KR20080015438A - 아나스트로졸 중간체의 불순물, 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아나스트로졸 중의 불순물을 측정하기 위한 기준 표지물 및 기준 표준물을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은, 2005년 6월 27일 출원된 미국 임시 출원 60/694,528호의 우선권 주장을 청구하고, 2006년 6월 27일 출원된 미국 특허 출원 번호 대기를 우선권으로 주장하며, 이들을 본원에서 참고 문헌으로 인용한다.
기술 분야
본 발명은 "불순물 A"로 일컬어지는 아나스트로졸 중간체의 불순물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
화학명이 1,3-벤젠디아세토니트릴-α,α,α',α'-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)이고 하기의 화학 구조를 갖는 아나스트로졸은 방향화효소(에스트로겐 합성효소) 시스템의 효능 있고 선택적인 비스테로이드성 억제제이며, 이는 말초 조직에서 부신 안드로겐을 에스트로겐으로 전환한다. 이것은 폐경 후 여성의, 진행 유방암 또는 국부 진행 유방암의 치료 및 초기 유방암의 보조 치료로서 사용된다. 이 약물은 AstraZeneca의 경구 투여용 ARIMIDEX®로 상업적으로 입수 가능하다:
임의의 합성 화합물처럼, 아나스트로졸은 다수의 근원으로부터 올 수 있는 외부 화합물 또는 불순물을 함유할 수 있다. 이들은 미반응 개시 물질, 반응의 부산물, 부반응의 생성물, 또는 분해 생성물일 수 있다. 아나스트로졸 또는 임의의 활성 약학 성분(API) 중의 불순물은 바람직하지 않으며, 극단적인 경우에는 API를 함유하는 제형으로 치료를 받는 환자에게 심지어 해로울 수도 있다.
또한, API 중의 불순물은 API 자체의 분해로 생성될 수 있으며, 이는 보관 동안의 순수한 API의 안정성 및 화학 합성을 비롯한 제조 공정의 안정성과 연관되어 있음이 업계에 공지되어 있다. 공정 불순물은 미반응 개시 물질, 개시 물질에 함유된 불순물의 화학 유도체, 합성 부산물 및 분해 생성물을 포함한다.
API의 보관 수명의 요인인 안정성 외에도, 상업적 제조 공정으로 제조하는 API의 순도는 분명히 상업화에 필요한 조건이다. 상업적 제조 공정 동안 이입되는 불순물은 극소량으로 한정되어야 하고, 실질적으로 존재하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어, API 제조자용 ICH Q7A 지침서는, 제조 공정에서 원료의 질을 관리하고, 온도, 압력, 시간 및 화학량론비와 같은 공정 파라미터를 조절하며, 결정화, 증류 및 액체-액체 추출과 같은 정제 단계를 포함함으로써, 공정 불순물을 설정 한도로 유지하는 것을 요한다.
화학 반응의 생성물 혼합물은 드물게는 약학적 기준에 부합하는 충분한 순도를 갖는 단일 화합물이다. 반응의 부생성물과 부산물 및 반응에 사용되는 보조 시약은, 대부분의 경우에, 생성물 혼합물에 또한 존재할 것이다. 이를, (S)-아나스트로졸과 같은 API의 공정 동안의 특정 단계에서, 순도를 위해, 일반적으로 HPLC 또는 TLC 분석법으로 분석하여, 연속 공정에 및 궁극적으로는 약학 제품에 사용하기 적합한지 판단해야 한다. API는 완전히 순수할 필요는 없는데, 절대 순도는 일반적으로는 얻을 수 없는 이론적인 이상이기 때문이다. 오히려 순도 기준은, API가 가능한은 불순물을 함유하지 않아서 임상 용도로 사용할 만큼 안전하다는 것을 보장할 의도로 정해져 있다. 상기에 논한 바와 같이, 미국에서 식품의약국 지침은 일부 불순물의 양을 0.1% 미만으로 제한하는 것을 권고한다.
일반적으로, 부생성물, 부산물, 예컨대 불순물 A, 및 보조 시약(통틀어 "분산물")은 스펙트럼 분석 및/또는 또 다른 물리적 방법으로 감정한 다음, 피크 위치, 예컨대 크로마토그램에서의 피크 위치, 또는 TLC 플레이트 상의 반점으로 나타낸다(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)). 그 후, 불순물을, 예를 들면 TLC 플레이트 상에서의 그의 상대적 위치(여기서 플레이트 상의 위치는 플레이트의 기준선의 cm로 측정함) 또는 크로마토그램에서의 그의 상대적 위치(여기서, 크로마토그램에서의 위치는 통상, 컬럼 상의 샘플 주입과 검출기를 통한 특정 성분의 용리 사이의 분으로 측정함)로 감정할 수 있다. 크로마토그램에서의 상대적 위치는 "체류 시간"으로 공지되어 있다.
체류 시간은 기계계측(instrumentation)의 조건뿐만 아니라 다수의 기타 요인을 기준으로 하는 평균값에 관하여 변화할 수 있다. 불순물의 정확한 감정시에 이러한 변화들이 갖는 영향을 경감하기 위해, 개업의들은 "상대 체류 시간"("RRT")을 사용하여 불순물을 감정한다(Strobel p. 922). 불순물의 RRT는 그 불순물의 체류 시간을 기준 표지물의 체류 시간으로 나눈 것이다. 검출 가능할 만큼 충분히 많고 컬럼을 포화시키지 않을 만큼 충분히 적은 양으로 혼합물에 존재하거나 혼합물에 첨가되는, API 이외의 화합물을 선택하는 것, 그리고 이 화합물을 RRT의 측정을 위한 기준 표지물로서 사용하는 것이 유리할 수 있다.
약물 제조 연구 및 개발의 당업자들은, 비교적 순수한 상태의 화합물을 "기준 표준물"로서 사용할 수 있음을 이해한다. 기준 표준물은 기준 표지물과 유사하며, 오직 정성 분석에만 사용되나, 공지되지 않은 혼합물에서 기준 표준물의 화합물의 양을 정량하는 데에도 사용된다. 기준 표준물은 "외부 표준물"인데, 기준 표준물의 공지된 농도의 용액 및 공지되지 않은 혼합물을 동일한 기술을 사용하여 분석하는 경우에 그렇다(Strobel p. 924, Snyder p. 549, Snyder, L.R.; Kirkland, J.J. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed.(John Wiley & Sons: New York 1979)). 혼합물 중의 화합물의 양은 검출기 반응의 정도를 비교하여 측정할 수 있다. 본원에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 6,333,198호 또한 참조하라.
또한, 기준 표준물을 사용하여 혼합물 중의 또 다른 화합물의 양을 정량할 수 있는데, 두 화합물에의 검출기의 감도 차이를 상쇄하는 "반응 계수"를 예정한 경우에 그렇다(Strobel p. 894). 이 목적으로, 기준 표준물은 혼합물에 직접 첨가 되고, "내부 표준물"로 공지된다(Strobel p. 925, Snyder p. 552).
기준 표준물을 고의로 첨가함 없이, 공지되지 않은 혼합물이 "표준물 첨가"로 공지된 기술을 사용하여 검출 가능한 양의 기준 표준물 화합물을 함유하는 경우, 기준 표준물은 내부 표준물로서 작용할 수 있다.
"표준물 첨가 기술"에서, 공지되고 상이한 양의 내부 표준물을 첨가하여 2 이상의 샘플을 제조한다(Strobel pp. 391-393, Snyder pp. 571, 572). 첨가하지 않은 혼합물에 존재하는 기준 표준물에 기인하는 검출기 반응의 비율은, 각각의 샘플에 첨가된 기준 표준물의 양에 대한 검출기 반응을 플롯하고(plot), 플롯을 기준 표준물의 영점 농도에 대하여 외삽하여 측정할 수 있다(예를 들면, Strobel, Fig. 11.4 p.392를 참조하라). HPLC 중 검출기(예를 들면 UV 검출기 또는 굴절률 검출기)의 반응은 HPLC 컬럼으로부터 용리하는 각각의 화합물마다 상이할 수 있고, 일반적으로는 상이하다. 공지된 바와 같은 반응 계수들은 컬럼으로부터 용리하는 상이한 화합물에의 검출기의 반응 신호의 이 차이를 설명한다.
당업자에 의해 공지되어 있는 바와 같이, 공정 불순물의 관리는 이들의 화학 구조 및 합성 경로를 이해하고 최종 생성물 내의 불순물의 양에 영향을 주는 파라미터를 확인함으로써 대단히 개선될 수 있다.
기준 표준물의 검출 또는 정량화는 API 또는 이의 중간체의 순도를 입증하는 역할을 한다. 표준물로서의 화합물의 사용은 실질적으로 순수한 화합물의 샘플에의 의존을 필요로 한다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 새로이 단리한 불순물 A인, 하기 화학식의 2,3-'비스-[3-(시아노-디메틸-메틸)-5-메틸-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴을 제공한다:
다른 측면에서, 본 발명은 기준 표지물로서 불순물 A를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 화합물의 존재를 결정하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 기준 표지물로서 불순물 A를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 불순물 A의 존재를 결정하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 이 방법은,
(a) 불순물 A를 포함하는 기준 표지물 중의 불순물 A에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;
(b) 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 및 불순물 A를 포함하는 샘플 중의 불순물 A에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및
(c) 단계 (a)의 체류 시간과 단계 (b)의 체류 시간을 비교하여 샘플 중의 불순물 A의 존재를 결정하는 단계
를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 기준 표준물로서 불순물 A를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 화합물의 양을 측정하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 또한 본 발명은 HPLC에 의해 약 0.10 면적% 미만의 불순물 A를 갖는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔으로부터 아나스트로졸을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 1 이상의 뱃치의 1 이상의 샘플을 얻는 단계;
(b) 각각의 샘플 중의 불순물 A의 수준을 측정하는 단계;
(c) 뱃치로부터의 샘플의 측정을 기준으로, 불순물 A의 수준이 HPLC에 의해 약 0.10 면적% 미만인 단계 (a)로부터의 뱃치를 선택하는 단계; 및
(d) 선택된 뱃치를 사용하여 아나스트로졸을 제조하는 단계
를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플을 물과 배합하여 용액을 얻는 단계; 얻은 용액을 100 mm × 4.6 mm mm HYPERSIL BDS C18(또는 유사한) 컬럼에 주입하는 단계; 용리액으로서 물(본원에서 "용리액 A"로 일컬음) 및 아세토니트릴(본원에서 "용리액 B"로 일컬음)을 사용하여 약 35 분에 컬럼으로부터 샘플을 용리하는 단계; 및 (바람직하게는 210 nm 파장에서) UV 검출기로 해당 샘플 중의 불순물 A 함량을 측정하는 단계를 포함하는, 5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플 중의 불순물 A의 존재를 결정하는 데 사용되는 HPLC 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법으로 제조한 아나스트로졸 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법으로 제조한 아나스트로졸과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 약학 제제의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔에 관하여 용어 "실질적으로 순수한"은 HPLC에 의해 약 0.10 면적% 미만의 불순물 A를 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 가리킨다.
아나스트로졸에 관하여 용어 "실질적으로 순수한"은 하기에 정의한 바와 같이, HPLC에 의해 약 0.10 면적% 미만의 불순물 B를 함유하는 아나스트로졸을 가르킨다.
본 발명은 새로이 단리한 불순물인, 하기 화학식의 2,3-비스-[3-(시아노-디메틸-메틸)-5-메틸-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴을 제공한다:
"불순물 A"로 일컬어지는 이 불순물은 아나스트로졸 중간체인 하기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 오염시킨다:
이는 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔에 대한 약 1.53의 RRT 및/또는 약 406에서 m/z 피크를 갖는 M/S 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이터를 특징으로 할 수 있다.
불순물 A는 용리액으로서 헵탄과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 단리할 수 있다. 바람직하게는, 용리액은 헵탄 및 에틸아세테이트를, 각각 약 9:1의 비율로 함유한다. 바람직하게는, 불순물 A는 HPLC에 의해 약 0∼약 10 면적%의 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 함유한다.
본 발명의 발명자들은 불순물 A가, 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔으로부터 아나스트로졸을 제조하는 반응의 진행 동안에, 하기 구조의 "불순물 B"로 일컬어지는, 아나스트로졸을 오염시키는 불순물로 전환함을 발견하였다:
상기 화학식에서, R 및 R'는 독립적으로 H 또는 1,2,4-트리아졸일 수 있다. 불순물 A에서 불순물 B로의 전환은 하기의 반응식으로 도시한다:
전환은 불순물 A의 양이 불순물 B의 양과 매우 유사한 방식으로 이루어진다. 또한, 이 불순물은 아나스트로졸과 유사한 용해도를 특징으로 하기 때문에, 아나스트로졸에서 단리하여 기준 표지물 및 표준물로서 사용하기 어렵다. 따라서, 상기의 지식을, 본 발명의 발명자들이 불순물 A를 개시 물질인 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔로부터 더 용이하고 효과적으로 단리할 수 있다고 발견한 사실과 조합하는 것은, 기준 표지물 및 기준 표준물로서의 상기 불순물의 용도를 더 매력적이게 한다.
본 발명은, 기준 표지물로서 불순물 A를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 화합물의 존재를 결정하는 방법을 더 제공한다.
또한, 본 발명은 기준 표지물로서 불순물 A를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 불순물 A의 존재를 결정하는 방법을 제공한다. 구체적으로는, 이 방법은
(a) 불순물 A를 포함하는 기준 표지물 중의 불순물 A에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;
(b) 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 및 불순물 A를 포함하는 샘플 중의 불순물 A에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및
(c) 단계 (a)의 체류 시간과 단계 (b)의 체류 시간을 비교하여 샘플 중의 불순물 A의 존재를 결정하는 단계
를 포함한다.
본 발명은 기준 표준물로서 불순물 A를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 화합물의 양을 측정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 불순물 A의 양을 정량하는 방법을 더 제공하며, 여기서 불순물 A는 기준 표준물로서 사용된다. 구체적으로는, 이 방법은
(a) 공지된 양의 불순물 A를 포함하는 기준 표준물 중의 불순물 A에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;
(b) 불순물 A 및 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 포함하는 샘플 중의 불순물 A에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및
(c) 단계 (a)의 면적과 단계 (b)의 면적을 비교하여 샘플 중의 불순물 A의 양을 측정하는 단계
를 포함한다.
또한, 본 발명은
(a) 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 1 이상의 뱃치의 1 이상의 샘플을 얻는 단계;
(b) 각각의 샘플 중의 불순물 A의 수준을 측정하는 단계;
(c) 뱃치로부터의 샘플의 측정을 기준으로, 불순물 A의 수준이 HPLC에 의해 약 0.10 면적% 미만인 단계 (a)로부터의 뱃치를 선택하는 단계; 및
(d) 선택된 뱃치를 사용하여 아나스트로졸을 제조하는 단계
를 포함하는, HPLC에 의해 약 0.10 면적% 미만의 불순물 A를 갖는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔으로부터 아나스트로졸을 제조하는 방법을 제공한다.
단계 (b)에서 측정된 수준이 HPLC에 의해 약 0.10 면적%보다 높을 경우에, 본 발명은 미국 임시 특허 출원 60/694,528호에 개시된 방법을 비롯하여, 업계에 공지된 임의의 방법에 의한 정제 단계를 더 포함하며, 여기서 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔이 C6 -9 방향족 탄화수소 및 C2 -8 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매로부터 결정화된다.
본 발명은 5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플을 물과 배합하여 용액을 얻는 단계; 얻어진 용액을 100 mm × 4.6 mm mm HYPERSIL BDS C18(또는 유사한) 컬럼에 주입하는 단계; 용리액으로서 물(본원에서 "용리액 A"로 일컬음) 및 아세토니트릴(본원에서 "용리액 B"로 일컬음)을 사용하여 약 35 분에 컬럼으로부터 샘플을 용리하는 단계; 및 (바람직하게는 210 nm 파장에서) UV 검출기로 해당 샘플 중의 불순물 A 함량을 측정하는 단계를 포함하는, 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플 중의 불순물 A의 존재 및 양을 측정하는 데 사용되는 HPLC 방법을 제공한다.
바람직하게는, 사용하는 용리액은 용리액 A와 용리액 B의 혼합물일 수 있으며, 여기서 이들의 비율은 시간, 즉 기울기 용리액에 따라 변화한다. 0 분에, 용리액은 80%의 용리액 A 및 20%의 용리액 B를 함유한다. 30 분에, 용리액은 40%의 용리액 A 및 60%의 용리액 B를 함유한다. 35 분에, 용리액은 20%의 용리액 A 및 80%의 용리액 B를 함유하는 한편, 36 분에는 용리액은 80%의 용리액 A 및 20%의 용리액 B를 함유한다.
본 발명은 본 발명의 방법으로 제조한 아나스트로졸 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법으로 제조한 아나스트로졸 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 약학 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명을 바람직한 특정 구체예와 관련하여 개시하였으며, 다른 구체예는 본 명세서의 고찰로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 화합물의 제조를 상세히 설명하는 하기의 실시예와 관련하여 본 발명을 더 정의한다. 재료 및 방법 모두에의 다수의 변형이 본 발명의 범위를 벗어남 없이 실시될 수 있음이 당업자에게 명백해질 것이다.
불순물 A의 분석을 하기의
HPLC
를 사용하여 3,5-
비스(2-시아노이소프로필)톨
루엔
미정제물에서
실시한다:
컬럼 & 팩킹: HYPERSIL BDS C18; 3 ㎛, 100 mm × 4.6 mm, cat n. 28103-104630 또는 동등물
용리액 A: 물
용리액 B: 아세토니트릴
기울기 시간(분) % 용리액 A % 용리액 B
0 80 20
30 40 60
35 20 80
36 80 20
중지 시간: 35 분
평형 시간: 5 분
유속: 1.0 ml/분
검출기: 210 nm에서의 UV
컬럼 온도: 60℃
주입: 5 ㎕
희석제: 아세토니트릴
이동상 조성물 및 유속을 변화시킴으로써 필요한 시스템 적합성을 달성할 수 있다.
질량 스펙트럼 분석:
ESI 이온원으로의 직접 주입. 사용한 조작 조건은 하기와 같다:
기계: 양이온 모드로 작동하는 LCQ Deca(Thermofinnigan)
샘플 농도: 아세토니트릴 중 10-6 M
분무 전압: 4 kV
모세관 전압: 13 V
모세관 온도: 270℃
본 발명을 바람직한 특정 구체예와 관련하여 개시하였으며, 다른 구체예는 본 명세서의 고찰로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 사용 방법 및 조성물의 제조를 상세히 설명하는 하기의 실시예와 관련하여 본 발명을 더 정의한다. 재료 및 방법 모두에의 다수의 변형이 본 발명의 범위를 벗어남 없이 실시될 수 있음이 당업자에게 명백해질 것이다. 하기에 개시한 실시예들은 단일 결정화 실험을 개시하며, 이 실험을 최종의 소정 순도가 얻어질 때까지 반복하여 동일한 수율을 얻고 정제를 개선할 수 있다.
실시예
1: 톨루엔으로부터의 3,5-
비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의
결정화
초기 불순물 A 함량이 HPLC에 의해 1.93 면적%인 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 샘플 4 g을 10 ml의 톨루엔에 현탁하고, 완전한 용해가 일어날 때까지 65℃로 가열하였다. 이어서 용액을 1 시간에 걸쳐 25℃로 냉각되게 한 다음, 2 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 30 분 후, 상기 결과로 생성된 현탁액을 여과하였으며, 여액을 0℃로 미리 냉각시킨 2.5 ml의 톨루엔으로 씻어낸다. 불순물 A 함량이 HPLC에 의해 1.02 면적%인, 정제된 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 3.2 g의 양으로 회수하였다.
실시예
2: 톨루엔으로부터의 3,5-
비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의
결정화 및 재결정화
0.45%의 불순물 A를 함유하는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔(50 g)을 톨루엔(150 ml)에 용해시키고 완전한 용액을 얻을 때까지 65∼70℃로 가열하였다. 10 분 후, 이어서 용액을 6 시간 동안 25℃로 냉각되게 하였다. 이 시간 후, 현탁액을 1 시간 내에 -20℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 30 분간 교반한 다음, 여과하였다. 이어서 고체를 -20℃로 미리 냉각시킨 톨루엔(25 ml)으로 세정한다.
이어서, 젖은 고체를 HPLC를 통해 분석하니 불순물 A의 함량이 0.24%로 나타났다. 이 고체를 2 회 더 재결정화하여 불순물 A가 0.07%인 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 얻었다. 이어서, 이 고체를 오븐에서 모든 용매가 제거될 때까지 50℃로 건조하였다.
실시예
3: 3 부피의 톨루엔으로부터의 3,5-
비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의
결정화
초기 불순물 A 함량이 HPLC에 의해 0.11 면적%인 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 샘플 42 g을 130 ml의 톨루엔에 현탁하고, 완전한 용해가 일어날 때까지 61℃로 가열하였다. 이어서 용액을 3 시간에 걸쳐 25℃로 냉각되게 하여 현탁액을 얻은 다음, 2 시간에 걸쳐 -20℃로 냉각시켰다. -20℃에서 30 분 후, 이 결과로 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 -20℃로 미리 냉각시킨 2.5 ml의 톨루엔으로 씻어내었다. 불순물 A 함량이 HPLC에 의해 0.06 면적%인, 정제된 3,5-비스(2-시아노 이소프로필)톨루엔을 40.1 g의 양으로 회수하였다.
실시예
4: 아나스트로졸의 합성
HPLC에 의해 0.06 면적%의 불순물 A를 갖는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 샘플 30 g을 150 ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 24.8 g의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 이 결과로 형성되는 현탁액을, 담황색 용액이 얻어질 때까지 50℃로 30 분간 가열하였다. 이어서, 0.5 g의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 20℃로 냉각되게 하고, 물 중 나트륨 메타비설피트의 5 중량% 용액 150 ml에 부으면서 격렬히 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 감압 하에 유기 용매를 제거하기 전에, 90 ml의 총 부피가 얻어질 때까지 물 중 탄산나트륨의 5 중량% 용액 100 ml로 세정하였다. 이어서, 이 결과로 생성된 슬러리를 50℃로 가열하고, 150 ml의 헵탄을 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하면서, 온도를 70℃로 상승시켰다. 이어서, 현탁액을 20℃로 냉각되게 하고, 소결 유리 깔때기에서 여과하였다. 감압 하에 건조하여, 54 g의 미정제 1-브로모-3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 85% 순도(HPLC)로 얻었다.
B: 아나스트로졸의 형성:
1,2,4-트리아졸의 샘플 16.7 g을 20℃에서 52 ml의 NMP에 용해시키고, 9.7 g의 NaOH를 1 시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하면서, 온도를 35℃ 미만으로 유지하였다. 용액을 20℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, -30℃로 냉각시켰다. 60 ml의 NMP 중 40 g의 미정제 알파-브로모-3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 용액을 6 시간 에 걸쳐 서서히 첨가하면서, 온도를 -20℃ 이하로 유지하였다.
첨가의 종료시, 현탁액을 -20℃에서 18 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안, 반응을 HPLC를 통해 모니터링하였다. 개시 물질의 양이 0.5% 미만이었을 때, 아세트산을 약 6.5∼약 7의 pH를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 서서히 가온되게 한 다음, 120 ml의 톨루엔, 240 ml의 헵탄, 및 170 ml의 물을 첨가하였다. 2상 시스템을 30 분간 격렬히 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 이어서, 240 ml의 물, 60 ml의 톨루엔 및 120 ml의 헵탄을 수성상에 첨가하고, 시스템을 유기상이 분리되기 전에 30분간 교반하였다. 이어서, 400 ml의 톨루엔 및 240 ml의 물을 수성 부분에 첨가하고, 2상 시스템을 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 중 황산의 0.05 N 용액 180 ml로 3 회 세정하였다. 최종 유기상을 40℃에서 150 ml의 최종 부피로 감압 하에 농축하고, 180 ml의 헵탄을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하며, 여과하였다. 미정제 고체를 50℃에서 390 ml의 2-프로판올에 용해시키고, 78 ml의 헵탄을 교반하면서 서서히 첨가하였다.
상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하며, 여과하였다. 고체를, 일정한 중량이 얻어질 때까지 감압 하에 55℃에서 건조하여, 0.06%의 불순물 B를 갖고 DSC로 측정한 바로는 융점이 85℃이며, HPLC에 의해 99.4 면적% 초과의 순도를 갖는 23.5 g의 생성물을 제조하였다.
실시예
5: 불순물 A의 단리
불순물 A를 함유하는 3,5-비스(2-시아노프로필)톨루엔의 샘플을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하면서, 헵탄/아세트산에틸의 9:1 혼합물로 용리하고 분획을 HPLC로 분석하였다. 순도가 90% 초과인 불순물을 함유하는 분획을 풀링하고, 용매를 진공 하에 제거하여 화학식 I의 불순물 A(2,3-비스-[3-(시아노-디메틸-메틸)-5-메틸-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴)를 얻었다.
Claims (21)
- 하기 화학식의, 단리된 2,3-비스-[3-(시아노-디메틸-메틸)-5-메틸-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴(불순물 A):
- 제1항에 있어서, 약 0%∼약 10%의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 함유하는 것인 단리된 불순물.
- 제2항에 있어서, 아나스트로졸 중간체인, 하기 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 오염시키는 것인 단리된 불순물:화학식 I
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔에 대하여 RRT가 약 1.53인 것을 특징으로 하는 것인 단리된 불순물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 406에서 m/z 피크를 갖는 M/S 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 단리된 불순물.
- 기준 표지물로서 불순물 A를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 화합물의 존재를 결정하는 방법.
- 제6항에 있어서, 기준 표지물로서 불순물 A를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 불순물 A의 존재를 결정하기 위한 것인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서,(a) 불순물 A를 포함하는 기준 표지물 중의 불순물 A에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;(b) 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 및 불순물 A를 포함하는 샘플 중의 불순물 A에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및(c) 단계 (a)의 체류 시간과 단계 (b)의 체류 시간을 비교하여 샘플 중의 불순물 A의 존재를 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 기준 표준물로서 불순물 A를 사용하여 HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함 하는, 샘플 중의 화합물의 양을 측정하는 방법.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC 또는 TLC를 실시하는 것을 포함하는, 샘플 중의 불순물 A의 양을 정량하기 위한 것이며, 여기서 불순물 A는 기준 표준물로서 사용되는 것인 방법.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,(a) 공지된 양의 불순물 A를 포함하는 기준 표준물 중의 불순물 A에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;(b) 불순물 A 및 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 포함하는 샘플 중의 불순물 A에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및(c) 단계 (a)의 면적과 단계 (b)의 면적을 비교하여 샘플 중의 불순물 A의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- (a) 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔의 1 이상의 뱃치의 1 이상의 샘플을 얻는 단계;(b) 각각의 샘플 중의 불순물 A의 수준을 측정하는 단계;(c) 뱃치로부터의 샘플의 측정을 기준으로, 불순물 A의 수준이 HPLC에 의해 약 0.10 면적% 미만인 단계 (a)로부터의 뱃치를 선택하는 단계; 및(d) 선택된 뱃치를 사용하여 아나스트로졸을 제조하는 단계를 포함하는, HPLC에 의해 약 0.10 면적% 미만의 불순물 A를 갖는 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔으로부터 아나스트로졸을 제조하는 방법.
- 제12항에 있어서, 단계 (b)에서 측정한 수준이 HPLC에 의해 약 0.10 면적%보다 더 높을 경우, 단계 (d) 전에 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 정제하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 정제는 C6 -9 방향족 탄화수소 및 C2 -8 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매로부터 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔을 결정화함으로써 실시하는 것인 방법.
- (a) 5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플을 물과 배합하여 용액을 얻는 단계;(b) 얻은 용액을 컬럼에 주입하는 단계;(c) 용리액으로서 물(용리액 A) 및 아세토니트릴(용리액 B)을 사용하여 약 35 분에 컬럼으로부터 샘플을 용리하는 단계; 및(d) UV 검출기로 해당 샘플 중의 불순물 A 함량을 측정하는 단계를 포함하는, 3,5-비스(2-시아노이소프로필)톨루엔 샘플 중의 불순물 A의 존 재 및 양을 측정하는 데 사용되는 HPLC 방법.
- 제15항에 있어서, UV 검출기는 약 210 nm의 파장에서 작동하는 것인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 사용하는 용리액은 용리액 A와 용리액 B의 혼합물인 방법.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 용리액 A와 용리액 B 간의 비율은 시간에 따라서 변화하는 것인 방법.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 0 분에 용리액은 80%의 용리액 A 및 20%의 용리액 B를 함유하고, 30 분에 용리액은 40%의 용리액 A 및 60%의 용리액 B를 함유하며, 35 분에 용리액은 20%의 용리액 A 및 80%의 용리액 B를 함유하고, 36 분에 용리액은 80%의 용리액 A 및 20%의 용리액 B를 함유하는 것인 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조한 아나스트로졸 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조한 아나스트로졸과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 제제의 제조 방법.
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