CN117285521A - 一种卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了药物制备技术领域的一种卢巴贝隆中间体2‑((2‑(噻吩‑2‑基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法。该方法包括如下步骤：(1)醚化反应：2‑(2’‑羟基苯基)噻吩与R‑环氧氯丙烷在活性白土催化下反应得到2‑((2‑(噻吩‑2‑基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品；(2)精制：将2‑((2‑(噻吩‑2‑基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品通过二氯甲烷和正庚烷结晶，得到2‑((2‑(噻吩‑2‑基)苯氧基)甲基)环氧乙烷精品。本发明提供了中间体的精制方法代替了原工艺的柱层析的精制方法，降低了副产物的产生，提高了产品收率，纯度高，同时，简化了操作方式，为商业化生产提供更高的可行性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法。
背景技术
卢巴贝隆，化学名化合物为2-(3-(2-((2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基)苄基)烟腈，是一种β3肾上腺素受体激动剂，具有增加细胞内的脂解和能量消耗的作用，还能用于降低甘油三酯水平和胆固醇水平、或者提高高密度脂蛋白水平或者降低肠动力，因此可用于治疗II型糖尿病或肥胖症，另外，该能用于减轻神经炎症，或可作为一种抗抑郁剂。
现有技术中合成中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷，主要采用三种方法，第一种方法是美国专利US6730792B2提出的方法，2-(2’-羟基苯基)噻吩与(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯在碳酸钾和丙酮中反应后，粗品通过柱层析得中间体B，收率88％；第二种方法是中国专利CN114380811A，提出的以2-(2’-羟基苯基)噻吩与右旋环氧氯丙烷在氢氧化钠、二甲基亚砜中反应，粗品再通过柱层析分离提纯得到产淡绿色固体，产率81.94％；第三种方法是中国专利CN115521299A，提出的方法是以2-(2’-羟基苯基)噻吩与环氧卤代烷在丙酮和碳酸钾中反应，粗品通过甲醇结晶得到淡黄色固体，收率48％～56％。
其中，第一种方法和第二种方法均是通过柱层析分离提纯中间体，并不适用于工业化生产，且(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯价格高，不利于工业化生产；第三种方法，反应过程中会产生明显的副产物，导致产品收率只有48～56％。
因此，需要开发一种能够工业化生产，且具有一定的经济效益的工艺路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种低成本、高收率的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法。
为了实现上述发明目的，本发明卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法采用的如下技术方案：
一种卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法，包括如下步骤：
(1)醚化反应：2-(2’-羟基苯基)噻吩与R-环氧氯丙烷在活性白土催化下反应得到2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品；
(2)精制：将2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品通过二氯甲烷和正庚烷结晶，得到2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷精品。
优选的，步骤(2)中的精制具体包括如下步骤：
A、对2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品过滤，过滤后加入二氯甲烷，然后用活性炭脱色；
B、脱色后加入正庚烷，低温析晶；
C、过滤、干燥得到2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷精品。
优选的，步骤(1)中醚化反应温度为20～40℃。
优选的，步骤(1)中醚化反应温度为25～30℃。
优选的，步骤(1)中2-(2’-羟基苯基)噻吩、R-环氧氯丙烷和活性白土的重量比为1：5～15：0.05～0.2。
优选的，步骤(1)中2-(2’-羟基苯基)噻吩、R-环氧氯丙烷和活性白土的重量比为1：10：0.1。
优选的，步骤(2)中2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品、二氯甲烷和正庚烷的重量比为1：2～5：10～20。
优选的，步骤(2)中2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品、二氯甲烷和正庚烷的重量比为1：3：15。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明所提供的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成方法，可以降低该产品的生产成本，同时提供了中间体的精制方法代替了原工艺的柱层析的精制方法，降低了副产物的产生，提高了产品收率，纯度高，同时，简化了操作方式，为商业化生产提供更高的可行性。
附图说明
图1为对比例反应液的高效液相色谱图；
图2为对比例反应液的高效液相色谱图；
图3为实施例1反应液的高效液相色谱图；
图4为实施例1产品的高效液相色谱图；
图5为实施例2反应液的高效液相色谱图；
图6为实施例2产品的高效液相色谱图；
图7为实施例3反应液的高效液相色谱图；
图8为实施例3产品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
将2-(2’-羟基苯基)噻吩10.0g，R-环氧氯丙烷100.0g，活性白土1.0g，加入反应瓶中，氮气保护，控温25℃，搅拌反应48小时，得到的反应液为2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品，对反应液进行高效液相色谱检测，见附图3，纯度94.42％；
对反应液进行抽滤，除去活性白土；然后，母液减压蒸馏，回收R-环氧氯丙烷，回收的R-环氧氯丙烷经检验合格后可重复套用；剩余母液加入30g二氯甲烷，搅拌溶清，加入活性炭1.0g，搅拌30分钟后抽滤；母液中加入150g正庚烷，搅拌升温至回流，降温至0～5℃，有固体析出，抽滤得到淡黄色至白色固体，30～35℃真空干燥得淡黄色至白色固体12.1g，经高效液相色谱检测，见附图4，摩尔收率91.8％，纯度99.63％。
实施例2
将2-(2’-羟基苯基)噻吩30.0g，R-环氧氯丙烷450.0g，活性白土6g，加入反应瓶中，氮气保护，控温30℃，搅拌反应48小时，得到的反应液为2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品；经高效液相色谱检测，见附图5，纯度94.53％；
对反应液进行抽滤，除去活性白土；然后，母液减压蒸馏，回收R-环氧氯丙烷，回收的R-环氧氯丙烷经检验合格后可重复套用；剩余母液加入150.0g二氯甲烷，搅拌溶清，加入活性炭3.0g，搅拌30分钟后抽滤；母液中加入450.0g正庚烷，搅拌升温蒸出部分溶剂至反应液略有浑浊，降温至0～5℃，有固体析出，抽滤得到淡黄色至白色固体，30～35℃真空干燥得淡黄色至白色固体35.4g，摩尔收率89.5％，经高效液相色谱检测，见附图6，纯度99.72％。
实施例3
将2-(2’-羟基苯基)噻吩60.0g，R-环氧氯丙烷300.0g，活性白土3.0g，加入反应瓶中，氮气保护，控温25～30℃，搅拌反应48小时，得到的反应液为2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品；经高效液相色谱检测，见附图7，纯度94.77％；
对反应液进行抽滤，除去活性白土；然后，母液减压蒸馏，回收R-环氧氯丙烷，回收的R-环氧氯丙烷经检验合格后可重复套用；剩余母液加入120g二氯甲烷，搅拌溶清，加入活性炭1.0g，搅拌30分钟后抽滤；母液中加入1200g正庚烷，搅拌升温至回流，降温至0～5℃，有固体析出，抽滤得到淡黄色至白色固体，30～35℃真空干燥得淡黄色至白色固体71.4g，摩尔收率90.3％，经高效液相色谱检测，见附图8，纯度99.77％。
对比例
向2-(2’-羟基苯基)噻吩90g中加入200g丙酮、95g无水碳酸钾，搅拌下升温至回流开始滴加85g环氧溴丙烷，滴加结束回流反应15小时，并对反应液取样，经高效液相色谱检测，见附图1，纯度71.19％，最大单杂13.93％；然后，对上述反应液降温过滤，滤液加活性炭脱色过滤，滤液旋蒸除去丙酮，残留物加200ml甲醇升温至60℃溶清，然后降温至0℃结晶，过滤，得淡黄色固体63.4g，经高效液相色谱检测，见附图2，收率52％，纯度96.06％。
综上可知，本发明提供的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成方法，与对比例提供的合成方法相比，本发明制得的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的纯度高，收率高，适用于工业生产。
Claims (8)
1.一种卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)醚化反应：2-(2’-羟基苯基)噻吩与R-环氧氯丙烷在活性白土催化下反应得到2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品；
(2)精制：将2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品通过二氯甲烷和正庚烷结晶，得到2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷精品。
2.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法，其特征在于，步骤(2)中的精制具体包括如下步骤：
A、对2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品过滤，过滤后加入二氯甲烷，然后用活性炭脱色；
B、脱色后加入正庚烷，低温析晶；
C、过滤、干燥得到2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷精品。
3.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法，其特征在于：步骤(1)中醚化反应温度为20～40℃。
4.根据权利要求3所述的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法，其特征在于：步骤(1)中醚化反应温度为25～30℃。
5.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法，其特征在于：步骤(1)中2-(2’-羟基苯基)噻吩、R-环氧氯丙烷和活性白土的重量比为1：5～15：0.05～0.2。
6.根据权利要求5所述的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法，其特征在于：步骤(1)中2-(2’-羟基苯基)噻吩、R-环氧氯丙烷和活性白土的重量比为1：10：0.1。
7.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法，其特征在于：步骤(2)中2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品、二氯甲烷和正庚烷的重量比为1：2～5：10～20。
8.根据权利要求7所述的卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法，其特征在于：步骤(2)中2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷粗品、二氯甲烷和正庚烷的重量比为1：3：15。
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| CN (1) | CN117285521A (zh) |
-
2023
- 2023-09-26 CN CN202311251357.2A patent/CN117285521A/zh active Pending
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