CN111253330A

CN111253330A - 沙坦类药物的新晶型及其制备方法和用途

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Publication number: CN111253330A
Application number: CN202010131766.9A
Authority: CN
Inventors: 黄小光; 麦桁棠; 何凯思; 文青; 陈昆南
Original assignee: Guangzhou Baiyunshan Tianxin Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Guangzhou Baiyunshan Tianxin Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-02-29
Filing date: 2020-02-29
Publication date: 2020-06-09
Anticipated expiration: 2040-02-29
Also published as: CN111253330B

Abstract

本发明涉及沙坦类药物的新晶型及其制备方法和用途，属于医药化工领域。它公开了一种治疗高血压或心力衰竭的一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂组成的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶及其制备方法。公开了所得晶体经X‑射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.0±0.2゜、5.4±0.2゜、9.7±0.2゜、12.6±0.2゜、17.0±0.2゜、18.1±0.2゜、19.4±0.2゜、21.3±0.2゜、23.0±0.2゜。本发明公开的共晶新晶型制备方法简单，晶体易于分离，实验表明，其引湿性和稳定性均优于已有的共晶晶型，有利于制备成口服固体制剂，有利于口服固体制剂的加工和生产，可用于高血压或心力衰竭的治疗。

Description

沙坦类药物的新晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种治疗高血压或心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶及其制备方法。

背景技术

血管紧张素Ⅱ是引起血管收缩的激素，而血管收缩又导致高血压和心脏劳损。人们已经知道血管紧张素Ⅱ能够与靶细胞表面上的受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素Ⅱ的两种受体亚型，称为AT1和AT2。近二十多年来，人们付出了巨大的努力鉴定能够与AT1受体结合的物质。现在已经知道，血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素Ⅱ拮抗剂)能够通过阻止血管紧张素Ⅱ与其在血管壁上的受体结合，从而导致血压降低。由于能够抑制AT1受体，所以此类拮抗剂可以用于抗高血压，或者用于治疗急性或慢性心力衰竭以及其它适应症。血管紧张素Ⅱ拮抗剂由于其优秀的药效动力学及药代动力学特性在临床上获得广泛的应用，已经成为治疗高血压或心力衰竭的主流品种，目前上市的血管紧张素Ⅱ拮抗剂有缬沙坦，坎地沙坦酯，替米沙坦，奥美沙坦酯，厄贝沙坦，氯沙坦钾，阿齐沙坦酯等。

脑啡肽酶(也叫中性内肽酶或必肽酶(NEP))是一种可以在芳族氨基酸的氨基末端上裂解各种肽底物的包含锌的金属蛋白酶。这种酶的底物非限制性地包括心钠素(ANF，也被称为ANP)、脑钠肽(BNP)、met和leu脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和P物质。ANF是一族血管舒张、利尿和抗高血压的肽类，一种形式——ANF 99-126是在心脏扩张情况中由心脏释放的循环肽激素。ANF的功能是维持盐和水的体内平衡以及调节血压。ANF在循环中被至少两个过程迅速灭活：受体-介导的清除和在NEP进行的酶灭活。NEP抑制剂增强了实验动物进行药理学ANF注射后的低血压、利尿、促尿钠排泄和血浆ANF响应。通过两种特定的NEP抑制剂进行的ANF的增强，1988年，美国专利US4749688中一般性地公开了可以用NEP来增强ANF。同年，美国专利US4740499中公开了噻奥芬(thiorphan)和凯拉托芬也可以用于增强心房肽的应用。此外，NEP抑制剂可降低血压和发挥ANF-样作用如在一些形式的实验性高血压中的利尿和增加环鸟苷3’，5’-单磷酸(cGMP)排泄的作用。因为ANF的抗体将抵消血压的降低，所以NEP抑制剂的抗高血压作用是通过ANF介导的。长期和不进行控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官如心和肾的各种病理学改变。持续的高血压也能导致中风的发生率增加。因此，强烈需要对抗高血压治疗的功效进行评估，即对除了血压降低以外的其它心血管终点事件进行检查以进一步发现联合治疗的益处。

沙库巴曲，英文通用名：sacubitril，又名：AHU-377，化学名：3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸，是一种脑啡肽酶抑制剂，中国专利申请CN106146333A和US5217996A中报到，沙库巴曲熔点低，水溶性差，不适合用于口服固体制剂；沙库巴曲钠常温条件下虽然是固体，但是具有较强的吸湿性(或称为引湿性)，不利于口服固体制剂的生产和存储，大大限制了这个药物在临床中的应用。

2015年美国FDA批准了瑞士诺瓦提斯公司(也叫诺华公司)研发的血管紧张素拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲的钠盐共晶体：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸—(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，即[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸—(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na₃·2.5H₂O，也叫沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物(诺华公司简记为“LCZ696”)，本品可用于治疗高血压，急性或慢性心力衰竭，其结构如式图Ⅰ所示：

在中国专利ZL200680001733.0(PCT同族专利WO2007/056546)中瑞士诺瓦提斯公司公开了LCZ696的一种晶型，其特征在于，Scintag XDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：

21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。在本专利中，将中国专利ZL200680001733.0中公开的LCZ696的晶型称之为“LCZ696晶型Ⅰ”。

在中国专利ZL201510422360.5中，任国宾等人报道了一种LCZ696的新晶型(新晶型命名为“LCZ696晶型Ⅱ”)，“LCZ696晶型Ⅱ”通过元素分析证明化学组成与“LCZ696晶型Ⅰ”完全相同，均为沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶，但是“LCZ696晶型Ⅱ”与“LCZ696晶型Ⅰ”的粉末X-射线衍射(PXRD)谱图，红外光谱，差示扫描量热(DSC)的起始温度(Onset点温度)和最高峰温度与“LCZ696晶型Ⅰ”均不相同。其中“LCZ696晶型Ⅱ”的PXRD图谱中，2θ值(°)为5.7、9.8、10.7、11.5、12.8、13.7、14.6、15.7、16.4、17.5、18.5、18.9、19.4、20.2、20.9、21.8、23.0处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2°。

在中国专利ZL201580002782.5中，陈敏华等人报道了一种沙库巴曲缬沙坦三钠“晶型Ⅱ”，以Cu Kα射线测得的其X-射线粉末衍射图包括位于4.3±0.2°、10.9±0.2°、14.6±0.2°、5.0±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、5.5±0.2°、5.8±0.2°、18.5±0.2°和20.1±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。同时在该项专利说明书第7页中明确说明，该“晶型Ⅱ”的差示扫描量热分析谱图显示两个吸热峰的起始温度(Onset点温度)为84.0℃和123.7℃；在该项专利说明书第14～16页中，明确说明实施例6～实施例8制备得到的“晶型Ⅱ”的热重分析(TGA)谱图显示样品加热到150℃或160℃时失重约为6.3％～6.7％，表明“晶型Ⅱ”中所含的水份约为6.3％～6.7％，在沙库巴曲缬沙坦三钠化学组成比例不变的情况下(沙库巴曲钠∶缬沙坦二钠的摩尔比为1∶1)，根据含水量计算，陈敏华等人报道的“晶型Ⅱ”至少为沙库巴曲缬沙坦三钠3.5水合物共晶。

本专利发明了一种沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，本专利中命名为“LCZ696晶型Ⅲ”，“LCZ696晶型Ⅲ”制备方法简单，晶型易于控制，新晶型具有引湿性小，物理和化学稳定性好的特点，有利于制备成口服固体制剂，有利于口服固体制剂的加工和生产，有利于口服固体制剂的长期存储。

发明内容

本发明的目的是提供一种“LCZ696晶型Ⅲ”及其制备方法，制备方法具有操作工艺简单、无需特殊设备，晶体易于分离的优点，经试验证明该新共晶体具有以下3个优点：

①所得新共晶体产率高，摩尔收率基本上是定量转化。

②所得新共晶体化学纯度高，高效液相色谱(HPLC)面积归一化法沙库巴曲缬沙坦含量达99.90％以上，由沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶(“LCZ696晶型Ⅰ”)转化成新共晶体沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物(“LCZ696晶型Ⅲ”)过程基本不降解。

③新共晶体“LCZ696晶型Ⅲ”引湿性小，稳定性好。沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶在剧烈稳定性条件55℃，60％相对湿度条件下放置12天后无或几乎无引湿性；三水合物共晶保持不变，晶型物理稳定性好；也没有任何降解，化学稳定性好。

本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：

(1)采用中国专利ZL200680001733.0(PCT同族专利WO2007/056546)中公开的方法制备沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物，即“LCZ696晶型Ⅰ”。

(2)在20～60℃，在20％～65％相对湿度条件下将“LCZ696晶型Ⅰ”进一步充分暴露进行水合得到含水更高的稳定水合物，即沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶。

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备技术路线如下：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备中，水合温度为20～60℃。

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备中，水合相对湿度为20％～65％相对湿度。

本发明制备得到的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶经Cu靶Kɑ射线辐射，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/8°，防散射狭缝1/4°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°－60°，步长0.02°，每步停留时间40S。特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.0±0.2゜、5.4±0.2゜、9.7±0.2゜、12.6±0.2゜、17.0±0.2゜、18.1±0.2゜、19.4±0.2゜、21.3±0.2゜、23.0±0.2゜。具体的布格拉2θ角，晶面间距d，相对强度(％)见表1：

表1布格拉2θ角，晶面间距d，相对强度(％)数据

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，用差示扫描量热分析检测，第一个吸热峰为失结晶水峰在98±2℃出现峰值，样品的熔融起始温度Onset点和最高峰温度分别是在139±2℃和151±2℃有特征吸热峰。

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，用热重分析(TGA)检测，在190℃时重量为起始重量的94.91％。

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，红外光谱具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm^-1)，3588，3375，3251，3508，3029，2958，2931，2872，1713，1639，1599，1487，1460，1403，1358，1295，1267，1227，1176，1138，1086，1022，1010，973，942，907，862，763，742，698，558，527，450。

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备方法，具有转晶条件温和，对环境友好，制备方法简单，不需要特殊的形成共晶及结晶设备。所得晶体稳定性好，理化成药性质优越。稳定性优势主要体现在以下两个方面：

(1)差示扫描量热(DSC)谱图显示沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶与诺华公司在中国专利ZL200680001733.0(PCT同族专利WO2007/056546)中报道的沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶具有相同的熔融起始温度，即Onset点温度同为139℃,并且高于中国专利ZL201510422360.5中任国宾等人通过溶媒结晶法制备得到的“LCZ696晶型Ⅱ”的熔融起始温度122℃，也高于中国专利ZL201580002782.5中陈敏华等人通过溶媒结晶法制备得到的沙库巴曲缬沙坦三钠“晶型Ⅱ”熔融起始温度123.7℃，表明本发明所发现的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶即“LCZ696晶型Ⅲ”比任国宾等人报道的“LCZ696晶型Ⅱ”和陈敏华等人报道的“晶型Ⅱ”在高温下更稳定(判断依据见参考文献：Roman,Shimanovich等，《Journal of pharmaceutical sciences》，2012年101卷10期，4013-4017页)。

(2)诺华公司发明的沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶(“LCZ696晶型Ⅰ”)经水气介导转晶成为沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物后在20～60℃，20％～65％相对湿度条件下可以稳定存在，不发生脱水或者进一步水合现象，证明三水合物共晶在20～60℃，20％～65％相对湿度条件下稳定性优于诺华公司发明的沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶。而陈敏华等人通过溶媒结晶法制备得到的“晶型Ⅱ”在25℃，0％～50％相对湿度条件下的引湿性明显高于沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶(对比谱图参见中国专利ZL201580002782.5第31页图19)，表明陈敏华等人发明的“晶型Ⅱ”在25℃，0％～50％相对湿度条件下稳定性劣于原研企业诺华公司的沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶(“LCZ696晶型Ⅰ”)，具有较强的引湿性。综上所述，沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶在20～60℃，20％～65％相对湿度条件下最稳定。三水合物共晶的这个理化性质有利于原料药或制剂在药品优良生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice，简称GMP)条件下生产和存储(GMP车间环境条件：18～26℃，45％～65％相对湿度)。

综合以上这两方面的理化特性证明本发明报道的三水合物共晶即“LCZ696晶型Ⅲ”相对于诺华公司发明的“LCZ696晶型Ⅰ”、任国宾等人发明的“LCZ696晶型Ⅱ”及陈敏华等人发明的“晶型Ⅱ”更稳定，更适合于在工业应用。

本发明的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物(“LCZ696晶型Ⅲ”)的应用，是用于治疗或预防高血压，急性心力衰竭，慢性心力衰竭，充血性心力衰竭，左心室机能障碍，肥厚性心肌病，糖尿病性心肌病，室上性和室性心律不齐，心房纤维颤动，心房扑动等疾病。

附图说明

图1所示为本发明实施例1制备的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的X-射线粉末衍射(PXRD)谱图；

图2所示为本发明实施例1制备的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的差示扫描量热(DSC)谱图；

图3所示为本发明实施例1制备的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的热重分析(TG)谱图；

图4所示为本发明实施例1制备的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的红外光谱图；

图5所示为本发明实施例7(55℃，62±2％相对湿度转晶)制备的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的高效液相色谱(HPLC)谱图；

图6所示为本发明实施例1制备的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶在剧烈稳定性条件55℃，60％相对湿度条件下放置12天后的HPLC谱图。

具体实施方式

本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制。

实施例1：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备

沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶参照诺华公司在中国专利ZL200680001733.0(PCT同族专利WO2007/056546)中报道的方法制备

取沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶0.98401g(1.027mmol)，平铺成约1mm厚度，置于25℃，60±2％相对湿度下24h，收料，得到沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，摩尔收率定量。

卡尔费休法测试水分实测值(计算值)：5.69％(5.58％)。

元素分析(C₄₈H₆₁N₆Na₃O₁₁)实测值(计算值，％)：C 59.83(59.62),H 6.37(6.36),N8.73(8.69)。

所得晶体经X-射线粉末衍射，使用Cu靶Kɑ射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/8°，防散射狭缝1/4°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°-60°，步长0.02°，每步停留时间40s。其结果见图1，经X-射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.4±0.2゜、12.6±0.2゜，更进一步特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.0±0.2゜、5.4±0.2゜、9.7±0.2゜、12.6±0.2゜、17.0±0.2゜、18.1±0.2゜、19.4±0.2゜、21.3±0.2゜、23.0±0.2゜。

差示扫描量热(DSC)测试采用德国NETZSCH公司DSC204F1差示扫描量热仪。检测条件：气氛，N₂，20mL/min。扫描程序：从室温以10℃/min升温至190℃，记录升温曲线。图2所示为本发明实施例1制备的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物的差示扫描量热(DSC)谱图，表明，第一个吸热峰为失结晶水峰在98±2℃出现峰值。样品的熔融起始温度Onset点和最高峰温度分别是在139±2℃和151±2℃有特征吸热峰。

热重(TG)分析采用德国NETZSCH公司TG209F1热重分析仪。检测条件：气氛：氮气，20mL/min。扫描程序：室温～350℃，升温速率：10℃/min。图3所示为本发明实施例1制备的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物的热重分析(TG)谱图，谱图显示沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物加热至190.0℃，最初加热前放置的样品重量还有94.91％。

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶红外分析采用FT-IR NICOLET 6700红外光谱仪，检测条件：溴化钾压片法，图4所示为本发明实施例1制备的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的红外光谱，具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm^-1)，3588，3375，3251，3508，3029，2958，2931，2872，1713，1639，1599，1487，1460，1403，1358，1295，1267，1227，1176，1138，1086，1022，1010，973，942，907，862，763，742，698，558，527，450。

实施例2：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备

取沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶1.02736g(1.072mmol)，平铺成约1mm厚度，置于25℃，40±2％相对湿度下24h，收料，得到沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，摩尔收率定量。

卡尔费休法测试水分实测值(计算值)：5.67％(5.58％)。

所得晶体经X-射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.0±0.2゜、5.4±0.2゜、9.7±0.2゜、12.6±0.2゜、17.0±0.2゜、18.1±0.2゜、19.4±0.2゜、21.3±0.2゜、23.0±0.2゜。

差示扫描量热(DSC)测试分析，表明，第一个吸热峰为失结晶水峰在98±2℃出现峰值。样品的熔融起始温度Onset点和最高峰温度分别是在139±2℃和151±2℃有特征吸热峰。

实施例3：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备

取沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶1.06124g(1.108mmol)，平铺成约1mm厚度，置于35℃，54±2％相对湿度下24h，收料，得到沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，摩尔收率定量。

卡尔费休法测试水分实测值(计算值)：5.55％(5.58％)。

实施例4：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备

取沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶1.07771g(1.125mmol)，平铺成约1mm厚度，置于35℃，36±2％相对湿度下24h，收料，得到沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，摩尔收率定量。

卡尔费休法测试水分实测值(计算值)：5.50％(5.58％)。

实施例5：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备

取沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶1.04412g(1.090mmol)，平铺成约1mm厚度，置于45℃，50±2％相对湿度下24h，收料，得到沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，摩尔收率定量。

卡尔费休法测试水分实测值(计算值)：5.53％(5.58％)。

实施例6：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备

取沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶1.04579g(1.092mmol)，平铺成约1mm厚度，置于45℃，32±2％相对湿度下24h，收料，得到沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，摩尔收率定量。

卡尔费休法测试水分实测值(计算值)：5.72％(5.58％)。

实施例7：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备

取沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶1.06094g(1.107mmol)，平铺成约1mm厚度，置于55℃，62±2％相对湿度下24h，收料，得到沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，摩尔收率定量。

卡尔费休法测试水分实测值(计算值)：5.38％(5.58％)。

实施例8：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的制备

取沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶0.51573g(0.538mmol)，平铺成约1mm厚度，置于55℃，33±2％相对湿度下24h，收料，得到沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶，摩尔收率定量。

卡尔费休法测试水分实测值(计算值)：5.30％(5.58％)。

实施例9：

高温和高湿条件下转晶前和转晶后原料药样品有关物质(杂质)增长对比研究试验

取沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶或实施例7样品(在高温和高湿条件下55℃，62±2％相对湿度下转晶24h)适量(约相当于100mg沙库巴曲缬沙坦钠)，置20ml容量瓶中，加乙腈1ml，涡旋1分钟，加与乙腈相同体积的水，涡旋至样品完全溶解后，加乙腈-水(50：50)使溶液至容量瓶规格的一半，涡旋混合，超声5分钟，用乙腈-水(50：50)溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品储备液，精密量取供试品储备液4ml，置100ml容量瓶中，用乙腈-水(50：50)溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

照高效液相色谱法(通则0512)试验；用十八烷基硅烷键合硅胶(Inertsil，ODS-SP，150×4.6，5μm等柱适用)为填充剂，以水：乙腈：三氟乙酸(1900：100：1)为流动相A，水：乙腈：三氟乙酸(100：1900：1)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；

检测波长为254nm，流速为2.0ml/min，柱温35℃，进样量15μl。

采用面积归一化法计算沙库巴曲缬沙坦纯度，55℃，62±2％相对湿度下转晶24h后的样品HPLC谱图见附图5，纯度检验结果如下表：

表2高温和高湿条件下转晶前后样品的纯度检验结果

通过以上试验数据可知，在55℃，62±2％相对湿度下转晶24h后，转晶后的原料药没有任何杂质生成，表明，(1)该转晶过程非常稳定，不会有新的杂质生成；(2)转晶后的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶非常稳定，在高温和高湿条件下不会有新的杂质生成。三水合物共晶的稳定性非常好，有利于制备成口服固体制剂，有利于口服固体制剂在GMP车间的加工生产，有利于口服固体制剂的长期存储。

实施例10：

沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶剧烈条件下的稳定性研究

实验样品：实施例1样品。

实验条件：55℃，60±2％相对湿度条件下敞口放置12天。

检测条件：同实施例9。

表3沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶的剧烈条件稳定性研究

放置时间(天)	0天	6天	12天
				沙库巴曲缬沙坦含量(％)	100.00	100.00	100.00
水份(％)	5.69	5.41	5.87
				晶型	3水合物	3水合物	3水合物

通过表3数据可知，本发明得到的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶样品在剧烈稳定性条件下不易降解，晶型物理、化学稳定性非常好，适合于长期存储，适合于工业应用，有利于制备成口服固体制剂，有利于口服固体制剂的工业化生产，有利于口服固体制剂的长期存储。

实施例11：

本发明的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物的应用，是用于治疗或预防高血压，急性心力衰竭，慢性心力衰竭，充血性心力衰竭，左心室机能障碍，肥厚性心肌病，糖尿病性心肌病，室上性和室性心律不齐，心房纤维颤动，心房扑动等疾病。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.沙坦类药物的新晶型，其特征是一种结晶形式的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠三水合物共晶。

2.根据权利要求1所述的沙坦类药物的新晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.4±0.2゜、12.6±0.2゜。

3.根据权利要求1所述的沙坦类药物的新晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.0±0.2゜、5.4±0.2゜、9.7±0.2゜、12.6±0.2゜、17.0±0.2゜、18.1±0.2゜、19.4±0.2゜、21.3±0.2゜、23.0±0.2゜。

4.权利要求1所述的沙坦类药物的新晶型，其特征在于红外光谱具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm^-1)，3588，3375，3251，3508，3029，2958，2931，2872，1713，1639，1599，1487，1460，1403，1358，1295，1267，1227，1176，1138，1086，1022，1010，973，942，907，862，763，742，698，558，527，450。

5.权利要求1所述的沙坦类药物的新晶型制备方法，其特征在于将[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠2.5水合物共晶暴露在一定温度和一定相对湿度条件下进行进一步水合得到含水更高的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠三水合物共晶。

6.权利要求5所述的沙坦类药物的新晶型制备方法，其特征是暴露的一定温度是指20℃～60℃。

7.权利要求5所述的沙坦类药物的新晶型的制备方法，其特征是在一定温度下的相对湿度是20％～65％相对湿度。

8.根据权利要求1所述的沙坦类药物的新晶型的制备方法，其特征是用差示扫描量热分析检测，第一个吸热峰为失结晶水峰在98±2℃出现峰值，开始吸热onset点在139±2℃有特征吸热峰。

9.权利要求1所述的沙坦类药物的新晶型的应用，其特征是用于治疗或预防高血压，急性心力衰竭，慢性心力衰竭，充血性心力衰竭，左心室机能障碍，肥厚性心肌病，糖尿病性心肌病，室上性和室性心律不齐，心房纤维颤动，心房扑动等疾病。