CN101891636A - 制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法，将对羟基苯丙酸甲酯在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与(S)-缩水甘油衍生物或(R)-缩水甘油衍生物缩合，制成中间体，再经异丙胺胺解，与氯化氢成盐，即得光学活性的盐酸艾司洛尔，再精制，得纯品(S)-盐酸艾司洛尔或(R)-盐酸艾司洛尔。本发明操作简便，产品纯度较高，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新的盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法。
背景技术
盐酸艾司洛尔(Esmolol Hydrochloride，CAS：81161-17-3)是一种临床上广泛用于治疗心血管疾病的β-受体阻滞剂，它起效快，疗效确切。其化学名：4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯盐酸盐，分子式：C16H25NO4·HCl，分子量：331.83。
至今制备盐酸艾司洛尔光学异构体的方法主要有以下三种：
A：WO8703583公开了以手性的丙叉甘油为起始原料，经酰化成酯，醚化，水解，氯代，环合，最后胺解成盐共七步反应制得，路线如下：
B：此外US4990668公开了以对羟基苯丙酸甲酯的酚钠为起始原料，与甲磺酸手性的丙叉甘油酯缩合，再经开环，胺解成盐四步反应制得，路线如下：
C：WO8801614还公开了通过手性的有机羧酸为拆分试剂，从艾司洛尔消旋体中分别拆分出手性异构体。
方法A和方法B比较近似，均得到了同一关键中间体，在方法A中用到了剧毒的四氯化碳和毒性较大的三苯基膦，路线也较长，不符合药用生产的要求。方法B中用到了不易得到的溴化氢的冰醋酸溶液，且具体操作比较繁琐，在方法A和方法B中胺化反应均在较高温度(60～70℃)反应，我们发现在此时有部分消旋产物生成。方法C用到了较为昂贵的手性有机羧酸，且收率较低。以上三种方法均不适合工业化大生产的需要。
发明内容
本发明的目的是提供操作简便，条件温和并且稳定地制备盐酸艾司洛尔光学异构体的方法。
本发明的目的还在于提供能制得高纯度、符合药用且适合工业化大生产的盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法。
本发明的技术方案是：盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法，包括如下反应：
(1)将对羟基苯丙酸甲酯(I)在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与(S)-缩水甘油衍生物(II a)或(R)-缩水甘油衍生物(II b)缩合，制成(S)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯(IIIa)或(R)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯(IIIb)：
(2)化合物IIIa或IIIb在极性溶剂中与异丙胺反应制得手性的4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯(IV)：
(3)化合物IV在极性溶剂中与HCl成盐制得手性的盐酸艾司洛尔(V)。
上述制备方法中，其中(1)中无水非质子极性溶剂是四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)；所加碱为NaH、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所加碱与化合物I的摩尔比为1.1～1.5；反应温度为0～50℃。
上述制备方法中，其中(1)中手性的缩水甘油衍生物(II)的通式中X为氯、溴、碘或取代或非取代的苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基，缩水甘油衍生物与化合物I的摩尔比为1～1.2，反应温度为0～100℃。
上述制备方法中，其中(1)中反应温度优选为20～30℃。
上述制备方法中，其中(2)中极性溶剂为甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲亚砜(DMSO)。
上述制备方法中，其中(2)中极性溶剂是甲醇，反应温度优选为20～30℃。
上述制备方法中，其中(3)中极性溶剂为甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和1，4-二氧六环。
上述制备方法中，其中(3)中极性溶剂优选是乙酸甲酯。
上述盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法是，将对羟基苯丙酸(I)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)中，于0～50℃下加入60％NaH，制成酚钠，60％NaH与化合物I的摩尔比为1.1～1.5，然后再加入手性的缩水甘油衍生物(II)，化合物II与化合物I的摩尔比为1～1.2，反应温度为0～100℃，III得到化合物III；化合物III溶于甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)中，加入异丙胺，于0～100℃反应制得化合物IV；最后化合物IV在甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环中与HCl成盐制得盐酸艾司洛尔光学异构体(V)。
较优选的盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法是，将对羟基苯丙酸(I)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、或二甲亚砜(DMSO)中，于20～30℃下加入60％NaH，制成酚钠，60％NaH与化合物I的摩尔比为1.1～1.5，然后再加入手性的缩水甘油衍生物(II)，化合物II与化合物I的摩尔比为1～1.2，反应温度为20～30℃，得到化合物III；化合物III溶于甲醇或四氢呋喃中，加入异丙胺，于20～30℃反应制得化合物IV；最后化合物IV在乙酸甲酯中与HCl成盐制得盐酸艾司洛尔光学异构体(V)。
本发明制备盐酸艾司洛尔光学异构体的过程可用下列图式表示，整个过程包括如下反应：
1、由对羟基苯丙酸甲酯(I)制备手性的4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯(III)
本发明首先将I溶于极性非质子溶剂中，如DMF、DMA或DMSO等，加入碱，制得酚钠。反应中的碱可用NaH、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所加碱与I的摩尔比为1.1～1.5，以1.2～1.4为佳；反应温度在0～50℃，以20～30℃适宜。然后再加入手性的缩水甘油衍生物(II)，得到化合物III。化合物II与化合物I的摩尔比为1～1.2；反应温度为0～100℃，以20～30℃为佳。反应时间以TLC为准，化合物I生成化合物III后，反应溶液可浓缩或不浓缩，倒入冰水中，用有机溶剂萃取，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿或甲苯，然后浓缩有机溶剂得到化合物III。
2、由III胺化制备IV
化合物III胺化所用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或者它们任意两种的混合，反应温度为0～100℃，以20～30℃为佳。反应时间以TLC为准，化合物III生成化合物IV后，反应溶液可浓缩或不浓缩，倒入冰水中，用有机溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿或甲苯萃取，然后浓缩有机溶剂得到化合物IV。
3、盐酸艾司洛尔光学异构体(V)的制备
将化合物IV成盐所用的溶剂可以是甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环，其中以乙酸甲酯或四氢呋喃为宜，在0～25℃下通入HCl成盐，反应时间以达到pH2～3为佳，制得的盐酸艾司洛尔光学异构体(V)可不精制，也可用适当溶剂如甲醇、乙酸甲酯或二者的混合物精制以得到更高纯度的产品。
本发明的有益效果是提供操作简便，条件温和并且稳定地制备盐酸艾司洛尔光学异构体的方法。
本发明的还在于提供能制得高纯度、符合药用且适合工业化大生产的盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法。
具体实施方式：
实施例1
在干燥的100L搪瓷反应釜中加入DMF 50kg，对羟基苯丙酸甲酯8kg，搅拌溶解后，于室温下分批加入60％NaH 0.22kg，加毕，保温1小时，然后于室温下加入对甲苯磺酸(S)-缩水甘油酯10.1kg，加毕，继续于室温反应，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)检测反应结束后，将反应液打入事先准备好的装有250kg冰水的500L搪瓷反应釜中，充分搅拌，然后用二氯甲烷(100kg×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后置于300L搪瓷反应釜中减压浓缩至干，得到(S)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯。向此反应釜中加入甲醇80kg，异丙胺5.2kg，于室温下反应。TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)显示反应完毕后，减压回收溶剂至无液体流出，然后向残液中加入乙酸甲酯100kg，降温至10℃以下，通入干燥的HCl至pH2～3，逐渐有固体析出，停止通HCl，保温5小时。过滤，乙酸甲酯洗涤，得(S)-盐酸艾司洛尔粗品。将粗品加入到盛有乙酸甲酯50kg的100L搪瓷反应釜中，搅拌加热至50℃，控温50～55℃，溶解后，加入活性炭0.5kg，保温0.5小时，过滤，滤液于10℃以下搅拌析晶5小时。后经过滤，烘干得(S)-盐酸艾司洛尔8.13kg。总收率55.2％。mp93～94℃；
(c＝1.0，甲醇)；Rf＝0.46(乙酸乙酯∶甲醇∶醋酸＝8∶2∶1)；纯度99.7％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(t，6H，J＝5.8Hz，2CH3)，2.57(t，2H，J＝7.7Hz，CH2)，2.87(t，2H，J＝7.7Hz，CH2)，3.11～3.31(m，2H，CH2)，3.46(m，1H，CH)，3.66(s，3H，CH3)，3.95(m，1H，CH2)，4.07(m，1H，CH2)，4.63(m，1H，CH)，5.24(brs，1H，OH)，6.79(d，2H，J＝8.6Hz，CH)，7.07(d，2H，J＝8.5Hz，CH)，8.56(brs，1H，+NH2)，9.54(brs，1H，+NH2)；ESI(+)/70eV：296.2[M+H]+；元素分析C16H25NO4·HCl，实测值(％)：C 57.81，H 7.98，N 3.95；理论值(％)：C 57.91，H 7.90，N 4.22。
实施例2
在干燥的100L搪瓷反应釜中加入DMF 50kg，对羟基苯丙酸甲酯8kg，搅拌溶解后，于室温下分批加入60％NaH 0.22kg，加毕，保温1小时，然后于室温下加入对甲苯磺酸(R)-缩水甘油酯10.1kg，加毕，继续于室温反应，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)检测反应结束后，将反应液打入事先准备好的装有250kg冰水的500L搪瓷反应釜中，充分搅拌，然后用二氯甲烷(100kg×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后置于300L搪瓷反应釜中减压浓缩至干，得到(S)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯。向此反应釜中加入甲醇80kg，异丙胺5.2kg，于室温下反应。TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)显示反应完毕后，减压回收溶剂至无液体流出，然后向残液中加入乙酸甲酯100kg，降温至10℃以下，通入干燥的HCl至pH2～3，逐渐有固体析出，停止通HCl，保温5小时。过滤，乙酸甲酯洗涤，得(R)-盐酸艾司洛尔粗品。将粗品加入到盛有乙酸甲酯50kg的100L搪瓷反应釜中，搅拌加热至50℃，控温50～55℃，溶解后，加入活性炭0.5kg，保温0.5小时，过滤，滤液于10℃以下搅拌析晶5小时。后经过滤，烘干得(R)-盐酸艾司洛尔7.95kg。总收率54.0％。mp93～94℃；
(c＝1.0，甲醇)；Rf＝0.46(乙酸乙酯∶甲醇∶醋酸＝8∶2∶1)；纯度99.5％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(t，6H，J＝7.0Hz，2CH3)，2.58(t，2H，J＝7.8Hz，CH2)，2.88(t，2H，J＝7.7Hz，CH2)，3.14(m，1H，CH2)，3.31(m，1H，CH2)，3.44(m，1H，CH)，3.66(s，3H，CH3)，3.96(m，1H，CH2)，4.07(m，1H，CH2)，4.62(m，1H，CH)，5.20(brs，1H，OH)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz，CH)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz，CH)，8.56(brs，1H，+NH2)，9.65(brs，1H，+NH2)；ESI(+)/70eV：296.2[M+H]+；元素分析C16H25NO4·HCl，实测值(％)：C 57.96，H 8.02，N 3.98；理论值(％)：C 57.91，H 7.90，N 4.22。
实施例3
在干燥的1L三口反应瓶中加入DMF 300g，对羟基苯丙酸甲酯80g，搅拌溶解后，于室温下分批加入60％NaH 21.3g，加毕，保温1小时，然后于室温下加入间硝基苯磺酸(S)-缩水甘油酯126g，加毕，继续于室温反应，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)检测反应结束后，将反应液倾入1.5kg冰水中，充分搅拌，然后用二氯甲烷(300g×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到(S)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯。向此残液中加入甲醇500g，异丙胺52g，于室温下反应。TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)显示反应完毕后，减压回收溶剂至干，然后向残液中加入乙酸甲酯100g，降温至10℃以下，通入干燥的HCl至pH2～3，逐渐有固体析出，停止通HCl，保温5小时。过滤，乙酸甲酯洗涤，得(S)-盐酸艾司洛尔粗品。将粗品加入到乙酸甲酯400g中，搅拌加热至50℃，控温50～55℃，溶解后，加入活性炭8g，保温0.5小时，过滤，滤液于10℃以下搅拌析晶5小时。后经过滤，烘干得(S)-盐酸艾司洛尔80.7g。总收率54.9％。mp93～94℃；
(c＝1.0，甲醇)；Rf＝0.46(乙酸乙酯∶甲醇∶醋酸＝8∶2∶1)；纯度99.6％。
实施例4
在干燥的1L三口反应瓶中加入DMF 300g，对羟基苯丙酸甲酯80g，搅拌溶解后，于室温下分批加入60％NaH 21.3g，加毕，保温1小时，然后于室温下加入间硝基苯磺酸(R)-缩水甘油酯126g，加毕，继续于室温反应，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)检测反应结束后，将反应液倾入1.5kg冰水中，充分搅拌，然后用二氯甲烷(300g×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到(S)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯。向此残液中加入甲醇500g，异丙胺52g，于室温下反应。TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)显示反应完毕后，减压回收溶剂至干，然后向残液中加入乙酸甲酯100g，降温至10℃以下，通入干燥的HCl至pH2～3，逐渐有固体析出，停止通HCl，保温5小时。过滤，乙酸甲酯洗涤，得(R)-盐酸艾司洛尔粗品。将粗品加入到乙酸甲酯400g中，搅拌加热至50℃，控温50～55℃，溶解后，加入活性炭8g，保温0.5小时，过滤，滤液于10℃以下搅拌析晶5小时。后经过滤，烘干得(R)-盐酸艾司洛尔79.5g。总收率54.1％。mp93～94℃；
(c＝1.0，甲醇)；Rf＝0.46(乙酸乙酯∶甲醇∶醋酸＝8∶2∶1)；纯度99.5％。
实施例5
按实施例1、2、3和4制得的(S)-盐酸艾司洛尔和(R)-盐酸艾司洛尔的HPLC鉴别。色谱条件如下：
仪器：SHIMADZU LC-10AT高效液相色谱仪，SPD-10Avp紫外检测器，OV-100柱温箱；色谱柱：CHIRAL CEL OD-H色谱柱(0.46×25cm，5μm)；流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(80∶20∶0.1)；柱温：35℃；流速：1.0mL/min；检测波长：220nm；结果：(R)-盐酸艾司洛尔：5.5min，(S)-盐酸艾司洛尔：7.6min。
实施例6
(S)-盐酸艾司洛尔和(R)-盐酸艾司洛尔及消旋的盐酸艾司洛尔在不同溶剂中的比旋度比较
仪器：WZZ-2B自动旋光仪；温度：20℃；湿度：40％。取经五氧化二磷40℃减压干燥至恒重的(S)-盐酸艾司洛尔和(R)-盐酸艾司洛尔及消旋的盐酸艾司洛尔，按中国药典2005版第二部附录VIE旋光度测定法测定比旋度
结果见表1。
表1比旋度
测定结果
Claims (10)
1.制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法，该方法包括如下反应：
(1)将对羟基苯丙酸甲酯(I)在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与手性的缩水甘油衍生物(II)缩合，制成手性的4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯(III)：
(2)化合物III在极性溶剂中与异丙胺反应制得手性的4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯(IV)：
(3)化合物IV在极性溶剂中与HCl成盐制得手性的盐酸艾司洛尔(V)。
2.根据权利要求1艾司洛尔的光学异构体的制备方法，其中(1)中无水非质子极性溶剂是四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)；所加碱为NaH、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所加碱与化合物I的摩尔比为1.1～1.5；反应温度为0～50℃。
3.根据权利要求1和2，其中(1)中手性的缩水甘油衍生物(II)的通式中X为氯、溴、碘或取代或非取代的苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基，缩水甘油衍生物与化合物I的摩尔比为1～1.2，反应温度为0～100℃。
4.根据权利要求1和3，其中(1)中反应温度为20～30℃。
5.根据权利要求1，其特征是：(2)中极性溶剂为甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲亚砜(DMSO)，反应温度为0～100℃。
6.根据权利要求1和5，其特征是：(2)中极性溶剂是甲醇，反应温度为20～30℃。
7.根据权利要求1，其特征是：(3)中极性溶剂为甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和/或1，4-二氧六环。
8.根据权利要求1和7，其特征是：(3)中极性溶剂是乙酸甲酯。
9.根据权利要求1盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法，将对羟基苯丙酸(I)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)中，于0～50℃下加入60％NaH，制成酚钠，60％NaH与化合物I的摩尔比为1.1～1.5，然后再加入手性的缩水甘油衍生物(II)，化合物II与化合物I的摩尔比为1～1.2，反应温度为0～100℃，得到化合物III；化合物III溶于甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)中，加入异丙胺，于0～100℃反应制得化合物IV；最后化合物IV在甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环中与HCl成盐制得盐酸艾司洛尔光学异构体(V)。
10.根据权利要求1和9盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法，将对羟基苯丙酸(I)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、或二甲亚砜(DMSO)中，于20～30℃下加入60％NaH，制成酚钠，60％NaH与化合物I的摩尔比为1.1～1.5，然后再加入手性的缩水甘油衍生物(II)，化合物II与化合物I的摩尔比为1～1.2，反应温度为20～30℃，得到化合物III；化合物III溶于甲醇或四氢呋喃中，加入异丙胺，于20～30℃反应制得化合物IV；最后化合物IV在乙酸甲酯中与HCl成盐制得盐酸艾司洛尔光学异构体(V)。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101124 |