KR920007232B1 - 베반톨올의 제법 - Google Patents

베반톨올의 제법 Download PDF

Info

Publication number
KR920007232B1
KR920007232B1 KR1019850003056A KR850003056A KR920007232B1 KR 920007232 B1 KR920007232 B1 KR 920007232B1 KR 1019850003056 A KR1019850003056 A KR 1019850003056A KR 850003056 A KR850003056 A KR 850003056A KR 920007232 B1 KR920007232 B1 KR 920007232B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
product
temperature
tolyloxy
bevantolol
reaction
Prior art date
Application number
KR1019850003056A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850008658A (ko
Inventor
에스. 호엑스트라 말빈
Original Assignee
워너 램버트 캄페니
죠지 엠.리차드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 워너 램버트 캄페니, 죠지 엠.리차드 filed Critical 워너 램버트 캄페니
Publication of KR850008658A publication Critical patent/KR850008658A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR920007232B1 publication Critical patent/KR920007232B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
베반톨올의 제법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 0-25℃, 바람직하게는 약 5-10℃의 비교적 낮은 초기 반응 온도에서 일반식(2)의 3-m-(틀릴옥시)-1,2-에폭시프로판을 일반식(3)의 베타-(3,4-디메톡시페닐) 에틸아민과 반응시켜 일반식(1)의 베반톨올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
화합물, 1-[(3,4-디메톡시펜에틸) 아미노]-3-(m-톨릴옥시)-2-프로판올, 베반톨올은 미합중국 특허 제3857891호에 기술되고 청구되어있다. 이 특허에 기술된 상기 화합물 제조의 두가지 방법은 낮은 수율을 제공하며 ; 불필요한 부산물을 생성하고 ; 최적의 수율을 위해 가열을 연장해야 하고 초과량의 값 비싼 출발 아민 반응물을 필요로한다. 일부의 초과 출발물질 아민은 예컨대 진공 증류에 의해 희수될 수 있으나 이 공정은 부담이 많고 특히 공장 규모에서 행 할 경우 비용이 많이든다.
베반톨올과 그 유도체, 예컨대 염화수소물과 같은 산 부가염은 심장에 선택적 활성을 갖는 β-아드레날린 차단기능을 보여주는 약리학제이다.
본 발명에는 두단계 공정이 사용된다 :
[1단계]
3-(m-톨릴옥시) -1,2-에톡시프로판 제조방법.
Figure kpo00004
[2단계]
화합물(2)를 β-(3,4-디메톡시페닐) 에틸아민(3)과 반응시켜 베반톨올(1)을 생성한다. 약 5℃-약 10℃의 온도에서 행해짐.
Figure kpo00005
구체예에서, 아민 에폭사이드 반응의 온도는 10℃로 유지되며 혼합물은 베반톨을 염기의 결정으로 핵형성 된다(Seeding). 이것은 베반톨을 염기로 하여금 용액에서 결정화되어 나오도록 하며, 즉 더이상의 에폭사이드와의 반응을 방해한다. 헥산을 첨가한 후 반응 온도를 25℃로 증가시켜 반응을 완료시키고 유리 염기를 분리한후 이소프로필 알콜내에서 베반톨을 히이드로클로라이드로 전환시킨다. 총 수율은 78-79%이다.
본 발명의 공정은 공지의 베반톨올 및 그의 유도체의 제조방법에 비해 몇가지 장점을 가지는데, 이중 중요한 것은 다음과 같다 :
1. 본 발명의 공정은, 초기 접촉동안 약 25℃ 또는 그 이상의 반응온도를 사용하는 공정에 비하여 개선된 수율 또는 전환치를 제공한다.
2. 본 발명의 공정은 연장되는 가열작용을 최소화시키기 때문에 통상의 공정보다 적은 에너지가 사용된다.
3. 본 발명의 공정은 1차 아민 반응물을 사용할 수 있으므로, 유리 아미노 그룹을 보호 시킬 필요가 없다.
따라서, 유리아미노 그룹을 벤질 그룹으로 보호시키고 예컨대 접촉 환원법에 의해 벤질 그룹을 제거시키는 것으로 구성되는 둘 또는 그 이상의 분리단계가 필요치 않는다. 그러한 제거의 한 예로는 N-벤질-1-[(3,4-디메톡시펜에틸)-아미노]-3-(m-톨릴옥시)-2-프로판올 중간체를 탈벤질화하는 것이 있다.
"베반톨올"이라는 것은 다음 일반식(1)의 화합물 1-(3,4-디메톡시펜에틸) 아미노]-3(m-톨릴옥시)-2-프로판올에 대한 미합중국에서 채택된 명명(United States Aoloped Name : USAN)으로서 United States Pharmacological Dictionary of Drug Names, 1982, 61페이지 (Mack Printing Company, 이스톤, 펜실바니아 18042, 미합중국)에서 인용한 것이다.
Figure kpo00006
베반톨올 및 그 유도체내의 3-치환된 페녹시 그룹에 있는 치환체는 여러가지것 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 치환체는 저급 알콕시, 클로로, 시아노, 하이드록시알킬(예컨대 하이드록시메틸), 아실(예컨대 아세틸), m-저급알킬 또는 0-비닐성(예컨대 알릴성)이다.
베반톨올 및 그 유도체는 미합중국 특허 제3857891호에 기술되어 있으며, 이것은 본원의 참고 문헌이다.
본원에 기술된 전체공정은 다음과 같다 : (1) 하합물(2) 및 (3)을 20℃ 또는 미만의 온도에서 접촉시키고 ; (2) 생성물 또는 단계(1)에 소량의 화합물(1)을 부가하고 ; (3) 주요 반응 생성물을 회수한다.
임의적으로, 주요 반응 생성물은, 예컨대 염과 같은 기타 제약학적 유도체를 생성하기 위해 사용된다.
[반응물]
본 발명의 공정에 일반적으로 사용되는 출발 물질은 최소한 하나의 에폭사이드 반응물과 최소한 하나의 아민 반응물을 포함한다.
본 원에 유용한 에폭사이드 반응물은 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판(2) 및 이것의 화학적으로 동일한 형태이다. (여기서, 존재하는 치환체는 화합물(3) 또는 이의 화학적 동일물과 에폭사이드와의 반응을 거의 방해하지 않는다.) 본원에서 사용되는 에폭사이드 반응물은 시판되는 것일 수 있다.
또한 에폭사이드 반응물은 예컨대 페놀과 같은 적당한 하이드록시 치환된 방향족 화합물 하나 또는 그 이상을 하나 또는 그 이상의 할로겐 함유 에폭시 화합물과 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 전형적인 반응은 크레졸(예컨대 m-크레졸)과 에피할로히드린(예컨대 에피클로로히드린)을 적당한 조건하에서 반응시키는 것을 포함한다. 에폭사이드 반응물 제조를 위한 적당한 조건은 잘 알려져 있다.
적당한 아민 반응물은, 일반적으로 한개 또는 그 이상의 유기 치환체를 함유하며, 그중 최소한 하나는 치환된 페닐 알킬렌부분인 아민이다. 바람직한 아민은 치환체로서 이치환된 페닐알킬렌 그룹을 가지는 모노아민이다. 매우 바람직한 아민의 하나는 예컨대 β-3,4-(디메톡시페닐) 에틸아민과 같은 3,4-디알콕시알킬렌 그룹이다.
베반톨올 제조에 있어서, 한개 또는 그 이상의 시약이 염 또는 기타 산 부가 생성물을 생성하기 위해 첨가된다. 유용한 염 생성용 시약은 무기산, 할로겐화 수소, 특히 염화 수소가 바람직하다.
본 원에 따라 제조될 수 있는 베반톨올의 한가지 바람직한 유도체는 제약학적 활성물질인 베반톨을 염화 수소, 즉
Figure kpo00007
본 원에 기술된 모든 반응을 위해, 반응물은 대개 화학양론적인 량으로 공급된다. 그러나, 하나 또는 그 이상의 초과량도 사용될 수 있다.
일반적으로 단계(1)은 거의 또는 약간 초과량의 에폭사이드 또는 아민 반응물, 예컨대 화학양론적 량 또는 동일물량을 사용하여 행해진다. 과량을 사용하면, 바람직하지못한, ---때때로 분리가 어려운 부산물을 얻는다. 과량의 에폭사이드를 사용하면 비스(하이드록시 알킬화) 생성물을 얻는다. 과량의 아민을 사용하면, 과량의 에폭사이드를 사용하는 것보다는 덜 유해하다 하더라도 회수 공정을 방해할 수 있는 불순물을 생성할 수 있다.
본 발명의 특징은 에폭사이드와 아민의 초기 접촉을 실온이하, 예컨대 약 25℃ 또는 미만의 온도에서 행한다는 것이다. 반응의 초기상태 동안에 비교적 저온을 사용하는 것은 생성물의 수율을 매우 개선시킨다. 약 0℃-약 20℃의 온도가 작동가능하나, 일반적으로 초기 단계에서는 약 5℃-약 15℃, 바람직하게는 약 5℃ -약 10℃로 작동한다.
전체 공정의 여러가지의 국면이 행해지는 시간은 상당히 가변적이다. 반응 변수, 예컨대 시간, 압력등은 특정 반응물의 성질에 따라, 반응 용기의 형태 및 사용되는 회수법과 같은 요인에 따라 좌우된다. 일반적으로, 주요반응 예컨대, "본 발명"에서의 "2단계"에 필요한 총 시간은 약 5분-약 20시간이다. 일반적으로 저온 접촉 및 반응상은 약 5-약 15시간, 바람직하게는 약 10시간에서 일어난다.
초기 반응상이 끝난후, 생성물 혼합물에 베반톨을 유리 염기를 첨가하여 핵을 형성시킨다. 첨가되는 염기와 양은 통상의 실험에 의해 결정한다.
일반적으로 핵형성 제(Seeding agent)의 량 또는 증가량 만큼이 사용될 수 있는데, 첨가되는 총량은 생성 혼합물내에서 베반톨올이 결정화하기 시작하는데 필요한 과량의 양이다. 유리 베반톨올 또는 기타 핵형성제의 유용한 총량은 반응 생성물의 총 중량에 기준하여 약 0-약 1중량%, 바람직하게는 약 0.001중량%-약 0.008중량%, 가장 바람직하게는 0.005중량%이다.
핵형성제를 증가시키면서 사용할 경우, 개별적인 증가분은 1-수시간의 간격으로 첨가된다. 일반적으로 약 2-약 5개 증가분이 첨가되는데, 3개의 증가분을 2시간 간격으로 첨가하는 것이 가장 바람직하다. 핵형성은 그것이 완결될 때까지 짧은 기간 또는 연장된 기간에 걸쳐 행해진다. 핵 형성은 핵형성제가 상당히 불응된 상태로 남아있는 경우 예컨대, 더이상 용해되지 않을때 완결된 것이다. 베반톨올 염화수소 및/또는 기타 핵형성용 첨가제가 베반톨올 대신 사용될 수 있다.
핵 형성제의 첨가후에는 통상적인 회수공정이 사용된다. 한가지 바람직한 방법은 헥산 또는 다른 적당한 비-용매 묽힘제를 첨가하여 슬러리를 생성하는 것이다. 묽힘제를 첨가하는 동안 슬러리를 교반하고 가열한다. 온건한 가열, 예컨대 25℃의 온도에서 가열한 후 슬러리를 여과하여 모으고 진공 건조 및/또는 기타 적당한 기술 작용을 시킨다.
고체 생성물은 그 자제로서 사용될 수 있으며 또는 한개 또는 그이상의 적당한 화학물과 반응하여 기타 제약학적으로 허용가능한 유도체 예컨대 이것의 염을 생성할 수 있다. 유도체의 생성 전 및/또는 후에 재결정하여 정제 한다.
다음 실시예에 의해 본 발명이 더욱 예증된다.
[실시예 1]
[3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판의 제조]
1,200㎖ H2O내의 50g(1.25몰) NaOH 용액내에서 새롭게 증류된 108g(1몰) m-크레졸 및 15℃에서 117㎖(1.5몰)에 피클로로히드린을 부가한다. 유탁액을 증가된 플라스크내에서 16시간동안 실온에서 교반한다. 생성물을 1,000㎖ 톨루엔에 흡수시키고 500㎖ 물로 체척한다. 증류시켜 135.7g=82% 생성물, bP 61℃(0.05㎜)를 얻는다.
[실시예 2]
[본 발명에 따른 베반톨올 염화수소의 제조.]
질소대기하의 적당한 반응기에 13.7㎏의 β-(3,4-디메톡시페닐) 에틸아민을 부가한다. 아민을 5℃로 냉각한후 5-10℃의 온도를 유지하면서 12.5㎏의 3-(m-톨릴옥시) 1.2-에폭시프로판을 첨가한다. 10시간 후, 혼합물에 베반톨올 유리 염기를 첨가하여 핵 형성시킨다; 핵 형성은 결정화가 시작 되는 것이 명백할 때까지 대략 매 2마시간마다 되풀이 한다. 10℃에서 48시간동안 교반한후, 26ℓ의 헥산을 첨가한다. 온도를 25℃로 증가시키고 교반을 48시간 동안 계속한다. 슬러리를 여과하고 모은 고체를 진공하에 건조시킨다.
생성물을 60ℓ의 이소프로필 알콜내에 용해시킨후 용액을 여과한다. 반응기 및 여과기를 186ℓ의 이소프로필 알콜로 세척하고 2.7㎏의 무수 염화 수소를 결합시킨 여과물에 첨가한다. 조를 2시간동안 환류가열시킨다. 온도를 65℃로 맞추고 용액을 베반톨을 염화 수소 결정물로 핵형성시킨다. 혼합물을, 무거운 모래형태 슬러리가 존재할 때까지 교반하면서 방치한다. 혼합물을 더이상의 교반이나 인공적인 냉각없이 실온으로 냉각 방치한다. 이것을 20℃로 냉각시킨다. 슬러리를 원심 분리하고 생성물을, 여과물이 무색이될 때까지 이소프로필 알콜로 세척한다. 50-55℃에서 진공 건조시킨후, 생성물을(필요한 경우) 분쇄시킨다; 베반톨올 염화수소의 수율은 22.7㎏(78.6%)였다.
[비교 실시예]
[실시예 3*]
[*미합중국 특허 제3857891호의 실시예 1]
40.1g(0.2몰)의 1-클로로-3-m-톨릴옥시-2-프로판올 및 72.4g(0.4몰)의 3,4-디메톡시펜에틸아민의 혼합물을 95-100℃에서 18시간동안 가열한후 에틸 아세테이트와 함께 교반하였다. 불용성 3,4-디메톡시펜에틸아민 염화수소를 여과하여 제거하였다. 여과물을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 1-[(3,4-디메톡시펜에틸) 아미노]-3-m-톨릴옥시-2-프로판올의 잔기를 얻는다.
이 유리염기를 2-프로판올에 용해시키고 2-프로판올내에 약간 과량의 염화수소를 첨가하여 염화수소물을 얻는다. 불용성 염화수소 염을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척한후 건조시킨다; mp 137-138℃ 아세토니트릴로 재결정하여 출발용 알콜에 기준했을때 58%이고, 출발용 아민에 기준했을때 29%인 44.4g의 수율을 냈다.
[실시예 4**]
[**미합중국 제3857891호의 실시예 2]
8,2g(0.05몰)의 1,2-에폭시-3-m-톨릴옥시프로판 및 9.05g(0.05몰)의 3,4-디메톡시펜에틸아민의 혼합물을 95℃-100℃에서 1시간동안 가열하고 냉각시킨후, 에테르와 함께 교반한다. 불용성 생성물을 여과하여 모은다. 이것은 1-[3,4-디메톨시-펜에틸) 아미노]-3-m-톨릴옥시-2-프로판올이다. 이 유리 염기를 2-프로판올내에 용해시키고, 약간 과량의 염화수소를 2-프로판올내에 첨가하여 염화수소물을 얻는다. 불용성 염화수소 염을 여과하여 모으고 디에틸 에테르로 세척한후 건조시킨다; mp 137-138℃(아세토니트릴로 결정화한다). 수율은 가변적이나 50%를 초과하지 않는다.
[실시예 5]
50㎖ 톨로엔내의 16.4g(0.1몰)의 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판 및 18.1g(0.1몰)의 3,4-디메톡시펜에틸아민 용액을 실온에서 2일동안 방치한다. 반응 혼합물을 100㎖의 톨루엔으로 묽히고 2×25㎖ 물로 세척한후 톨루엔을 증발시키고, 얻은 원 생성물을 250㎖ 에틸 아세테이트(또는 70㎖ 2-프로판올)에 용해시킨후 냉각시키면서 무수 HCl을 주입한다. 생성물을 여과하고, 100㎖ 에틸 아세테이트로 세척한후 70℃에서 건조시켜 184=48%의 원생성물, mp 130-132℃를 얻는다. 아세토니트릴로 재결정하여 16.6g=43.5%의 생성물, mp 137-138℃를 얻는다.
본 발명의 범주를 떠나지 않는한 가변적인 제조가 이루어질 수 있다.

Claims (12)

1) 화합물(2) 및 화합물(3)을 약 20℃ 또는 그 미만의 온도에서 접촉시킨후, 2) 1)단계의 생성물에 소량의 핵 형성제(Seeding agent)를 첨가하는 것으로 구성된, 일반식(2)의 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판을 일반식(3)의 β-(3,4-디메톡시페닐) 에틸아민과 반응시켜 다음 일반식(1)의 1-[3,4-디메톡시-펜에틸)-아미노]-3-(m-톨릴옥시)-2-프로판올을 제조하는 방법.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
제1항에 있어서, 접촉 단계에서의 온도는 약 0℃-약 20℃인 방법.
제1항에 있어서, 사용된 온도는 약 5℃-약 10℃인 방법.
제1항에 있어서, 2)단계는 결정화가 일어날 때까지 반복되는 방법.
제4항에 있어서, 결정화 다음에 생성된 결정화물은 반응이 상당히 완결될 때까지 최소한 약 25℃의 온도로 가열되는 방법.
제5항에 있어서, 3) 주요반응 생성물을 회수하는 단계를 더 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 3) 단계 생성물의 제약학적으로 허용 가능한 유도체를 생성하는 단계를 더 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 화합물(2)는 m-크레졸을 에피클로로히드린과 반응시켜 제조되는 방법.
제6항에 있어서, 화합물(2)는 m-크레졸을 에피클로로히드린과 반응시켜 제조되는 방법.
제1항에 있어서, 1)단계에서는 화학량론적인 량이 사용되는 방법.
제6항에 있어서, 1)단계에서는 화학량론적인 량이 사용되는 방법.
제7항에 있어서, 1)단계에서는 화학량론적인 량이 사용되는 방법.
KR1019850003056A 1984-05-15 1985-05-06 베반톨올의 제법 KR920007232B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61053284A 1984-05-15 1984-05-15
US610532 1984-05-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850008658A KR850008658A (ko) 1985-12-21
KR920007232B1 true KR920007232B1 (ko) 1992-08-28

Family

ID=24445398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850003056A KR920007232B1 (ko) 1984-05-15 1985-05-06 베반톨올의 제법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4994618A (ko)
EP (1) EP0165682B1 (ko)
JP (1) JPS60246351A (ko)
KR (1) KR920007232B1 (ko)
AR (1) AR241901A1 (ko)
AT (1) ATE35410T1 (ko)
AU (1) AU566985B2 (ko)
CA (1) CA1225101A (ko)
DE (1) DE3563532D1 (ko)
DK (1) DK180285A (ko)
ES (1) ES8700225A1 (ko)
FI (1) FI851530L (ko)
GR (1) GR851139B (ko)
NO (1) NO160656C (ko)
NZ (1) NZ211815A (ko)
PH (1) PH20264A (ko)
PT (1) PT80471B (ko)
ZA (1) ZA852843B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1884251B (zh) * 2005-06-22 2010-06-23 北京德众万全医药科技有限公司 一种盐酸贝凡洛尔的精制方法
CN103936607A (zh) * 2013-01-23 2014-07-23 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 盐酸贝凡洛尔制备方法
CN104138360B (zh) * 2013-05-06 2016-03-02 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 盐酸贝凡洛尔片的制备方法
MA41557A (fr) 2015-02-18 2017-12-26 Auspex Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs diméthoxyphényles du transporteur vésiculaire des monoamines 2

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3033640A (en) * 1954-06-16 1962-05-08 Saul & Co Incorporation of an organic basic compound into cellulose acetate materials
US2983757A (en) * 1959-02-18 1961-05-09 Abbott Lab Resolution of dl-methadone
NL301580A (ko) * 1962-12-11
US3405159A (en) * 1964-11-17 1968-10-08 Merck & Co Inc Process for resolving racemic mixtures of optically-active enantiomorphs
US3978127A (en) * 1968-03-13 1976-08-31 Merck & Co., Inc. Tetrafluorophenethylaralkylamine compounds
BE790165A (fr) * 1971-12-14 1973-02-15 Parke Davis & Co Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer
US3929856A (en) * 1971-12-14 1975-12-30 Parke Davis & Co 1-(3,4-Dimethoxyphenethylamino)-3-(phenoxy)-2-propanols
US4155935A (en) * 1973-03-26 1979-05-22 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US4067904A (en) * 1975-12-19 1978-01-10 Mead Johnson & Company Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT80471B (en) 1986-12-12
PT80471A (en) 1985-06-01
ES542494A0 (es) 1986-09-16
AR241901A1 (es) 1993-01-29
GR851139B (ko) 1985-11-25
ATE35410T1 (de) 1988-07-15
AU566985B2 (en) 1987-11-05
ES8700225A1 (es) 1986-09-16
EP0165682B1 (en) 1988-06-29
US4994618A (en) 1991-02-19
NZ211815A (en) 1988-11-29
DE3563532D1 (en) 1988-08-04
NO851918L (no) 1985-11-18
JPS60246351A (ja) 1985-12-06
ZA852843B (en) 1985-11-27
CA1225101A (en) 1987-08-04
NO160656C (no) 1989-05-16
FI851530A0 (fi) 1985-04-17
PH20264A (en) 1986-11-14
KR850008658A (ko) 1985-12-21
DK180285A (da) 1985-11-16
FI851530L (fi) 1985-11-16
AU4134285A (en) 1985-11-21
NO160656B (no) 1989-02-06
EP0165682A1 (en) 1985-12-27
DK180285D0 (da) 1985-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193161B (en) Process for preparing new n-alkyl-norscopines
US4760182A (en) Process for preparing substituted phenol ethers via oxazolidine-structure intermediates
HU198009B (en) Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
KR920007232B1 (ko) 베반톨올의 제법
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
EP0339006B1 (en) Process for preparing s-metoprolol and intermediates therefor
US4665197A (en) Process for preparing azetidine derivatives and intermediates thereof
CA1042905A (fr) Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues
US5382689A (en) Process for preparation of bevantolol hydrochloride
JP2578797B2 (ja) Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法
FI82239C (fi) Framstaellning av aminderivat.
JPH01102072A (ja) エポキサイド誘導体の製造法
EP0090203B1 (en) Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine
US4873343A (en) Process for the preparation of N-(2-chlorobenzyl)-2-(2-thienyl) ethylamine
EP0084928A1 (en) Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine
US2899429A (en) Nitroethylenes
US4189444A (en) Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein
JPH0637449B2 (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
EP0406438A1 (en) Production of glycidyl ether
EP0103503A2 (fr) Amides N-substitués, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPS6343382B2 (ko)
KR820000054B1 (ko) 알카놀아민 유도체의 제법
EP0781270B1 (en) Ring-opening amidation process
CA1061342A (en) Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee