CN113234112B - 溴夫定的新合成工艺、溴夫定 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种溴夫定的新合成工艺、溴夫定，包括以下步骤：以β‑胸苷为起始原料，将β‑胸苷与DMF‑DMA进行甲酰化反应，生成中间体一，将中间体一与乙酸加热成环，生成中间体二，再将中间体二与氢溴酸反应，获得溴夫定。本发明的溴夫定的新合成工艺，首先将β‑胸苷与DMF‑DMA进行甲酰化反应，再与乙酸加热成环，最后与氢溴酸反应开环制得溴夫定。上述以β‑胸苷为起始原料，起始物料价格便宜、容易获得，不需要使用昂贵的钯作为催化剂，可有效降低溴夫定的原料成本。上述溴夫定的合成路线短，条件温和，便于操作，适合工业化生产。

Description

溴夫定的新合成工艺、溴夫定

技术领域

本发明涉及溴夫定合成领域，特别地，涉及一种溴夫定的新合成工艺。此外，本发明还涉及一种包括上述溴夫定的新合成工艺制备得到的溴夫定。

背景技术

溴夫定，即(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿苷，是强效的治疗水痘带状疱疹病毒和1型单纯疱疹病毒感染的抗病毒剂。溴夫定的工业化生产工艺一般是使用碘苷作为起始原料，但是碘苷价格昂贵，且后续的Heck反应需要使用昂贵的钯催化剂，导致原料成本很高。

发明内容

本发明提供了一种溴夫定的新合成工艺、溴夫定，以解决现有制备的溴夫定成本高昂、工艺复杂的技术问题。

本发明采用的技术方案如下：

一种溴夫定的新合成工艺，包括以下步骤：以β-胸苷为起始原料，将β-胸苷与DMF-DMA进行甲酰化反应，生成中间体一，将中间体一与乙酸加热成环，生成中间体二，再将中间体二与氢溴酸反应，获得溴夫定。

进一步地，具体工艺包括以下步骤：

S1、将β-胸苷加入干燥的DMF中混合均匀，滴加DMF-DMA，加热进行反应，获得反应混合物一，将冷却后的反应混合物一与水混合，萃取，洗涤，浓缩，得到棕黄色油状物，即为中间体一；

S2、将中间体一加入乙酸中，加热进行反应，获得反应混合物二，将冷却后的反应混合物二减压浓缩除去乙酸，得到的残留物与二氯甲烷混合，搅拌，过滤，得到黄色固体，为中间体二粗品，将中间体二粗品进行重结晶，得到浅黄色固体，即为中间体二；

S3、将中间体二溶于DMF中，加入氢溴酸和溴化铵，加热进行反应，获得反应混合物三，将冷却后的反应混合物三与饱和碳酸氢钠水溶液混合，过滤，滤渣洗涤，干燥，得到溴夫定粗品，将溴夫定粗品进行重结晶，获得溴夫定。

进一步地，步骤S1中，β-胸苷与DMF的质量体积比为1∶8～12；β-胸苷与DMF-DMA的摩尔比为1∶2～4。

进一步地，步骤S1中，DMF-DMA采用1～3次滴加；加热的温度为110℃～130℃，加热反应的时间为4h～10h。

进一步地，将冷却后的反应混合物一处理的具体步骤包括：在搅拌条件下，将冷却后的反应混合物一加入水中搅拌混合；采用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，洗涤，干燥后，对有机相进行减压浓缩处理，得到棕黄色油状物。

进一步地，步骤S2中，加入的乙酸与β-胸苷的体积质量比为4～10∶1。

进一步地，步骤S2中，加热的温度为60℃～115℃，加热反应的时间为1h～5h；中间体二粗品重结晶包括：将中间体二粗品采用质量浓度为80％～85％的甲醇溶液重结晶，中间体二粗品与甲醇溶液的质量体积比为1∶6～10。

进一步地，步骤S3中，中间体二与DMF的质量体积比为1∶5～8；中间体二、氢溴酸与溴化铵的摩尔比为1∶(1.1～1.6)∶(1.1～1.5)。

进一步地，步骤S3中，加热的温度为50℃～90℃，加热反应的时间为2h～6h；溴夫定粗品重结晶包括：将溴夫定粗品采用质量浓度为45％～55％的甲醇溶液重结晶，溴夫定粗品与甲醇溶液的质量体积比为1∶6～10。

根据本发明的另一方面，还提供了一种包括上述溴夫定的新合成工艺制备得到的溴夫定。

本发明具有以下有益效果：

本发明的溴夫定的新合成工艺，以价格低廉的β-胸苷为起始原料，首先将β-胸苷与DMF-DMA进行甲酰化反应，再与乙酸加热成环，最后与氢溴酸反应开环制得溴夫定。上述以β-胸苷为起始原料，起始物料价格便宜、容易获得，不需要使用昂贵的钯作为催化剂，可有效降低溴夫定的原料成本。上述溴夫定的合成路线短，条件温和，便于操作，适合工业化生产。现有技术中采用碘苷作为起始原料，制备溴夫定的原料成本一般为60000元/kg左右，然而，本发明的溴夫定的新合成工艺，由于使用了价格便宜的β-胸苷，且无需昂贵的金属催化剂，原料成本计算为30000～40000元/kg，制造成本大幅下降。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。对本发明作进一步详细的说明。

附图说明

构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1是本发明优选实施例的溴夫定的新合成工艺示意图；

图2是本发明优选实施例的溴夫定产品的核磁氢谱图；以及

图3是本发明优选实施例的溴夫定产品的液相质谱图。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合附图和实施例来详细说明本发明。

图1是本发明优选实施例的溴夫定的新合成工艺示意图；图2是本发明优选实施例的溴夫定产品的核磁氢谱示意图；图3是本发明优选实施例的溴夫定产品的液相质谱示意图。

如图1所示，本实施例的溴夫定的新合成工艺，包括以下步骤：以β-胸苷为起始原料，将β-胸苷与DMF-DMA进行甲酰化反应，生成中间体一，将中间体一与乙酸加热成环，生成中间体二，再将中间体二与氢溴酸反应，获得溴夫定。

本发明的溴夫定的新合成工艺，以价格低廉的β-胸苷为起始原料，首先将β-胸苷与DMF-DMA进行甲酰化反应，再与乙酸加热成环，最后与氢溴酸反应开环制得溴夫定。上述以β-胸苷为起始原料，起始物料价格便宜、容易获得，不需要使用昂贵的钯作为催化剂，可有效降低溴夫定的原料成本。上述溴夫定的合成路线短，条件温和，便于操作，适合工业化生产。现有技术中采用碘苷作为起始原料，制备溴夫定的原料成本一般为60000元/kg左右，然而，本发明的溴夫定的新合成工艺，由于使用了价格便宜的β-胸苷，且无需昂贵的金属催化剂，原料成本计算为30000～40000元/kg，制造成本大幅下降。

本发明具体工艺包括以下步骤：

S1、将β-胸苷加入干燥的DMF中混合均匀，滴加DMF-DMA，加热进行反应，获得反应混合物一，将冷却后的反应混合物一与水混合，萃取，洗涤，浓缩，得到棕黄色油状物，即为中间体一；

S2、将中间体一加入乙酸中，加热进行反应，获得反应混合物二，将冷却后的反应混合物二减压浓缩除去乙酸，得到的残留物与二氯甲烷混合，搅拌，过滤，得到黄色固体，为中间体二粗品，将中间体二粗品进行重结晶，得到浅黄色固体，即为中间体二；

S3、将中间体二溶于DMF中，加入氢溴酸和溴化铵，加热进行反应，获得反应混合物三，将冷却后的反应混合物三与饱和碳酸氢钠水溶液混合，过滤，滤渣洗涤，干燥，得到溴夫定粗品，将溴夫定粗品进行重结晶，获得溴夫定。

如图1所示的溴夫定的新合成工艺，以β-胸苷(分子量C₁₀H₁₄O₅N₂，分子量242.23)为起始原料，将β-胸苷与DMF-DMA进行甲酰化反应，生成中间体一(分子量C₁₃H₁₉O₅N₃，分子量297.31)，将中间体一与乙酸加热成环，生成中间体二(分子量C₁₁H₁₂O₅N₂，分子量252.23)，再将中间体二与氢溴酸反应开环，获得溴夫定(分子量C₁₁H₁₃O₅BrN₂，分子量333.14)。

上述DMF为N,N-二甲基甲酰胺，上述DMF-DMA为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。

上述干燥的DMF是指经过干燥处理的DMF，例如用4A分子筛干燥。

本发明步骤S1中，β-胸苷与DMF的质量体积比为1∶8～12。β-胸苷与DMF-DMA的摩尔比为1∶2～4。上述在滴加DMF-DMA之前，先将β-胸苷与干燥的DMF中混合均匀，有利于β-胸苷的充分溶解。β-胸苷与DMF-DMA的摩尔比为1∶2～4，以提高β-胸苷的转化率，然而，少量的DMF-DMA会导致起始原料反应不完全。优选地，β-胸苷与DMF的质量体积比为1∶8～10。β-胸苷与DMF-DMA的摩尔比为1∶2～3。

本发明步骤S1中，DMF-DMA采用1～3次滴加。加热的温度为110℃～130℃，加热反应的时间为4h～10h。上述DMF-DMA采用1～3次滴加。DMF-DMA为1次缓慢滴加，加热进行反应，检测起始原料剩余5％以下，停止反应，获得反应混合物一。或者，DMF-DMA为2次缓慢滴加，先缓慢滴加一半DMF-DMA，第一次加热进行反应，将获得的反应混合物冷却，再缓慢滴加另一半DMF-DMA，第二次加热进行反应，检测起始原料剩余5％以下，停止反应，获得反应混合物一。或者，DMF-DMA为3次缓慢滴加，先缓慢滴加一部分的DMF-DMA，第一次加热进行反应，将获得的反应混合物冷却，再缓慢滴加一部分的DMF-DMA，第二次加热进行反应，将获得的反应混合物冷却，再缓慢滴加剩余的DMF-DMA，第三次加热进行反应，检测起始原料剩余5％以下，停止反应，获得反应混合物一。本发明冷却通常为冷却至室温或15℃～25℃。上述DMF-DMA在此阶段除了发生甲酰化反应，还可发生脱水反应，使羟基消除，因此不宜一次性加入过多的DMF-DMA，而不足量的DMF-DMA会导致β-胸苷反应不完全，因此，优选地，DMF-DMA采用2或3次滴加。上述加热的温度为110℃～130℃，加热反应的时间为4h～10h。优选地，加热反应的时间为4h～8h。较高的反应温度，有利于生成的甲醇挥发，促进反应平衡移动，但温度过高容易导致反应物变质，发生副反应，降低生成物的纯度，因此优选地，加热的温度为115℃～125℃。

本发明反应混合物一处理的具体步骤包括：在搅拌条件下，将冷却后的反应混合物一缓慢的加入水中，边加边搅拌混合；采用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，洗涤，干燥后，对有机相进行减压浓缩处理，得到棕黄色油状物。

本发明步骤S2中，加入的乙酸与β-胸苷的体积质量比为4～10∶1。上述乙酸即是溶剂，又参加反应生成二甲胺反应，促进反应平衡移动。乙酸作为反应溶剂，可以过量使用，使得中间体一转化完全，但是过多的乙酸会造成成本的增加，因此加入的乙酸与β-胸苷的体积质量比比为4～10∶1，优选地，加入的乙酸与β-胸苷的体积质量比为5～8∶1，节省成本。

本发明步骤S2中，加热的温度为60℃～115℃。加热反应的时间为1h～5h。中间体二粗品重结晶包括：将中间体二粗品采用质量浓度为80％～85％的甲醇溶液重结晶，中间体二粗品与甲醇溶液的质量体积比为1∶6～10。上述甲醇溶液的质量浓度为80％～85％，经过前期筛选，为此阶段最适宜的结晶溶剂比例。上述加热的温度为60℃～115℃，温度过低反应速度较慢且反应不完全，温度过高容易出现副反应。优选地温度为65℃～80℃，优选地的时间为2h～4h。

本发明步骤S3中，中间体二与DMF的质量体积比为1∶5～8。优选地，中间体二与DMF的质量体积比为1∶6～7。中间体二、氢溴酸与溴化铵的摩尔比为1∶(1.1～1.6)∶(1.1～1.5)。优选地，中间体二、氢溴酸与溴化铵的摩尔比为1∶(1.3～1.5)∶(1.1～1.3)。上述氢溴酸与溴化铵是配套使用的，提供溴负离子。

本发明步骤S3中，加热的温度为50℃～90℃。加热反应的时间为2h～6h。溴夫定粗品重结晶包括：将溴夫定粗品采用质量浓度为45％～55％的甲醇溶液重结晶，溴夫定粗品与甲醇溶液的质量体积比为1∶6～10。上述甲醇溶液的质量浓度为45％～55％，经过前期筛选，为此阶段最适宜的结晶溶剂比例。优选地，加热的温度为65℃～75℃。加热反应的时间为3h～4h。

根据本发明的另一方面，还提供了一种包括上述溴夫定的新合成工艺制备得到的溴夫定。上述溴夫定的新合成工艺制备得到的溴夫定，纯度可达到99％以上。

实施例

实施例1

溴夫定的新合成工艺，具体工艺包括以下步骤：

S1、将24g，0.1molβ-胸苷加入200mL DMF中混合均匀，控制温度为室温，缓慢滴加12g，0.1mol DMF-DMA，加热温度至120℃，保温反应6h，将获得的反应混合物冷却，再缓慢加入12g，0.1mol DMF-DMA，加热温度至120℃，保温时间6h，待HPLC检测起始原料剩余5％以下，停止反应，获得反应混合物一，在搅拌条件下，将冷却的反应混合物一缓慢加入600mL水中，再搅拌30min，采用600mL乙酸乙酯分三次萃取水相，将有机相用200mL水洗涤一次，再用200mL饱和食盐水洗涤一次，利用无水硫酸钠对有机相进行干燥，对有机相进行减压浓缩处理，得到棕黄色油状物，即为中间体一；

S2、将中间体一加入150mL乙酸中，加热至70℃，保温反应2h，待HPLC检测中间体一剩余8％以下，停止反应，获得反应混合物二，将冷却的反应混合物二减压浓缩除去乙酸，得到的残留物与200mL二氯甲烷混合，搅拌30min，过滤，得到黄色固体，为中间体二粗品，将中间体二粗品采用质量浓度为83％的甲醇溶液进行重结晶，中间体二粗品与83％的甲醇溶液的质量体积比为1∶10，得到14.6g的浅黄色固体，即为中间体二，收率为57.9％(中间体二与β-胸苷的摩尔比)；

S3、将12.5g，0.05mol中间体二溶于80mL DMF中，加入12.3g，0.07mol 46％氢溴酸和5.9g，0.06mol溴化铵，加热至70℃，保温反应3h，待HPLC检测中间体二剩余5％以下，停止反应，获得反应混合物三，将冷却的反应混合物三与饱和碳酸氢钠水溶液混合，搅拌30min，过滤，滤渣200mL水洗涤一次，真空干燥，得到溴夫定粗品，溴夫定粗品采用质量浓度为50％的甲醇溶液重结晶，溴夫定粗品与50％的甲醇溶液的质量体积比为1∶10，获得10.8g溴夫定，收率65％(溴夫定与中间体二的摩尔比)，纯度99.5％。

实施例2

溴夫定的新合成工艺，具体工艺包括以下步骤：

S1、将24g，0.1molβ-胸苷加入210mL DMF中混合均匀，控制温度为室温，缓慢滴加12g，0.1mol DMF-DMA，加热温度至115℃，保温反应8h，将获得的反应混合物冷却，再缓慢加入12g，0.1mol DMF-DMA，加热温度至115℃，保温时间8h，再缓慢加入6g，0.05mol DMF-DMA，加热温度至115℃，保温时间4h，待HPLC检测起始原料剩余5％以下，停止反应，获得反应混合物一，在搅拌条件下，将冷却的反应混合物一缓慢加入600mL水中，再搅拌40min，采用600mL乙酸乙酯分三次萃取水相，将有机相用300mL水洗涤一次，再用300mL饱和食盐水洗涤一次，利用无水硫酸钠对有机相进行干燥，对有机相进行减压浓缩处理，得到棕黄色油状物，即为中间体一；

S2、将中间体一加入170mL乙酸中，加热至65℃，保温反应3.5h，待HPLC检测中间体一剩余8％以下，停止反应，获得反应混合物二，将冷却的反应混合物二减压浓缩除去乙酸，得到的残留物与200mL二氯甲烷混合，搅拌40min，过滤，得到黄色固体，为中间体二粗品，将中间体二粗品采用质量浓度为85％的甲醇溶液进行重结晶，中间体二粗品与85％的甲醇溶液的质量体积比为1∶8，得到15.1g的浅黄色固体，即为中间体二，收率为59.8％；

S3、将12.5g，0.05mol中间体二溶于65mL DMF中，加入12.3g，0.07mol 46％氢溴酸和6.9g，0.07mol溴化铵，加热至65℃，保温反应3.5h，待HPLC检测中间体二剩余5％以下，停止反应，获得反应混合物三，将冷却的反应混合物三与饱和碳酸氢钠水溶液混合，搅拌40min，过滤，滤渣200mL水洗涤一次，真空干燥，得到溴夫定粗品，溴夫定粗品采用质量浓度为48％的甲醇溶液重结晶，溴夫定粗品与48％的甲醇溶液的质量体积比为1∶8，获得10.5g溴夫定，收率63％，纯度99.3％。

实施例3

溴夫定的新合成工艺，具体工艺包括以下步骤：

S1、将24g，0.1molβ-胸苷加入195mL DMF中混合均匀，控制温度为室温，缓慢滴加12g，0.1mol DMF-DMA，加热温度至120℃，保温反应6h，将获得的反应混合物冷却，再缓慢加入12g，0.1mol DMF-DMA，加热温度至120℃，保温时间6h，待HPLC检测起始原料剩余5％以下，停止反应，获得反应混合物一，在搅拌条件下，将冷却的反应混合物一缓慢加入600mL水中，再搅拌30min，采用600mL乙酸乙酯分三次萃取水相，将有机相用300mL水洗涤一次，再用300mL饱和食盐水洗涤一次，利用无水硫酸钠对有机相进行干燥，对有机相进行减压浓缩处理，得到棕黄色油状物，即为中间体一；

S2、将中间体一加入160mL乙酸中，加热至75℃，保温反应2h，待HPLC检测中间体一剩余8％以下，停止反应，获得反应混合物二，将冷却的反应混合物二减压浓缩除去乙酸，得到的残留物与200mL二氯甲烷混合，搅拌40min，过滤，得到黄色固体，为中间体二粗品，将中间体二粗品采用质量浓度为83％的甲醇溶液进行重结晶，中间体二粗品与83％的甲醇溶液的质量体积比为1∶9，得到14.5g的浅黄色固体，即为中间体二，收率为57.5％；

S3、将12.5g，0.05mol中间体二溶于90mL DMF中，加入14.1g，0.08mol 46％氢溴酸和5.9g，0.06mol溴化铵，加热至75℃，保温反应2h，待HPLC检测中间体二剩余5％以下，停止反应，获得反应混合物三，将冷却的反应混合物三与饱和碳酸氢钠水溶液混合，搅拌40min，过滤，滤渣200mL水洗涤一次，真空干燥，得到溴夫定粗品，溴夫定粗品采用质量浓度为55％的甲醇溶液重结晶，溴夫定粗品与55％的甲醇溶液的质量体积比为1∶8，获得11g溴夫定，收率66％，纯度99.2％。

将实施例1获得的溴夫定采用Agilent 400NMR超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪进行检测分析，如图2所示，¹H NMR 400MHz,DMSO-d₆；11.57(1H,s)，8.07(1H,s)，7.24(1H,d,J＝13.6Hz)，6.84(1H,d,J＝13.6Hz)，6.12(1H,t,J＝6.5Hz)，5.26(1H,d,J＝4.3Hz)，5.10(1H,t,J＝5.2Hz)，4.24(1H,m)，3.78(1H,m)，3.63(1H,m)，3.56(1H,m)，2.13(2H,m)。

将实施例1获得的溴夫定采用Thermo Vanquish-Q Exactive液质联用仪器进行检测分析，结果如图3所示，ESI-MS(m/z)：[M-H]^-，331。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种溴夫定的新合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将β-胸苷加入干燥的DMF中混合均匀，滴加DMF-DMA，加热进行反应，获得反应混合物一，将冷却后的反应混合物一与水混合，萃取，洗涤，浓缩，得到棕黄色油状物，即为中间体一，所述中间体一的结构式为：

S2、将中间体一加入乙酸中，加热进行反应，获得反应混合物二，将冷却后的反应混合物二减压浓缩除去乙酸，得到的残留物与二氯甲烷混合，搅拌，过滤，得到黄色固体，为中间体二粗品，将中间体二粗品进行重结晶，得到浅黄色固体，即为中间体二，所述中间体二的结构式为：

S3、将中间体二溶于DMF中，加入氢溴酸和溴化铵，加热进行反应，获得反应混合物三，将冷却后的反应混合物三与饱和碳酸氢钠水溶液混合，过滤，滤渣洗涤，干燥，得到溴夫定粗品，将溴夫定粗品进行重结晶，获得溴夫定。

2.根据权利要求1所述的溴夫定的新合成工艺，其特征在于，

步骤S1中，β-胸苷与DMF的质量体积比为1∶8～12；

β-胸苷与DMF-DMA的摩尔比为1∶2～4。

3.根据权利要求1所述的溴夫定的新合成工艺，其特征在于，

步骤S1中，DMF-DMA采用1～3次滴加；

加热的温度为110℃～130℃，加热反应的时间为4h～10h。

4.根据权利要求3所述的溴夫定的新合成工艺，其特征在于，

将冷却后的反应混合物一处理的具体步骤包括：在搅拌条件下，将冷却后的反应混合物一加入水中搅拌混合，采用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，洗涤，干燥后，对有机相进行减压浓缩处理，得到棕黄色油状物。

5.根据权利要求1所述的溴夫定的新合成工艺，其特征在于，

步骤S2中，加入的乙酸与β-胸苷的体积质量比为4～10∶1。

6.根据权利要求1所述的溴夫定的新合成工艺，其特征在于，

步骤S2中，加热的温度为60℃～115℃，加热反应的时间为1h～5h；

中间体二粗品重结晶包括：将中间体二粗品采用质量浓度为80％～85％的甲醇溶液重结晶，中间体二粗品与甲醇溶液的质量体积比为1∶6～10。

7.根据权利要求1所述的溴夫定的新合成工艺，其特征在于，

步骤S3中，中间体二与DMF的质量体积比为1∶5～8；

中间体二、氢溴酸与溴化铵的摩尔比为1∶(1.1～1.6)∶(1.1～1.5)。

8.根据权利要求1所述的溴夫定的新合成工艺，其特征在于，

步骤S3中，加热的温度为50℃～90℃，加热反应的时间为2h～6h；

溴夫定粗品重结晶包括：将溴夫定粗品采用质量浓度为45％～55％的甲醇溶液重结晶，溴夫定粗品与甲醇溶液的质量体积比为1∶6～10。

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