CN102432655A - 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 - Google Patents
一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102432655A CN102432655A CN2011103591832A CN201110359183A CN102432655A CN 102432655 A CN102432655 A CN 102432655A CN 2011103591832 A CN2011103591832 A CN 2011103591832A CN 201110359183 A CN201110359183 A CN 201110359183A CN 102432655 A CN102432655 A CN 102432655A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deoxyuridine
- diacetoxy
- reaction
- step reaction
- helpin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法。以5-甲酰基-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷为原料，首先经与四溴化碳的缩合反应得到5-(2，2-二溴乙烯基)-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷，然后在碱性条件下立体选择性脱除一个溴原子及乙酰保护基。反应结束后，经萃取、浓缩及柱层析得到5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。合成路线短，选择性好，反应效率高，操作方便。所需原料易得，所用试剂安全，反应过程简单易行，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及合成化学领域和医药领域，主要是一种合成抗病毒药品——5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(BVDU，溴呋啶)的方法
背景技术
5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(嗅呋啶)，可以有效抑制单纯疱疹病毒(HSV-1)及水痘-带状疱疹病毒(VZV)的复制，临床用于由HSV-1和VZV引起的皮肤及粘膜感染，是目前抗HSV-1活性最强的嘧啶核苷类衍生物。溴呋啶可在病毒胸苷激酶的催化下进行一系列的磷酸化，并最终形成溴呋啶三磷酸盐。溴呋啶三磷酸盐可通过与病毒DNA聚合酶的作用，起到抑制病毒复制的作用。由于溴呋啶的磷酸化过程只在被病毒感染的细胞中进行，所以其抗病毒作用具有高度的选择性。
目前，溴呋啶的合成方法主要有三种。第一种方法是通过5-位官能团化的尿嘧啶与经活化的呋喃糖基的偶联反应来合成，其中涉及到高活性偶联试剂的使用、产物α和β异构体的分离以及羟基的保护和脱保护等步骤。该方法反应步骤多，中间体及产物纯化分离困难，所用试剂昂贵，生产成本高，无法进行工业化生产。第二种方法是以5-卤代-2′-脱氧尿嘧啶核苷为原料，经钯催化下与丙烯酸酯的偶联反应及偶联产物的碱性水解得5-((E)-2-羧乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷中间体；该中间体再经N-溴代丁二酰亚胺的脱羧及溴化反应得到溴呋啶。该方法虽然在一定程度上克服了第一种方法合成路线冗长的缺点，但所用原料及金属钯催化剂价格昂贵，而且产物的纯化困难，生产成本也较高。第三种方法是以2′-脱氧尿嘧啶核苷为原料，经嘧啶碱基5-位的羟甲基化、羟甲基的选择性氧化、醛羰基的Knoevenagel缩合及缩合产物的Hunsdiecker反应等步骤来合成溴呋啶。该方法仍然存在着合成路线较长，以及整个合成路线的原子经济性不高等缺点。
为了寻找合成路线短、反应条件简单、原料相对便宜的溴呋啶合成方法，以克服现有方法所存在的不足之处，我们课题组经过深入研究，完成了本项发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便、高效合成抗病毒药品——5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(BVDU，溴呋啶)的方法。本发明以易得的5-甲酰基-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷为原料，经与四溴化碳缩合得5-(2，2-二溴乙烯基)-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核 苷中间体，然后用亚磷酸二乙酯和三乙胺体系脱除一个溴原子及乙酰保护基，得到5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。
本发明的技术方案如下：
其中：
第一步反应所用原料为5-甲酰基-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷；所用的二溴化试剂为四溴化碳；所用的溶剂为二氯甲烷；反应温度为室温。
第一步反应所得产物为5-(2，2-二溴乙烯基)-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷。
第二步反应所用的脱溴试剂为亚磷酸二乙酯和三乙胺；所用的溶剂为DMF；反应温度为70℃。。
综上所述，本发明方法使用易得的5-甲酰基-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷作为起始原料，经过两步反应即可得到溴呋啶，过程简单，条件温和，产物收率高；所用试剂无毒，无需使用助催化剂；操作简便、安全，有利于工业化生产。
具体实施方法
在50mL反应瓶中，依次加入三苯基膦(0.262g，1mmol)、锌粉(0.065g，1mmol)和二氯甲烷，室温下搅拌使三苯基膦溶解。然后向上述体系中逐滴加入四溴化碳(0.332g，1mmol)的二氯甲烷溶液。室温搅拌2h后将反应瓶放入冰水浴中，再向反应瓶中逐滴加入5-甲酰基-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷(0.1711g，0.5mmol)的二氯甲烷溶液，然后在室温条件下搅拌反应约1.5h。抽滤，去除固体杂质。滤液经水洗、干燥后减压浓缩，残余物用DMF溶解，然后向该体系中依次加入亚磷酸二乙酯(0.276g，2mmol)和三乙胺(0.228g，2.25mmol)；将反应瓶置于70℃油浴中搅拌反应约12h左右，TLC检测反应完全。加适量水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，残余物经柱层析分离，即可得到产品5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。
(E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.09-2.12(m，2H)，3.52-3.62(m，2H)，3.76(d，J＝3.2Hz，1H)，4.22(t，J＝3.6Hz，1H)，5.06(t，J＝5.2Hz，1H)，5.22(d，J＝3.6Hz，1H)，6.10(t，J＝6.8Hz，1H)，6.81(d，J＝13.2Hz，1H)，7.21(d，J＝13.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，11.53(s，1H).
Claims (6)
1.一种合成5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法，其特征在于：以5-甲酰基-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷为原料，经与四溴化碳缩合，得5-(2，2-二溴乙烯基)-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷中间体；然后经亚磷酸二乙酯和三乙胺体系立体选择性地脱除一个溴原子，再经碱性条件下脱除乙酰保护基，得到5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应物为5-甲酰基-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步反应中使用的二溴化试剂为四溴化碳。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步反应中立体选择性脱除溴的试剂是亚磷酸二乙酯和三乙胺体系。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步反应的溶剂是二氯甲烷；第二步反应的溶剂为DMF。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步反应的温度为室温；第二步反应的温度为70℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103591832A CN102432655A (zh) | 2011-10-28 | 2011-10-28 | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103591832A CN102432655A (zh) | 2011-10-28 | 2011-10-28 | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102432655A true CN102432655A (zh) | 2012-05-02 |
Family
ID=45981041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011103591832A Pending CN102432655A (zh) | 2011-10-28 | 2011-10-28 | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102432655A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113234112A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-08-10 | 湖南华纳大药厂科技开发有限公司 | 溴夫定的新合成工艺、溴夫定 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4424211A (en) * | 1978-04-24 | 1984-01-03 | Rega Instituut Vzw | 2'Deoxy-5-(2-halogenovinyl)-uridines, pharmaceutical compositions and method of use |
| GB2125399A (en) * | 1982-08-04 | 1984-03-07 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'- deoxyuridine and new derivatives thereof |
| CN101066987A (zh) * | 2007-06-14 | 2007-11-07 | 上海交通大学 | 溴呋啶的制备方法 |
-
2011
- 2011-10-28 CN CN2011103591832A patent/CN102432655A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4424211A (en) * | 1978-04-24 | 1984-01-03 | Rega Instituut Vzw | 2'Deoxy-5-(2-halogenovinyl)-uridines, pharmaceutical compositions and method of use |
| GB2125399A (en) * | 1982-08-04 | 1984-03-07 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'- deoxyuridine and new derivatives thereof |
| CN101066987A (zh) * | 2007-06-14 | 2007-11-07 | 上海交通大学 | 溴呋啶的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《Tetrahedron Letters》 20000422 Sahar Abbas，等 The 'Hirao reduction' revisited: a procedure for the synthesis of terminal vinyl bromides by the reduction of 1,1-dibromoalkenes 第3215-3219页，尤其是图1 1-6 第41卷, 第17期 * |
| SAHAR ABBAS，等: "The ‘Hirao reduction’ revisited: a procedure for the synthesis of terminal vinyl bromides by the reduction of 1,1-dibromoalkenes", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 41, no. 17, 22 April 2000 (2000-04-22), XP004196760, DOI: doi:10.1016/S0040-4039(00)00353-1 * |
| 王春娟，等: "E-5-(2-溴乙烯基)-2＇-脱氧尿嘧啶的简便合成方法研究", 《有机化学》, vol. 28, no. 3, 18 March 2008 (2008-03-18) * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113234112A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-08-10 | 湖南华纳大药厂科技开发有限公司 | 溴夫定的新合成工艺、溴夫定 |
| CN113234112B (zh) * | 2021-04-15 | 2022-08-19 | 湖南华纳大药厂科技开发有限公司 | 溴夫定的新合成工艺、溴夫定 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20240027158A (ko) | 표면-결합 올리고뉴클레오타이드의 화학적 절단 및 탈보호를 위한 조성물 및 방법 | |
| CN100558739C (zh) | 合成被保护的3’-氨基核苷单体 | |
| CN102015749B (zh) | 核酸类的序列选择性提纯方法 | |
| CN102206240B (zh) | 用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺 | |
| EP2097433A2 (en) | Oligonucleotide arrays | |
| CN1040115C (zh) | 用5－甲基尿苷大规模生产2′,3′－二脱氢－3′－脱氧胸苷(d4T)的方法 | |
| Gimenez Molina et al. | Assembly of short oligoribonucleotides from commercially available building blocks on a tetrapodal soluble support | |
| Robins et al. | Nucleic Acid-Related Compounds. 88. Efficient Conversions of Ribonucleosides into Their 2', 3'-Anhydro, 2'(and 3')-Deoxy, 2', 3'-Didehydro-2', 3'-dideoxy, and 2', 3'-Dideoxynucleoside Analogs | |
| CN102432655A (zh) | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 | |
| Reddington et al. | Convenient synthesis of (E)-5-aminoallyl-2′-deoxycytidine and some related derivatives | |
| CN101870717B (zh) | 一种寡核苷酸“直接缩合法”试剂及其用途 | |
| NZ528575A (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| CN107098936A (zh) | 一种taf核苷衍生物的制备方法 | |
| CN101724001A (zh) | 一类药用嘧啶衍生物的合成方法 | |
| CN106117289A (zh) | 2’‑o‑moe‑3’‑h‑硫代磷酸酯核苷单体及其合成方法 | |
| CN114685582B (zh) | 一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法 | |
| CN105541910A (zh) | 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法 | |
| CN100460416C (zh) | 腺苷的制备方法 | |
| US8946397B1 (en) | Tagged nucleosides that leave no scar upon cleavage | |
| CN102532227A (zh) | 一种4-（2,4,6-三甲基苯氧基）-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法 | |
| Moon et al. | Stereoselective synthesis of conformationally rigid apio carbanucleosides as potential antiviral agents | |
| CN110615823A (zh) | 一种(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法 | |
| KR20030045664A (ko) | 데옥시뉴클레오사이드의 제조 | |
| Ross et al. | Kilo-scale synthesis process for 2′-O-(2-methoxyethyl)-pyrimidine derivatives | |
| Jang et al. | Regioselective 2′-O-debenzoylation of 2', 3'-di-O-benzoyl threose nucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120502 |