60％的丁醇或丁酯或丁醇与丁酯混合物进行萃取。
4.根据权利要求1所述的一种直通法制备阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤c中，水相过大孔树脂柱的速率为1.0-3.0BV/h，所述大孔树脂柱为苯乙烯类大孔树脂，型号为LXT-057，滴6M的加氨水，控制流出液的pH值为6.3。
5.根据权利要求1所述的一种直通法制备阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤d中，对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1.02:1，搅拌的转速为200rpm。
6.根据权利要求1所述的一种直通法制备阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤e中，将步骤d所得悬浊液降温至8℃，滴加10％的盐酸水溶液至悬浊液完全澄清，过滤，滤液转移至结晶器中，控制温度为8℃，搅拌，滴加3mol/L的氨水至滤液中析出固体，停止滴加氨水，继续搅拌养晶30min，随后继续滴加3mol/L的氨水至pH值为5.1，停止滴加氨水，继续搅拌养晶4h，抽滤，依次用无盐水、丙酮洗涤滤饼，洗涤后的滤饼45℃条件下进行干燥，即得到阿莫西林。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104357528A (zh) * | 2014-10-29 | 2015-02-18 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 综合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法 |
| CN104628587A (zh) * | 2015-02-12 | 2015-05-20 | 山东鲁抗立科药业有限公司 | 一种回收阿莫西林生产废液中d-对羟基苯甘氨酸的方法 |
| CN105132513A (zh) * | 2015-09-30 | 2015-12-09 | 湖南福来格生物技术有限公司 | 全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法 |
| CN105567777A (zh) * | 2016-03-07 | 2016-05-11 | 内蒙古常盛制药有限公司 | 一种循环利用阿莫西林母液的方法 |
| CN105648022A (zh) * | 2016-03-07 | 2016-06-08 | 内蒙古常盛制药有限公司 | 一种液体6-apa直通阿莫西林的工艺 |
| CN106399446A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-02-15 | 内蒙古常盛制药有限公司 | 一种由脱酯液制备阿莫西林的方法 |
| CN107937472A (zh) * | 2017-11-29 | 2018-04-20 | 内蒙古常盛制药有限公司 | 一种直通合成阿莫西林的方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1253594A (zh) * | 1997-04-22 | 2000-05-17 | Dsm公司 | 青霉素发酵发生的改进方法 |
| WO2004082662A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Dsm Ip Assets B.V. | Amoxicillin trihydrate |
| CN1733770A (zh) * | 2004-08-09 | 2006-02-15 | 华北制药集团有限责任公司 | 一种6－氨基青霉素烷酸的制备方法 |
| CN1948316A (zh) * | 2005-10-14 | 2007-04-18 | 中国科学院过程工程研究所 | 离子液体萃取青霉素及酶促催化反应耦合制备半合成抗生素6－氨基青霉烷酸的方法 |
| CN101130803A (zh) * | 2007-08-01 | 2008-02-27 | 浙江大学 | 一种在有机溶剂中酶催化合成β-内酰胺抗生素的方法 |
| WO2010055527A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Fermenta Biotech Limited | Stable biocatalysts of penicillin acylase as gel aggregates and the process of manufacture thereof |
| CN101735243A (zh) * | 2008-11-11 | 2010-06-16 | 华北制药股份有限公司 | 一种直通式6-氨基青霉烷酸制备工艺 |
| CN102925526A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-02-13 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种6-氨基青霉烷酸的制备方法 |
-
2014
- 2014-07-22 CN CN201410348904.3A patent/CN104099396B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1253594A (zh) * | 1997-04-22 | 2000-05-17 | Dsm公司 | 青霉素发酵发生的改进方法 |
| WO2004082662A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Dsm Ip Assets B.V. | Amoxicillin trihydrate |
| CN1733770A (zh) * | 2004-08-09 | 2006-02-15 | 华北制药集团有限责任公司 | 一种6－氨基青霉素烷酸的制备方法 |
| CN1948316A (zh) * | 2005-10-14 | 2007-04-18 | 中国科学院过程工程研究所 | 离子液体萃取青霉素及酶促催化反应耦合制备半合成抗生素6－氨基青霉烷酸的方法 |
| CN101130803A (zh) * | 2007-08-01 | 2008-02-27 | 浙江大学 | 一种在有机溶剂中酶催化合成β-内酰胺抗生素的方法 |
| CN101735243A (zh) * | 2008-11-11 | 2010-06-16 | 华北制药股份有限公司 | 一种直通式6-氨基青霉烷酸制备工艺 |
| WO2010055527A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Fermenta Biotech Limited | Stable biocatalysts of penicillin acylase as gel aggregates and the process of manufacture thereof |
| CN102925526A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-02-13 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种6-氨基青霉烷酸的制备方法 |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104357528A (zh) * | 2014-10-29 | 2015-02-18 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 综合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法 |
| CN104357528B (zh) * | 2014-10-29 | 2018-04-27 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 综合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法 |
| CN104628587A (zh) * | 2015-02-12 | 2015-05-20 | 山东鲁抗立科药业有限公司 | 一种回收阿莫西林生产废液中d-对羟基苯甘氨酸的方法 |
| CN104628587B (zh) * | 2015-02-12 | 2016-06-22 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种回收阿莫西林生产废液中d-对羟基苯甘氨酸的方法 |
| CN105132513A (zh) * | 2015-09-30 | 2015-12-09 | 湖南福来格生物技术有限公司 | 全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法 |
| CN105132513B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-01-15 | 湖南福来格生物技术有限公司 | 全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法 |
| CN105567777A (zh) * | 2016-03-07 | 2016-05-11 | 内蒙古常盛制药有限公司 | 一种循环利用阿莫西林母液的方法 |
| CN105648022A (zh) * | 2016-03-07 | 2016-06-08 | 内蒙古常盛制药有限公司 | 一种液体6-apa直通阿莫西林的工艺 |
| CN105648022B (zh) * | 2016-03-07 | 2019-05-10 | 内蒙古常盛制药有限公司 | 一种液体6-apa直通阿莫西林的工艺 |
| CN106399446A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-02-15 | 内蒙古常盛制药有限公司 | 一种由脱酯液制备阿莫西林的方法 |
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