CN103524439B - 一种阿那曲唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿那曲唑的制备方法，该方法包括以下步骤：步骤1，阿那曲唑中间体溴代物和1,2,4-三氮唑钠反应，反应完毕加入稀盐酸和甲苯，分相，酸相中加入碳酸钠，析晶，得到阿那曲唑粗品；步骤2，阿那曲唑粗品加入异丙醇和水的混合溶液中，溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液加水，析晶，得到阿那曲唑纯品。

Description

一种阿那曲唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备，特别涉及一种抗肿瘤药物阿那曲唑的制备方法。
背景技术
抗肿瘤药阿那曲唑(Anastrozle),化学名为1-[3,5-二(2,2-二甲基)乙氰基]苯甲基三唑,是由英国Zeneca公司开发的选择性非甾体类芳香酶抑制剂,于1995年在英国首次上市。
阿那曲唑
阿那曲唑的合成方法有多种，如：以下文献中报道的方法：
专利EPB296749中提到的，阿那曲唑的合成路线有两条：
路线一：以3,5-二溴甲基甲苯为起始原料，经过氰化、甲基化、溴化制得阿那曲唑中间体溴代物，再与1,2,4-三氮唑钠反应得到终产品阿那曲唑，该路线产品收率低，产品纯度低，需要进行柱层析纯化，不适合工业化生产；
路线二：以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为起始物料，经溴化、氰化、甲基化、还原、再溴化、N-烷基化制得阿那曲唑，该路线反应步骤长，操作复杂，不适于工业化生产。
WO2006108155描述的合成路线也是使用阿那曲唑溴代物与三氮唑钠反应，获得阿那曲唑，后处理使用甲苯庚烷提取，甲醇水洗，有机相浓缩，庚烷重结晶，收率52.69%，该路线后处理操作比较复杂。
根据文献报道，现有方法制备的阿那曲唑纯度可以>98%，但在阿那曲唑的反应过程中会产生一定量的阿那曲唑异构体，
阿那曲唑异构体
影响最终产品的纯度，大多文献报道的降低异构体的方法是，通过反复重结晶使异构体降低到可接受的程度，其结果是产品的损失比较大，产品的收率降低，为解决上述问题，本发明对阿那曲唑进行了研究，提供一种降低阿那曲唑制备过程中阿那曲唑异构体含量的方法。
发明内容：
本发明提供一种新的阿那曲唑制备方法，该方法包括以下步骤：
1）阿那曲唑中间体溴代物和1,2,4-三氮唑钠，反应，反应完毕加入稀盐酸和甲苯，分相，酸相中加入碳酸钠，析晶，得到阿那曲唑粗品；
2）阿那曲唑粗品加入异丙醇和水的混合溶液中，溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液加水，析晶，得到阿那曲唑纯品。
优选的，本发明的阿那曲唑制备方法，包括以下步骤：
1）于二甲基甲酰胺（DMF）中加入阿那曲唑中间体溴代物，1,2,4-三氮唑钠，25～30℃反应30min；反应液中加入0.2mol/L稀盐酸和甲苯，分相，甲苯相用0.2mol/L稀盐酸洗两次，合并稀酸相；稀酸相用甲苯提取；合并两次的甲苯相，使用2N的盐酸洗两次，合并酸相；酸相中加入碳酸钠，调节PH至6-7，搅拌析晶，降至0℃养晶，过滤，得到阿那曲唑粗品；
2）阿那曲唑粗品加入到二倍量异丙醇和二倍量水的混合溶液中，升温至40～45℃溶解，加入活性炭，过滤，滤液中加入8倍量的水，搅拌析晶，降温至0℃养晶，过滤，得到阿那曲唑。
最优选的，本发明的阿那曲唑制备方法，包括以下步骤：
1）а，а，а′，а′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1基-甲基）-1,3-二乙腈基苯的合成
2000ml三颈瓶中加入25g阿那曲唑中间体溴代物和200mlDMF，室温下搅拌至澄清，控制温度25-30℃，加入9g三氮唑钠，加毕搅拌反应，HPLC检测反应终点，停止反应加入250ml0.2mol/L稀酸和500ml甲苯，搅拌分相，有机相用0.2mol/L稀盐酸100ml、100ml处理两次，合并稀酸相，用甲苯200ml洗一次，合并甲苯相，使用2N的盐酸300ml、200ml洗两次，合并酸相，酸相中加入碳酸钠，调节PH至6-7，搅拌析晶，降至0℃养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑粗品15.2g，重量收率60.8%；
2）阿那曲唑的纯化：
阿那曲唑粗品15g加入到30ml异丙醇和30ml水的混合溶液中，搅拌升温至40～45℃溶解，加入0.075g活性炭，碳脱15分钟，过滤，滤液中滴加120ml水，搅拌析晶，降温至0℃搅拌养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑14.3g，重量收率95.3%。
本发明的反应式为：
反应溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）
其中所述阿那曲唑中间体溴代物，结构如下：
本发明的方法，优越性在于，阿那曲唑异构体含量低。该异构体作为阿那曲唑的杂质，具有不安全性，其含量需要加以控制并尽可能的从阿那曲唑制备过程中去除，本发明方法得到的阿那曲唑，经过杂质检测发现，阿那曲唑异构体含量低于现有技术制备的阿那曲唑。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
本发明是以阿那曲唑中间体溴代物为起始原料，与1,2,4-三氮唑钠反应，经后处理得到阿那曲唑粗品，在处理过程中不浓缩反应液，而是直接与甲苯混合，混合液用稀酸溶液洗，用于去除反应液中的水溶性杂质，同时可以明显将阿那曲唑异构体从反应液中洗脱出去，之后再用2N酸处理有机相，使阿那曲唑成盐转相，通过相转移去除反应产物中的脂溶性杂质，然后用碱调节PH值使阿那曲唑从水溶液中析出，得到比较纯的阿那曲唑粗品，通过这样的处理得到的阿那曲唑粗品纯度可以控制在99.95%以上，异构体可以控制在0.05%以下。
阿那曲唑粗品再经重结晶，可以使阿那曲唑成品的纯度控制在99.98%以上，异构体可以控制在0.02%以下。
本发明的制备方法，主要优点在于：工艺步骤少，操作简单，在后处理中反应液不进行减压浓缩，得到的最终产品纯度高，收率也较其他的制备方法高57.7%（相关文献报道的收率45%～50%）。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
а，а，а′，а′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1基-甲基）-1,3-二乙腈基苯的合成
2000ml三颈瓶中加入25g阿那曲唑中间体溴代物和200mlDMF，室温下搅拌至澄清，控制温度25-30℃，加入9g三氮唑钠，加毕搅拌反应，HPLC检测反应终点，停止反应加入250ml0.2mol/L稀酸和500ml甲苯，搅拌分相，有机相用0.2mol/L稀盐酸100ml、100ml处理两次，合并稀酸相，用甲苯200ml洗一次，合并甲苯相，使用2N的盐酸300ml、200ml洗两次，合并酸相，酸相中加入碳酸钠，调节PH至6-7，搅拌析晶，降至0℃养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑粗品15.2g，重量收率60.8%；
阿那曲唑的纯化：
阿那曲唑粗品15g加入到30ml异丙醇和30ml水的混合溶液中，搅拌升温至40～45℃溶解，加入0.075g活性炭，碳脱15分钟，过滤，滤液中滴加120ml水，搅拌析晶，降温至0℃搅拌养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑14.3g，重量收率95.3%。

Claims (1)

1.一种阿那曲唑的制备方法，该方法包括以下步骤：
а，а，а′，а′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1基-甲基）-1,3-二乙腈基苯的合成
    2000ml三颈瓶中加入25g阿那曲唑中间体溴代物和200mlDMF，室温下搅拌至澄清，控制温度25-30℃，加入9g三氮唑钠，加毕搅拌反应，HPLC检测反应终点，停止反应加入250ml 0.2mol/L稀酸和500ml甲苯，搅拌分相，有机相用0.2mol/L稀盐酸100ml、100ml处理两次，合并稀酸相，用甲苯200ml洗一次，合并甲苯相，使用2N的盐酸300ml、200ml洗两次，合并酸相，酸相中加入碳酸钠，调节PH至6-7，搅拌析晶，降至0℃养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑粗品15.2g，重量收率60.8%；
阿那曲唑的纯化：
    阿那曲唑粗品15g加入到30ml异丙醇和30ml水的混合溶液中，搅拌升温至40~45℃溶解，加入0.075g活性炭，碳脱15分钟，过滤，滤液中滴加120ml水，搅拌析晶，降温至0℃搅拌养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑14.3g，重量收率95.3%。
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