CN113651706A - 一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学和医药化工技术领域，尤其涉及一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺。本发明的目的是提供一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其能通过先将对羟苯丙酸与甲醇，在第一催化剂的作用下，进行酯化反应，得到对羟苯丙酸甲酯，再将所述对羟苯丙酸甲酯与环氧氯丙烷，在第二催化剂的作用下反应，得到3‑［4‑(2,3‑环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯接着在甲醇溶剂中，依次加入将所述3‑［4‑(2,3‑环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、异丙胺以及氯化氢，反应后得到粗盐酸艾司洛尔，最后对所述粗盐酸艾司洛尔依次进行加热溶解、活性炭脱色、冷却析晶、离心以及干燥操作的方式，得到总杂低于0.5%，单个未知单杂低于0.05%的最终的高纯度盐酸艾司洛尔。

Description

一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺
技术领域
本发明属于有机化学和医药化工技术领域，尤其涉及一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺。
背景技术
盐酸艾司洛尔，其为一种白色或类白色的结晶性粉末，化学名为3-[4-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]-苯基]丙酸甲酯盐酸盐，可以作为一种具有心脏选择性的超短效β- 受体阻滞剂，其作用特点是起效快、作用时间短（半衰期仅9.2min）和选择性阻滞β1- 受体，临床上主要用于治疗心血管疾病。
根据USP要求，盐酸艾司洛尔内除已知杂质（酸降解物RRT0.43≤0.4%，异丙酰胺化合物RRT0.65≤0.25%，N-乙基化合物RRT0.84≤0.15%，二聚物RRT6.5≤0.5%）需要达到要求外，单个未知单杂要低于0.1%，总杂低于1.0%。
盐酸艾司洛尔的制备和精制方法已多有报道，主要采用乙酸乙酯加热溶解后冷却析晶来实现提纯，单次精制液固比达15以上。虽然经多次精制，未知单杂有所降低，但单个未知单杂仍高于0.05%，且造成了收率下降，成本增加，环保负荷大的问题。
因此综上所述，现在急需一种改进的盐酸艾司洛尔制备工艺，来保证最终获得的盐酸艾司洛尔产品的总杂低于0.5%、单个未知单杂低于0.05%。
专利公开号为CN101891636A、公开日为2020.11.24的中国发明专利公开了一种制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法，将对羟基苯丙酸甲酯在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与（Ｓ）－缩水甘油衍生物或（Ｒ）－缩水甘油衍生物缩合，制成中间体，再经异丙胺胺解，与氯化氢成盐，即得光学活性的盐酸艾司洛尔，再精制，得纯品（Ｓ）－盐酸艾司洛尔或（Ｒ）－盐酸艾司洛尔。
但是该发明专利中的盐酸艾司洛尔制备方法，其精制过效果差，最终的总杂到不了0.5%的程度，因此最终的盐酸艾司洛尔产品存在总杂指标相对较差的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其能通过先将对羟苯丙酸与甲醇，在第一催化剂的作用下，进行酯化反应，得到对羟苯丙酸甲酯，再将所述对羟苯丙酸甲酯与环氧氯丙烷，在第二催化剂的作用下反应，得到3-［4-(2,3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯接着在甲醇溶剂中，依次加入将所述3-［4-(2,3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、异丙胺以及氯化氢，反应后得到粗盐酸艾司洛尔，最后对所述粗盐酸艾司洛尔依次进行加热溶解、活性炭脱色、冷却析晶、离心以及干燥操作的方式，得到总杂低于0.5%，单个未知单杂低于0.05%的最终的高纯度盐酸艾司洛尔。
本发明解决上述问题采用的技术方案是：一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，依次包括以下步骤：
S1、将对羟苯丙酸与甲醇，在第一催化剂的作用下，进行酯化反应，得到对羟苯丙酸甲酯；
S2、将所述对羟苯丙酸甲酯与环氧氯丙烷，在第二催化剂的作用下反应，得到3-［4-(2,3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯；
S3、在甲醇溶剂中，依次加入将所述3-［4-(2,3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、异丙胺以及氯化氢，反应后得到粗盐酸艾司洛尔；
S4、对所述粗盐酸艾司洛尔依次进行加热溶解、活性炭脱色、冷却析晶、离心以及干燥操作，得到最终的所述高纯度盐酸艾司洛尔。
在本发明中，所述盐酸艾司洛尔的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
进一步优选的技术方案在于：S1中，所述第一催化剂为浓硫酸，反应时间为6-7h，浓硫酸与对羟苯丙酸的重量之比为（0.005-0.01）：1。
在本发明中，S1的反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
进一步优选的技术方案在于S1中，所述酯化反应的产物体系中提纯所述对羟苯丙酸甲酯的方法依次是：先在所述产物体系中加入过量的固体碳酸钠，以用于中和硫酸，碳酸钠与对羟苯丙酸的重量之比为（0.02-0.03）：1，再蒸馏去除多余的甲醇，接着加入甲苯和纯化水，以用于萃取有机相，最后对所述有机相进行蒸馏，以用于去除甲苯，得到纯化的所述对羟苯丙酸甲酯。
在本发明中，最终的所述对羟苯丙酸甲酯的纯度可以达到99%以上，收率可以达到95%。
进一步优选的技术方案在于：S2中，所述第二催化剂为碳酸钾。
在本发明中，S2的反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
进一步优选的技术方案在于：S3中，所述氯化氢加入之前，反应体系中生成作为中间体的艾司洛尔游离碱，此时需要真空蒸馏以除去剩下的甲醇与异丙胺，所述真空蒸馏操作的温度为35-40℃，真空蒸馏操作直至反应体系中产物的重量为所述3-［4-(2,3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯重量的1.6-1.7倍，此时停止真空蒸馏操作，再通入氯化氢。
在本发明中，S3的反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
进一步优选的技术方案在于：S3中，所述艾司洛尔游离碱在与所述氯化氢反应成盐的过程中，控制体系pH范围为4.0-5.0。
进一步优选的技术方案在于：S4中，所述加热溶解操作的温度为45-50℃，溶解用溶剂为丙酮、甲醇与乙酸乙酯混合物、乙腈与乙酸乙酯混合物、乙醇与乙酸乙酯混合物中的任意一种，溶解用溶剂与粗盐酸艾司洛尔的重量之比为（2-3）:1。
进一步优选的技术方案在于：S4中，所述甲醇与乙酸乙酯的重量之比，乙腈与乙酸乙酯的重量之比，以及乙醇与乙酸乙酯的重量之比均为（0.4-0.5）:1。
进一步优选的技术方案在于：S4中，所述活性炭脱色操作中，活性炭与所述粗盐酸艾司洛尔的重量之比为（0.05-0.1）：1，搅拌脱色时间为15-30min。
进一步优选的技术方案在于：S4中，所述冷却析晶操作中，冷却析晶温度为10-15℃，析晶时间为5-6h，析晶时搅拌速度为20-25r/min；所述干燥操作的方式为真空干燥，真空压力为-0.1至-0.09MPa，温度为15-20℃。干燥时间为10-12h。
本发明具有以下优点：第一在中间体对羟苯丙酸甲酯蒸除甲醇前，加入固体碳酸钠以中和掉硫酸，减少在蒸除甲醇过程中的逆反应，同时减少提纯用水，收率从80%增加至95%，大大降低了成本，为确保后续的总收率打下了基础；第二、在中间体艾司洛尔反应完成后蒸除甲醇和异丙胺的过程中控制最终蒸馏残余物的重量及成盐终点的pH值，减少RRT在3.55及5.85的未知单杂的产生；第三、粗品精制采用极性更强的丙酮等溶剂，有利于去除未知单杂，在兼顾收率和质量的思路下得到了较好的结果，同时减少了溶剂的使用量，大大降低了成本，同时实现了单个未知单杂低于0.05%，总杂低于0.5%。
附图说明
图1为本发明中实施例1所制粗品盐酸艾司洛尔的HPLC图谱。
图2为本发明中实施例1高纯度盐酸艾司洛尔成品的HPLC图谱。
图3为本发明中实施例2高纯度盐酸艾司洛尔成品的HPLC图谱。
图4为本发明中实施例3高纯度盐酸艾司洛尔成品的HPLC图谱。
图5为本发明中实施例4高纯度盐酸艾司洛尔成品的HPLC图谱。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明的范围进行限定。
实施例1
一、对羟苯丙酸甲酯的制备：
150g对羟苯乙酸、400g无水甲醇、浓硫酸0.2ml，加热回流6小时，反应完成后加入碳酸钠3.0g中和硫酸，然后减压蒸除甲醇，加入甲苯400g，纯化水500g萃取分层后得有机相，对有机相进行减压浓缩得到对羟苯丙酸甲酯154.4g，HPLC检测纯度99.0%，收率为95.3%。
二、3-［4-(2,3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯的制备：
154g对羟苯丙酸甲酯、丙酮308g，环氧氯丙烷924g，升温至50℃反应40小时，然后抽滤，滤液减压蒸馏浓缩得3-[4-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]-苯基]丙酸甲酯140g，HPLC检测纯度90.1%，收率69.4%。
三、盐酸艾司洛尔（粗品）的制备：
3-[4-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]-苯基]丙酸甲酯136g，甲醇326g，136g异丙胺，升温至40℃反应4小时。反应完成后，在此温度下减压蒸馏，直至浓缩液的重量达到230g，加入680g乙酸乙酯，氯化氢调节pH至4.6，析晶15分钟，抽滤得盐酸艾司洛尔粗品，放入烘箱室温鼓风干燥得100.4g，HPLC检测纯度99.19%，收率52.7%。
四、粗品精制：
盐酸艾司洛尔粗品20g，丙酮60g，加热至50℃溶解透明，加入活性炭1g，搅拌30分钟，抽滤，收集滤液。滤液冷却至10℃析晶6小时并控制搅拌转速20转/分钟，抽滤，滤饼放入烘箱，控制温度15℃、真空压力-0.09MPa，干燥10小时，获得盐酸艾司洛尔成品15.7g，收率78.5%。HPLC检测纯度99.71%，单个未知单杂低于0.05%，其它已知杂质满足USP要求。
实施例2
实施例1所制备粗品20g，甲醇16g、乙酸乙酯40g，加热至50℃溶解透明，加入活性炭1.5g，搅拌20分钟，抽滤，收集滤液。滤液冷却至15℃析晶6小时并控制搅拌转速25转/分钟，抽滤，滤饼放入烘箱，控制温度20℃、真空压力-0.1MPa，干燥12小时，获得盐酸艾司洛尔成品14.5g，收率70.3%。HPLC检测纯度99.73%，单个未知单杂低于0.05%，其它已知杂质满足USP要求。
实施例3
实施例1所制备粗品20g，乙醇20g、乙酸乙酯20g，加热至45℃溶解透明，加入活性炭2g，搅拌20分钟，抽滤，收集滤液。滤液冷却至10℃析晶5小时并控制搅拌转速25转/分钟，抽滤，滤饼放入烘箱，控制温度20℃、真空压力-0.09MPa，干燥10小时，获得盐酸艾司洛尔成品16.5g，收率82.5%。HPLC检测纯度99.74%，单个未知单杂低于0.05%，其它已知杂质满足USP要求。
实施例4
实施例1所制备粗品20g，乙腈20g、乙酸乙酯40g，加热至50℃溶解透明，加入活性炭1.5g，搅拌30分钟，抽滤，收集滤液。滤液冷却至15℃析晶6小时并控制搅拌转速20转/分钟，抽滤，滤饼放入烘箱，控制温度20℃、真空压力-0.09MPa，干燥12小时，获得盐酸艾司洛尔成品14.8g，收率74.0%。HPLC检测纯度99.73%，单个未知单杂低于0.05%，其它已知杂质满足USP要求。
上面结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明不限于上述实施方式，在所述技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种修改。这些都是不具有创造性的修改，只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于依次包括以下步骤：
S1、将对羟苯丙酸与甲醇，在第一催化剂的作用下，进行酯化反应，得到对羟苯丙酸甲酯；
S2、将所述对羟苯丙酸甲酯与环氧氯丙烷，在第二催化剂的作用下反应，得到3-［4-(2,3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯；
S3、在甲醇溶剂中，依次加入将所述3-［4-(2,3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、异丙胺以及氯化氢，反应后得到粗盐酸艾司洛尔；
S4、对所述粗盐酸艾司洛尔依次进行加热溶解、活性炭脱色、冷却析晶、离心以及干燥操作，得到最终的所述高纯度盐酸艾司洛尔。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于：S1中，所述第一催化剂为浓硫酸，反应时间为6-7h，浓硫酸与对羟苯丙酸的重量之比为（0.005-0.01）：1。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于S1中，所述酯化反应的产物体系中提纯所述对羟苯丙酸甲酯的方法依次是：先在所述产物体系中加入过量的固体碳酸钠，以用于中和硫酸，碳酸钠与对羟苯丙酸的重量之比为（0.02-0.03）：1，再蒸馏去除多余的甲醇，接着加入甲苯和纯化水，以用于萃取有机相，最后对所述有机相进行蒸馏，以用于去除甲苯，得到纯化的所述对羟苯丙酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于：S2中，所述第二催化剂为碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于：S3中，所述氯化氢加入之前，反应体系中生成作为中间体的艾司洛尔游离碱，此时需要真空蒸馏以除去剩下的甲醇与异丙胺，所述真空蒸馏操作的温度为35-40℃，真空蒸馏操作直至反应体系中产物的重量为所述3-［4-(2,3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯重量的1.6-1.7倍，此时停止真空蒸馏操作，再通入氯化氢。
6.根据权利要求5所述的一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于：S3中，所述艾司洛尔游离碱在与所述氯化氢反应成盐的过程中，控制体系pH范围为4.0-5.0。
7.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于：S4中，所述加热溶解操作的温度为45-50℃，溶解用溶剂为丙酮、甲醇与乙酸乙酯混合物、乙腈与乙酸乙酯混合物、乙醇与乙酸乙酯混合物中的任意一种，溶解用溶剂与粗盐酸艾司洛尔的重量之比为（2-3）:1。
8.根据权利要求7所述的一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于：S4中，所述甲醇与乙酸乙酯的重量之比，乙腈与乙酸乙酯的重量之比，以及乙醇与乙酸乙酯的重量之比均为（0.4-0.5）:1。
9.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于：S4中，所述活性炭脱色操作中，活性炭与所述粗盐酸艾司洛尔的重量之比为（0.05-0.1）：1，搅拌脱色时间为15-30min。
10.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于：S4中，所述冷却析晶操作中，冷却析晶温度为10-15℃，析晶时间为5-6h，析晶时搅拌速度为20-25r/min；所述干燥操作的方式为真空干燥，真空压力为-0.1至-0.09MPa，温度为15-20℃，干燥时间为10-12h。
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