CN106083748B - 一种阿那曲唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿那曲唑的制备方法，包括以下步骤：1)以5‑溴甲基‑α，α，α′，α′‑四甲基‑1，3‑苯二乙腈和4‑氨基‑1，2，4‑三氮唑为原料，在有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即α，α，α′，α′‑四甲基‑5‑[(4‑氨基‑1，2，4‑三唑基)‑亚甲基]‑1，3‑苯二乙腈溴盐；2)将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠氮化钠，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25‑0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调碱萃取，浓缩得阿那曲唑粗品；3)将阿那曲唑粗品溶于醇溶剂，脱色，冷却析晶得阿那曲唑精品。本发明从源头避免了影响药效的异阿那曲唑杂质的产生，异阿那曲唑未检出，其余单杂低于0.05％，总杂低于0.2％。

Description

一种阿那曲唑的制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体地说，涉及一种阿那曲唑的制备方法。

背景技术

抗肿瘤药阿那曲唑(Anastrozle)，化学名为1-[3,5-二(2,2-二甲基)乙氰基]苯甲基三唑，是由英国Zeneca公司开发的选择性非甾体类芳香酶抑制剂，于1995年在英国首次上市，化学结构式如下：

阿那曲唑是一种高效、高选择性的第三代非甾体芳香化酶抑制剂，临床上用于治疗他莫昔芬及其他抗雌激素疗法无效的绝经后妇女晚期乳腺癌，显示了较好的疗效及较小的毒性和不良反应。

目前阿那曲唑的合成在工业化生产中普遍采用的技术路线如下：

中国专利CN 103524439以及欧洲专利EP 1705168中均采用阿那曲唑中间体溴代物和1,2,4-三氮唑钠反应来制备阿那曲唑，得到的产品：异构体的比例可以达到37:1左右，且异构体可通过重结晶方式使其达到限度一下而得到合格的产品。然而该路线制备过程主要存在如下问题：溴代反应杂质多，产率低；缩合反应所得产物含量较低，通常多次重结晶达到标准后收率仅有33.0％～45.0％，导致工艺繁琐，成本增加，非常不利于工业化生产。

阿那曲唑异构体作为阿那曲唑的杂质，具有不安全性，其含量需要加以控制并尽可能的从阿那曲唑制备过程中去除，大多文献报道的降低异构体的方法是，通过反复重结晶使异构体降低到可接受的程度，其结果是产品的损失比较大，产品的收率降低。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明对阿那曲唑进行了研究，提供一种阿那曲唑的制备方法，制备过程中阿那曲唑异构体含量在检测限下。

本发明的阿那曲唑的制备方法，包括以下步骤：

1)以5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈和4-氨基-1，2，4-三氮唑为原料，在有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即α，α，α′，α′-四甲基-5-[(4-氨基-1，2，4-三唑基)-亚甲基]-1，3-苯二乙腈溴盐；

2)将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠氮化钠，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25-0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调碱萃取，浓缩得阿那曲唑粗品；

3)将阿那曲唑粗品溶于醇溶剂，脱色，冷却析晶得阿那曲唑精品。

所述的步骤1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、DMF或二甲亚砜；所述的析晶温度为-5-30℃；

所述的步骤2)中，所述的溶剂为醇类溶剂；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸；所述的金属催化剂为铜盐；

所述的步骤3)中，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

优选地，

所述的步骤1)中，所述的有机溶剂为乙腈；所述的析晶温度为0-5℃；

所述的步骤2)中，所述的溶剂为甲醇或乙醇；所述的酸为硫酸；所述的金属催化剂为硫酸铜或氯化亚铜；母液浓缩至原体积0.5倍，

所述的步骤3)中，所述的醇溶剂为异丙醇。

更优选地，

所述的步骤1)中，所述的5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈和4-氨基-1，2，4-三氮唑的重量比(1—2):1；

所述的步骤2)中，所述的金属催化剂为硫酸铜，所述的中间体I、硫酸、硫酸铜和叠氮化钠的重量比为(15—16)：(12—14)：1：(6—7)；所述的中间体I和水的重量体积比为(10-15)g：1ml；

所述的步骤3)中，异丙醇与阿那曲唑粗品的体积重量比为(10-15)ml：1g。

本发明的反应路线如下：

中间体I

阿那曲唑异构体的结构

本发明的原理如下：本发明的阿那曲唑的制备方法，以5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈和4-氨基-1，2，4-三氮唑为起始原料，通过对接得中间体I(α，α，α′，α′-四甲基-5-[(4-氨基-1，2，4-三唑基)-亚甲基]-1，3-苯二乙腈溴盐)，在有机溶剂中经过重氮化脱氨基，再经过酸析碱溶萃取得高质量阿那曲唑粗品，最后在醇中重结晶得阿那曲唑精品，其质量远高于各国药典标准，克服了现有生产工艺产品质量低或收率低的缺陷，从源头避免了影响药效的异阿那曲唑杂质的产生，异阿那曲唑未检出，其余单杂低于0.05％，总杂低于0.2％。其生产工艺操作简单，产品质量高，总收率高于50％。

本发明的阿那曲唑的制备方法，具有如下技术效果：阿那曲唑异构体含量低，收率较高。该异构体作为阿那曲唑的杂质，具有不安全性，其含量需要加以控制并尽可能的从阿那曲唑制备过程中去除，本发明方法得到的阿那曲唑，经过杂质检测发现，如上面结构式所示的阿那曲唑异构体含量低于现有技术制备的阿那曲唑。

附图说明

图1为阿那曲唑异构体定位图谱；

图2为阿那曲唑HPLC纯度图谱。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作进一步阐述。

实施例1

本实施例中，阿那曲唑的制备方法，包括如下步骤：

1)在玻璃反应器中依次加入5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈30g、4-氨基-1，2，4-三氮唑30g、乙腈80ml，搅拌下加热至回流，反应12h后，降温，于0℃析晶8h。抽滤、干燥，得中间体I 35.58g，收率93.0％；

2)将所得中间体I 30g、无水甲醇225ml、纯化水2ml、硫酸铜2g依次加入玻璃反应器，搅拌下滴加浓硫酸24.0g，滴毕搅拌下加热至回流。缓慢加入叠氮化钠12.0g，加毕，继续回流反应1h。反应液趁热抽滤，弃去滤渣，将滤液减压浓缩至原体积0.5倍，冷却析晶，过滤固体，然后用饱和的碳酸钾溶液调节溶液的pH值，至pH值为8.0～9.0，用二氯甲烷萃取2次，每次75ml，合并有机层，再将有机层用纯化水洗涤两次，每次75ml。无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至无二氯甲烷滴出，残余物冷却固化。干燥，得阿那曲唑粗品18.04g(单杂低于0.1％，总杂低于0.3％)，收率79.8％。

3)将异丙醇150ml、阿那曲唑粗品15g投入玻璃反应器中，加热回流，待固体全溶后加入0.75g药用炭回流脱色1h，抽滤除去药用炭，滤液置于0℃下，析晶48小时以上，过滤，60℃减压干燥，得阿那曲唑精品12.3g，收率82.0％。异构体未检出，纯度99.84％。

阿那曲唑异构体定位图谱如图1所示。阿那曲唑HPLC纯度图谱如图2所示。

结合图1和图2可知，异阿那曲唑未检出，其余单杂未超过0.05％，总杂未超过0.2％。

实施例2

本实施例中，阿那曲唑的制备方法，包括如下步骤：

1)在玻璃反应器中依次加入5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈30g、4-氨基-1，2，4-三氮唑15g、乙腈60ml，搅拌下加热至回流，反应12h后，降温，于5℃析晶8h。抽滤、干燥，得中间体I 35g，收率91.6％；

2)将所得中间体I 20.8g、无水乙醇150ml、纯化水2.0ml、硫酸铜1.3g依次加入玻璃反应器，搅拌下滴加浓硫酸18.2g，滴毕搅拌下加热至回流。缓慢加入叠氮化钠9.1g，加毕，继续回流反应1h。反应液趁热抽滤，弃去滤渣，将滤液减压浓缩至原体积0.5倍，冷却析晶，过滤固体，然后用饱和的碳酸钠溶液调节溶液的pH值，至pH值为8.0～9.0，用二氯甲烷萃取2次，每次50ml，合并有机层，再将有机层用纯化水洗涤两次，每次50ml。无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至无二氯甲烷滴出，残余物冷却固化。干燥，得阿那曲唑粗品11.66g，收率74.4％。

3)将异丙醇150ml、阿那曲唑粗品10g投入玻璃反应器中，加热回流，待固体全溶后加入1g药用炭回流脱色1h，抽滤除去药用炭，滤液置于5℃下，析晶48小时以上，过滤，60℃减压干燥，得阿那曲唑精品7.9g，收率79.0％。异构体未检出，纯度99.77％。

阿那曲唑异构体定位图谱与图1类似。阿那曲唑HPLC纯度图谱与图2类似。

实施例3

本实施例中，阿那曲唑的制备方法，包括如下步骤：

1)在玻璃反应器中依次加入5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈23.5g、4-氨基-1，2，4-三氮唑15g、乙腈60ml，搅拌下加热至回流，反应8h后，降温，于5℃析晶。抽滤、干燥，得中间体I 21g，收率92％；

2)将所得中间体I 20g、无水乙醇150ml、纯化水1.7ml、硫酸铜1.3g依次加入玻璃反应器，搅拌下滴加浓硫酸17g，滴毕搅拌下加热至回流。缓慢加入叠氮化钠8.5g，加毕，继续回流反应1h。反应液趁热抽滤，弃去滤渣，将滤液减压浓缩至原体积0.5倍，冷却析晶，过滤固体，然后用饱和的碳酸钠溶液调节溶液的pH值，至pH值为8.0～9.0，用二氯甲烷萃取2次，每次50ml，合并有机层，再将有机层用纯化水洗涤两次，每次50ml。无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至无二氯甲烷滴出，残余物冷却固化。干燥，得阿那曲唑粗品12.2g，收率81％。

3)将异丙醇120ml、阿那曲唑粗品10g投入玻璃反应器中，加热回流，待固体全溶后加入1g药用炭回流脱色1h，抽滤除去药用炭，滤液置于5℃下，析晶48小时以上，过滤，60℃减压干燥，得阿那曲唑精品7.9g，收率80.5％。异构体未检出，纯度99.77％。

阿那曲唑异构体定位图谱与图1类似。阿那曲唑HPLC纯度图谱与图2类似。

Claims (4)

1.一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)以5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈和4-氨基-1，2，4-三氮唑为原料，在有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即α，α，α′，α′-四甲基-5-[(4-氨基-1，2，4-三唑基)-亚甲基]-1，3-苯二乙腈溴盐；

2)将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠氮化钠，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25-0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调碱萃取，浓缩得阿那曲唑粗品；该步骤中，所述的溶剂为甲醇或乙醇；所述的酸为硫酸；所述的金属催化剂为硫酸铜；

3)将阿那曲唑粗品溶于异丙醇，脱色，冷却析晶得阿那曲唑精品。

2.根据权利要求1所述的阿那曲唑的制备方法，其特征在于，

所述的步骤1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、DMF或二甲亚砜；所述的析晶温度为-5-30℃。

3.根据权利要求1所述的阿那曲唑的制备方法，其特征在于，

所述的步骤1)中，所述的有机溶剂为乙腈；所述的析晶温度为0-5℃；

所述的步骤2)中，母液浓缩至原体积0.5倍，

4.根据权利要求1所述的阿那曲唑的制备方法，其特征在于，

所述的步骤1)中，所述的5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈和4-氨基-1，2，4-三氮唑的重量比(1—2):1；

所述的步骤2)中，所述的金属催化剂为硫酸铜，所述的中间体I、硫酸、硫酸铜和叠氮化钠的重量比为(15—16)：(12—14)：1：(6—7)；所述的中间体I和水的重量体积比为(10-15)g：1ml；

所述的步骤3)中，异丙醇与阿那曲唑粗品的体积重量比为(10-15)ml：1g。