CN102925526A - 一种6-氨基青霉烷酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6-氨基青霉烷酸的制备方法，它包括以下步骤：a、青霉素发酵液经过超滤膜分离和纳滤膜浓缩得浓缩滤液；b、将浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶4MU/m3浓缩滤液，进行转化反应，得6-氨基青霉烷酸转化液；c、所述转化液经活性炭脱色和过滤后得6-氨基青霉烷酸滤液；d、向c步工序所述的滤液中加入晶种，养晶，结晶、过滤、洗涤、干燥。该方法工艺流程简单、易操作、安全环保，可有效提高6-APA的收率、降低生产成本、提高劳动生产率。

Description

一种6-氨基青霉烷酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药品原料的制备方法，具体地说是一种6-氨基青霉烷酸的制备方法。
背景技术
6-氨基青霉烷酸俗称无侧链青霉素，简称6-APA，是青霉素母核，也是制造生产各种半合成青霉素类的重要中间体。6-APA本身抗菌活性很低，不能直接用于临床，但是以它为原料进行化学结构修饰，接上不同结构的侧链，可以制造出一系列抗菌活性较强，具有新的抗病作用，服用方便的半合成青霉素如苄青霉素、甲氧苯霉素、阿莫西林、美洛西林、氨卡西林等，从而开创了一个半合成抗生素的新时代。
6-APA作为制备半合成青霉素的重要中间体，其市场需求量也在不断上升。目前，6-APA的生产方法一般有两种：青霉素工业盐法和青霉素盐水溶液直通法（半直通法）。青霉素工业盐法一般包括以下步骤：a、青霉素发酵液经过滤、酸化后用丁酯萃取得青霉素丁酯提取液（简称BA）；b、青霉素丁酯提取液碱化反萃得青霉素盐水溶液（简称RB）；c、青霉素盐水溶液与丁醇共沸结晶，经过滤、洗涤、干燥得青霉素工业盐；d、青霉素工业盐经溶解、酶转化、结晶、过滤、洗涤、干燥得6-APA。该方法工艺步骤中有两次结晶过程，这就导致其在双重结晶过程中收率损失多，成品收率低，同时也造成溶媒、动力和能源的浪费，加大了生产成本。青霉素盐水溶液直通法（半直通法）一般包括以下步骤：a、青霉素发酵液经过滤、酸化后用丁酯萃取得青霉素丁酯提取液（简称BA）；b、青霉素丁酯提取液碱化反萃得青霉素盐水溶液（简称RB）；c、青霉素盐水溶液经树脂柱或脱酯塔脱酯得脱酯青霉素盐水溶液；d、脱酯青霉素盐水溶液经酶转化、结晶、过滤、洗涤、干燥得6-APA。该方法减少了制备6-APA过程中的结晶次数，从而省去了制备青霉素盐水溶液的结晶、过滤、洗涤、干燥等生产工序，有效地避免了青霉素结晶所造成的收率损失，较青霉素工业盐法提高了6-APA的收率，降低了生产成本，同时提高了劳动生产率。但是，这种方法仍然存在以下不足：一、仍沿用青霉素发酵液经过传统的过滤、萃取、反萃取的提炼过程，不仅提炼步骤繁杂，而且提炼的收率损失限制了6-APA的收率提高、成本降低。二、为适应转化酶的条件，不可避免的增加了脱脂步骤，由此制备成脱酯青霉素盐水溶液才能进行酶转化，生产工艺仍然比较繁琐。
发明内容
本发明的目的就是提供一种6-氨基青霉烷酸的制备方法，该方法生产成本低，产品收率高，并可用于工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：
本发明方法包括以下步骤：
a、青霉素发酵液经过超滤膜分离和纳滤膜浓缩得浓缩滤液；
b、将浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶3.5-5MU/m3浓缩滤液，进行转化反应，得6-氨基青霉烷酸转化液；
c、所述转化液经活性炭脱色和过滤后得6-氨基青霉烷酸滤液；
d、向c步工序所述的滤液中加入晶种，养晶、结晶、过滤、洗涤、干燥。
由于青霉素发酵液中含有大量可溶性蛋白、色素等可溶性杂质，会引起严重的乳化现象，如通过加入破乳剂来解决这个问题，会增加生产成本，同时还存在生产工艺比较繁琐、收率降低、产品品质差的问题。另外，在酶裂解过程中，由于杂蛋白的存在，还可导致酶活性快速降低，从而进一步增加生产成本。
为进一步简化工艺，降低生产成本，提高产品收率和品质，本发明a步工序先将青霉素发酵液降温至5～10℃后再依次进行超滤膜分离、纳滤膜浓缩得浓缩滤液，所述超滤膜为5000～50000分子量膜，优选为10000分子量膜，所述浓缩滤液浓度为100000～150000u/ml，优选为130000u/ml。
本发明所述b步工序的优选条件为：将a工序所得的浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶4MU/m3浓缩滤液，进行转化反应，控制转化反应的温度为30±2℃，用3mol/L氨水调转化反应体系的pH为8.2±0.2，转化50～150分钟后，过滤，得6-氨基青霉烷酸转化液。
本发明向b步工序所得的6-氨基青霉烷酸转化液中加入一定量的活性炭进行脱色处理，所述活性炭的加入量按照活性炭与所述转化液的质量体积比计，为1‰～5‰，优选为3‰。
为了更好地提高产品收率和得到粒度均匀的产品，所述d步工序为：控制c步工序所述的滤液温度为5±2℃，用盐酸调滤液的pH为5.8～6.0，加入晶种，养晶10～30分钟，继续用盐酸调pH为4.7±0.1，加入结晶剂，结晶剂可以是丙酮、甲醇或乙醇中的一种，其中优选甲醇。结晶剂的加入量，按照结晶剂与转化液体积比计，为0.5∶1～2∶1，优选1∶1，继续用盐酸调pH为4.1，养晶1～2小时、过滤、洗涤、干燥。
本发明的重要创新之处在于摒弃了传统的6-氨基青霉烷酸生产工艺，研究出了一套生产6-氨基青霉烷酸的全直通制备方法，即先让青霉素发酵液依次经过超滤分离、纳滤膜浓缩、固定化青霉素酰化酶转化酶转化、脱色、结晶，等一系列工序，由此得到6-氨基青霉烷酸。相比现有技术，本发明省略了酸化、萃取、碱化、反萃取和脱脂生成青霉素盐水溶液等步骤，从而减少了生产地、人工和设备的投入，降低了生产成本，提高了劳动生产率，同时也杜绝了溶媒使用造成的安全隐患和溶媒挥发对职工的伤害，减少了环境污染和安全隐患，社会效益显著，值得大力推广和应用。
具体实施方式
实施例1
将青霉素发酵液降温到5～10℃，经过8000分子量膜超滤，除去大部分可溶性大分子蛋白类，然后过纳滤膜浓缩得到效价为10万u/ml的浓缩滤液。将3000L浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶10.5MU，进行转化反应，控制转化反应的温度为30±2℃，用3mol/L氨水调转化反应体系的pH为8.2，反应60分钟，过滤去除杂质后得6-APA转化液。将6-APA转化液降温到5～10℃，加入8公斤活性炭并搅拌30分钟，以除去部分有色杂质，过滤后得6-APA滤液约2950L，控制6-APA滤液的温度为5±2℃，用盐酸调pH为5.8～6.0，加入晶种，养晶30分钟，继续用盐酸调pH为4.7，加入结晶剂丙酮1500L，继续用盐酸调pH为4.1，养晶1.5小时、过滤、洗涤、干燥得6-APA93.6公斤，含量98.0%，收率86%。
实施例2
将青霉素发酵液降温到10℃，经过10000分子量膜超滤，以除去大部分可溶性大分子蛋白类，然后过纳滤膜浓缩得到效价为13万u/ml的浓缩液。将3050L浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶13.725MU，进行转化反应，控制转化反应的温度为30±2℃，用3mol/L氨水调转化反应体系的pH为8.2，反应60分钟，过滤去除杂质后得6-APA转化液。将转化液降温到5～10℃，加入10公斤活性炭搅拌30分钟，以除去部分有色杂质，过滤后得6-APA滤液约3000L。控制6-APA滤液的温度为5±2℃，用盐酸调pH为5.8～6.0，加入晶种，养晶30分钟，继续用盐酸调pH为4.7，加入结晶剂甲醇3000L，继续用盐酸调pH为4.1，养晶1.5小时、过滤、洗涤、干燥得6-APA126.6公斤，含量98.5%，收率88%。
实施例3
将青霉素发酵液降温到5℃，经过20000分子量膜超滤，以除去大部分可溶性大分子蛋白类，然后过纳滤膜浓缩得到效价为13万u/ml的浓缩液。将3050L浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶12.16MU，进行转化反应，控制转化反应的温度为30±2℃，用3mol/L氨水调转化反应体系的pH为8.2，反应60，过滤去除杂质后得6-APA转化液。将转化液降温到5～10℃，加入11公斤活性炭搅拌30分钟，以除去部分有色杂质，过滤后得6-APA滤液约3000L。控制6-APA滤液的温度为5±2℃，用盐酸调pH为5.8～6.0，加入晶种，养晶30分钟，继续用盐酸调pH为4.7，加入结晶剂乙醇2000L，继续用盐酸调pH为4.1，养晶1.5小时、过滤、洗涤、干燥得6-APA125.2公斤，含量98.2%，收率87%。
实施例4
将青霉素发酵液降温到5～10℃，经过30000分子量膜超滤，以除去大部分可溶性大分子蛋白类，然后过纳滤膜浓缩得到效价为14万u/ml的浓缩滤液。将3000L浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶12MU，进行转化反应，控制转化反应的温度为30±2℃，用3mol/L氨水调转化反应体系的pH为8.2，反应60分钟，过滤去除杂质后得6-APA转化液。将转化液降温到5～10℃，加入12公斤活性炭搅拌30分钟，以除去部分有色杂质，过滤后得6-APA滤液2950L，控制6-APA滤液的温度为5±2℃，用盐酸调pH为5.8～6.0，加入晶种，养晶30分钟，继续用盐酸调pH为4.7，加入结晶剂甲醇4000L，继续用盐酸调pH为4.1，养晶1.5小时、过滤、洗涤、干燥得6-APA130.3公斤，含量98.3%，收率85.5%。
实施例5
将青霉素发酵液降温到5～10℃，经过50000分子量膜超滤，以除去大部分可溶性大分子蛋白类，然后过纳滤膜浓缩得到效价为15万u/ml的浓缩液。将3000L浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶15MU，进行转化反应，控制转化反应的温度为30±2℃，用3mol/L氨水调转化反应体系的pH为8.2，反应60分钟，过滤去除杂质后得6-APA转化液。将转化液降温到5～10℃，加入15公斤活性炭搅拌30分钟，以除去部分有色杂质，过滤后得6-APA滤液2950L。控制6-APA滤液的温度为5±2℃，用盐酸调pH5.8～6.0，加入晶种，养晶30分钟，继续用盐酸调pH为4.7，加入结晶剂甲醇2500L，继续用盐酸调pH为4.1，养晶1.5小时、过滤、洗涤、干燥得6-APA137.2公斤，含量98.4%，收率84%。

Claims (9)

1.一种6-氨基青霉烷酸的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
a、青霉素发酵液经过超滤膜分离和纳滤膜浓缩得浓缩滤液；
b、将浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶3.5-5MU/m3浓缩滤液，进行转化反应，得6-氨基青霉烷酸转化液；
c、所述转化液经活性炭脱色和过滤后得6-氨基青霉烷酸滤液；
d、向c步工序所述的滤液中加入晶种，养晶，加入结晶剂，结晶、过滤、洗涤、干燥。
2.根据权利要求1所述的6-氨基青霉烷酸的制备方法，其特征在于所述a步工序为：先将青霉素发酵液降温至5～10℃后，再依次进行超滤膜分离、纳滤膜浓缩。
3.根据权利要求1所述的6-氨基青霉烷酸的制备方法，其特征在于所述超滤膜为5000～50000分子量膜。
4.根据权利要求1所述的6-氨基青霉烷酸的制备方法，其特征在于所述浓缩滤液的浓度为100000～150000u/ml。
5.根据权利要求1所述的6-氨基青霉烷酸的制备方法，其特征在于所述b步工序为：将浓缩滤液置于反应罐中，加入固定化青霉素酰化酶4MU/m3浓缩滤液，进行转化反应，控制转化反应的温度为30±2℃，用3mol/L氨水调节转化反应体系的pH为8.2±0.2，反应50～150分钟后，过滤，得6-氨基青霉烷酸转化液。
6.根据权利要求1所述的6-氨基青霉烷酸的制备方法，其特征在于所述活性炭，其加入量按照活性炭与所述转化液质量体积比计为1‰～5‰。
7.根据权利要求1所述的6-氨基青霉烷酸的制备方法，其特征在于所述d步工序为：控制c步工序所述的滤液温度为5±2℃，用盐酸调滤液的pH为5.8～6.0，加入晶种，养晶10～30分钟，继续用盐酸调pH为4.7±0.1，加入结晶剂，继续用盐酸调pH为4.1，养晶1～2小时、过滤、洗涤、干燥。
8.根据权利要求7所述的6-氨基青霉烷酸的制备方法，其特征在于所述结晶剂为丙酮、甲醇或乙醇中的一种。
9.根据权利要求8所述的6-氨基青霉烷酸的制备方法，其特征在于所述结晶剂其加入量为按照体积比计，结晶剂：转化液=0.5～2∶1。
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