NO160656B - Fremgangsm te for fremstilling av 1-((3,4-dimetoksy)amino)-3-(m-tolyloksy)-2-propanol. - Google Patents

Description

Forbindelsen l-[(3,4-dimetoksyfenetyl)amino]-3-(m-tolyloksy)-2-propanol, Bevantolol, er beskrevet og krevet beskyttet i US-patent 3 857 891. De to metoder som er beskrevet i patentet for fremstilling av denne forbindelse, gir lave utbytter, medfører uønskede biprodukter og krever anvendelse av langvarig oppvarmning og et overskudd av kostbart utgangsamin for optimalt utbytte. Noe av overskuddet av utgangsmaterialet kan gjenvinnes, f.eks. ved vakuumdestillasjon, men denne prosess er imidlertid brysom og kostbar, særlig når den utføres i stor målestokk, for eksempel i produksjonsmålestokk.

Bevantolol og derivater derav, for eksempel syreaddisjons-salter, så som hydroklorider, er farmakologiske midler som oppviser 3-adrenerg-blokkerende virkning med kardio-selektiv aktivitet.

Fra norsk patent 135 244 er det kjent at Bevantolol (I)

kan fremstilles ved omsetning av 3-m-(tolyloksy)-1,2-epoksy-pr<p>pan (II) med P-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamin (III)

Denne omsetning forbedres ved hjelp av foreliggende oppfinnelse hvor den første kontakt mellom reaksjonskomponentene, forbindelsene II og III, finner sted ved forholdsvis lav temperatur,

dvs. ved en temperatur i området 0 til 20°C, idet temperaturer fra 5 til 10°C er særlig foretrukket. Fremgangsmåten karak-teriseres ved de trekk som er angitt i kravene.

Ved en utførelsesform anvendes en totrinns-prosess.

Trinn 1 omfatter fremstilling av 3-(m-tolyloksy)-1,2-epoksypropan (II). Den foretrukne fremstillingsmåte er angitt neden-for:

Trinn 2 omfatter omsetning av forbindelse II med 3-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamin (III) for å danne Bevantolol (I). Hovedreaksjonen er:

Trinn 2 finner sted ved en temperatur mellom 5°C og

10°C.

Ved denne utførelsesform holdes temperaturen ved amin-epoksvd-reaksjonen ved 10°C, og til blandingen tilsettes krystallkim av Bevantolol-base. Dette medfører at Bevantolol-base ut-krystalliserer av oppløsningen efter som den dannes, hvorved det unngås videre omsetning av epoksydet. Efter tilsetning av heksan og hevelse av temperaturen til minst 25°C for å fullføre omsetningen, isoleres den frie base og omdannes til Bevantolol-hydroklorid i isopropylalkohol. Det totale utbytte er 78-79 %.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen medfører flere fordeler

i forhold til kjente metoder for fremstilling av Bevantolol og derivater derav.

De viktigste av disse fordeler er:

1. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen medfører forbedrede utbytter eller omdannelsesverdier sammenlignet med fremgangsmåter som omfatter anvendelse av reaksjonstemperaturer på ca. 25°C eller mer under den første kontakt. 2. Foreliggende fremgangsmåte medfører anvendelse av mindre energi enn vanlige fremgangsmåter fordi langvarig oppvarmning minimaliseres. 3. Den nye fremgangsmåte kan utføres under anvendelse av et primært amin som reaksjonskomponenter, hvorved man unngår be-hovet for å blokkere den frie aminogruppe. Det er således ikke behov for to eller flere separate trinn som omfatter blokkering av den frie aminogruppe med en benzylgruppe, og derefter fjernelse av benzylgruppen ved for eksempel katalytisk reduksjon. Et eksempel på en slik fjernelse er debenzylering av N-benzyl-1-[(3,4-dimetoksyfenetyl)-amino]-3-(m-tolyloksy)-2-propanol-mel-lomproduktet. "Bevantolol" er i USA et godtatt navn (USAN) som er gjen-gitt i United States Pharmacological Dictionary of Drug Names, 1982, s. 61, (Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania 1804 2, USA) for forbindelsen 1-[(3,4-dimetoksyfenetyl)amino]-3-(m-tolyloksy)-2-propanol (I)

Substituenten i den 3-substituerte fenoksygruppe i Bevantolol og derivater derav kan velges fra en rekke forskjellige grupper. Foretrukne substituenter omfatter lavere alkoksy, klor, cyano, hydroksyalkyl (for eksempel hydroksymetyl), acyl (for eksempel acetyl), m-lavere alkyl eller o-vinylgrupper (for eksempel allyl).

Bevantolol og derivater derav er beskrevet i US-patent

3 857 891, som det her skal henvises til.

Den totale fremgangsmåte som her beskrives, omfatter:

(1) forbindelsene II og III bringes i kontakt ved en temperatur fra 0 til 20°C. (2) til produktet fra trinn (1) settes en mindre mengde av forbindelse I efter trinn (1); og

(3) hoved-reaksjonsproduktet utvinnes.

Eventuelt anvendes hoved-reaksjonsproduktet for fremstilling av andre farmasøytisk godtagbare derivater, for eksempel salter.

Utgangsmaterialene som generelt anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter minst ett epoksyd-reagens og minst ett amin-reagens.

De epoksyd-reagenser som her er nyttige, omfatter 3-(m-tolyloksy)-1,2-epoksypropan (II) de kjemisk ekvivalente former derav hvor de tilstedeværende substituenter ikke i vesentlig grad hemmer reaktiviteten av epoksydet med forbindelse III eller dens kjemiske ekvivalenter. Det her anvendte epoksyd kan oppnås fra kommersielle kilder.

Alternativt kan epoksydet fremstilles ved omsetning av en eller flere egnede hydroksy-substituerte aromatiske forbindelser, dvs. fenoler, med en eller flere halogenholdige epoksyforbindel-ser. En typisk reaksjon vil omfatte omsetning av en kresol,

for eksempel m-kresol, og et epihalogenhydrin, for eksempel epiklorhydrin, under egnede betingelser. Egnede betingelser for fremstilling av epoksyd-reagenset er velkjente innen teknikken.

Egnede amin-reagenser er generelt aminer som bærer en eller flere organiske substituenter, hvorav minst én omfatter en sub-stituert fenylalkylengruppe. Foretrukne aminer er monoaminer som har disubstituerte fenylalkylengrupper som substituenter.

En meget foretrukket klasse aminer er de som inneholder 3,4-di-alkoksyalkylengrupper, som for eksempel 3-3,4-(dimetoksyfenyl)-etylamin.

Efter fremstillingen av Bevantolol kan et eller flere reagenser tilsettes for å danne salter eller andre syreaddisjons-produkter. Egnede salt-dannende midler omfatter mineralsyrer, særlig hydrogenhalogenider, spesielt hydrogenklorid.

Et foretrukket derivat av Bevantolol som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, er det farmasøytisk aktive stoff Bevantolol-hydroklorid, dvs.:

For alle de her beskrevne reaksjoner anvendes reaksjonskomponentene i tilnærmet støkiometriske mengder. Imidlertid kan overskudd av et eller flere anvendes.

Det foretrekkes generelt at trinn (1) utføres under anvendelse av lite eller intet overskudd av epoksyd- eller amin-reagens, dvs. under anvendelse av støkiometriske eller ekvimolare mengder. Anvendelse av et overskudd av en av reaksjonskomponentene medfører dannelse av uønskede og ofte vanskelig separerba-re biprodukter. Anvendelse av overskudd av epoksyd kan føre til et bis(hydroksyalkylert) produkt. Anvendelse av overskudd av amin, som er mindre skadelig enn anvendelse av overskudd av epoksyd, kan resultere i dannelse av forurensninger som kan hem-me gjenvinningsprosessene.

Det er vesentlig for effektiviteten av foreliggende fremgangsmåte at den første kontakt mellom epoksyd og amin finner sted ved en temperatur lavere enn romtemperatur, dvs. ca. 25°C eller lavere. Anvendelse av forholdsvis lave temperaturer under den innledende fase av reaksjonen forbedrer produktutbyttene i betydelig grad. Selv om temperaturer på ca. 0°C til ca. 20°C

er anvendelige, foretrekkes det vanligvis i det innledende reak-sjonstrinn å arbeide ved temperaturer på ca. 5°C til ca. 15°C, idet temperaturer på ca. 5°C til ca. 10°C er særlig foretrukket.

Tiden for de forskjellige faser av den totale fremgangsmåte kan variere i stor utstrekning. Reaksjonsparametere så som re-aksjonstid, trykk osv. er avhengig av arten av de spesielle reaksjonskomponenter og av slike faktorer som type reaksjonskar som anvendes og den anvendte gjenvinningsmetode.

Den totale tid som er nødvendig for hovedreaksjonen, dvs. "trinn 2" ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor, varierer vanligvis fra ca, 5 minutter til ca. 20 timer. Kontakt og re-aks jonsfase ved lav temperatur finner hyppigst sted i ca. 5 til ca. 15 timer, idet tider på ca. 10 timer er særlig foretrukket.

Efter den innledende reaksjonsfase settes det krystallkim til reaksjonsblandingen ved tilsetning av Bevantolol fri base. Mengden av tilsatt base kan bestemmes ved rutineforsøk. Vanligvis anvendes en bestemt mengde eller økende mengder av krystallkim, idet den totale mengde er i overskudd av den mengde som er nødvendig for å starte krystallisasjon av Bevantolol i pro-duktblandingen. Nyttige totale mengder av fri Bevantolol eller annet kimdannende middel ligger mellom ca. 0 og ca. 1 vekt%, basert på den totale vekt av reaksjonsproduktet, med ca. 0,001 vekt% til ca. 0,008 vekt% som foretrukket mengde og 0,005 vekt% som særlig foretrukket.

Når det kimdannende middel tilsettes i økende porsjoner kan det anvendes flere porsjoner, med tilsetninger med mellomrom på 1 til flere timer. Vanligvis tilsettes ca. 2 til ca. 5 porsjoner, idet anvendelse av 3 porsjoner med 2 timers mellomrom er særlig foretrukket. Kimtilsetning kan utføres over kortere eller lengre tid inntil den er fullført. Kimtilsetningen er full-ført når kimene holder seg tilnærmet uoppløste, dvs. inntil kim ikke lenger oppløses. Bevantolol-hydroklorid og/eller andre kimdannende tilsetningsstoffer kan erstatte noe av eller alt det Bevantolol som skal tilsettes.

Efter tilsetning av det kimdannende middel kan vanlige gjen-vinningsmetoder anvendes. En foretrukket metode krever tilsetning av heksan eller annet egnet ikke-oppløsende fortynningsmid-del for å danne en oppslemning. Oppslemningen omrøres og oppvarmes under eller efter tilsetningen av fortynningsmidlet. Efter moderat oppvarmning, dvs. til en temperatur i størrelsesordenen 25°C, oppsamles oppslemningen ved filtrering og underkastes va-kuumtørking og/eller annen egnet teknikk.

Det faste produkt kan anvendes som sådant eller det kan derefter omsettes med et eller flere egnede kjemiske stoffer for å danne andre farmasøytisk godtagbare derivater, f.eks. salter, derav. Rensning via for eksempel omkrystallisering kan utføres før og/eller efter at derivatet er fremstilt.

EKSEMPLER

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Fremstilling av 3-( m- tolyloksy)- 1, 2- epoksypropan

Til en oppløsning av 50 g (1,25 mol) NaOH i 1200 ml H20 ble satt 108 g (1 mol) nydestillert m-kresol og ved 15°C i én porsjon 117 ml (1,5 mol) epiklorhydrin. Emulsjonen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer i en krum kolbe. Produktet ble tatt opp i 1000 ml toluen og vasket med 500 ml vann. Destillasjon gav 135,7 g = 82 % produkt, kp. 61°C (0,05 mm).

Eksempel 2

Fremstilling av Bevantolol- hydroklorid i

følge oppfinnelsen

Til en egnet reaktor under et nitrogenteppe settes 13,7 kg 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin. Aminet avkjøles til 5°C, og 12,5 kg 3-(m-tolyloksy)1,2-epoksypropan tilsettes mens temperaturen holdes mellom 5 og 10°C. Efter 10 timer settes krystallkim av Bevantolol fri base til blandingen; kimtilsetning gjentas omtrentlig hver annen time inntil det er klart at krystallisasjon har begynt. Efter omrøring i 48 timer ved 10°C tilsettes 26 liter heksan. Temperaturen heves til 25°C og omrøring fortsettes i 48 timer. Oppslemningen filteres, og det oppsamle-de faste stoff tørkes under vakuum.

Produktet oppløses i 60 liter isopropylalkohol, og oppløsnin-gen filtreres. Reaktoren og filteret vaskes med 186 liter isopropylalkohol, og 2,7 kg vannfritt hydrogenklorid settes til det samlede filtrat. Hele blandingen oppvarmes til tilbakeløpstem-peratur i 2 timer. Temperaturen reguleres til 65°C, og til opp-løsningen settes krystallkim av Bevantolol-hydroklorid. Blandingen holdes ved denne temperatur under omrøring inntil en tung, sandlignende oppslemning er til stede. Blandingen får avkjøles til omgivelsestemperatur uten omrøring eller kunstig avkjøling. Den avkjøles deretter til 20°C. Oppslemingen sentrifugeres, og produktet vaskes med isopropylalkohol inntil filtratet er farve-løst. Efter vakuumtørking ved 50-55°C males eventuelt produktet; utbyttet av Bevantolol-hydroklorid 22,7 kg (78,6 %).

SAMMENLIGNINGSEKSEMPLER

Eksempel 3 (Eksempel 1 ifølge US-patent 3 857 891)

En blanding av 40,1 g (0,2 mol) l-klor-3-m-tolyloksy-2-propanol og 72,4 g (0,4 mol) 3,4-dimetoksyfenetylamin oppvarmes ved 95-lOO°C i 18 timer, avkjøles og omrøres derefter med etylacetat. Uoppløselig 3,4-dimetoksyfenetylamin-hydroklorid fjernes ved filtrering. Filtratet vaskes med vann, tørkes og inndampes for å gi et residuum av 1-[(3,4-dimetoksyfenetyl)amino]-3-m-tolyloksy-2-propanol.

Hydrokloridet oppnås ved oppløsning av denne fri base i 2-propanol og tilsetning av et lite overskudd av hydrogenklorid i 2-propanol. Det uoppløselige hydrokloridsalt oppsamles på et filter, vaskes med dietyleter og tørkes; smp. 137-138°C efter krystallisasjon fra acetonitril, utbytte 44,4 gram, 58 % basert på utgangsalkoholen eller 29 % basert på utgangsaminet.

Eksempel 4 (Eksempel 2 ifølge US-patent 3 857 891)

En blanding av 8,2 g (0,05 mol) 1,2-epoksy-3-m-tolyloksy-propan og 9,05 g (0,05 mol 3,4-dimetoksyfenetylamin oppvarmes ved 95-100°C i 1 time, avkjøles og omrøres derefter med eter. Det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er l-[(3,4-dimetoksy-fenetyl)amino]-3-m-tolyloksy-2-propanol.

Hydrokloridet oppnås ved oppløsning av denne fri base i 2-propanol og tilsetning av et lite overskudd av hydrogenklorid i 2-propanol. Det uoppløselige hydrokloridsalt oppsamles på et filter, vaskes med dietyleter og tørkes; smp. 137-138°C efter krystallisasjon fra acetonitril, varierende utbytte, men over-stiger ikke 50 %.

Eksempel 5

En oppløsning av 16,4 g (0,1 mol) 3-(m-tolyloksy)-1,2-epoksypropan og 18,1 g (0,1 mol) 3,4-dimetoksyfenetylamin i 50 ml toluen fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml toluen, vasket med 2 x 25 ml porsjoner vann, toluenet ble avdampet, råproduktet ble oppløst i 250 ml etylacetat (eller 70 ml 2-propanol),og vannfritt HC1 ble innført under avkjøling. Produktet ble filtrert, vasket med 100 ml etylacetat og tørket ved 70°C for å gi 18,4 g= 48% råprodukt, smp. 130-132°C. Omkrystallisering fra acetonitril gav 16,6 g = 43,5 % produkt med smp. 13 7-138°C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av l-[(3,4-dimetoksy-fenetyl) -amino] -3- (m-tolyloksy) -2-propanol (I) : ved at 3-(m-tolyloksy)-1,2-epoksypropan (II): omsettes med 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin (III): karakterisert ved at

(1) forbindelsene II og III, i fortrinnsvis støkiometriske mengder, bringes i kontakt ved en temperatur fra 0 til 20°C;

(2) en mindre mengde av et kimdannende middel settes til produktet fra trinn (1), idet tilsetning eventuelt gjentas inntil krystallisasjon finner sted, og efter krystallisasjonen oppvarmes det krystalliserte produkt til en temperatur på minst 25°C inntil reaksjonen er tilnærmet fullstendig;

(3) hoved-reaksjonsproduktet gjenvinnes, og eventuelt

(4) fremstilles et farmasøytisk godtagbart derivat av produktet fra trinn (3).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den anvendte temperatur under kontakttrinnet (1) er fra 5 til 10°C.