CN101735243A - 一种直通式6-氨基青霉烷酸制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的6-氨基青霉烷酸制备工艺，它包括以下步骤：a、将青霉素发酵液过滤、酸化、丁醇提取浓缩、脱色得青霉素丁酯提取液；b、青霉素丁酯提取液经碱性溶液反萃，得青霉素盐水溶液(简称重相或RB)；c、在真空减压状态下，将青霉素盐水溶液连续灌入脱酯塔，丁酯从青霉素水溶液中转入气相，脱酯后的青霉素水溶液从塔底排出减压系统、进入带有冷却装置的储罐，冷却后备用；d、将脱酯青霉素盐水溶液酶转化后，加入6-APA晶种，养晶，结晶、干燥；本发明工艺流程简单、易操作，生产效果好，成本低。

Description

一种直通式6-氨基青霉烷酸制备工艺

技术领域

本发明涉及药品原料的制备方法，具体地说是一种6-氨基青霉素烷酸的制备方法。

背景技术

6-氨基青霉素烷酸简称6-APA。以6-APA为母核，与不同的侧链缩合可制备成β-内酰胺类半合成抗生素。β-内酰胺类半合成抗生素因其疗效确切、毒副作用小而广泛应用于临床。6-APA是β-内酰胺类重要的生产半合成抗生素中间体原料。6-APA的传统制备方法通常为双重结晶工艺，即先将青霉素盐水溶液与丁醇共沸、结晶、干燥制备成青霉素钾盐工业粉；再以青霉素钾盐工业粉为原料，经溶解、酶转化、结晶，得到6-APA。该方法存在的缺点是收率损失大、成品收率低，生产成本高。为解决该问题，CN1733770公开了一种6-氨基青霉烷酸的制备方法。该方法包括以下步骤：a将青霉素发酵液过滤、酸化、丁酯提取浓缩、脱色后得青霉素丁酯提取液；b青霉素丁酯提取液经碳酸钾或碳酸钠溶液反萃，得青霉素水溶液；c青霉素水溶液经树脂柱进行脱酯经水洗树脂柱进行脱酯，制备成青霉素盐水溶液；d脱酯青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶解转化，结晶干燥。该方法有效减少了产品的收率损失，提高了成品收率。但其也存在一些难以解决的问题。例如，该方法采用树脂进行脱酯，其脱酯效果随着流量的增加而下降迅速，因而酯含量很少能控制在下一工序要求范围之内。另外树脂在吸附酯类的同时，还可吸附青霉素，即使进行树脂再生处理仍有部分青霉素不能顺利解析得到回收，因此该方法依然存在收率不理想的问题。除此之外，现有方法还存在以下不足之处：一、现有工艺中所采用的碱溶液萃取反应剂均为碳酸钾或者碳酸钠溶液，故成本较高。二、反萃取工序主要通过间歇的混合澄清罐式操作来实现，该方法操作时间长(一批次约需要7个小时)；三、碱溶液的加入量主要靠经验进行，不利于产品质量控制。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的6-氨基青霉烷酸制备工艺，该工艺流程简单、易操作，生产效果好，成本低。

本发明的目的是这样实现的：

本发明方法包括以下步骤：

a、将青霉素发酵液过滤、酸化、丁醇提取浓缩、脱色得青霉素丁酯提取液(该提取液简称为一次BA)；

b、青霉素丁酯提取液经碱性溶液反萃，得青霉素盐水溶液(简称重相或RB)；

c、在真空减压状态下，将青霉素盐水溶液连续灌入脱酯塔，丁酯从青霉素水溶液中转入气相，脱酯后的青霉素水溶液从塔底排出减压系统、进入带有冷却装置的储罐，冷却后备用；

d、将冷却后的脱酯青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后，加入6-APA晶种，养晶，结晶、干燥；

上述方法中a、b、d步骤中的工艺参数可按照常规方法中的工艺参数进行。如现有技术中在制备青霉素钾(钠)盐或6-APA时，都有该酸化、浓缩、脱脂、碱液反萃等工艺过程。碱性溶液可以是碳酸钾、碳酸钠。

本发明的重要创新之一在于摒弃了现有的脱酯方式，采用特别设计的脱酯技术(即c步骤)，使含有丁酯的青霉素盐水溶液通过脱酯塔连续大量地进行脱酯处理，其首过脱酯处理的青霉素盐水溶液的酯含量可≤0.02％，完全满足了下一工序中，丁酯含量不高于0.5％的要求；其脱酯处理量由现有的每天处理8万亿单位，提高到每天处理35万亿单位；综合收率也由原来的91％提高到98％以上。

由此可见本发明不仅实现了大量、快速脱酯，同时也避免了树脂脱酯法所存在的弊端。

本发明中所说的脱酯塔可选用单级或多级的减压升、降膜蒸发器或者减压精镏塔、填料塔。

为了进一步提高本发明的应用效果、降低制造成本，本发明对a、b步骤中的工艺作进一步的改进，即：

b步骤中所说的经碱性溶液反萃，其反萃方式为最好采用连续反萃取法；即将青霉素丁酯提取液和碱性溶液，用萃取机进行两相连续相对加入，即连续抽提。由此逆流反萃取，克服了现有技术反萃取(通过间歇的混合澄清罐式操作)过程繁琐、操作时间长、处理量低的缺点，同时也克服了一般反萃取法中分相不彻底，两相互相夹带并因此导致收率降低、消耗增高的缺点；

本发明所述萃取机可选用波特机(英文名：Podbielnaks，以下简称pod机)、碟片式离心机(以下简称TA机)或离心萃取机。

本发明方法使其反萃取操作时间由现有的每批次约需要7个小时，提高到每批只需4小时；

b步骤中所说的碱性溶液最好选择碱性含氨溶液，尤其是氨水、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵水溶液中的任意一种水溶液，其市售价格大大低于碳酸盐碱溶液。经检测表明，采用本发明方法制备的原料完全达到了产品质量标准的要求。

由此可见，本发明可在保证产品质量的前提下，大大减低产品的制造成本。

在采用上述连续反萃取法时，最好在萃取机的重相出口处安装有自动pH检测计。由此萃取机可根据出料口pH值自动检测计反馈的信息，自动调节轻、重相配比，使重相达到所需的pH范围。由此避免了人为判断误差所导致的产品质量不稳的缺陷。

本发明c步骤中所说的将青霉素盐水溶液连续灌入脱酯塔，其塔顶温度最好控制在50℃以下，塔底温度控制在65℃以下，塔内压力控制在-0.080Mpa--0.098Mpa。由此可使丁酯能以较快的速度从青霉素盐水溶液转入气相，以进一步提高本发明的生产效果。

本发明c步骤中所说的脱酯后的青霉素水溶液从塔底排出减压系统、进入带有冷却装置的储罐，进行冷却，其优选工艺是迅速冷却到20℃以下。以有效避免有效成分的效价降低。

综上所述，本发明方法具有工艺流程简单、易操作、产品收率高，成本低的有益效果。

具体实施方式

以下实施例用于对本发明作进一步的说明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

a、青霉素发酵液经过过滤、酸化萃取后得到效价为6-12万u/ml的青霉素的醋酸丁酯液，即一次BA，水洗后得水洗BA，

b、将水洗BA和配好的浓度为1-5％(w/w)氨水溶液通过各自管道加入到pod机中，在pod机内发生边混合边反应边分离的逆流反萃取，通过pod重相出口处的在线pH检测仪的示数，自动反馈调节氨水加量，使重相RB的酸碱度在所需要的范围6.5-7.5之间。轻相出口效价达到0，重相效价在30万u/ml左右。萃取收率99.5％。

c、重相进入一个缓冲罐，直接进入脱酯塔(一个减压精镏塔)进行脱酯操作。重相从距塔顶1/4塔高处通过一个分布器进入塔体，蒸汽从塔底侧面稍高的部位进入塔内，气液两相在塔内发生传质传热过程；蒸汽从塔顶排出，通过一组冷凝器冷凝后，尾气通过一台真空泵排出大气。青霉素脱酯液从塔底通过一个泵排出减压系统，迅速进入带有冷却装置的储罐，迅速冷却到约10℃左右，以备后序工艺使用。塔顶真空表压达到-0.095MPa，塔顶温度30℃，塔底蒸汽入口温度40℃。

d、将冷却后的脱酯青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后，加入6-APA晶种，养晶，结晶、干燥；

本实施例中脱酯液的酯含量通过气相色谱检测达到0.03％。脱酯步骤收率99.2％。连续反萃取和脱酯的综合收率为98.7％。

实施例2

青霉素发酵液经过过滤、酸化萃取后得到效价为9.2万u/ml的青霉素的醋酸丁酯液，即一次BA，将一次BA和配好的浓度为1-5％(w/w)碳酸氢铵水溶液通过各自管道加入到TA机中，在TA机内发生边混合边反应边分离的逆流反萃取过程，通过TA机重相出口处的在线pH检测仪的示数，自动反馈调节碳酸氢铵水溶液的加入量，使重相RB的酸碱度在所需要的范围6.0-6.5之间。轻相出口效价达到0，重相RB效价在25万u/ml左右。反萃取收率99.7％。重相进入一个缓冲罐，直接进入脱酯塔(一个降膜管)进行脱酯操作。重相RB和少量蒸汽从塔顶进入塔内，塔壁中夹层通低压蒸汽或者热水，水温在40-70℃之间，气液两相在塔内发生传质传热过程，共同进入一个气液分离器；蒸汽通过一组冷凝器冷凝后，尾气通过一台西门子真空泵排出大气。青霉素脱酯液从塔底通过一个泵排出减压系统，迅速进入带有冷却装置的储罐，迅速冷却到约20℃，以备后序工艺使用。其中气液分离器的真空表压控制在-0.090MPa，温度为46℃。最后将冷却后的脱酯青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后，加入6-APA晶种，养晶，结晶、干燥；

本实施例中脱酯液的酯含量通过气相色谱检测达到0.13％。脱酯步骤收率99.0％。连续反萃取和脱酯的综合收率为98.7％。

实施例3

青霉菌发酵液经过滤、酸化、丁酯浓缩提取得到效价为7-10万单位青霉素酸丁酯提取液，(即一次BA)，按40-100g/十亿单位加入活性炭，于-20-10℃搅拌20-60分钟，过滤；以除去一次BA中的部分有色杂质，过滤，按1.0-1.5升/十亿单位向滤液中加入9-12％碳酸钾溶液，搅拌，静置分相，反萃得青霉素钾水溶液(RB)，使RB效价控制在45-55万单位。重相进入一个缓冲罐，直接进入脱酯塔(一个降膜管)进行脱酯操作。重相RB和少量蒸汽从塔顶进入塔内，塔壁中夹层通低压蒸汽或者热水，水温在40-70℃之间，气液两相在塔内发生传质传热过程，共同进入一个气液分离器；蒸汽通过一组冷凝器冷凝后，尾气通过一台西门子真空泵排出大气。青霉素脱酯液从塔底通过一个泵排出减压系统，迅速进入带有冷却装置的储罐，迅速冷却到约15℃左右，以备后序工艺使用。其中气液分离器的真空表压控制在-0.090MPa，温度为46℃。最后将冷却后的脱酯青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后，加入6-APA晶种，养晶，结晶、干燥；

本实施例中脱酯液的酯含量通过气相色谱检测达到0.09％。脱酯步骤收率96.9％。连续反萃取和脱酯的综合收率为97.2％。

实施例4

a、青霉素发酵液经过过滤、酸化萃取后得到效价为6-12万u/ml的青霉素的醋酸丁酯液，即一次BA，水洗后得水洗BA，

b、将水洗BA和配好的浓度为1-5％(w/w)的醋酸铵溶液通过各自管道加入到pod机中，在pod机内发生边混合边反应边分离的逆流反萃取，控制重相RB的酸碱度在所需要的范围pH6.5-pH7.5之间。轻相出口效价达到0，重相效价在30万u/ml左右。萃取收率97.5％。

c、重相进入一个缓冲罐，直接进入脱酯塔(一个减压精镏塔)进行脱酯操作。重相从塔上方进入塔体，蒸汽从塔底部位进入塔内，气液两相在塔内发生传质传热过程；蒸汽从塔顶排出，通过一组冷凝器冷凝后，尾气通过一台真空泵排出大气。青霉素脱酯液从塔底通过一个泵排出减压系统，迅速进入带有冷却装置的储罐，以备后序工艺使用。塔顶真空表压达到-0.088Mpa，塔顶温度35℃，塔底蒸汽入口温度60℃。

d、将冷却后的脱酯青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后，加入6-APA晶种，养晶，结晶、干燥；

本实施例中脱酯液的酯含量通过气相色谱检测达到0.03％。脱酯步骤收率96.2％。连续反萃取和脱酯的综合收率为97.5％。

Claims (7)

1.一种直通式6-氨基青霉烷酸制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

a、将青霉素发酵液过滤、酸化、丁醇提取浓缩、脱色得青霉素丁酯提取液；

b、青霉素丁酯提取液经碱性溶液反萃，得青霉素盐水溶液；

c、在真空减压状态下，将青霉素盐水溶液连续灌入脱酯塔，丁酯从青霉素水溶液中转入气相，脱酯后的青霉素水溶液从塔底排出减压系统、进入带有冷却装置的储罐，冷却后备用；

d、将冷却后的脱酯青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后，加入6-APA晶种，养晶，结晶、干燥；

2.根据权利要求1所述的直通式6-氨基青霉烷酸制备方法，其特征在于b步骤中所说的经碱性溶液反萃，其反萃方式为连续反萃取；即将青霉素丁酯提取液和碱性溶液，用萃取机进行两相连续相对加入。

3.根据权利要求1或2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制备方法，其特征在于b步骤中所说的碱性溶液为碱性含氨溶液。

4.根据权利要求2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制备方法，其特征在于在萃取机的重相出口处安装有自动pH检测计。

5.根据权利要求3所述的直通式6-氨基青霉烷酸制备方法，其特征在于所说的碱性含氨溶液为氨水、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵水溶液中的任意一种。

6.根据权利要求1或2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制备方法，其特征在于c步骤所说的将青霉素盐水溶液连续灌入脱酯塔，其塔顶温度控制在50℃以下，塔底温度控制在65℃以下，塔内压力控制在-0.080Mpa--0.098Mpa。

7.根据权利要求1或2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制备方法，其特征在于脱酯青霉素盐水溶液在进入带有冷却装置的储罐后迅速冷却到20℃以下。