NO172287B - Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO172287B NO172287B NO894650A NO894650A NO172287B NO 172287 B NO172287 B NO 172287B NO 894650 A NO894650 A NO 894650A NO 894650 A NO894650 A NO 894650A NO 172287 B NO172287 B NO 172287B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenylmethyl
- piperazinyl
- chlorophenyl
- alkali metal
- dihydrochloride
- Prior art date
Links
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal halide acetate Chemical class 0.000 claims description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ALKWTKGPKKAZMN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ALKWTKGPKKAZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCCCl RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre og dens dihydroklorid.
Dihydrokloridet av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenyl-methyl] -1-piperazinyl] -ethoxy] -eddiksyre, som også er kjent under trivialnavnet cetirizin, er nylig blitt innført som et nytt medikament for behandling av allergiske syndromer, som f.eks. kronisk og akutt allergisk rhinitis, allergisk con-junctivitis, pruritus, urticaria, osv. Ved anvendelse i tera-pien har denne forbindelse vist seg å være bemerkelsesverdig fri for bivirkninger på sentralnervesystemet, som f.eks. døsighet, nedsatt mental ytelsesevne, osv. (se D.P. Tashkin et al., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 49-52 og F.M. Gengo et al., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 53-57).
I europeisk patentskrift nr. 58 146 beskrives en syntese for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylm-ethyl] -1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre og dens dihydroklorid. I denne syntese er utgangsmaterialet 1-[(4-klorfenyl)-fenyl-methyl ] -piperazin, og dette omsettes med methyl-(2-klor-ethoxy)-acetat, hvorved det fåes methyl-2-[2-[4-[(4-klor-fenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy-acetat i et utbytte på 27,8%. Denne methylester underkastes så hydrolyse med en uorganisk base (kalium- eller natriumhydroxyd), hvorved natrium- eller kaliumsaltet fåes, hvilket lett overføres til den frie syre, som så overføres til cetirizindihydroklorid.
Den største ulempe ved denne syntese består deri at det totale utbytte av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-l-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid er på bare 10,6%, beregnet på den benyttede mengde 1-[(4-klorfenyl)-fenyl-methyl ]-1-piperazin.
Det har nu lykkes å finne frem til en ny fremgangsmåte som muliggjør fremstilling av 2-[2-[4-[(4-klor-fenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre og dens dihydroklorid i bedre utbytte enn tidligere.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenyl-methyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre med formelen:
og dens dihydroklorid, hvilken fremgangsmåte er karakteristisk ved at 1-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-piperazin omsettes med 2-klorethanol, og den oppnådde 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethanol med formelen: omsettes med et alkalimetallhalogenacetat med formelen: hvor X er et halogenatom og Me er et alkalimetall, i nærvær av et alkalimetallalkoholat, og at det oppnådde alkalimetallsalt med formelen: hvor Me er som ovenfor angitt, overføres til den tilsvarende syre, som, når nødvendig, overføres til dihydrokloridet. 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl )-ethanolen som fås som et mellomprodukt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er en kjent forbindelse. Dens fremstilling ved omsetning av 1-piperazinethanol med (4-klorfenyl)-fenylmethylklorid er beskrevet i US patentskrift nr. 2 899 436. Forbindelsen fås ved fremgangsmåten ifølge oppfin nelsen i et høyere utbytte (90%) ved omsetning av 1-[(4-klor-fenyl ) -f enylmethyl] -1-piperazin med 2-klorethanol. Reaksjonen utføres i nærvær av en syreakseptor, som f.eks. en uorganisk base (f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat) eller en tertiær organisk base (f.eks. triethylamin), i et inert oppløsnings-middel, som f.eks. toluen, xylen eller annet aromatisk oppløs-ningsmiddel.
2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyren fås så ved omsetning av 2-[4-[(4-klor-fenyl ) -f enylmethyl] -1-piperazinyl] -ethanol med et alkalimetallhalogenacetat, som f.eks. natriumkloracetat. Denne reaksjon utføres vanligvis ved at reaktantene oppvarmes ved en temperatur mellom 60 og 100°C i flere timer i nærvær av et alkalimetallalkoholat, som f.eks. kalium-tert-butoxyd, og i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en alifatisk alkohol med lav reaktivitet, som f.eks. tert-butanol.
For å oppnå optimale utbytter er det tilrådelig å benytte kalium-tert-butoxyd og tert-butanol og å etterfylle reaksjonsmediet regelmessig med de to reaktanter (alkalimetallalkoholat og alkalimetallhalogenacetat) i mindre og mindre mengder og med regelmessige mellomrom, inntil reaksjonen er så fullstendig som mulig.
Eksempelvis kan hver reaktant settes til reaksjonsblandingen hver halvtime i tilsammen fire timer. Hver av de totale molare mengder av alkoholat og halogenacetat som benyt-tes, er med fordel fra 25 til 75% høyere enn den molare mengde av 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethanolen.
Av økonomiske grunner vil det være av interesse å gjenvinne og resirkulere den som utgangsmateriale benyttede alkohol. For dette formål blir oppløsningsmidlet fjernet fra reaksjonsmediet og det sistnevnte tatt opp i surgjort vann (for å bringe pH-verdien på en svakt basisk verdi), hvoretter den som utgangsmateriale benyttede alkohol ekstraheres med diethylether. 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-pipera-zinyl] -ethoxy] -eddiksyren som dannes i løpet av reaksjonen, er tilstede i reaksjonsblandingen i form av et alkalimetallsalt. Etter surgjøring av reaksjonsblandingen til pH 5 ved tilsetning av en uorganisk syre (som f.eks. saltsyre) kan den tilsvarende syre utvinnes fra reaksjonsblandingen ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel (diklormethan, toluen, osv.). Den ønskede syre kan også isoleres i form av godt utkrystalliserte salter. Syren kan overføres til det tilsvarende dihydroklorid på i og for seg konvensjonell måte.
Den nye syntese gir cetirizinhydroklorid i utbytter på 44% eller mer, beregnet på basis av det benyttede l-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazin. Med resirkulering av 2-[4-[ ( 4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethanol til reaksjonsblandingen kan det totale utbytte sogar nå opp i verdier nær 50%. Dette høyere utbytte som oppnås når det startes med l-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazin, representerer et betydelig teknisk fremskritt i forhold til fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentskrift nr. 58 146.
Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel
Fremstilling av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-l-pipera-zinyl]-ethoxy]-eddiksyre 1. 2- T4- f( 4- klorfenyl)- fenylmethyl]- 1- piperazinyl]- ethanol♦
325 ml tørt toluen, 131,2 g (0,458 mol) 1-[(4-klor-fenyl ) -f enylmethyl] -piperazin og 125 ml (0,9 mol) triethylamin innføres i tur og orden i en to-liters tre-halset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, en kondensator og et termometer. 41,5 g (0,516 mol) 2-klorethanol settes til denne oppløsning, og blandingen bringes til tilbakeløpstemperaturen under omrøring. Etter oppvarmning i seks timer tilsettes ytterligere 20 g (0,248 mol) 2-klorethanol, og kokingen med tilbakeløpskjøling opprettholdes i ytterligere seks timer. Reaksjonsblandingen kjøles og filtreres, og filtratet inndampes under vakuum i en roterende inndamper. Det isoleres derved 146,5 g 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-etha-nol i form av en gul olje i et utbytte på 96,8%. 50 g av den oppnådde alkohol destilleres ved 220°C under redusert trykk (0,0065 mbar) og oppsamles i to separate fraksjoner. Renheten av hver fraksjon måles ved høytrykks væskekromatografering. Den ene fraksjon på 24,5 g har en renhet på 96,6%, mens den andre fraksjon (på 22,2 g) har en renhet på 99,6%. Det oppnås således et utbytte av rent produkt på 90,4%.
Den således oppnådde alkohol kan identifiseres i form av dihydrokloridet fremstilt fra en ethanolisk oppløsning av gassformig hydrogenklorid.
Smeltepunkt 222°C.
Analyse for C19H23C1N20- 2HC1 i %
2. 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre. 50 g (0,15 mol) 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethanol og 225 ml tert-butanol innføres i en tre-halset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, et termometer, et nitrogeninntak og en kondensator. Blandingen omrøres for-siktig og oppvarmes til 45°C under nitrogenatmosfære, og det tilsettes 21 g kalium-tert-butoxyd. Temperaturen heves til 75-80°C, og blandingen holdes ved denne temperatur. 11 g natriumkloracetat tilsettes deretter til blandingen, idet tidspunktet for denne tilsetning regnes som tid null. Natriumkloracetat og kalium-tert-butoxyd innføres deretter i tur og orden i reaksjonsblandingen, idet temperaturen holdes ved 75-80°C og det foretas omrøring under nitrogenatmosfære, på følgende måte: etter 45 minutter tilsettes 11 g natriumkloracetat. Etter 1,5 timer tilsettes 5,2 g kalium-tert-butoxyd. Etter to timer tilsettes 5,64 g natriumkloracetat. Etter 2,5 timer tilsettes 1,9 g kalium-tert-butoxyd. Etter tre timer tilsettes 1,9 g natriumkloracetat. Etter 3,5 timer tilsettes 0,8 g kalium-tert-butoxyd. Etter fire timer avslut-tes operasjonen ved tilsetning av 1,13 g natriumkloracetat. Det er derved blitt tilsatt totalt 28,92 g (0,25 mol) kalium-tert-butoxyd (97%) og 30,65 g (0,25 mol) natriumkloracetat (95%). Reaktoren omdannes deretter til et destillasjons-apparat, og ca. 150 ml tert-butanol avdestilleres. Det settes så 190 ml vann til reaksjonsblandingen, og avdestilleringen av tert-butanol i form av en azeotrop med vann tillates å pågå, inntil damptemperaturen har nådd 100°C.
Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med 60 ml vann og bringes til pH 8 ved tilsetning av ca. 8 ml konsen- trert saltsyre. De deler av 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethanolen som ikke har reagert, ekstraheres så omhyggelig med diethylether, hvilket muliggjør gjenvinning av 7,3 g etter avdampning av oppløsningsmidlet.
Den vandige fase, som inneholder natriumsaltet av den ønskede syre, surgjøres til pH 5 ved tilsetning av saltsyre og ekstraheres tre ganger med 200 ml diklormethan. De organiske faser som fåes ved ekstraksjonen, slåes sammen og tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og inndampes i en roterende inndamper. Det fåes en olje som tillates å krystallisere mens den fortsatt er varm, ved tilsetning av 150 ml 2-butanon. Det faste stoff som dannes, frafiltreres og tørres. Det oppnås derved 32,7 g 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazin-yl] -ethoxy]-syre.
Utbytte: 55,5%. Smeltepunkt 146-148°C.
Analyse for C21<H>25C1N203i %
En andre porsjon produkt kan fåes ved konsentrering av moder-luten (7,4 g). 3. 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid.
32,7 g 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-pipera-zinyl] -ethoxy]-eddiksyre oppslemmes i en blanding av 125 ml vann og 13,8 ml 37%-ig vandig saltsyre. Denne blanding kon-sentreres i en roterende inndamper. Det fåes en olje som krystalliseres ved tilsetning av 245 ml 2-butanon. De dannede krystaller frafiltreres, avsuges og tørres. Det fåes 34,2 g 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid.
Utbytte: 88%. Smeltepunkt: 228,22°C. (Differensiell avsøkende kalorimetri, DSC).
Analyse for C21H25C1N203- 2HC1 i %
beregnet: C 54,56 H 5,84 N 6,06 Cl" 15,37 Cl<tot->23,05 funnet: C 54,28 H 5,86 N 6,15 Cl" 15,24 Cl<tot->23,22.
En andre porsjon dihydroklorid kan fåes på den samme måte ved at man starter med den andre porsjon produkt oppnådd under
punkt 2 ovenfor (4,5 g).
Tatt i betraktning at 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethanolen fåes i et utbytte på 90,4% fra l-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-piperazin, fåes således 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid i tre trinn i et totalt utbytte på 44,1% (idet et utbytte på mer enn 48% er mulig ved resirkulering av uom-satt 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethanol), hvilket representerer en markert forbedring i forhold til fremgangsmåten ifølge europeisk patentskrift nr. 58 146.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-klor-fenyl ) -f enylmethyl] -1-piperazinyl] -ethoxy] -eddiksyre med formelen:
og dens dihydroklorid,
karakterisert vedat l-[(4-klorfenyl)-fenyl-methyl] -piperazin omsettes med 2-klorethanol, og den oppnådde 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethanol med formelen:
omsettes med et alkalimetallhalogenacetat med formelen:
hvor X er et halogenatom og Me er et alkalimetall, i nærvær av et alkalimetallalkoholat, og at det oppnådde alkalimetallsalt med formelen:
hvor Me er som ovenfor angitt, overføres til den tilsvarende syre, som, når nødvendig, overføres til dihydrokloridet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det som alkalimetallalkoholat anvendes kalium-tert-butoxyd.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat reaksjonsmediet etter-fylles regelmessig med de to reaktanter, alkalimetallalko-holatet og alkalimetallhalogenacetatet, i avtagende mengder og med regelmessig mellomrom, inntil reaksjonen er mest mulig fullført.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,karakterisert vedat reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 60"C og 100°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827390A GB8827390D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894650D0 NO894650D0 (no) | 1989-11-22 |
| NO894650L NO894650L (no) | 1990-05-25 |
| NO172287B true NO172287B (no) | 1993-03-22 |
| NO172287C NO172287C (no) | 1993-06-30 |
Family
ID=10647346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894650A NO172287C (no) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970009727B1 (no) |
| AT (1) | AT398970B (no) |
| CA (1) | CA1320732C (no) |
| CY (1) | CY1696A (no) |
| DK (1) | DK174289B1 (no) |
| ES (1) | ES2018967A6 (no) |
| FI (1) | FI91861C (no) |
| GB (2) | GB8827390D0 (no) |
| GR (1) | GR1000576B (no) |
| HK (1) | HK45493A (no) |
| HU (1) | HU208002B (no) |
| NO (1) | NO172287C (no) |
| PH (1) | PH26334A (no) |
| PL (1) | PL161374B1 (no) |
| PT (1) | PT92363B (no) |
| RU (1) | RU1838306C (no) |
| SG (1) | SG12793G (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69324025T2 (de) * | 1992-09-24 | 1999-07-15 | Sepracor Inc., Marlborough, Mass. | Transdermale Behandlung der Nesselsucht mit OPTISCH REINEM (+)-CETIRIZIN |
| ATE170749T1 (de) * | 1992-09-24 | 1998-09-15 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
| EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| DK176706B1 (da) * | 1999-03-04 | 2009-03-30 | Sandoz As | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
| US6265579B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-07-24 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| AU2003237394A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1-piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride |
| AU2004205494B2 (en) * | 2003-01-23 | 2009-04-30 | Ucb Farchim Sa | Piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates |
| US20060258684A1 (en) * | 2003-05-21 | 2006-11-16 | Singh Prasad S | 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| WO2010046908A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-04-29 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB817231A (en) * | 1956-01-27 | 1959-07-29 | Henri Morren | New derivatives of n-mono-benzhydryl-piperazine and process for the preparation thereof |
| US3090725A (en) * | 1960-02-29 | 1963-05-21 | Burroughs Wellcome Co | Phosphorylated quaternary ammonium compounds of improved oral absorption |
| FI75816C (fi) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827390A patent/GB8827390D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614708A patent/CA1320732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 GR GR890100771A patent/GR1000576B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926242A patent/GB2225320B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 PT PT92363A patent/PT92363B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 RU SU894742406A patent/RU1838306C/ru active
- 1989-11-22 DK DK198905865A patent/DK174289B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 FI FI895563A patent/FI91861C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES8903974A patent/ES2018967A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 PL PL1989282411A patent/PL161374B1/pl unknown
- 1989-11-22 NO NO894650A patent/NO172287C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 AT AT0266489A patent/AT398970B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 HU HU896130A patent/HU208002B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 PH PH39569A patent/PH26334A/en unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017039A patent/KR970009727B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-06 SG SG127/93A patent/SG12793G/en unknown
- 1993-05-13 HK HK454/93A patent/HK45493A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY160694A patent/CY1696A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI895563A0 (fi) | 1989-11-22 |
| HU896130D0 (en) | 1990-02-28 |
| SG12793G (en) | 1993-04-16 |
| FI91861C (fi) | 1994-08-25 |
| NO894650L (no) | 1990-05-25 |
| DK586589A (da) | 1990-05-24 |
| HUT53626A (en) | 1990-11-28 |
| CA1320732C (en) | 1993-07-27 |
| GB8926242D0 (en) | 1990-01-10 |
| GB2225320B (en) | 1992-09-02 |
| HK45493A (en) | 1993-05-21 |
| NO894650D0 (no) | 1989-11-22 |
| GB2225320A (en) | 1990-05-30 |
| PT92363B (pt) | 1995-07-18 |
| DK586589D0 (da) | 1989-11-22 |
| AT398970B (de) | 1995-02-27 |
| ATA266489A (de) | 1994-07-15 |
| KR970009727B1 (ko) | 1997-06-17 |
| ES2018967A6 (es) | 1991-05-16 |
| CY1696A (en) | 1994-01-14 |
| GR890100771A (en) | 1990-12-31 |
| RU1838306C (ru) | 1993-08-30 |
| FI91861B (fi) | 1994-05-13 |
| HU208002B (en) | 1993-07-28 |
| PH26334A (en) | 1992-04-29 |
| PL161374B1 (pl) | 1993-06-30 |
| GR1000576B (el) | 1992-08-26 |
| PT92363A (pt) | 1990-05-31 |
| NO172287C (no) | 1993-06-30 |
| KR900007824A (ko) | 1990-06-02 |
| GB8827390D0 (en) | 1988-12-29 |
| DK174289B1 (da) | 2002-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172287B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid | |
| KR970009728B1 (ko) | 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그의 중염산염의 제조방법 | |
| TWI448455B (zh) | 哌鹽及其製備方法 | |
| NO178148B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter | |
| NO148150B (no) | Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater | |
| DK162284B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner | |
| EP1971585B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| JPS61158947A (ja) | 光学活性２−（４−ヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸の製法 | |
| NO126914B (no) | ||
| CA2117250C (en) | Alkoxyphenylalkylamine derivatives | |
| NO177821B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater | |
| US8217200B2 (en) | Process for the preparation of 2-chloroethoxy-acetic acid-N,N-dimethylamide | |
| DK157005B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-benzyl-phenoxy)-alkansyrederivater | |
| WO2004065359A2 (en) | Process for the preparation of 2-aminomethylpyridine derivative | |
| NO792901L (no) | Alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-ag cetamidforbindelser og fremgangsmaate til deres fremstillin | |
| SU718010A3 (ru) | Способ получени 3/ 4-(2-пиридил)-пиперазин-1-ил -1-(3,4,5-триметоксибензоилокси)-пропана или его солей | |
| SU549080A3 (ru) | Способ получени "-(аминоациламинофенил)-ацетамидинов или их солей | |
| KR100928776B1 (ko) | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
| PL163415B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1 -plperazynylo] etoksyjoctowego I jego dlchlorowodorku | |
| RU2214395C2 (ru) | Способ получения n,n,n,n-триэтил(2-бензоксиэтил)аммонийхлорида | |
| JP4263427B2 (ja) | ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法 | |
| NO318838B1 (no) | En fremgangsmate til fremstilling av 2-{2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etoksy}eddiksyreforbindelser eller salter derav | |
| JPS6216446A (ja) | 光学活性２−（４−ヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸の製造方法 | |
| EP0103366B1 (en) | A process for the preparation of 2-(2-((5-dimethyl-aminomethyl)furan-2-ylmethylthio)ethylamino)-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)pyrimid-4-one | |
| SU343574A1 (ru) | Способ получения 2-хлор-10-[ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |