NO126914B

NO126914B -

Info

Publication number: NO126914B
Application number: NO03004/69A
Authority: NO
Priority date: 1968-07-19
Filing date: 1969-07-18
Publication date: 1973-04-09
Also published as: ES389279A1; AT298464B; CS166711B2; US3666811A; CH519468A; AT297687B; ES389281A1; IL32481A; CS166710B2; NL6911040A; CA976980A; CS166712B2; GB1219609A; FR2013283B1; DE1936206A1; IL32481A0; ES369676A1; SE372521B; CS166713B2; SU499801A3

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av N-T2-(difenylmetoksy)etyl]-N-metylcinnamylamin-og salter derav med anti-depressiv virkning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter til fremstilling av N-[2-(difenylmetoksy)etyl]-N-metylcinnamylamin med anti-depressiv virkning og med formelen:

og syreaddisjonssalter derav.

Det er kjent strukturelt beslektede forbindelser, og således beskriver norsk patent nr. 106 33^ forbindelaer med den generelle formel:

hvor R og R er hydrogen, halogen, hydroksy, eller en alkyl- eller alkoksygruppe med høyst 3 karbonatomer, R^ er metyl eller hydrogen og R^ og Rj- er hydrogen eller metoksy. Disse kjente forbindelser har koronærdilaterende virkning.

Fra dansk patent nr. 77 601 er det kjent kvartære ammonium-salter med den generelle formel:

hvor R^ og R^ er en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 eller 2 karbonatomer, R^ og R^ er alkyl med 1-3 karbonatomer, eller NR^R^ er en mettet seks-leddet heterocyklisk ring, R,- er alkyl med 1-5 karbonatomer eller en aralkylgruppe, og X er klor, brom eller jod. Disse kjente forbindelser har antihistamin, spasmolytisk og gastrisk sekre-sjonsinhiberende aktivitet.

Cinnamylaminoderivater som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattes ikke av de to ovennevnte patenter, og ingen av patentene foreslår anti-depressive egenskaper for denne type forbindelser. I tillegg til den anti-depressive aktivitet har den fremstilte forbindelse og dens salter andre verdifulle terapeutiske egenskaper; således utviser de.en dilaterende virkning på koronære blodårer og har antihistamin, antiacetylcholin, analgetisk og muskulotropisk spasmolytisk aktivitet.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles N-[2-(difenyl-rnetoksy)etyl]-N-metylcinnamylamin med den ovenfor angitte formel I ved å omsette benzhydrol eller en reaktiv ester derav med 2-(cinnamylmety1-amino)etanol. Når en reaktiv ester av benzhydrol benyttes, er det foretrukket å anvende et overskudd av aminoalkoholen for å binde den syre som dannes under reaksjonen. Reaksjonen kan også utføres ved å oppvarme ekvimolare mengder av begge reaktanter i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. natriumkarbonat, eller et tertiært amin (f.eks. trietylamin), fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk opp-løsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen. Når benzhydrol anvendes utføres reaksjonen fortrinnsvis ved å oppvarme reaktantene i nærvær av en syre som ikke er flyktig ved reaksjonstemperaturen, f.eks. p-toluensulfonsyre, under redusert trykk.

Forbindelsen med formel I fremstilles også ifølge oppfinnelsen ved å omsette et alkalimetallderivat av benzhydrol med N-(2-kloretyl)-N-metylcinnamylamin. For oppnåelse av alkalimetallderivatet av benzhydrol kan denne forbindelse f.eks. omsettes med et alkali-metall eller et alkalimetallhydrid, oppløst eller suspendert i et inert organisk oppløsningsmiddel, f. eks. benzen eller toluen, eller et alkalimetallalkoksyd, f.eks. natriumetoksyd, som kan være oppløst i en alkohol slik som etanol.

Forbindelsen med formel I fremstilles også ifølge foreliggende oppfinnelse ved å omsette en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen: hvor ett av symbolene A og B betyr et halogenatom og det andre gruppen -NHCH^. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et inert organisk opp-løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. natriumkarbonat .

Den ifølge de ovenfor angitte fremgangsmåter oppnådde forbindelse N-[2-(difenylmetoksy)ety1]-N-metylcinnamylamin kan, om ønsket, omdannes til dens syreaddisjonssalt. Denne omdanning skjer ved hjelp av i og for seg kjente metoder, og forbindelsen kan således f.eks. be-handles med en ekvivalent mengde av syren i et inert oppløsningsmiddel hvorved det tilsvarende syreaddisjonssalt oppnåes. Som syreaddisjonssalter anvendes den type. som inneholder farmasøytisk akseptable ikke-toksiske anioner, f.eks. i form av hydrohalogenid, sulfat, oksalat, tartrat, fumarat, acetat, citrat, maleat, succinat, laktat og pamoat.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel I

En blanding av 11.1 g difenylmetylklorid (0.055 mol) og 19.1 g 2-(cinnamylmetylamino)etanol (0.1 mol), oppvarmes langsomt til 150°C. Ved denne temperatur begynner reaksjonen og temperaturen stiger til 160°C. Oppvarmingen avbrytes hvoretter temperaturen stiger til 185°C. Blandingen avkjøles og deretter tilsettes vann og dietyleter. Eterlaget frasepareres, vaskes med vann, ekstraheres med 0.25 N saltsyre. Ekstraktet gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres deretter med dietyleter. Eteroppløsningen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter tilsetning av en eterholdig oksal-syreoppløsning utfelles oksalatet av N-[2-(difenylmetoksy)etyl]-N-metylcinnamylamin. Saltet krystalliserer fra en blanding av etanol og dietyleter og omdannes deretter til fumaratet, som også krystalliseres fra en blanding av etanol og dietyleter. Smeltepunktet for den oppnådde forbindelse er 9^.5° - 96.5°C

2-(cinnamylmetylamino)etanol som anvendes som utgangsfor-bindelse fremstilles som følger:

59.5 g 2-(cinnamylamino)etanol og.30 ml 36 % formaldehyd tilsettes dråpevis til 51 ml 90 % omrørt og avkjølt maursyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til ca. 65°C. Ved denne temperatur begynner avgivelse av karbondioksyd og temperaturen stiger uten videre oppvarming til 80°C. Reaksjonen fortsettes i 2 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 80 ml 4 N saltsyre og overskudd formaldehyd og maursyre avdestilleres. Resten gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterlaget separeres og konsentreres og resten destilleres. Utbytte 90 % s kokepunkt ll6°C70.2 mm Hg.

Eksempel II

71 g (O.38 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat tilsettes til 65 g (0.34 mol) 2-(cinnamylmetylamino)etanol. Etter at blandingen er homogenisert tilsettes 74 g (0.4 mol) benzhydrol. Blandingen oppvarmes deretter i 3 timer (badtemperatur 150° - l60°C) ved ca. 15 mm Hg. Den varme reaksjonsblandingen helles i 0.5 N vandig natriumhydroksyd. Blandingen ekstraheres med petroleumeter (kokeområde 60° - 80°C), ekstraktet tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres. Resten oppløses i dietyleter og oksalsyre tilsettes. Det ut felte oksalat frafiltreres, vaskes med 500 ml vann og frafiltreres igjen. Det faste stoff krystalliseres fra en blanding av etanol, dietyleter og petroleumeter (kokeområde 60° - 80°C). 0.5 N natriumhydroksyd tilsettes og den oppnådde oppløsning ekstraheres med petroleumeter (kokeområde 40° - 60°C). Ekstraktet tørkes over natriumsulfat. og oppløs-ningsmidlet avdestilleres. Resten tilsettes til en oppløsning av 27.6 g fumarsyre i isopropylalkohol, hvoretter 750 ml dietyleter og 150 ml petroleumeter (kokeområde 28° - 40°C)- tilsettes. Etter noen timer frafiltreres bunnfallet og tørkes i vakuum, og dette gir N-[2-(difenylmetoksy)etyl]-N-metylcinnamylaminfumarat, smeltepunkt 93° - 94°C.

Eksempel III

5.5 g (0.03 mol) benzhydrol oppløses i 50 ml xylen hvoretter 1.5 g (0.03 mol) 50 % natriumhydrid tilsettes i små mengder.

Den oppnådde blanding kokes under tilbakeløp i 1 time hvoretter 5-3 g N-(2-kloretyl)-N-metylcinnamylamin tilsettes på en gang. Etter 5 timers tilbakeløpskoking ekstraheres xylenlaget to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Den urene oljeaktige rest opp-løses i dietyleter og omdannes til oksalatet av N-[2-difenylmetoksy)-etyl]-N-metylcinnamylamin. Saltet krystalliseres fra en blanding av etanol og dietyleter og omdannes til fumaratet, som krystalliseres fra de samme oppløsningsmidler, smeltepunkt 94.5° - 96.5°C.

N-(2-kloretyl)-N-metylcinnamylamin som anvendes som utgangsmateriale fremstilles som følger: En oppløsning av 28 g 2-(cinnamylmetylamino)etanol (frem-stilt som beskrevet i eksempel I) i 100 ml kloroform mettes med gass-formig hydrogenklorid. Deretter tilsettes 30 ml tionylklorid dråpevis. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 1 time. Deretter avkjøles og fortynnes blandingen med en stor mengde dietyleter som forårsaker krystallisering av det urene N-(2-kloretyl)-N-metylcinnamy 1-amin-hydroklorid. Forbindelsen omkrystalliseres fra.en blanding av

acetonitril og dietyleter.

Eksempel IV

En blanding av 2094 g 2-(difenylmetoksy)etylklorid, 1255 g N-metylcinnamylamin, 690 g kaliumkarbonat og 8.5 liter vannfri xylen, kokes under-tilbakeløp i 30 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt, vasket med vann inntil den er nøytral' og tørket med kaliumkarbonat. Deretter tilsettes en oppløsning av 780 g oksalsyre i 1.5 liter isopropylalkohol hvilket gir et bunnfall av N-[2-difenylmetoksy)-etyl]-N-metylcinnamylaminoksalat. Bunnfellingen gjøres fullstendig ved tilsetning av 6 liter petroleumeter (kokeområde 80° - 100°C). Saltet frafiltreres og vaskes med en blanding av 5 liter aceton og 15 liter petroleumeter (kokeområde 80° - 100°C). Bunnfallet oppløses deretter i kloroform og vaskes med vann inntil tynnsjiktkromatografi ikke viser noen urenheter. Oppløsningen gjøres alkalisk ved tilsetning av natriumhydroksydoppløsning, tørkes med kaliumkarbonat og konsentreres ved inndampning av oppløsningsmidlet.

Resten oppløses sammen med 490 g fumarsyre i 2 liter isopropylalkohol under forsiktig oppvarming. Etter filtrering tilsettes 5 liter dietyleter og 10 liter petroleumeter (kokeområde 80° - 100°C) til filtratet. Det oppnådde bunnfall som består av N-[2-(difenyl-metoksy)-etyl]-N-metylcinnamylaminfumarat, frafiltreres, vaskes med 5 liter dietyleter og tørkes i vakuum ved 50°C. Utbytte 51 %, smeltepunkt 94.5° - 96.5°C

N-metylcinnamylamin som anvendes som utgangsmateriale fremstilles som følger: 4.6 liter flytende monometylamin i 23 liter benzen tilsettes dråpevis til 6024 g cinnamaldehyd i 12 liter benzen i løpet av 1.5 timer ved en temperatur på 20° - 30°C. Samtidig tilsettes 12.5 kg natriumsulfat til reaksjonsblandingen i fem porsjoner. Etter at til-setningen av monometylamin er ferdig omrøres blandingen ved romtemperatur i ytterligere 6 timer og vaskes deretter tre ganger med 20 liter vann. Benzenen avdestilleres og resten oppløses i 29 liter etanol. Il40 g natriumborhydrid tilsettes til oppløsningen i porsjoner og under avkjøling (20° - 30°C). Blandingen holdes i ro ved romtemperatur i 1 time og kokes deretter under tilbakeløp i 1.5 timer. Reaksjonsblandingen suspenderes i 25 liter vann og 25 liter dietyleter. Eterlaget ekstraheres med 20 liter 2 N saltsyre. Ekstraktet gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med 20 liter petroleumeter (kokeområde 80° - 100°C). Ekstraktet vaskes en gang med vann og tørkes med kaliumkarbonat. Oppløsningsmidlet inndampes og resten destilleres, hvilket gir N-metylcinnamylamin i 50 % utbytte, kokepunkt 120° - 127°C/l8 mm Hg.

Det frie amin som fremstilles ifølge oppfinnelsen ga ved forskjellige forsøk følgende fysikalske data: Kokepunkt for basen er 210° - 215°C/0.005 mm, og dens brytningsindeks n^° = 1.5882.

NMR spektret for basen oppløst i CDCl^og med tetrametyl-silan som referanseforbindelse, viser følgende kjemiske skift:

I den nedenstående formel er det angitt hvilke deler av molekylet de forskjellige kjemiske skift skriver seg fra:

Den ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelse og dens salter administreres vanligvis oralt til voksne pasienter i doser varierende fra 25 til 150 mg, en til tre ganger per døgn.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av N-[2-(difenylmet-oksy )etyl]-N-metylcinnamylamin med antidepressiv virkning og med formelen:

og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) benzhydrol eller en reaktiv ester derav omsettes med 2-(cinnamylmetylamino)etanol, b) et alkalimetallderivat av benzhydrol omsettes med N-(2-klorety1)-N-metylcinnamylamin, eller c) en forbindelse med formelen: omsettes med en forbindelse med formelen: B - CH2 - CH = CH -(/ \ III