CN114195720B

CN114195720B - 一种依托咪酯的纯化方法

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Publication number: CN114195720B
Application number: CN202010987075.9A
Authority: CN
Inventors: 秦勇; 赵维; 王勇; 周超
Original assignee: Burning Point Nanjing Biomedical Technology Co ltd
Current assignee: Burning Point Nanjing Biomedical Technology Co ltd
Priority date: 2020-09-18
Filing date: 2020-09-18
Publication date: 2023-10-31
Anticipated expiration: 2040-09-18
Also published as: CN114195720A

Abstract

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种依托咪酯的纯化方法。所述纯化方法包括以下步骤：将依托咪酯粗品加入至有机溶剂和水的混合溶剂中，搅拌混合，升温溶解，降温析晶，得依托咪酯。所述有机溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二甲基丙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或丙酮中的任意一种。本发明的纯化方法，对于依托咪酯粗品具有很好的去除杂质效果，产品质量高、结晶度好，由于纯化效果好，不需要多次反复精制，工艺收率高，生产成本低，更适合于工业化生产。

Description

一种依托咪酯的纯化方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种依托咪酯的纯化方法。

背景技术

依托咪酯(Etomidate)属于麻醉用药，主要用于全麻诱导，也可用于短时手术麻醉。依托咪酯临床应用已有30年的历史。依托咪酯为非巴比妥类静脉镇静药，是咪唑的羟化盐，其结构式如下所示，分子式C₁₄H₁₆N₂O₂，分子量244.29。化学名为(+)-1-(α-甲苄基)咪唑-5-羧酸乙酯。在乙醇或氯仿中极易溶解，在水中不溶，在稀盐酸中易溶，其结构式如下：

文献“利用旋光化合物R-(+)-α-甲基苄胺直接合成依托咪醋”(现代应用药学，1997，01： 30-31)报道了一种依托咪酯的制备方法，其化学反应方程式如下：

目前，国内多数生产企业采用该方法合成依托咪酯。然而，在研究过程中发现，采用异丙醚对依托咪酯进行精制，纯化效果很差，杂质含量偏高，产品颜色较深；此外，需经过多次反复精制，才能将产品质量控制在合格范围以内。而多次反复精制后，工艺收率明显降低，耗时较长，且产生大量废液，导致整体生产成本明显升高。

因此基于现有技术的缺陷，亟需发明一种不需要反复精制，纯化效果优异的精制方法。

发明内容

1.要解决的问题

针对现有技术中采用异丙醚对依托咪酯进行精制，纯化效果差，杂质含量偏高，产品颜色较深；需经过多次反复精制，才能将产品质量控制在合格范围以内。而多次反复精制后，工艺收率明显降低，耗时较长，且产生大量废液，导致整体生产成本明显升高。本发明提供一种依托咪酯的纯化方法，利用水和有机溶剂的混合溶剂对依托咪酯进行溶解，方法简单，耗时短，得到的依托咪酯纯度更高，杂质含量更少，仅经过一次精制即可满足需求，不仅产品质量(颜色、杂质含量等)满足原料药标准要求，还能获得较高的工艺收率。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

本发明提供了一种依托咪酯的纯化方法，包括以下步骤：

步骤1)将依托咪酯粗品中加入至混合溶剂中，搅拌混合，升温溶解，得到溶液A；所述混合溶剂为水和有机溶剂的混合溶液；

步骤2)将所述溶液A降温析晶，得依托咪酯。

作为本发明更进一步的改进，所述步骤1)中升温至50～70℃，步骤2)中降温析晶后进行保温析晶1小时。

作为本发明更进一步的改进，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二甲基丙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或丙酮中的任意一种几种。

作为本发明更进一步的改进，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

作为本发明更进一步的改进，所述步骤1)中有机溶剂和水混合的体积比为(5～1)：(1～5)。

作为本发明更进一步的改进，所述步骤1)中有机溶剂和水混合的体积比为(2～1)：(1～2)。

作为本发明更进一步的改进，所述混合溶剂与依托咪酯粗品的体积(ml)/质量(g)比 (0.5～5)：1。

作为本发明更进一步的改进，所述步骤2)中的析晶温度为5～40℃。优选5～25℃。

作为本发明更进一步的改进，还包含如下操作：在步骤2)降温析晶时向结晶体系中加入晶种。

作为本发明更进一步的改进，还可以包含如下操作：在步骤2)降温析晶前或降温析晶后，向结晶体系中加入水或混合溶剂，加入质量优选为依托咪酯粗品质量的0.5～10倍，所述混合溶剂为水和有机溶剂的混合溶液。

作为本发明更进一步的改进，所述晶种加入量为依托咪酯粗品质量的0％～1％。

作为本发明更进一步的改进，所述晶种加入量为依托咪酯粗品质量的0.1％～1％。

作为本发明更进一步的改进，根据实际的需求所述步骤1)或2)可进行多次。

作为本发明更进一步的改进，所述依托咪酯粗品的HPLC纯度不低于80％。

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明的依托咪酯的纯化方法，对于依托咪酯粗品具有优异的杂质去除效果，纯化出的产品质量高、结晶度好，由于纯化效果好，不需要多次反复精制，工艺收率高，生产成本低，更适合于工业化生产，本发明的方法仅采用一次精制即可满足原料药标准的质量(颜色、杂质含量等)要求，还避免了现有技术中使用大量有机溶剂对环保和安全造成的巨大隐患。

(2)本发明的依托咪酯的纯化方法，操作步骤简单，普通的反应罐就能满足要求，适用范围广，且对依托咪酯粗品中大部分的杂质，包括极难纯化的多种杂质都有显著的纯化效果，纯化出的产品最大单杂0.04％～0.08％，而现有技术中的方法纯化出的产品最大单杂为0.35％，显著降低了最大单杂含量；且能够满足纯度的要求，纯度可高达99.94％，除此，本发明方法在满足产品质量高的基础上还能获得较高的收率。

附图说明

图1为本发明实施例1所得产品HPLC图谱。

图2为对比例1制得的产品HPLC图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。

需要说明的是，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”等用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

如本文所使用，术语“约”用于提供与给定术语、度量或值相关联的灵活性和不精确性。本领域技术人员可以容易地确定具体变量的灵活性程度。

如本文所使用，术语“......中的至少一个”旨在与“......中的一个或多个”同义。例如，“A、 B和C中的至少一个”明确包括仅A、仅B、仅C以及它们各自的组合。

浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了方便和简洁而使用，并且应当灵活地解释为不仅包括明确叙述为范围极限的数值，而且还包括涵盖在所述范围内的所有单独的数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确叙述一样。例如，约1至约4.5的数值范围应当被解释为不仅包括明确叙述的1至约4.5的极限值，而且还包括单独的数字(诸如2、3、4)和子范围(诸如1至3、2至4等)。相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围，诸如“小于约4.5”，应当将其解释为包括所有上述的值和范围。此外，无论所描述的范围或特征的广度如何，都应当适用这种解释。

任何方法或过程权利要求中所述的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中提出的顺序。

实施例1

本实施例处理的对象为依托咪酯粗品(HPLC纯度97.93％，最大单杂0.78％)，其由以下步骤制备，具体为：

a)取R-(+)-α-甲基苄胺60g、三乙胺50g及氯乙酸乙酯65g、甲苯100mL，加入反应瓶中，开启搅拌；70℃左右反应8小时。降温，过滤，滤液用水洗三次。

b)将水洗后的滤液加入反应瓶中，加甲酸67g，回流分水反应3小时。降温，反应液用水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得黄色液体。

c)将步骤b)所得黄色液体加入反应瓶中，加甲苯500mL、乙醇钠35g、甲酸乙酯100g。室温反应8小时。将反应液用水萃取三次，合并水相，得到水溶液。

d)将步骤c)所得水溶液加入反应瓶中，加盐酸100mL、乙醇300mL、硫氰酸钾的水溶液(65g/100mL)。加毕，50℃左右反应7小时。降温，反应液用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干，得黄色固体。

e)将步骤d)所得黄色固体加入反应瓶中，加双氧水120mL，室温反应2小时。用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，再用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值至7-8，二氯甲烷萃取三次。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干。加入异丙醚，室温搅拌，过滤，干燥，得依托咪酯粗品59g。

上述方法制备的依托咪酯粗品的纯化过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂20mL，开启搅拌，升温至65℃左右，搅拌溶解得到溶液；所述混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为1：1；

步骤2)将步骤1)得到的溶液降温至25℃左右，保温析晶1小时。过滤，洗涤，干燥，得依托咪酯8.2g，性状为白色固体，计算所得产品收率82％。

采用HPLC-DAD检测器对本实施例制备的产品进行检测，检测色谱条件如下：

仪器：HPLC-DAD检测器(Labsolutions CS工作站)；

色谱柱：Diamonsil 5μm C18 250*4.6mm；

流动相：流动相A：甲醇-0.062％乙酸铵(40：60)；

流动相B：甲醇-0.062％乙酸铵(80：20)；

流速：1.0ml/min；进样量：10μL；柱温：35℃；

检测波长：210nm；

流动相的梯度设置如表1所示。

表1梯度程序

图1为本实施例所得产品HPLC图谱，由图谱可知，本发明产品的HPLC纯度99.94％，最大单杂为0.04％。

实施例2

本实施例中依托咪酯粗品的精制过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、DMSO和水的混合溶剂20mL，开启搅拌，升温至70℃左右，搅拌溶解得到溶液，所述混合溶剂中DMSO和水体积比为1：2。

步骤2)将步骤1)得到的溶液降温至5℃左右，保温析晶1小时。过滤，洗涤，干燥，得依托咪酯8.6g，性状为白色固体，收率86％。

采用实施例1相同的检测条件对该产品的有关物质进行检测，得到HPLC纯度99.86％，最大单杂为0.05％。

实施例3

本实施例中依托咪酯粗品的精制过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂15mL，开启搅拌，升温至70℃左右，搅拌溶解得到溶液，所述N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为4： 3。

步骤2)将步骤1)得到的溶液降温至45℃左右，加入晶种(依托咪酯粗品)，加入量占依托咪酯粗品重量的0.5％。降温至10℃左右，保温析晶1小时。过滤，洗涤，干燥，得依托咪酯8.5g，性状为白色固体。收率85％。

采用实施例1相同的检测条件对该产品的有关物质进行检测，得到HPLC纯度99.92％，最大单杂为0.04％。

实施例4

本实施例中依托咪酯粗品的精制过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂A10mL，开启搅拌，升温至70℃左右，搅拌溶解得到溶液，所述N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为2： 1。

步骤2)将步骤1)得到的溶液降温至35℃左右，滴加N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂B(1/10,v/v)20mL，保温析晶2小时。过滤，洗涤，干燥，得依托咪酯9.0g，性状为白色固体，收率90％。

采用实施例1相同的检测条件对该产品的有关物质进行检测，得到HPLC纯度99.83％，最大单杂为0.07％。

实施例5

本实施例中依托咪酯粗品的精制过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂10mL，开启搅拌，升温至50℃左右，搅拌溶解得到溶液，所述N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为2： 1。

步骤2)将步骤1)得到的溶液降温至25℃左右，滴加水20mL，保温析晶1小时。过滤，洗涤，干燥，得依托咪酯9.2g，性状为白色固体，收率92％。

采用实施例1相同的检测条件对该产品的有关物质进行检测，得到HPLC纯度99.82％，最大单杂0.07％。

实施例6

本实施例中依托咪酯粗品的精制过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂60mL，开启搅拌，升温至70℃左右，搅拌溶解得到溶液，所述混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和水体积比为2：5。

步骤2)将步骤1)得到的溶液降温至5℃左右，保温析晶1小时。过滤，洗涤，干燥，得依托咪酯9.1g，性状为白色固体，收率91％。

采用实施例1相同的检测条件对该产品的有关物质进行检测，得到HPLC纯度99.58％，最大单杂为0.08％。

实施例7

本实施例中依托咪酯粗品的精制过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂5mL，开启搅拌，升温至65℃左右，搅拌溶解得到溶液，所述N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为5： 1。

步骤2)将步骤1)得到的溶液降温至40℃左右，滴加水15mL，保温析晶1小时。过滤，洗涤，干燥，得依托咪酯8.3g，性状为白色固体。收率83％。

采用实施例1相同的检测条件对该产品的有关物质进行检测，得到HPLC纯度99.79％，最大单杂0.08％。

对比例1

本对比例中依托咪酯粗品的精制过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、异丙醚10mL，开启搅拌，升温至65℃左右，搅拌溶解得到溶液。

步骤2)将步骤1)得到溶液降温至25℃左右，保温析晶1小时。过滤，洗涤，干燥，得依托咪酯8.1g(收率81％，类白色固体)。

采用实施例1相同的检测条件对该产品的有关物质进行检测，得到HPLC纯度99.20％，最大单杂0.35％。图2是本对比例的图谱，检测可知，利用现有技术异丙醚作为溶剂的方法最终纯化出的产品具有较多含量大于0.05％的单杂，如保留时间分别在5.648min、 6.653min、15.752min、23.306min、26.212min、47.767min的7种杂质，其中在15.752min出峰的最大单杂达到0.35％，严重影响产品品质，因此需要反复精制才能满足需求。实施例和对比例的产品质量如表2所示。

表2实施例和对比例的产品质量

根据表2可知，本发明的纯化方法制备的产品最大单杂在0.04％～0.08％，HPLC纯度为 99.58～99.94％，收率在82％～92％，能够通过一次纯化即可满足原料药标准的质量要求，大大降低了成本，便于规模化应用。

对比例2

本对比例中依托咪酯粗品的精制过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、无水乙醇和水的混合溶剂(无水乙醇和水的体积比为1：1)20mL，开启搅拌，升温至65℃左右，搅拌溶解得到溶液；

步骤2)将步骤1)得到溶液降温至25℃左右，保温析晶1小时，则析出油状物。

对比例3

本对比例中依托咪酯粗品的精制过程如下：

步骤1)向反应瓶中加入依托咪酯粗品10g、异丙醇和水的混合溶剂50mL，异丙醇和水的体积比为2：3，开启搅拌，升温至65℃左右，搅拌溶解得到溶液；

对比例2和对比例3的纯化方法分别有机溶剂和水的混合溶液中的有机溶剂分别采用乙醇和异丙醇时，按照相同的方法纯化出的产品则是油状物，无法满足产品要求。

上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims

1.一种依托咪酯的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1）将依托咪酯粗品加入至混合溶剂，搅拌混合，升温溶解，得到溶液A；所述混合溶剂为水和有机溶剂的混合溶液，有机溶剂和水混合的体积比为（5~1）：（1~5），所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；

步骤2）将所述溶液A降温析晶，得依托咪酯。

2.根据权利要求1所述的依托咪酯的纯化方法，其特征在于：所述混合溶剂与依托咪酯粗品的体积/质量比（0.5~5）：1，其中，体积单位为毫升，质量单位为g。

3.根据权利要求1所述的依托咪酯的纯化方法，其特征在于：所述步骤2）中的析晶温度为5~40℃。

4.根据权利要求3所述的依托咪酯的纯化方法，其特征在于：还包括以下步骤：在步骤2）的降温析晶时，向结晶体系中加入晶种，所述晶种为依托咪酯。

5.根据权利要求3所述的依托咪酯的纯化方法，其特征在于：还包括以下步骤：在步骤2）的降温析晶前或降温析晶后，向结晶体系中加入水或混合溶剂，加入质量为依托咪酯粗品质量的0.5~10倍，所述该步骤的混合溶剂为水和有机溶剂的混合溶液。

6.根据权利要求4所述的依托咪酯的纯化方法，其特征在于：所述晶种加入质量为依托咪酯粗品重量的0~1%。

7.根据权利要求1所述的依托咪酯的纯化方法，其特征在于：所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

8.根据权利要求3所述的依托咪酯的纯化方法，其特征在于：所述步骤2）中的析晶温度为5~25℃。