CN112110858A - 一种制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法 - Google Patents

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牛文耀
钟锡君
任纪纲
田园
沈亮明
陈湘朋
倪丽囡
杨巧芳
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5

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Abstract

本发明公开一种制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，包括步骤：将卤代或非卤代脂类化合物A与具有α‑H卤代或非卤代酯类化合物B混合置于反应器中，搅拌并分批添加碱催化剂使其进行克莱森缩合反应，然后升温至50～80℃，回流1～5h左右，回收溶剂；加入酸性溶剂酸化，降温至5～15℃以下，滴加甲基肼，完毕保温0.5～2h，升温至50～80℃，保温；HPLC中控，回收酸性溶剂，加水破溶，得吡唑环中间体。本发明的工艺，优势在于无需分离、纯化出中间体，简化了工艺操作流程，缩短了反应时间，节约了成本并且提高了整体收率，具有更好的生产和实用价值。

Description

一种制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法
技术领域
本发明属于农药除草生产技术领域，尤其涉及一种制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法。
背景技术
上世纪安替比林的发现使得吡唑类化合物以药物的身份进入了人们的视野，由于吡唑类化合物表现出的高效、低毒和结构多样性的特点，许多新型、高效、对环境友好的吡唑类衍生物的农药品种也应运而生，自此以来农药工业进入了快速发展时期，新药物中杂环化合物占据了主导地位，吡唑类衍生物作为杂环化合物中一个重要类别在新药研发领域更是具有重要地位。
现有研究和开发的新农药品种中，吡唑类化合物占35％左右，排各类杂环化合物之首。特别指出的是，近二十年来，科研人员在创制研究中发现，把氟原子或含氟基团引入到具有生物活性的吡唑类有机化合物中，能大大提高其生物活性.现在此类化合物经田间药效试验证明，能够广泛应用于除草、杀虫、杀螨、杀菌等多个领域，并具有广谱、高效、低毒、低残留、及持效期长、易降解等显著特点。其中约有十来种含氟吡唑类农药已商业化，在农业生产中发挥了十分重要的作用。
现有公开号为CN110577477A和CN107663172A的专利申请提供的吡唑环类中间体化合物的制备方法，工艺过程复杂，反应时间长，且收率较低。
发明内容
本发明提供一种制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，采用一锅法，优势在于无需分离、纯化出中间体，简化了工艺操作流程，缩短了反应时间，节约了成本并且提高了整体收率，具有更好的生产和实用价值。
为实现上述发明目的，本申请的具体技术方案如下：
一种制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，包括步骤：
(1)将卤代或非卤代脂类化合物A与具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B混合置于反应器中，搅拌并分批添加碱催化剂使其进行克莱森缩合反应，然后升温至50～80℃，回流1～5h左右，回收溶剂；
(2)加入酸性溶剂酸化，降温至5～15℃以下，滴加甲基肼，完毕保温0.5～2h，升温至50～80℃，保温；HPLC中控，回收酸性溶剂，加水破溶，得吡唑环中间体。
以下还提供了若干可选方式，但并不作为对上述总体方案的额外限定，仅仅是进一步的增补或优选，在没有技术或逻辑矛盾的前提下，各可选方式可单独针对上述总体方案进行组合，还可以是多个可选方式之间进行组合。
上述技术方案的合成方程为：
Figure RE-GDA0002773220070000021
本申请中，在步骤(1)中，具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B也是作为反应溶剂参与，投入量为3～8V/M，回收80～90％，反应器内液体变为粘稠态。
由于原料乙醇钠对空气湿度比较敏感，可选的，在步骤(1)中，回流冷凝管口处加干燥球(内置无水CaCl2)。
此处碱催化剂由不同原料和不同反应条件而定，可以是甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾；也可以是无机类碱，可以是NaH，NaOH，KOH，K2CO3等。
可选的，所述碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、NaH、NaOH、 KOH和K2CO3中的一种，碱催化剂当量比为1～1.8eq，需分批4～5批间隔0.5小时添加。
本申请中，所述酸性溶剂为乙酸、甲酸、甲酸/低沸点溶剂混合物。可选的，在步骤(2)中，加入酸性溶剂量为5～10V/M；或进一步的，可视情况减小乙酸量，需完全溶解，必要时可用机械搅拌。
在步骤(2)中，降温至5～15℃左右，在10℃左右乙酸可能凝固成冰状；可选的，冷凝至15℃开始滴加甲基肼，并继续降温；滴加甲基肼时间控制在1～3h，滴加完毕后，保温搅拌0.5～2h。
可选的，在步骤(2)中，升温至50～80℃后，保温时间为14～20h， HPLC中控至原料反应完毕。
在步骤(2)中，加完甲基肼保温后，HPLC中控原料峰非三氟乙酸乙酯，而是中间体2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯。
可选的，在步骤(2)中，加水破溶析出产品，水的用量控制在5～15 倍，后抽滤得产物。
在步骤(2)中，经过回收乙酸量的梯度小试实验，回收量70％以上，产品纯度最高，放大实验回收90％左右。
可选的，在步骤(2)中，加水破溶抽滤得到的产品，纯度小于98％需洗涤精制，精制可用乙醇/水混合液。其中精制可用乙醇/水混合液(乙醇用量将产物溶清)，纯度可到99％，其中，精制收率大于98％。
优选的，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1,4-二甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为一氟乙酸乙酯，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1,4-二甲基 -5-羟基-3-一氟甲基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为乙酰乙酸乙酯，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1,3,4-三甲基-5-羟基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为三氟乙酸乙酯，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为丁酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1-甲基-4- 乙基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为三氟乙酸乙酯，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为一氟丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1-甲基 -4-氟代甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑。其中，产物1,4-二甲基-5-羟基-3- 三氟甲基-1H-吡唑的总收率为60～62％。具体的合成方程式为：
Figure RE-GDA0002773220070000041
本申请的有益效果如下：
1、精化合成原料，降低原料种类，减少原料成本；
2、减去相应中间体工业生产的精馏设备成本投入，操作简单，总收率更高。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开的具体实施例的限制。
一种制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，包括以下步骤：
(1)将卤代或非卤代脂类化合物A与具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B混合置于反应器中，搅拌并分批添加碱催化剂使其进行克莱森缩合反应，然后升温至50～80℃，回流1～5h左右，回收溶剂；
加入酸性溶剂酸化，降温至5～15℃以下，滴加甲基肼，完毕保温 0.5～2h，升温至50～80℃，保温；HPLC中控，回收酸性溶剂，加水破溶，得吡唑环中间体。
其中，碱催化剂由不同原料和不同反应条件而定，可以是甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾；也可以是无机类碱，可以是NaH，NaOH，KOH，K2CO3等。酸性溶剂可以为乙酸，甲酸，甲酸/低沸点溶剂(如二氯甲烷)混合物。
本实施例的步骤(1)中，具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B不仅反应原料也是做溶剂，投入量为3～8V/M，丙酸乙酯回收80～90％，反应器内液体变为粘稠态。由于原料乙醇钠对空气湿度比较敏感，回流冷凝管口处加干燥球(内置无水CaCl2)。乙醇钠当量比为1～1.8eq，需分批4～5 批间隔0.5小时添加。
本实施例的步骤(2)中，加入酸性溶剂量为5～10V/M；另外，可视情况减小酸性溶剂量，需完全溶解，必要时可用机械搅拌。降温至5～15℃左右，在10℃左右乙酸可能凝固成冰状；冷凝至15℃开始滴加甲基肼，并继续降温；滴加甲基肼时间控制在1～3h，滴加完毕后，保温搅拌0.5～2h。
本实施例的步骤(2)中，升温至50～80℃后，保温时间为14～20h， HPLC中控至原料反应完毕。加完甲基肼保温后，HPLC中控原料峰非三氟乙酸乙酯，而是中间体2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯。
本实施例的步骤(2)中，加水破溶析出产品，水的用量控制在5～15 倍，后抽滤得产物。经过回收乙酸量的梯度小试实验，回收量70％以上，产品纯度最高，放大实验回收90％左右。
本实施例的步骤(2)中，加水破溶抽滤得到的产品，纯度小于98％需洗涤精制，精制可用乙醇/水混合液。其中精制可用乙醇/水混合液(乙醇用量将产物溶清)，纯度可到99％，其中，精制收率大于98％。产物总收率为60～62％。
其中，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1,4-二甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为一氟乙酸乙酯，所述具有α-H 卤代或非卤代酯类化合物B为丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1,4-二甲基-5-羟基-3-一氟甲基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为乙酰乙酸乙酯，所述具有α-H 卤代或非卤代酯类化合物B为丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1,3,4-三甲基-5-羟基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为三氟乙酸乙酯，所述具有α-H 卤代或非卤代酯类化合物B为丁酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1-甲基-4- 乙基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为三氟乙酸乙酯，所述具有α-H 卤代或非卤代酯类化合物B为一氟丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1- 甲基-4-氟代甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
实施例1
1,4-二甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑的合成
结构式：
Figure RE-GDA0002773220070000061
反应容器烘干，称取118.5g乙醇钠备用，取200g三氟乙酸乙酯与1L 丙酸乙酯于2L四口瓶中，搅拌，室温分批加入乙醇钠，搅拌升温至70℃，回流2h，回收丙酸乙酯，加入1.5L乙酸，搅拌溶解，降温至10℃左右，开始滴加192.4g甲基肼，滴加完毕，升温至70℃，2h，回收乙酸，倒入水中，抽滤，即得产品1,4-二甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑，总收率 61％。
实施例2
1,4-二甲基-5-羟基-3-一氟甲基-1H-吡唑的合成
结构式：
Figure RE-GDA0002773220070000062
称取160g乙醇钠备用，取200g氟乙酸乙酯(一氟乙酸乙酯)与1L 丙酸乙酯于2L四口瓶中，搅拌，室温分批加入乙醇钠，搅拌升温至 50～70℃，回流2h，回收丙酸乙酯，加入1.5L乙酸，搅拌溶解，降温至 10℃左右，滴加260g甲基肼，滴加完毕，升温至70℃，2h，回收乙酸，倒入水中破溶，抽滤，即得产品1,4-二甲基-5-羟基-3-一氟甲基-1H-吡唑，总收率65％。
实施例3
1,3,4-三甲基-5-羟基-1H-吡唑的合成
结构式：
Figure RE-GDA0002773220070000071
将184.2g乙酰乙酸乙酯与900ml丙酸乙酯混合于四口瓶中，搅拌，室温分批加入85g乙醇钠，搅拌升温回流，回收丙酸乙酯，加入乙酸，搅拌溶解，降温至10℃左右，开始滴加138g甲基肼，滴加完毕，升温至70℃， 2h，回收乙酸，倒入水中，抽滤，即得产品1,3,4-三甲基-5-羟基-1H-吡唑，总收率62％。
实施例4
1-甲基-4-乙基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑的合成
结构式：
Figure RE-GDA0002773220070000072
取119g乙醇钠备用，将200g三氟乙酸乙酯与1L丁酸乙酯于2L四口瓶中，搅拌，室温分批加入乙醇钠，搅拌升温至70℃，回流2h，回收丙酸乙酯。然后加入1.5L乙酸，搅拌溶解，降温至10℃左右，开始滴加192.4g 甲基肼，滴加完毕，升温至70℃，2h，回收乙酸，倒入水中，抽滤，即得产品1-甲基-4-乙基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑，总收率65％。
实施例5
1-甲基-4-氟代甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑的合成
结构式：
Figure RE-GDA0002773220070000081
取119g乙醇钠备用，将200g三氟乙酸乙酯与1L一氟丙酸乙酯于2L 四口瓶中，搅拌，室温分批加入乙醇钠，搅拌升温至70℃，回流2h，回收一氟丙酸乙酯。然后加入1.5L乙酸，搅拌溶解，降温至10℃左右，开始滴加192.4g甲基肼，滴加完毕，升温至70℃，2h，回收乙酸，倒入水中，抽滤，即得产品1-甲基-4-氟代甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑，总收率60％。
对比例1
将23.12gNaH加入到400mL乙二醇二甲醚中，降温至0～5℃，滴加 115g碘甲烷，滴加完毕，升温至80℃(回流)，减压蒸馏得产物2-甲基 -4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯；将反应所得产物2-甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与5V/m乙酸混合，降温至10℃左右，滴加74.7g甲基肼，滴加完毕，升温至80℃，搅拌2h，回收溶剂，倒入水中破溶得产物1,4-二甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑，总收率40％。
该种合成路线，不仅操作步骤加多，需要蒸馏，增加成产生本，而且原料昂贵，不符合工业生产。
对比例2
原料与本文相同，5V/m THF(200mL)作溶剂，搅拌加入23g甲醇钠，冰浴降温至0℃，低温下加入42g丙酸乙酯和50g三氟乙酰乙酸乙酯，升温回流13h，后减压出去溶剂和丙酸乙酯、三氟乙酸乙酯混合液，室温加入300mL二氯甲烷溶解，甲酸酸化，抽滤，滤液减压蒸馏，收集90℃左右馏分，得2-甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯；然后250mL乙酸作溶剂，低温滴加36g甲基肼，滴加2h，滴加完毕，升温至回流2h，后脱溶倒入水中，萃取，浓缩洗涤,得产物1,4-二甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑，总收率42％。
该方法操作步骤复杂，冗长，合成时，要使用较多的反应试剂以及溶剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施举例，并不用于限制本发明，凡在本发明精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将卤代或非卤代脂类化合物A与具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B混合置于反应器中，搅拌并分批添加碱催化剂使其进行克莱森缩合反应，然后升温至50～80℃，回流1～5h左右，回收溶剂；
(2)加入酸性溶剂酸化，降温至5～15℃以下，滴加甲基肼，完毕保温0.5～2h，升温至50～80℃，保温；HPLC中控，回收酸性溶剂，加水破溶，得吡唑环中间体。
2.如权利要求1所述的制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，在步骤(1)中，具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B也是作为反应溶剂参与，投入量为3～8V/M，回收80～90％，反应器内液体变为粘稠态。
3.如权利要求1所述的制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，在步骤(1)中，回流冷凝管口处加干燥球。
4.如权利要求1所述的制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、NaH、NaOH、KOH和K2CO3中的一种，碱催化剂当量比为1～1.8eq，需分批4～5批间隔0.5小时添加。
5.如权利要求1所述的制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述酸性溶剂为乙酸、甲酸、甲酸/低沸点溶剂混合物，加入酸性溶剂为5～10V/M。
6.如权利要求1所述的制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，在步骤(2)中，冷凝至15℃开始滴加甲基肼，并继续降温；滴加甲基肼时间控制在1～3h，滴加完毕后，保温搅拌0.5～2h。
7.如权利要求1所述的制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，在步骤(2)中，升温至50～80℃后，保温时间为14～20h，HPLC中控至原料反应完毕。
8.如权利要求1所述的制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，在步骤(2)中，加水破溶析出产品，水的用量控制在5～15倍，后抽滤得产物。
9.如权利要求8所述的制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，在步骤(2)中，加水破溶抽滤得到的产品，纯度小于98％需洗涤精制，精制用乙醇/水混合液。
10.如权利要求1所述的制备卤代甲基取代吡唑环类农药中间体的方法，其特征在于，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1,4-二甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为一氟乙酸乙酯，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1,4-二甲基-5-羟基-3-一氟甲基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为乙酰乙酸乙酯，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1,3,4-三甲基-5-羟基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为三氟乙酸乙酯，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为丁酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1-甲基-4-乙基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
或所述卤代或非卤代脂类化合物A为三氟乙酸乙酯，所述具有α-H卤代或非卤代酯类化合物B为一氟丙酸乙酯，制得的吡唑环中间体为1-甲基-4-氟代甲基-5-羟基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
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NAKATANI, MASAO等: "Synthesis and herbicidal activity of 3-{[(hetero) aryl] methanesulfonyl}-4,5-dihydro-1, 2-oxazole derivative; Discovery of the novel pre-emergence herbicide pyroxasulfone", 《JOURNAL OF PESTICIDE SCIENCE》 *

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CN115385792A (zh) * 2021-05-21 2022-11-25 帕潘纳(北京)科技有限公司 吡唑类除草剂中间体的制备方法
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