CN105418436B - 一种盐酸美利曲辛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：(1)10,10‑二甲基蒽‑9‑酮与3‑二甲氨基‑1‑氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体；其中引发剂为1g碘和2mL 1,2‑二溴乙烷的混合物，碘在1,2‑二溴乙烷中的含量为0.5‑1g/mL；(2)美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；(3)对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲辛。本发明成本低，制备过程简单，反应条件温和，制得的美利曲辛纯度高达99.8％以上，收率达80％以上，有利于工业化生产。

Description

一种盐酸美利曲辛的制备方法
技术领域
本发明属于药物的制备方法领域，具体涉及一种盐酸美利曲辛的制备方法。
背景技术
美利曲辛(Melitracen)，是一种三环抗抑郁药，化学名为10,10-二甲基-9-γ-二甲基胺基丙烯基-9,10-二氢蒽醌，临床使用的是其盐酸盐。美利曲辛可以抑制突触前膜中对去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取作用，并因此提高了突触间隙中的单胺类递质的含量。
关于美利曲辛的制备方法，国内外的文献报道很少，现有如下所述：
US3177209，GB939856，DK97400，是丹麦灵北制药公司的化合物专利，其中提到的合成方法是以10,10-二甲基蒽-9-酮与N,N-二甲胺基丙基氯化镁反应生成美利曲辛中间体，再将中间体溶于三氯甲烷，回流状态下通氯化氢制备美利曲辛粗品，然后再用丙酮结晶得到美利曲辛，该方法需要在回流状态下通入氯化氢，有大量的烟雾产生，且反应条件也不易控制，存在着较大的安全因素。
CN103877088A是丹麦灵北制药公司于2014年公开的一种安全性高的美利曲辛组合物，其中对药物组合中美利曲辛的纯度提出了更为严格的要求，尤其是对可能在临床使用中引起焦虑、烦躁和激动等不良反应的杂质(式Ⅰ、式Ⅱ)，更是提出了：式Ⅰ<0.1％，式Ⅱ<0.1，式Ⅰ+式Ⅱ<0.1％的苛刻要求。专利US3177209，GB939856，DK97400方法合成的美利曲辛杂质较多，一次精制无法得到符合要求的活性药物成分(API)。
专利CN103877088A中还提到盐酸美利曲辛的制备方法，该方法是以10,10-二甲基-9γ-二甲基氨基丙基-9-蒽酚为原料，加入二氯甲烷和盐酸，加热回流，反应体系碱解离后得到的自由碱，再溶于丙酮通氯化氢成盐，得到美利曲辛粗品，再用柱层析进行分离纯化得到高纯度的美利曲辛。其制备得的美利曲辛收率低，纯化分离过程需要柱层析，不能满足大规模生产的需要。
发明内容
本发明针对上述不足之处而提供的一种盐酸美利曲辛的制备方法，此方法操作简单，反应条件温和，适合大规模生产，通过打浆洗涤、结晶得到纯度高、收率高的美利曲辛。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种盐酸美利曲辛的制备方法，反应过程如下：
具体包括以下步骤：
(1)10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体；其中引发剂为1g碘和2mL 1,2-二溴乙烷的混合物，碘在1,2-二溴乙烷中的含量为0.5-1g/mL；
(2)美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；其中所选的酸性物质为浓盐酸，脱水溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；
(3)对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲辛。
进一步地，步骤(1)中10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷的重量比为1:1-2。
进一步地，步骤(3)中的打浆洗涤溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或几种，优选乙醇和/或异丙醇。
进一步地，步骤(3)中美利曲辛粗品与打浆洗涤溶剂的W/V为1:1～20，优选1:2～5。
进一步地，步骤(3)中打浆洗涤温度为5～50℃，时间为1～20h，优选温度为20～25℃，时间为3～5h。
进一步地，步骤(3)中所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或几种，优选乙醇和/或异丙醇。
本发明提供的一种盐酸美利曲辛的制备方法，具有以下几点有益效果：
(1)本发明成本低，制备过程简单，反应条件温和，有利于工业化生产。
(2)本发明提供的制备方法可以将杂质Ⅰ含量降至0.005％以下，式Ⅱ可以完全除去。
(3)制备得的美利曲辛纯度高、收率高，纯度高达99.98％，收率可达80％以上。
附图说明
图1为式Ⅰ的1HNMR谱图；
图2为式Ⅱ的1HNMR谱图；
图3为实施例1中美利曲辛粗品液相谱图；其中粗品纯度为99.41％，含式Ⅰ0.20％，含式Ⅱ0.13％，主峰RT＝11.07min，式ⅠRT＝4.46min，式ⅡRT＝6.49min；
图4为实施例1中美利曲辛粗品经异丙醇打浆样品液相谱图；其中样品纯度为99.61％，含式Ⅰ0.054％，不含式Ⅱ，主峰RT＝12.09min，式ⅠRT＝5.04min；
图5为实施例1中美利曲辛粗品经异丙醇打浆，异丙醇再结晶样品液相谱图；其中样品纯度为99.98％，含式Ⅰ0.0026％，不含式Ⅱ，主峰RT＝12.28min，式ⅠRT＝5.10min；
图6为实施例2中美利曲辛粗品经乙醇打浆样品液相谱图；其中样品纯度为99.69％，含式Ⅰ0.047％，含式Ⅱ0.005％，主峰RT＝12.09min，式ⅠRT＝4.93min，式ⅡRT＝6.66min；
图7为实施例2中美利曲辛粗品经乙醇打浆，乙醇再结晶样品液相谱图；其中样品纯度为99.98％，含式Ⅰ0.0041％，不含式Ⅱ，主峰RT＝12.21min，式ⅠRT＝5.01min；
图8为实施例3中美利曲辛粗品液相谱图；其中粗品纯度为99.38％，含式Ⅰ0.22％，含式Ⅱ0.15％，主峰RT＝10.92min，式ⅠRT＝3.63min，式ⅡRT＝6.02min；
图9为实施例3中美利曲辛粗品经甲醇在20～25℃打浆4h后样品的液相谱图；其中样品纯度为99.66％，含式Ⅰ0.05％，含式Ⅱ0.008％，主峰RT＝9.93min，式ⅠRT＝4.03min，式ⅡRT＝5.86min；
图10为实施例4中美利曲辛粗品经正丁醇在20～25℃打浆5h后样品的液相谱图；其中样品纯度为99.54％，含式Ⅰ0.05％，含式Ⅱ0.009％，主峰RT＝12.11min，式ⅠRT＝5.04min，式ⅡRT＝6.96min；
图11为实施例7中美利曲辛粗品经异丙醇在5～10℃打浆5h后样品的液相谱图；其中样品纯度为99.53％，含式Ⅰ0.054％，含式Ⅱ0.014％，主峰RT＝12.32min，式ⅠRT＝5.01min，式ⅡRT＝6.78min；
图12为实施例8中美利曲辛粗品直接用丙酮结晶样品液相谱图；其中样品纯度为99.64％，含式Ⅰ0.09％，含式Ⅱ0.04％，主峰RT＝11.97min，式ⅠRT＝4.94min，式ⅡRT＝6.55min；
图13为图4中A部分的放大图；
图14为图6中B部分的放大图；
图15为图7中C部分的放大图；
图16为图10中D部分的放大图；
图17为图11中E部分的放大图；
图18为图12中F部分的放大图。
具体实施方式
实施例1
一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备美利曲辛中间体
10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体，具体过程如下：
将340g镁条和17.5L无水乙醚加入20L玻璃反应釜中，搅拌升温至30～35℃，加入1.75kg 3-二甲氨基-1-氯丙烷，加毕保温搅拌，加入1g碘和2mL 1,2-二溴乙烷作为引发剂，搅拌回流9h，镁条消失完全，将反应体系降温至10～20℃，缓慢加入1.5kg 10,10-二甲基蒽-9-酮，再升温至30～35℃，回流反应1小时；TLC监测反应完全，将反应体系降温至10～20℃，再加5.5L水，分离乙醚层，加入无水硫酸钠减压浓缩干燥，得美利曲辛中间体2.03kg，收率97.2﹪，纯度98.5％。
TLC监测方法：取样后加水淬灭，取有机层点板；展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1(体积比)；10,10-二甲基蒽-9-酮的Rf为0.6，美利曲辛中间体的Rf为0.1。
(2)制备美利曲辛粗品
将2kg美利曲辛中间体、10L三氯甲烷和2.4L浓盐酸投入20L玻璃反应釜中，搅拌溶解，得浅黄色溶液，升温60℃搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，分离水层，有机相减压浓缩干燥，得白色固体即为美利曲辛粗品2.03kg，收率95.7％，纯度99.41％，含式I：0.20％，式II：0.13％；式I、Ⅱ的1HNMR谱图、美利曲辛粗品液相谱图分别见附图1、2、3；
TLC监测方法：取反应液有机相点板，展开剂为二氯甲烷:甲醇:乙酸＝150:10:2(体积比)。
式I：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78-7.82(m,2H),δ7.50-7.53(m,2H),δ7.28-7.35(m,4H),δ2.11(S,6H),δ2.08(d,J＝6.8Hz,2H),δ1.96(t,J＝6.4Hz,2H),δ1.72(s,3H),δ1.61(s,3H),δ1.26(brs,1H),δ1.02-1.09(m,2H)
式Ⅱ：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(s,2H),δ7.47-7.63(m,4H),δ7.27-7.37(m,4H),δ6.06(t,J＝7.2Hz,1H),δ3.09(t,J＝7.2Hz,2H),δ2.91(m,2H),δ2.54(s,3H),δ1.53(s,6H)
(3)美利曲辛粗品的纯化
取2.03kg美利曲辛粗品(纯度99.41％，式I：0.20％，式II:0.13％)，加入4倍量(W/V)的异丙醇，20～25℃搅拌4h(打浆)，过滤，干燥，得产物2.0kg，收率为98.5％，纯度为99.61％，含式I：0.054％，不含式II；美利曲辛粗品经异丙醇打浆样品液相谱图见附图4；
将2kg打浆后的产物加入30L的玻璃反应釜中，再加入16kg异丙醇，回流溶解，然后降温到10℃搅析晶过夜，抽滤，减压干燥，得美利曲辛1.89kg，收率94.5％，纯度99.98％，含式I：0.0026％，不含式II；经异丙醇再结晶液相谱图见附图5。
实施例2
一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备美利曲辛中间体
此步骤与实施例1中的步骤(1)相同相同；
(2)制备美利曲辛粗品
此步骤与实施例1中的步骤(2)相同相同；
(3)美利曲辛粗品的纯化
取10g美利曲辛粗品(纯度99.41％，式I：0.20％，式II:0.13％)，加入4倍量(W/V)的乙醇，20～25℃搅拌4h(打浆)，过滤，干燥，得产物9.79g，收率为97.9％，纯度99.69％，含式Ⅰ0.047％，含式Ⅱ0.005％；美利曲辛粗品经乙醇打浆样品液相谱图见附图6；
将9.0g乙醇打浆后的产物加入250mL的圆底烧瓶中，再加入230mL乙醇回流溶解，然后降温到10℃搅析晶过夜，抽滤，减压干燥，得美利曲辛8.4g，收率93.3％，纯度99.98％，含式I：0.0041％，不含式II；经乙醇再结晶液相谱图见附图7。
实施例3
一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备美利曲辛中间体
此步骤与实施例1中的步骤(1)相同；
(2)制备美利曲辛粗品
将100g美利曲辛中间体、500mL三氯甲烷和120mL浓盐酸投入1L三颈瓶中，搅拌溶解，得浅黄色溶液，升温60℃搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，分离水层，有机相减压浓缩干燥，得白色固体即为美利曲辛粗品104g，收率98.3％，纯度99.38％，含式I：0.22％，式II：0.15％；美利曲辛粗品液相谱图见附图8；
TLC监测方法：取反应液有机相点板，展开剂为二氯甲烷:甲醇:乙酸＝150:10:2(体积比)。
(3)美利曲辛粗品的纯化
取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的甲醇，20～25℃搅拌4h(打浆)，得到产物重量为18.48g，收率为92.4％，纯度为99.66％，含式I：0.05％，式II：0.008％，见附图9。
实施例4
一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备美利曲辛中间体
此步骤与实施例3中的步骤(1)相同；
(2)制备美利曲辛粗品
此步骤与实施例3中的步骤(2)相同；
(3)美利曲辛粗品的纯化
取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的正丁醇，20～25℃搅拌5h(打浆)，得到产物重量为19.6g，收率为98％，纯度为99.54％，含式I：0.05％，式II：0.009％，见附图10。
实施例5
一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备美利曲辛中间体
此步骤与实施例3中的步骤(1)相同；
(2)制备美利曲辛粗品
此步骤与实施例3中的步骤(2)相同；
(3)美利曲辛粗品的纯化
取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的异丙醇，30～35℃搅拌5h(打浆)，得到产物重量为18.06g，收率为90.3％。
实施例6
一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备美利曲辛中间体
此步骤与实施例3中的步骤(1)相同；
(2)制备美利曲辛粗品
此步骤与实施例3中的步骤(2)相同；
(3)美利曲辛粗品的纯化
取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的异丙醇，50℃搅拌3h(打浆)，得到产物重量为14.2g，收率为71％。
实施例7
一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备美利曲辛中间体
此步骤与实施例3中的步骤(1)相同；
(2)制备美利曲辛粗品
此步骤与实施例3中的步骤(2)相同；
(3)美利曲辛粗品的纯化
取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的异丙醇，5-10℃搅拌5h(打浆)，得到产物重量为19.7g，收率为98.5％，纯度为99.53％，含式I：0.054％，式II：0.014％，见附图11。
实施例8
参照CN103877088A，使用丙酮结晶，即取10g美利曲辛中间体和24mL二氯甲烷、6.7mL浓盐酸加热回流2h冷却到室温，调节pH至8-9，再用二氯甲烷萃出产品，浓缩得到游离碱化合物，将该游离碱化合物溶于丙酮，滴加浓盐酸至pH＝0.1，搅拌、冷却析出固体7.1g，此固体再用丙酮结晶得样品6.4g，总收率为60.9％，纯度为99.64％，含式I：0.09％，式II：0.04％。美利曲辛仅采用丙酮结晶液相谱图见附图12。
重复文献方法仅采用丙酮结晶所得的产物中杂质式I、式II杂质总和为0.13％，在临床使用中可能会引起焦虑、烦躁和激动等不良反应。
综上所述，打浆的作用是使美利曲辛粗品快速分散，甲醇打浆的效果与乙醇类似，但没有异丙醇效果好，但甲醇打浆收率有明显下降趋势；正丁醇打浆需要延长时间才能达到与乙醇同样的效果，但不如异丙醇效果好，且由于正丁醇的粘度稍大，美利曲辛粗品在其中分散稍差，过滤后发明有不易溶解的颗粒状固体，对其他杂质的去除效果也较差；异丙醇打浆时升高温度，收率明显下降，而降低温度，收率并无提高，但对杂质式II的去除效果虽然能控制在符合质量要求的范围内，但相比实施例1中明显下降。

Claims (8)

1.一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体；其中引发剂为1g碘和2mL 1,2-二溴乙烷的混合物，碘在1,2-二溴乙烷中的含量为0.5g/mL；
(2)美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；其中所选的酸性物质为浓盐酸，脱水溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；
(3)对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲辛；
所述步骤(3)中打浆洗涤溶剂为乙醇和/或异丙醇。
2.根据权利要求1所述的盐酸美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷的重量比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述的盐酸美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中美利曲辛粗品与打浆洗涤溶剂的W/V为1:1～20。
4.根据权利要求3所述的盐酸美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中美利曲辛粗品与打浆洗涤溶剂的W/V为1:2～5。
5.根据权利要求1所述的盐酸美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中打浆洗涤温度为5～50℃，时间为1～20h。
6.根据权利要求5所述的盐酸美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中打浆洗涤温度为20～25℃，时间为3～5h。
7.根据权利要求1所述的盐酸美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的盐酸美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所用的有机溶剂为乙醇和/或异丙醇。
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