CN103554041A

CN103554041A - 一种制备阿那曲唑的合成工艺

Info

Publication number: CN103554041A
Application number: CN201310560658.3A
Authority: CN
Inventors: 隽海龙
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-11-12
Filing date: 2013-11-12
Publication date: 2014-02-05
Anticipated expiration: 2033-11-12
Also published as: CN103554041B

Abstract

本发明公开了一种阿那曲唑的制备方法，该工艺以a,a,a',a',5-五甲基-1,3-二乙腈基苯为起始原料，在溴化剂NBS作用下溴化生成中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯，该中间体进而与1.24-三氮唑在水及有机溶剂中采用相转移催化缩合生产阿那曲唑。此方法具有操作简单、反应条件温和、收率高、产品纯等优点，适合工业化生产阿那曲唑。

Description

一种制备阿那曲唑的合成工艺

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物化合物阿那曲唑的合成方法。

背景技术

阿那曲唑（Anastrozole），化学名：四甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈，化学结构式如下：

阿那曲唑是一种高效、高选择性的第三代非甾体芳香化酶抑制剂，临床上用于治疗他莫昔芬及其他抗雌激素疗法无效的绝经后妇女晚期乳腺癌，显示了较好的疗效及较小的毒性和不良反应。

作为重要的药物中间体，目前阿那曲唑的合成在工业化生产中普遍采用的技术路线如下：

其中在中间体5通过卤代、缩合合成阿那曲唑的过程中，工艺过程如下：将中间体5溶于四氯化碳中，加入过氧化苯甲酰，NBS溴化，反应4-5小时后，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解萃取，水洗，浓缩结晶得中间体6，所得中间体6与1，2,4-三氮唑钠在碱性条件下缩合制得阿那曲唑，两步收率分别约为75%和60%。此工艺过程主要存在如下问题：溴化反应无法进行完全，同时又有部分二溴代副产物产生，产物的精制纯化存在较大问题，通常纯度只有75%左右，对于后续反应也有较大影响；缩合反应所得产物含量较低，通常以柱层析方法纯化，导致工艺繁琐，成本增加，非常不利于工业化生产。

目前急需对溴化及缩合反应进行改进，探讨一种工艺简捷，更加安全，质量好、收率高，低成本的合成方法，这将对阿那曲唑及其中间体的进一步开发具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是寻找一种反应条件简单，质量稳定、收率较高的阿那曲唑的制备方法。

本发明用的制备方法以a,a,a',a',5-五甲基-1,3-二乙腈基苯为起始原料，在溴化剂NBS作用下溴化生成中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯，其中溴化反应引发剂采用AIBN可以取得更高的转化率，纯度可达90%以上。所得溴代中间体进而与1.24-三氮唑在水及有机溶剂中采用相转移催化缩合生产阿那曲唑；所得粗品用异丙醇重结晶纯化。

本发明优点在于：1、溴化反应使用AIBN作为引发剂，转化率得到很大提高，产品纯度更好；

2、缩合反应采用相转移催化反应进行，操作简单、反应条件温和、收率高、产品纯等优点，非常适合工业化生产阿那曲唑。

以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

实施例1：

1：中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯的合成：

a,a,a',a',5-五甲基-1,3-二乙腈基苯 50g(0.22mol)、乙腈500mL、AIBN1.0g 、加入到反应瓶中，，加入NBS 205g(0.25 mol)，搅拌加热到回流75-80℃，搅拌3小时，反应完全，60℃以下减压浓缩，冷到室温，加入250 mL二氯甲烷，依次用50 mL 10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液50 mL、10%氯化钠溶液50 mL、50 mL水洗，无水硫酸钠干燥，35-40℃浓缩，加入30 mL异丙醇和490mL正已烷，加热到50-55℃，保温30min，慢慢冷到25-30℃，搅拌1h，过滤，25mL正已烷洗涤得类白色固体结晶57g，收率85.0%，纯度92%。

2：阿那曲唑的合成：

将中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯50 g(0.16mol)，1 ,2 ,4-三氮唑12.4g (0.18mol) 、10%氢氧化钾水溶液200g (0.357mol) 、TBAB 2g、甲苯400mL 依次加入反应瓶中,搅拌加热到75-80℃反应2小时。反应完全后，静置分层，分出有机层，有机层用200mL水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液60-65℃，减压浓缩，异丙醇重结晶，得白色固体结晶38.4g，收率82%。

阿那曲唑的结构测定：

元素分析C17H19KN5 ,计算值(% ) : C 69. 90,H 6. 53,N 23. 87;实测值(% ) : C 69. 68,H 6. 69,N 23. 93, K 20. 03；

mp 81.0 ～82.0 ℃；

1H - NMR(CDCl3) δ: 1.73 (12H , s , CH3) 、 5.41 (2H , s ,CH2) 、7.32-7.34(2H ,d , Ar - H) 、 7.54-7.56(1H ,t ,Ar - H) 、8.00 (1H ,s ,三唑) 、 8.19(1H ,s ,三唑) ；

IR ( KBr)σ / cm- 1: 3 139、 3 045、1 675、 1 587、 1 554、 1 446、 1 386、 1 040；

EI-MS m/ z :293(M+,51) ,209(100)；

纯度(HPLC) 99.5%。

实施例2：

1：中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯的合成：

a,a,a',a',5-五甲基-1,3-二乙腈基苯 50g(0.22mol)、四氯化碳500mL、AIBN1.0g 、加入到反应瓶中，，加入NBS 205g(0.25 mol)，搅拌加热到回流75-80℃，搅拌4小时，反应完全，60℃以下减压浓缩，冷到室温，加入250 mL二氯甲烷，依次用50 mL 10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液50 mL、10%氯化钠溶液50 mL、50 mL水洗，无水硫酸钠干燥，35-40℃浓缩，加入30 mL异丙醇和490mL正已烷，加热到50-55℃，保温30min，慢慢冷到25-30℃，搅拌1h，过滤，25mL正已烷洗涤得类白色固体结晶60g，收率89.5%，纯度93%。

2：阿那曲唑的合成：

将中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯50 g(0.16mol)，1 ,2 ,4-三氮唑12.4g (0.18mol) 、10%氢氧化钾水溶液200g (0.357mol) 、TBAB 2g、二氯乙烷400mL 依次加入反应瓶中,搅拌加热到65-70℃反应4小时。反应完全后，静置分层，分出有机层，有机层用200mL水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液60-65℃，减压浓缩，异丙醇重结晶，得白色固体结晶36.0g，收率76.9%。

实施例3：

1：中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯的合成：

a,a,a',a',5-五甲基-1,3-二乙腈基苯 50g(0.22mol)、乙腈500mL、过氧化苯甲酰2.0g 、加入到反应瓶中，，加入NBS 205g(0.25 mol)，搅拌加热到回流75-80℃，搅拌3小时，反应完全，60℃以下减压浓缩，冷到室温，加入250 mL二氯甲烷，依次用50 mL 10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液50 mL、10%氯化钠溶液50 mL、50 mL水洗，无水硫酸钠干燥，35-40℃浓缩，加入30 mL异丙醇和490mL正已烷，加热到50-55℃，保温30min，慢慢冷到25-30℃，搅拌1h，过滤，25mL正已烷洗涤得类白色固体结晶57g，收率85.0%，纯度78%。

2：阿那曲唑的合成：

将中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯50 g(0.16mol)，1 ,2 ,4-三氮唑12.4g (0.18mol) 、10%氢氧化钾水溶液200g (0.357mol) 、三甲基苄基氯化铵 2.0g（0.01mol）、甲苯400mL 依次加入反应瓶中,搅拌加热到75-80℃反应2小时。反应完全后，静置分层，分出有机层，有机层用200mL水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液60-65℃，减压浓缩，异丙醇重结晶，得白色固体结晶39.5g，收率84.3%。

实施例4：

1：中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯的合成：

a,a,a',a',5-五甲基-1,3-二乙腈基苯 50g(0.22mol)、四氯化碳500mL、过氧化苯甲酰2.0g（0.01mol）、加入到反应瓶中，加入NBS 205g(0.25 mol)，搅拌加热到回流75-80℃，搅拌3小时，反应完全，60℃以下减压浓缩，冷到室温，加入250 mL二氯甲烷，依次用50 mL 10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液50 mL、10%氯化钠溶液50 mL、50 mL水洗，无水硫酸钠干燥，35-40℃浓缩，加入30 mL异丙醇和490mL正已烷，加热到50-55℃，保温30min，慢慢冷到25-30℃，搅拌1h，过滤，25mL正已烷洗涤得类白色固体结晶57g，收率85.0%，纯度75%。

2：阿那曲唑的合成：

将中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯50 g(0.16mol)，1 ,2 ,4-三氮唑12.4g (0.18mol) 、10%氢氧化钾水溶液200g (0.357mol) 、三乙基苄基氯化铵 2.5g（0.01mol）、甲苯400mL 依次加入反应瓶中,搅拌加热到75-80℃反应2小时。反应完全后，静置分层，分出有机层，有机层用200mL水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液60-65℃，减压浓缩，异丙醇重结晶，得白色固体结晶38.0g，收率81%。

实施例5：

将中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯50 g(0.16mol)，1 ,2 ,4-三氮唑12.4g (0.18mol) 、10%氢氧化钾水溶液200g (0.357mol) 、四丁基氯化磷4.0g（6.8mmol）、二氯乙烷400mL 依次加入反应瓶中,搅拌加热到65-70℃反应4小时。反应完全后，静置分层，分出有机层，有机层用200mL水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液60-65℃，减压浓缩，异丙醇重结晶，得白色固体结晶38.0g，收率81%。

实施例6：

将中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯50 g(0.16mol)，1 ,2 ,4-三氮唑12.4g (0.18mol) 、10%氢氧化钾水溶液200g (0.357mol) 、聚乙二醇600 6.0g（10mmol）、二氯乙烷400mL 依次加入反应瓶中,搅拌加热到65-70℃反应4小时。反应完全后，静置分层，分出有机层，有机层用200mL水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液60-65℃，减压浓缩，异丙醇重结晶，得白色固体结晶38.0g，收率81%。

Claims

1.一种合成阿那曲唑的方法，该方法包含以下步骤：a,a,a',a',5-五甲基-1,3-二乙腈基苯为起始原料，在溴化剂NBS作用下溴化生成中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯，该中间体进而与1.24-三氮唑在水及有机溶剂中采用相转移催化缩合生产阿那曲唑。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用溴化反应所用引发剂为AIBN或过氧化苯甲酰,溶剂包括乙腈、四氯化碳。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应采用相转移催化方法进行，所用溶剂为水及一种与水不相溶的有机溶剂，所用有机溶剂包括但不限于甲苯、三氯甲烷、三氯乙烷、二甲苯、二氯甲烷等。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应中，所用相转移催化剂为季铵盐或季磷盐或聚乙二醇；所述的季铵盐是四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵，所述的季磷盐是四丁基氯化磷，所述的聚乙二醇是PEG-400或PEG-600。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于粗品采用异丙醇精制。