CN101208312A - 用于合成阿那曲唑及纯化一种阿那曲唑中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿那曲唑中间体3，5－二(2－氰基异丙基)甲苯的纯化方法、阿那曲唑的制备方法、阿那曲唑药物组合物的制备方法，以及用本发明方法制备的阿那曲唑和阿那曲唑药物组合物。

Description

用于合成阿那曲唑及纯化一种阿那曲唑中间体的方法
相关申请
[0001]本申请要求于2005年6月27日申请的美国临时申请号60/694,528的权益，该临时申请通过引用结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明涉及基本纯的阿那曲唑中间体3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯及其纯化方法。
发明背景
[0003]阿那曲唑，化学名称为α，α，α′，α′-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈，具有下列化学结构，
Figure S2006800230609D00011
它是一种有效的选择性非甾体类芳香酶(雌激素合成酶，将外周组织中的肾上腺雄激素转化为雌激素)系统抑制剂。它被用于治疗晚期或局部晚期乳腺癌，以及在绝经后妇女早期乳腺癌治疗中用作辅助治疗。该药物为市售口服药物，商品名为瑞宁得(ARIMIDEX)，生产商为AstraZeneca公司。
[0004]在EP296,749中首次公开了阿那曲唑的制备和纯化，包括：a)甲苯衍生物3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯在四氯化碳中溴化生成苯甲基溴化物；和b)所得苯甲基溴化物与1，2，4-三唑基钠在二甲基甲酰胺中缩合，见下面的流程图：
Figure S2006800230609D00021
其中3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)原料是从四氯化碳(一种有毒的致癌溶剂)中结晶出来的，色谱分离(工业生产中的一种常规方法)后获得阿那曲唑。
[0005]中国药物化学杂志(The CHINESE JOURNAL OF MEDICINALCHEMISTRY)第13卷第146页(2003)提到粗制3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(下式I)在无水乙醇中结晶，以及使用结晶中间体来制备阿那曲唑。
Figure S2006800230609D00022
[0006]同任何合成化合物一样，阿那曲唑可含有许多不同来源的外源化合物或杂质，包括未反应的原料、反应副产物、副反应产物或降解产物。阿那曲唑或者任何活性药物成分(API)中的杂质都是不需要的，最坏的情形也许是，甚至会对正在用含有API的剂型进行治疗的患者造成伤害。
[0007]另外，在商业生产工艺过程期间引入的杂质应当限于很少量，优选基本上不存在。例如，ICH Q7A规定对API生产企业的要求是，工艺杂质应保持在设置限以下，这可通过在生产工艺过程中规定原料质量、控制工艺参数例如温度、压力、时间和化学计量比，包括纯化步骤例如结晶、蒸馏、液-液萃取等来实现。
[0008]化学反应的产物混合物很少是符合药品标准、有足够纯度的单一化合物。在大多数情况下，副产物、反应副产物和在反应中使用的辅助试剂都将在产物混合物中存在。在API例如阿那曲唑生产过程中的某些阶段，肯定要对纯度进行分析，通常是通过HPLC或TLC进行分析，以判断是否适合进入下一工艺，并最终用于药品。API不必绝对纯，因为绝对纯度是一个理论上的目标，通常是难以达到的。更正确的是，设置纯度标准的目的在于确保API尽可能不含杂质，从而尽可能在临床中安全使用。如上所述，美国食品药品监督管理局指南中推荐应将某些杂质的量限制在0.1％以下。
[0009]因此，3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯的其它纯化方法将获得很好的肯定。
发明概述
[00010]一方面，本发明涉及从杂质A(下式A)中纯化下式I的阿那曲唑中间体3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯的方法：
Figure S2006800230609D00031
该方法包括从选自C6-10芳香烃和C3-8醚的溶剂中结晶。
[00011]另一方面，本发明涉及阿那曲唑的制备方法，该方法包括通过本发明方法纯化式I的阿那曲唑中间体3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯，再进一步使其转化为阿那曲唑。
[00012]再一方面，本发明还涉及药物组合物，其包含通过本发明方法制得的阿那曲唑和药学上可接受的赋形剂。
[00013]又一方面，本发明也涉及药物组合物的制备方法，该方法包括将通过本发明方法制得的阿那曲唑与药学上可接受的载体混合。
发明详述
[00014]所制备的阿那曲唑包含特定杂质(称为杂质B)，杂质B具有下列结构：
Figure S2006800230609D00041
其中R和R’可独立地为H或1，2，4-三唑。该杂质的特征在于：与阿那曲唑相关的HPLC RRF为1.35。因为该杂质的特征在于其溶解度与阿那曲唑相似，所以很难将其与阿那曲唑分离开来。因此，本领域需要获得基本纯的、特别是不含杂质B的阿那曲唑的方法。
[00015]本发明涉及新的发现是，阿那曲唑杂质即杂质B是从与阿那曲唑相关的HPLC RRF为1.53的杂质(称为“杂质A”)衍生的，杂质A的结构为：
这一令人惊奇的发现的目的在于找到了一种无需使用柱色谱法就可以制备基本纯的、特别是不含杂质B、优选不含其它杂质的阿那曲唑的方法。另外，该方法通过利用仔细挑选的溶剂例如甲苯来纯化3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)而制得阿那曲唑，收率超过80％，优选超过90％，最优选超过95％，因此，减少了产物的损失，在极性溶剂例如乙醇(2003年中国药物化学杂志中所选择的溶剂)中获得更多产物，也避免了使用有害溶剂例如CCl4，如在EP296,749中所使用的。
[00016]准确地讲，在本发明的一个方面，提出一种包括从下式A的杂质A中纯化下式I的阿那曲唑中间体3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯的方法：
Figure S2006800230609D00051
该方法包括从选自C6-10芳香烃和C3-8醚的溶剂中结晶。该结晶方法通常包括：提供3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)在选自C6-10芳香烃和C3-8醚的溶剂中的溶液；进行冷却以促进沉淀；回收经纯化的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)。
[00017]优选的C6-10芳香烃是C6-8芳香烃，更优选C6-7芳香烃，甚至最优选甲苯。优选的C3-8醚是C4-8醚，更优选C5-8醚，最优选C5-6醚，甚至最优选二异丙醚(称为DIPE)或甲基叔丁基醚(称为MTBE)。更优选的溶剂是甲苯。优选通过加热3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)和溶剂的混合物来制备3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)溶液。优选溶剂的用量为每克3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)约2ml至约8ml溶剂，更优选每克式I化合物约2.5ml至约4ml溶剂，最优选每克式I化合物约2.8ml至约3.3ml溶剂。因此，提供最佳体积的溶剂以获得纯的产物，而且收率高。加热优选在约25℃至约90℃、更优选约50℃至约90℃、最优选约60℃至约70℃的温度下进行。优选进行加热以获得完全溶解。
[00018]冷却阶段优选在比加热温度低的任何温度下进行，这将促进沉淀。通常冷却在约25℃至约-25℃、优选约0℃至约-20℃、更优选约-10℃至约-20℃的温度下进行。可以一步冷却到位或者逐步冷却。优选逐步冷却。冷却步骤优选包括两个阶段。第一阶段优选包括冷却至约28℃至约20℃，更优选冷却至25℃至约22℃。第二阶段优选包括冷却至约0℃至约-20℃。第一冷却阶段优选进行约1小时至约6小时，更优选约1小时至约2小时，甚至更优选约60分钟至约70分钟。第二冷却阶段优选进行约1-3小时，更优选约1小时至约2小时。优选当冷却时获得悬浮液。冷却过程结束后，优选将悬浮液保持约30分钟至约90分钟，更优选约60分钟至约90分钟。
[00019]可通过常规技术，优选通过过滤回收基本纯的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)。
[00020]优选每次结晶使得杂质A的量减少至少25％，优选40％以上，最优选50％以上。可重复所述方法直至获得所希望的纯度。因此，本发明方法还包括每次结晶和重复结晶过程(当有必要时)后，用HPLC分析3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)。
[00021]纯化后存在的杂质A的量优选不超过0.10HPLC面积百分比，优选不超过约0.06HPLC面积百分比。另外，获得基本纯的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯的方法优选使得存在的任何单一杂质的含量减少至低于0.10HPLC面积百分比。
[00022]本发明涉及阿那曲唑的制备方法，该方法包括通过本发明方法纯化式I的阿那曲唑中间体3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯，再进一步使其转化为阿那曲唑。
[00023]例如，可根据共申请号60/669,132中公开的方法进行合成。
[00024]所述方法包括：将下式I的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯：
Figure S2006800230609D00071
与选自乙腈(称为ACN)、二氯甲烷(称为DCM)和氯苯的溶剂以及选自N-溴丁二酰亚胺(称为NBS)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的溴化剂和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)混合；进行加热；将1，2，4-三唑、溶剂、碱和下式II的5-(溴甲基)-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈在低于-20℃的温度下进行混合：
Figure S2006800230609D00072
其中溶剂选自N-甲基吡咯烷(称为NMP)、二甲基甲酰胺(称为DMF)、NMP和DMF的混合物、二甲亚砜(称为DMSO)、DMSO和甲苯的混合物、丙酮、ACN和四氢呋喃(称为THF)，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠；用含有甲苯、(直链、支链或环状)C5-8烃和水的混合物萃取；加入水；水相用甲苯萃取；有机相用含有选自NMP和C1-3醇的溶剂与水混合的极性混合物萃取；向有机相中加入直链、支链或环状C5-8烃使阿那曲唑沉淀出来。
[00025]优选通过使用基本纯的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)来获得基本纯的阿那曲唑。优选基本纯的阿那曲唑的纯度超过99.9％面积(HPLC)。更优选基本纯的阿那曲唑中杂质B的含量不超过0.06％HPLC纯度。
[00026]本发明还涉及药物组合物，其包含通过本发明方法制得的阿那曲唑和药学上可接受的赋形剂。
[00027]本发明也涉及药物组合物的制备方法，该方法包括将通过本发明方法制得的阿那曲唑与药学上可接受的载体混合。
[00028]现已描述了本发明的有关特定优选实施方案，从本说明书考虑，对于本领域的技术人员而言，其它的实施方案将会是显而易见的。本发明还可通过下面详细描述组合物的制备和本发明的使用方法的实施例作进一步限定。对本领域技术人员而言显而易见的是，在不偏离本发明范围的情况下，可以对材料和方法进行许多修改。下面的实施例描述了单一结晶试验，可重复该试验以获得同样的收率，以及在纯化中不断改进直至获得最终所希望的纯度。
实施例
方法
柱和填充物：HYPERSIL BDS C18；3μm，100mm×4.6mm，cat n.28103-104630或等同的
洗脱剂A：水
洗脱剂B：乙腈
梯度    时间(分钟)  洗脱剂A(％)  洗脱剂B(％)
              0        80         20
              30       40         60
              35       20         80
              36       80         20
停止时间：    35分钟
平衡时间：    5分钟
流速：        1.0ml/min
检测：        紫外210nm
柱温：        60℃
注射体积：    5μl
稀释剂：      乙腈
为了达到所需的系统适应性，可以改变流动相组成和流速。
实施例1：用2倍体积甲苯使3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯结晶
[00029]将2.5g3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯样品(初始杂质A的含量为1.10HPLC面积百分比)悬浮于5ml甲苯中，加热至45℃直至完全溶解。然后，在1小时内将溶液冷却至25℃，得到悬浮液，25℃30分钟后，将所得的悬浮液过滤，滤液用2.5ml预冷至0℃的甲苯漂洗。回收到2.1g纯化的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯，其中杂质A的含量为0.46HPLC面积百分比。
实施例2：用2.5倍体积甲苯使3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯结晶
[00030]将4g3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯样品(初始杂质A的含量为1.93 HPLC面积百分比)悬浮于10ml甲苯中，加热至65℃直至完全溶解。然后，在1小时内将溶液冷却至25℃，得到悬浮液，接着在2小时内冷却至0℃。0℃30分钟后，将所得的悬浮液过滤，滤液用2.5ml预冷至0℃的甲苯漂洗。回收到3.2g纯化的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯，其中杂质A的含量为1.02HPLC面积百分比。
实施例3：用3倍体积甲苯使3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯结晶
[00031]将42g3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯样品(初始杂质A的含量为0.11HPLC面积百分比)悬浮于130ml甲苯中，加热至61℃直至完全溶解。然后，在3小时内将溶液冷却至25℃，得到悬浮液，接着在2小时内冷却至-20℃。-20℃30分钟后，将所得的悬浮液过滤，滤液用2.5ml预冷至-20℃的甲苯漂洗。回收到40.1g纯化的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯，其中杂质A的含量为0.06HPLC面积百分比。
实施例4：用甲苯使3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯结晶和重结晶
[00032]将含有0.45％杂质A的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(50g)溶于甲苯(150ml)中，加热至65-70℃直至完全溶解。10分钟后，在6小时内将溶液冷却至25℃。此后，在1小时内将悬浮液冷却至-20℃，在同样温度下搅拌30分钟，然后过滤。然后，所得固体用预冷至-20℃的甲苯(25ml)洗涤。
[00033]然后，湿固体通过HPLC进行分析，表明杂质A的含量为0.24％。将该固体重结晶两次以上，得到含有0.07％杂质A的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯。然后，所得固体在50℃烘箱中干燥直至除去所有溶剂。
实施例5：用6倍体积乙醇结晶
[00034]将2.5g3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯样品(初始杂质A的含量为1.10HPLC面积百分比)悬浮于15ml乙醇中，加热回流。然后，在3小时内将溶液冷却至25℃，得到悬浮液，再过滤。滤液用2.5ml预冷至0℃的乙醇漂洗。回收到3.2g纯化的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯，其中杂质A的含量为0.61HPLC面积百分比。
实施例6：用DIPE结晶
[00035]将1.0g3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(含有1.93％杂质A)悬浮于10ml二异丙醚(DIPE)中，加热回流5小时以获得溶液。然后，在1小时内将溶液冷却至25℃，得到悬浮液，将悬浮液过滤，得到880mg含有1.67％杂质A的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯。
实施例7：用MTBE结晶
[00036]将1.0g3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(含有1.12％杂质A)悬浮于10ml MTBE中，加热回流5小时以获得溶液。然后，在1小时内将溶液冷却至25℃，得到悬浮液，将悬浮液过滤，得到840mg含有0.71％杂质A的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯。
实施例8：阿那曲唑[1-溴-3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯]的合成
A：1-溴-3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯的制备
[00037]将含有0.06％HPLC面积杂质A的30g 3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯样品(实施例3中制得)溶于150ml乙腈中，加入24.8gN-溴丁二酰亚胺。将所得的悬浮液加热至50℃30分钟，直至获得淡黄色溶液。然后，加入0.5g 2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)，加热至70℃反应6小时。然后，将溶液冷却至20℃，倒入150ml 5％重量的偏亚硫酸氢钠水溶液中，剧烈搅拌。然后，分离有机层，用100ml5％重量的碳酸钠水溶液洗涤，减压除去有机溶剂，直至获得总体积为90ml的浆液。然后，将所得的浆液加热至50℃，在30分钟内缓慢加入150ml庚烷，升温至70℃。然后，将悬浮液冷却至20℃，用烧结玻璃板漏斗过滤。减压干燥，得到54g85％纯度(HPLC)的粗制1-溴-3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯。
B：阿那曲唑的制备
[00038]在20℃，将16.7g1，2，4-三唑样品溶于52mlNMP中，在1小时内分批加入9.7g氢氧化钠，同时保持温度低于35℃。将溶液于20℃搅拌18小时，然后冷却至-30℃。在6小时内缓慢加入溶于60mlNMP中的40g粗制α-溴-3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯溶液，同时保持温度低于-20℃。
[00039]加入结束后，将悬浮液于-20℃搅拌18小时，并且在此期间通过HPLC监控反应。当原料的量少于0.5％时，加入乙酸至足以提供pH约6.5至约7。使混合物缓慢升温至20℃，然后加入120ml甲苯、240ml庚烷和170ml水。剧烈搅拌两相系统30分钟，然后分离有机层。然后，向水相中加入240ml水、60ml甲苯和120ml庚烷，将系统搅拌30分钟，分离有机相。然后，向水相中加入400ml甲苯和240ml水，将两相系统搅拌1小时。分离有机层，并用180ml0.05N的硫酸水溶液洗涤3次。在40℃、减压下使有机相浓缩至终体积为150ml，在1小时内滴加180ml庚烷。将悬浮液冷却至0℃，搅拌1小时，过滤。将粗固体于50℃溶于390ml 2-丙醇中，边搅拌边缓慢加入78ml庚烷。
[00040]将溶液冷却至0℃，搅拌1小时，过滤。固体在55℃、减压下干燥直至达到恒重；得到23.5g产物，纯度为99.94HPLC面积百分比，其中含有0.06％杂质B，通过DSC测定的溶点为85℃。

Claims (37)

1.一种从下式A的杂质A中纯化下式I的阿那曲唑中间体3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯的方法：
该方法包括使3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯从选自C6-10芳香烃和C3-8醚的溶剂中结晶。
2.权利要求1的方法，其中所述结晶包括：提供式I的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯在选自C6-10芳香烃和C3-8醚的溶剂中的溶液；进行冷却以促进沉淀；回收经纯化的式I的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯。
3.权利要求2的方法，其中C6-10芳香烃是C6-8芳香烃。
4.权利要求3的方法，其中C6-8芳香烃是C6-7芳香烃。
5.权利要求4的方法，其中C6-7芳香烃是甲苯。
6.权利要求2的方法，其中C3-8醚是C4-8醚。
7.权利要求6的方法，其中C4-8醚是C5-8醚。
8.权利要求7的方法，其中C5-8醚是C5-6醚。
9.权利要求8的方法，其中C5-6醚是二异丙醚或甲基叔丁基醚。
10.权利要求2的方法，其中所述溶剂是甲苯。
11.权利要求2-10中任一项的方法，其中步骤a中通过加热式I的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯和所述溶剂的混合物来制备溶液。
12.权利要求2-11中任一项的方法，其中步骤a中所使用的溶剂的量为每克式I的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯约2ml至约8ml溶剂。
13.权利要求2-11中任一项的方法，其中步骤a中所使用的溶剂的量为每克式I的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯约2.5ml至约4ml溶剂。
14.权利要求13的方法，其中步骤a中所使用的溶剂的量为每克式I的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯约2.8ml至约3.3ml溶剂。
15.权利要求11-14中任一项的方法，其中加热在约25℃至约90℃温度下进行。
16.权利要求2-15中任一项的方法，其中步骤b中冷却在约25℃至约-25℃温度下进行。
17.权利要求16的方法，其中冷却包括第一阶段和第二阶段。
18.权利要求17的方法，其中第一阶段包括冷却至约28℃至约20℃。
19.权利要求17的方法，其中第二阶段包括冷却至约0℃至约-20℃。
20.权利要求17-19中任一项的方法，其中第一冷却阶段进行约1小时至约6小时。
21.权利要求17-20中任一项的方法，其中第二冷却阶段进行约1-3小时。
22.权利要求2-21中任一项的方法，其中冷却时获得悬浮液。
23.权利要求2-22中任一项的方法，其中步骤b还包括将悬浮液保持约30分钟至约90分钟。
24.权利要求2-23中任一项的方法，其中每次结晶使得杂质A的量减少至少25％。
25.权利要求24的方法，其中每次结晶使得杂质A的量减少40％以上。
26.权利要求25的方法，其中每次结晶使得杂质A的量减少50％以上。
27.权利要求2-26中任一项的方法，其中纯化后存在的杂质A的量不超过0.10HPLC面积百分比。
28.权利要求2-26中任一项的方法，其中纯化后存在的杂质A的量不超过约0.06HPLC面积百分比。
29.权利要求2-28中任一项的方法，其中纯化后存在的任何单一杂质的含量低于0.10HPLC面积百分比。
30.权利要求1-29中任一项的方法，该方法还包括将经纯化的式I的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯转化为阿那曲唑。
31.权利要求30的方法，该方法还包括以下步骤：
(a)将下式I的3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯：
与选自乙腈、二氯甲烷和氯苯的溶剂、选自N-溴丁二酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的溴化剂和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)混合；
(b)加热；
(c)将1，2，4-三唑、溶剂、碱和下式II的5-(溴甲基)-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈在低于-20℃的温度下进行混合：
Figure S2006800230609C00032
其中溶剂选自N-甲基吡咯烷、二甲基甲酰胺、NMP和DMF的混合物、二甲亚砜、DMSO和甲苯的混合物、丙酮、ACN和四氢呋喃，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠；
(d)用含有甲苯、直链、支链或环状C5-8烃和水的混合物萃取；
(e)加入水；
(F)水相用甲苯萃取；
(g)有机相用含有选自NMP和C1-3醇的溶剂与水混合的极性混合物萃取，和
(h)向有机相中加入直链、支链或环状C5-8烃使阿那曲唑沉淀出来。
32.权利要求30或31的方法，其中获得基本纯的阿那曲唑。
33.权利要求32的方法，其中基本纯的阿那曲唑的纯度超过99.9％HPLC面积。
34.权利要求32的方法，其中基本纯的阿那曲唑中所含的杂质B的量不超过0.06％HPLC纯度。
35.权利要求33的方法，其中基本纯的阿那曲唑中所含的杂质B的量不超过0.06％HPLC纯度。
36.一种药物组合物，其包含用权利要求30-35中任一项的方法制备的阿那曲唑和药学上可接受的赋形剂。
37.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将用权利要求30-35中任一项的方法制备的阿那曲唑与药学上可接受的载体混合。
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Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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