DK157005B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-benzyl-phenoxy)-alkansyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-benzyl-phenoxy)-alkansyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK157005B
DK157005B DK670274AA DK670274A DK157005B DK 157005 B DK157005 B DK 157005B DK 670274A A DK670274A A DK 670274AA DK 670274 A DK670274 A DK 670274A DK 157005 B DK157005 B DK 157005B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenoxy
acid
solution
methyl
ester
Prior art date
Application number
DK670274AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK157005C (da
DK670274A (da
Inventor
Kurt Thiele
Quazi Ahmed
Andre Demolis
Georg Mixich
Rudolf Adrian
Ulrich Jahn
Original Assignee
Siegfried Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1814473A external-priority patent/CH605557A5/de
Priority claimed from CH1814573A external-priority patent/CH601169A5/de
Priority claimed from CH435574A external-priority patent/CH605642A5/de
Priority claimed from CH1330274A external-priority patent/CH616909A5/de
Priority claimed from CH1532974A external-priority patent/CH617417A5/de
Priority claimed from CH1533074A external-priority patent/CH617420A5/de
Application filed by Siegfried Ag filed Critical Siegfried Ag
Publication of DK670274A publication Critical patent/DK670274A/da
Publication of DK157005B publication Critical patent/DK157005B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157005C publication Critical patent/DK157005C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Testing Resistance To Weather, Investigating Materials By Mechanical Methods (AREA)

Description

DK 157005 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af 2-(4-benzylphenoxy)-alkan-syrederivater med den almene formel 5 1
D _ _ A
Χ“Ο_£"2^}_0_ί_ C00R (I) Ά 10 hvor X betyder hydrogen eller halogen, især chlor, R betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, som eventuelt er sub-stitueret med eller indgâr i en piperidyl-, pyridyl- eller theophylliningruppe, eller pivaloyloxymethyl, og A1 og A2 15 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, idet dog A1 og A2 ikke begge to betyder methyl, nâr X betyder hydrogen eller chlor og R betyder hydrogen, methyl eller ethyl, eller pharmaceutisk acceptable salte heraf, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved, at 20 a) en phénol med den almene formel X-^(=VCH2—O"0” (II) 25 ' hvor X har den ovenfor angivne betydning, eller et tilsvar-ende alkalimetal- eller jordalkalimetal-phenolat omsættes 30 med en halogenalkansyrealkylester med den almene formel A1 35 Hal - C - COOR-1 (III) A2
DK 157005 B
2 hvor Hal betyder chlor eller brom, R1 betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og A1 og A2 har de ovenfor angivne betydninger, eller b) en phénol med formlen II omsættes i nærværelse af 5 et mindst trihalogeneret methanderivat, især chloroform, acetonechloroform, chloralhydrat eller carbontetrachlorid, og i nærværelse af en stærk base, især kalium- eller natri-umhydroxid med en keton med formlen A-^-CO-A2, hvorefter én i den ved a) eller b) fremstillede forbindelse 10 tilstedeværende eller ved basisk hydrolyse frigjort car-boxygruppe om onsket forestres, enten direkte eller efter indforing af en reaktiv gruppe, fortrinsvis efter omdannelse til et syrechlorid, med en alkohol med formlen ROH, eller om onsket omdannes én i den fremstillede forbindelse til-15 stedeværende estergruppe ved omestring (esterudbytning) med en anden estergruppe -OR, hvor R har samme betydning som ovenfor, eller en dannet syreforbindelse omdannes til et sait.
Gennemforelsen af fremgangsmâden kan f.eks. ske pâ 20 den mâde, at 4-(4 1-chlorbenzyl) -phénol pâ i og for sig kendt mâde kondenseres med ethylesteren af 2-brom-2-methyl-sm0r-syre, kondensationsproduktet overf0res ved hydrolytisk fra-spaltning af ethylgruppen i 2-[4-(4'-chlorbenzyl)-phenoxy]- 2-methyl-sm0rsyre, som ved hjælp af thionylchlorid overfores 25 i syrechloridet. Dette kan derpâ forestres ved omsætning med en alkohol med formlen E-OH, hvor E betyder den gruppe, som man onsker at indfore i molekylet. Denne gruppe E kan f.eks. ogsâ være en halogenalkylgruppe, f.eks. en chloret-hylgruppe. I dette tilfælde er det muligt ved en efterfol-30 gende kondensationsreaktion, f.eks. med en sekundær amin, senere at indfore en basisk gruppe.
Det er kendt fra GB patentskrift 860 303, at aryl-oxycarboxylsyreestere kan anvendes til behandling af forhojet cholestérol- og triglyceridindhold i blodet. En af de fra 35 GB patentskrift 860 303 kendte forbindelser, 2-(4'-chlor-phenoxy)-isosmorsyre-methylester, der ogsâ kaldes "Clofi-
DK 157005 B
3 brat", har fâet stor betydning i humanmedicinen. Endvidere kendes der fra DE offentligg0relsesskrift 2 356 655, som er offentliggjort den 22. maj 1974, forbindelser med formlen I, hvori X betyder chlor, A1 og A2 betyder methyl, og R 5 betyder hydrogen, methyl eller ethyl, som udviser choleste-rolsænkende virkning.
Det har imidlertid overraskende vist sig, at forbin-delserne fremstillet ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen har en betydelig bedre chlolesterolsænkende virkning end 10 "Clofibrat" og et betydelig bedre terapeutisk indeks (dvs. forhold mellem giftighed og terapeutisk virkning) end de fra DE offentliggorelsesskrift nr. 2 356 655 kendte forbindelser.
I den folgende tabel er anfort resultater af dyrefor-15 sog, der er gennemfort med et repræsentativt udvalg af de her omhandlede forbindelser og med kendte forbindelser af de ovennævnte typer. Kolonne (1) i 1. del af denne tabel angiver identifikationsnummeret for den pâgældende forsogs-forbindelse. I kolonnerne (2) og (3) angives strukturen for 20 forsogsforbindelsen med den almene formel I
_ j A1 25 Χ~(· -ζ - 0 - C - C00R (Ia) I i2 3 0 hvor der i kolonne (2) angives et symbol for den del af molekylet, som i formlen (la) befinder sig pâ venstre side af den punkterede lodrette linie. De anvendte symboler har f0lgende betydning: b = p-benzylphenyl 35 c = p-(p'-chlorbenzyl)-phenyl I kolonne (3) er angivet delstrukturen, som i formel (la) befinder sig pâ h0jre side af den punkterede lodrette linie. Forkortelserne "Met" og "Et" betyder henholdsvis
DK 157005 B
4 methyl og ethyl. Tallene i kolonne (4) og (5) angiver den til forsogsdyret oralt indgivne mængde forsdgsforbindelse i mg/kg legemsvægt. I kolonne (4) er angivet den akutte tok-sicitet LD50 for mus. I kolonne (5) er angivet den dagsdosis, 5 der hos rotter sænker serumcholesterolspejlet med 25% (ED 25). I kolonne (6) er angivet den terapeutiske indeks bereg-net ud fra talværdierne i de to foregâende kolonner, dvs. kvotienten LD50/ED25.
Til bestemmelse af værdierne i kolonne (5) indgives 10 grupper pâ 8-10 normalt fodrede hanrotter daglig 1 gang i 10 dage forsogsforbindelsen suspenderet i gummiarabicum. Be-stemmelsen af det totale cholestérolindhold foretages ifdlge Richterich (Klinische Chemie, S. Karger Basel/New York 1965, side 232). Ud fra de procentvise ændringer i gruppegennem-15 snitsværdierne i forhold til kontrolgrupper, der kun indgives gummiarabicum, optegnes pâ halvlogaritmisk papir i dosis-virkningskurve, hvor ED25-værdien aflæses.
5
DK 157005 B
Tabel, 1. del (1) (2) (3) (4) (5) (6)
No. LD 50 ED25 Index 6274 c 0CH2C00H 2700 50 54 13,74 c 0CH2C00Et 3000 25 120 1700 29 59
22974 c OCH(Met)COOH
, . 2500 33 76 2774 c 0CH(Met)C00Et , , » 3000 54 > 56 17474 c 0CH(Bfc)C00Et 24874 c 0CH(Met)C00 - Met 2700 28 96 26074 c 0C(Met)2C00CH2-^^> · I1C1 >3000 14 >214 0 23174 c 0C(Met)2C00(CH2)2~N—- Met »3000 20 >150 1 I tabellens 2. del er der anfert forsegsforbindelsens iden- tifikationsnummer, betydningen af symbolerne i formlen I, LD50/ ED50 og LD50/ED50.
Met 15174 c OCH2COOCH2OCO-C(Met) »3000 25 >120 28274 c 0C(Met)(Et)C00CH20C0-C(Met)3 »3000 21 >143 27874 c 0CH2C0NH2 ^ 3000 i 25 » 120 27774 c 0C(Met)2C0NH2 »3000 19 >158 6
DK 157005 B
O LO <fvOO OOHOmOO-ÎmO'ÛMPlVOinrl m cm ri a H cMvoiocoi'~vO'd'oocMi^r-i<l'a'r-ir-i
q d ΛΛ inu)N<t<fr-i'i'ûririNi-i'ieoH
JH CM cm co Λ Λ Λ
r-1 lO ON ON lO
LO H ιΛ O OiN-ÎMrlNOMinNOrlr-UDN
CM in PI O r-l r-l CM rl N H <f N rl CM
Q i-l CO
W Λ
i—I
to eu
O
M r-l o ooo ooooooooooooooo eu b tn oo ο o moooooooooooooo oy
Q r-l O O |^OOONO<fvOONOOr^OONCOO WP
i_3 cm co co <t-ooc3Nr^oinr~oococooocoiOLnco « P
Λ Λ rM ΛΑΛΑ HH
eu eu o p eu !-i ç·' p ,,
4J O Pu CM4J
U 4J *3 pi ωω swweu-i-iwww-ic*#***·}: ·ρ « eu
y—\ O
eu eu ui co , μ U ^ OO-U-P-P P-| co rH μ cm φφΧ α> ® 4J +j ι ·Ρ vo >,γ-μ
^ " O VO-UJO
m LO OJ U U
j co β o eu
*?* CM H II II
** -p eu
μ μ Ο μμμμμμμμ 4J U μ W U ‘H P,, P r-l d) 0) r-l ΦΦΦΦΦΦΦΦ (ϋφφφφ ·Ρ Φ -P H
<j g g to gggggggggggsgss y s « eu N ^ C w φ w ο Φ T) w o co r-l J ο Φ rt co U T-l H rI O i—I I—I H i—Il—I r-l i ! i I i I i I t I i I r—I s b X O U '-y- OUgUOUgUUOUOUUU © £0 Λ VD OU 4-) CO »r4 j—! Q) r-l b 1 U μ) μ3 a c p φ Φ Φ 1—I r-l p 4-i ë b b w Μ-j e! eu o x ·ρ ·η O 0) r-l eq W ι—i S r-l O a b·-! b r-l O b g ® o ,rt il ^ *2 S-
rrj â) cd ^4 M jd O
. 4J /-S rC
CM <ü Cd^rD £i ii Οι Οι 4-i rrt y λ Ό Ό
- c! J vo ιΟ'ί'ίιονο-ίιονΟ'ίΜί'ίΜί-ΐΙ'ίΟ'ΐ e! S II II II
r-l -H •rl-ih' Γ^Ι^-Γ^Ι^-Ι^-Γ^-Γ^Ι^Ο-Γ^Ι^-Γ^Γ^Ι-ΙΙ^ Φ Φ <D j ti-| llllllllll..... r* r«
o Tl OlON rlMOONd'CMCMHinOWCOM'CM -p> -X
CS Ο ΗΌΟ CM<hCslONOCOr^OOiOCO'ÎOOCOi-ICO 0"^" Orr t-l pu U 00 CM ON CM CO CMCO r—I CM CM CM CO CO CO 03 ,Q 1* iC it
DK 157005 B
7
Foruden den kraftige cholesterolsænkende virkning, der fremgâr af ovenstâende tabel, har de her omhandlede forbindelser med den almene formel I ogsâ tydelig sænkende virkning pâ blodets triglyceridindhold og overgâr i denne 5 henseende flere gange virkningen af clofibrat. Sâledes for-mindsker f.eks. clofibrat en hos rotter ved fructrosetilsæt-ning til drikkevandet fremkaldt hypertriglyceridàmie i en dosering pâ 85 mg/kg per os med 25%, medens den samme virkning opnâs med folgende forbindelser med formlen I med de i 10 parentes angivne doseringer i mg/kg per os: No. 8674 (15) (kendt fra DE offentliggorelsesskrift 2 356 655), No. 26074 (13) og No. 24074 (5,6).
Til farmaceutiske formai kan forbindelserne med formlen I enten anvendes som sâdan eller i form af salte. Nâr 15 forbindelserne indeholder en fri carboxylgruppe, kan der foretages saltdannelse med fysiologisk uskadelige baser sâsom natrium, kalium, aluminium, ammoniak eller aminer sâsom ethanolamin, dimethylamin, morpholin og lignende. Nâr forbindelserne indeholder en basisk gruppe, kan der foretages 20 saltdannelse med uorganiske eller organiske syrer sâsom saltsyre, vinsyre, æblesyre og lignende syrer. Overforingen af forbindelserne eller deres salte i lægemidler kan foregâ pâ i og for sig kendt mâde og under anvendelse af de gængse hjælpestoffer. Forbindelserne kan anvendes i form af præpa-25 rater, især kapsler, tabletter eller drageer med et indhold af aktivt stof pâ ca. 5-300 mg samt i form af emulsioner, opl0sninger og lignende. Til terapeutiske formai anvendes doseringer pâ mellem ca. 0,02 og 1,5 g pr. dag.
30 Eksemoel 1 41 -Chlor-4-ethoxvcarbonvlmethoxv-diphenvlmethan ("Sad 20673») 9,0 g (0,18 mol) natriumhydrid i form af en 55-60%'s émulsion i mineralolie sættes til 40 ml dimethylformamid 35 (DMF). Blandingen sættes langsomt til en opl0sning af 39,3 g (0,18 mol) 41-chlor-4-hydroxy-diphenylmethan i 90 ml DMF.
DK 157005 B
s
Den fremkomne blanding omrdres i 15 minutter ved 70°C, hvor-efter der tilsættes en oplosning af 30,0 g (0,18 mol) ethyl-bromacetat i 90 ml DMF, og der omr0res i 7 timer ved 130°C.
Derpâ fjernes opl0sningsmidlet i en Büchi-rotationsfordamper.
5 Remanensen behandles med vand, hvorefter der ekstraheres grundigt med dichlormethan. Ekstrakten t0rres over natrium-sulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen chro-matograferes pâ 20 g A1203, elueres med 200 ml benzen, hvorefter der destilleres. Der fâs 23,0 g rent produkt med kp.
10 156-160°C (0,03 mm).
Analyse for C17H17CIO3 (304,8):
Beregnet C% = 66,98 H% = 5,62 Cl% = 11,64
Fundet C% « 66,51 H% = 5,80 Cl% = 11,85 15 Eksempel 2 p- ( p1 -Chlorbenzyl ) -phenoxveddikesvre- fN-methvl-4-pipe-ridinvl)-ester-hvdrochlorid
En oplosning af 6,0 g (0,02 mol) p-(p'-chlorbenzyl)-phenoxyacetylchlorid i 40 ml vandfri xylen tilsættes analogt 20 med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde en oplosning af 2,30 g (0,02 mol) 4-hydroxy-N-methylpiperidin i 20 ml vandfri pyridin, hvorpâ blandingen omr0res i 24 timer under tilbagesvaling. Blandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 1, og ved filtrering af benzenopl0sningen gennem 10 g 25 A1203 fâs 8,5 g brunt harpiks, der efter opl0sning i ether og tilsætning af etherisk saltsyre bringes til st0rkning ved gnidning. Det râ hydrochlorid (5,8 g) opldses i acetone og koges i 3 minutter med aktivt kul. Efter omkrystallisation af en blanding af acetone og ether fâs 3,5 g hydrochlorid 30 med smp. 170-171°C.
Analyse for C21H24C1N03 · HCl (410,3):
Beregnet C% » 61,47 H% = 6,14 N% - 3,41 Cl% = 17,28
Fundet C% = 61,36 H% = 6,14 N% = 3,43 Cl% = 17,54 35
DK 157005 B
9
Eksempel 3 3-Γ p-(p1-Chlorbenzyl)-phenoxv-acetoxymethvl1-pvridin En oplpsning af 6,0 g (0,02 mol) p-(p'-chlorbenzyl)-phenoxy-acetylchlorid i 50 ml vandfri benzen sættes til en 5 oplpsning af 2,18 g (0,02 mol) 3-hydroxymethylpyridin i 20 ml vandfri pyridin. Blandingen rpres i 45 minutter ved stue-temperatur og derefter i 6,5 timer under opvarmning til tilbagesvaling. Blandingen oparbejdes som beskrevet i oven-stâende eksempler, og den fremkomne remanens omkrystalliseres 10 af en blanding af ether og petroleumsether, hvorved fâs 4,0 g produkt i form af hvide skinnende krystaller med smp. 77-78 °C.
Analyse for C21H18C1N03 (367,5):
Beregnet C% = 68,57 H% = 4,90 N% = 3,81 Cl% « 9,66 15 Fundet C% = 68,31 H% = 4,52 N% = 3,41 Cl% = 10,24
Eksempel 4 7 - Γp- (p ' -Chlorbenzyl ) -phenoxv-acetoxyethyl 1 -theophyl-lin 20 En oplpsning af 6,0 g (0,02 mol) p-(p1-chlorbenzyl)- phenoxyacetylchlorid i 50 ml vandfri xylen tilsættes en oplpsning af 4,48 g (0,02 mol) 7-(/3-hydroxyethyl)-theophyllin i 25 ml vandfri pyridin. Blandingen opvarmes i 20 timer under omrpring og tilbagesvaling, og remanensen oparbejdes 25 som beskrevet i ovenstâende eksempler. Ved krystallisation af en blanding af dichlormethan og methanol fâs 6,5 g produkt i form af skinnende hvide nâle med smp. 134-135eC.
Analyse for C24H23CIN4O5 (482,9):
Beregnet C% = 59,69 H% = 4,80 N% = 11,60 Cl% = 7,34 30 Fundet C% = 59,35 H% = 4,97 N% = 11,51 Cl% = 7,84
DK 157005 B
10
Eksempel 5 2-Methvl-2-r 4- ( 4 1 -chlorbenzyl) -phenoxVI-simarsvre-ethvlester ("Scrd 24774”) ci-< - ? : 000 - c2% *——· CUH.- * 5 87,0 g (0,4 mol ) 4-chlor-41-hydroxy-diphenylmethan 10 opvarmes sammen med 27,0 g (0,2 mol) vandfri kaliumcarbonat i 350 ml vandfri xylen i 30 minutter til tilbagesvaling, hvorefter der tilsættes en opldsning af 83,5 g (0,4 mol) 2-brom-2-ethyl-2-methyleddikesyre-ethylester i 50 ml vandfri xylen. Blandingen holdes i 24 timer under kraftig omr0ring 15 pâ tilbagesvalingstemperaturen. Efter frafiltrering af ud-skilt kaliumbromid og inddampning af opldsningsmidlet i en Büchi-rotationsfordamper optages remanensen i ether, og der ekstraheres med IN natriumhydroxidopl0sning, Etherekstrakten vaskes med vand, t0rres over HgS04 og inddampes. Der fâs 20 82,0 g brunt olie, som opl0ses i n-hexan og filtreres gennem en S0jle af 200 g basisk AI2O3. Efter inddampning af opl0s-midlet og destination under formindsket tryk fâs 34,7 g rent produkt med kp. 200-204°C/0,02-0,1 mm Hg.
Analyse for C20H23CLO3 (346,8): 25 Beregnet C% = 69,25 H% = 6,68 0% = 13,84 Cl% = 10,22
Fundet C% = 69,16 H% = 6,66 0% = 13,84 Cl% = 10,27
Det analoge produkt uden chlor-substituent har koge-punkt pâ 154-162°C/0,03 mm Hg ("Sgd 32574").
30 Eksempel 6 2-Methvl-2- Γ 4- (41 -chlorbenzyl ) -nhenoxyl -valerianesvre-ethvlester ("Sgd 33 474") 35 Cl-/ \-CH2-/ ~ \-0 - Ç - C00 - 02H5 ^-·' \--7 CjErj
DK 157005 B
11 8,7 g (0,04 mol) 4-chlor-41-hydroxy-diphenylmethan og 2,76 g (0,02 mol) K2CC>3 opvarmes til tilbagesvaling i 30 minutter i 40 ml vandfri mesitylen (1,3,5-trimethylbenzen), hvorefter der tilsættes en opl0sning af 8,9 g (0,04 mol) 2-5 brom-2-methyl-2-propyleddikesyreethylester i 10 ml vandfri mesitylen og opvarmes i yderligere 24 timer under omr0ring til tilbagesvaling. Ved oparbejdning som beskrevet i oven-stâende eksempler fâs 4,0 g produkt i form af en olie med kp. 177-179 °C/0,01 mm Hg.
10 Analyse for C21H25CIO3 (360,8):
Beregnet C% = 69,89 H% = 6,98 Cl% =9,83
Fundet C% = 70,00 H% = 7,23 Cl% = 9,37
Eksempel 7 15 2-Methvl-2-Γ 4-(41-chlorbenzvl)-phenoxy1-smorsyre-(3- pyridylmethvl)-ester-hvdrochlorid ("Sqd 33374”) /=\ S=\ CH3 /*-=zr\ » c‘-0'c%-<_>·” - ·<_> “
à- D
78 g (0,232 mol) 2-methyl-2-[4-(4'-chlorbenzyl)-phen-25 oxy]-butyrylchlorid opl0ses i 300 ml vandfri benzen og 200 ml vandfri pyridin, og der tilsættes en oplosning af 27 g (0,247 mol) 3-hydroxy-methylpyridin i 20 ml vandfri benzen. Blandingen opvarmes i 5 timer under omr0ring til tilbagesvaling, hvorefter blandingen inddampes i en Büchi-rotations-30 fordamper. Den brune remanens optages i ether, opldsningen ekstraheres med vand, tprres over MgS04 og inddampes atter under formindsket tryk. Remanensen oplpses i cyclohexan og filtreres gennem en spjle af 250 g basisk AI2O3. Den ved afdestillation af cyclohexanet fremkomne lysebrune olie 35 oplpses i ether og tilsættes etherisk saltsyre. Efter omkry-stallisation af det krystallinske bundfald af en blanding
DK 157005 B
12 af dichlormethan og ether fâs 40,0 g hydrochlorid i form af hvide skinnende krystaller med smp. 111-114eC.
Analyse for C24H24CINO3 · HCl (446,3):
Beregnet C%=64,58 H%=5,65 N%=3,14 0%=10,75 Cl%=15,89 5 Fundet C%=64,95 H%=5,65 N%=2,98 0%=10,46 Cl%=16,00
Det som udgangsmateriale anvendte 2-methyl-2-[4-(4'-chlorbenzyl)-phenoxyj-butyrylchlorid kan fremstilles ved forsæbning af den ifblge eksempel 1 som produkt fremstillede 10 ethylether med alkoholisk kaliumhydroxidoplosning, hvorefter den dannede fri syre overf0res til syrechloridet med thio-nylchlorid.
Eksempel 8 15 2-Methvl-2-(~ 4- (41 -chlorbenzvl)-ohenoxyl -smorsvre-r7- theophvllinvl-ethvll-ester f»Sqd 33274").
CH O
“·Ο^Ο·0·°ίΐ"20% /nyV! ” \V'° έπ3 29 g (0,086 mol) 2-methyl-[4-(4’-chlorbenzyl)-phen-25 oxy]butyrylchlorid opl0ses i 200 ml vandfri xylen og 50 ml vandfri pyridin, og der tilsættes en opldsning af 19,35 g (0,086 mol) 7-(2-hydroxyethyl)-theophyllin i 50 ml vandfri xylen og 50 ml vandfri pyridin. Blandingen opvarmes i 24 timer under omr0ring til tilbagesvaling, hvorefter blandingen 30 inddampes i en Büchi-rotationsfordamper. Remanensen ekstra-heres med dichlormethan, og den organiske fase vaskes med vand, tdrres over MgS04 og inddampes under formindsket tryk.
Ved omkrystallisation af den fremkomne faste remanens af methanol fâs 28,5 g produkt med smp. 105-106°C.
35 Analyse for C27H29CIN4O5 (525,0):
Beregnet C%=61,77 H%=5,57 N%=10,67 0%=15,24 Cl%=6,75
DK 157005 B
13
Fundet C%=61,83 H%=5,59 N%=10,57 0%=15,15 Cl%=6,94
Eksempel 9 4-(41-Chlorbenzvl)-phenoxveddikesvre-(pivalovloxvme-5 thvl)-ester cl-<^ ^>-ch2'<^ ^-0-(¾-coo-ch2-ooû-c(ch3)5 10
En oplpsning af 9,3 g (0,03 mol) 4-(4'-chlorbenzyl)-phenoxyeddikesyre i 50 ml dimethylformamid tilsættes 6,0 g 15 (0,06 mol) triethylamin, hvorefter blandingen reres i 30 minutter ved stuetemperatur og efter tilsætning af 9,0 g (0,06 mol) chlormethylpivalat opvarmes i et oliebad i 6 timer til 85-90°C. Den ved inddampning ved formindsket tryk i en Büchi-rotationsfordamper fremkomne remanens vaskes med 20 vand og ekstraheres med ether. Etheroplesningen vaskes atter med vand, t0rres over vandfri magnesiumsulfat og inddampes i en Büchi-rotationsfordamper, hvorved der fâs en olie, der straks stprkner. Ved omkrystallisation af en blanding af ether og n-hexan fâs 9,5 g produkt i form af hvide krystaller 25 med smp. 54-55°C.
Analyse for C21H23CIO5 (390,8):
Beregnet C% = 64,53 H% = 5,93 Cl% =9,07
Fundet C% = 64,57 H% = 5,88 Cl% =9,67 30 Eksempel 10 a- Γ4 - ( 4 1 -chlorbenzvH -phenoxv) -propionsvre-fpivaloyl-oxvmethvl)-ester 35 Cl-/ \-CH0-/ \-0-CH-C00-CHo-0C0-C(CH ), \_/ 2 œ3 33
DK 157005B
14
En opiosning af 43,5 g (0,15 mol) a-[p-(p'-chlorben-zyl) -phenoxy] -propionsyre i 250 ml dimethylformamid tilsættes 30 g (0,3 mol) triethylamin og efter 1/2 times omrOring ved stuetemperatur 45,0 g (0,3 mol) chlormethylpivalat. Reak-5 tionsblandingen opvarmes i 6 timer til 90eC, hvorefter den oparbejdes analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangs-mâde, hvorved fâs 50,0 g hvide nâle, der ved omkrystallisa-tion af n-hexan giver hvide nâle med smp. 65eC.
Analyse for C22H25CIO5 (404,8): 10 Beregnet C% = 65,26 H% = 6,22 Cl% = 8,76
Fundet C% = 65,27 H% = 6,23 Cl% = 8,29
Eksempel 11 α- Γ4- ( 41 -chlorbenzvl] -phenoxyl -isosmersvre-fpivalovl-15 oxymethvl)-ester ^ ÇH^
Cl- /]> -0S2-/ \ -O-^COO-CHg-OCO-CtCH,), \_/ Λ_y ch^ 20
En opiosning af 27,4 g (0,09 mol) p-fp'-chlorbenzyl)-phenoxy-isosmorsyre i 150 ml dimethylformamid tilsættes 18,0 g (0,18 mol) triethylamin, og efter 1/2 times omr0ring 25 ved stuetemperatur tilsættes 27,0 g (0,18 mol) chlormethylpivalat. Efter 6 timers opvarmning til 90°c og oparbejdning analogt med den i ovenstâende eksempler beskrevne fremgangs-mâde fâs en væske, der efter destination giver 26,0 g lyse-gult flydende produkt, kp. 204-209°C/0,02 mm Hg.
30 Analyse for C23H27CIO5 (418,9):
Beregnet C% « 65,94 H% = 6,50 Cl% = 8,46
Fundet C% = 66,34 H% = 6,56 Cl% = 8,42
Analogt hermed og under anvendelse af a-[p-(p'-chlor-benzyl) -phenoxy]-a-methyl-smorsyre fâs a-[4-(4 '-chlorbenzyl)-3 5 phenoxy]-a-methyl-sm0rsyre(pivaloyloxymethyl)-ester med kp. 213-214°c/0,01 mm Hg.
DK 157005 B
15
Eksempel 12 2-Methyl-2-r4-f41-chlorbenzvl)-phenoxvl-smorsvre
A \ A \ î1*3 K0H
5 01 \ / Œ2 \ / °H + C = 0 + CHC13 ---► ~ “ έ2Η5 -► ci-Q-ch2-( Vo-c-cooh
~ CH
10 25 I en med k0ler, omr0rer, termometer og tildrypnings-tragt udstyret 1,5-liters kolbe oplbses 20,8 g (0,095 mol) 4'-chlor-4-hydroxy-diphenylmethan i 400 g (5,55 mol) ethyl-15 methylketon. Til den klare, farvel0se opl0sning sættes 61,5 g (1,1 mol) kaliumhydroxid, og der omrdres derpâ i 10 minut-ter. Til suspensionen, der er blevet r0dlig, sættes under fortsat omr0ring 35,0 g (0,29 mol) chloroform drâbevis.
Efter yderligere omr0ring i nogle minutter opvarmes reak-20 tionsblandingen til 50°C, og denne temperatur holdes under fortsat omrdring i 4 timer.
Den fremkomne gule suspension inddampes i en Büchi-rotationsfordamper under formindsket tryk (vandstrâlepumpe) til tdrhed. Opl0sningen, der fâs efter opl0sning af den 25 gule remanens i 250 ml vand, omr0res i 10 minutter efter tilsætning af 1 g aktivt kul, filtreres via kiselgur (Deca-lit), g0res sur med 2N saltsyre og ekstraheres to gange med hver gang 250 ml ether. Etheropl0sningen ekstraheres 2 gange med hver gang 200 ml natriumcarbonatopl0sning (10%1 s). De 30 forenede basiske ekstrakter gores sure med 2N saltsyre og ekstraheres med to gange 250 ml ether. Etherekstrakten t0rres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes fuldstændig i en Büchi-rotationsfordamper (badtemperatur 40°C), hvorved der fâs 25 g râprodukt i form af en morkebrun, tyktflydende 35 olie.
Ved opl0sning af hele râproduktet i 10 ml n-hexan og
DK 157005B
16 chromatografisk rensning pâ 75 g silicagel (WOELM, aktivitet III/30 mm; s0jlediameter 20 mm) under eluering med 4 gange 250 ml n-hexan fâs 14 g rent produkt som en gui olie (ud-bytte: 46,6%).
5 Analyse for C18H19C103 (M = 318,8)
Beregnet C% = 67,82 H% = 6,00 0% = 15,06 Cl% = 11,12
Fundet C% =67,80 H% = 5,99 0% = 15,17 Cl% = 11,41
Strukturen af det fremstillede produkt bekræftes ved 10 tilsvarende analyser.
Eksempel 13 dl-2-Methvl-2-Γ4-(41-chlorbenzvl)-Phenoxvl-smorsvre- ethvlester 15
CH CH
ci-Q-ch2-( ^-o-c-cooh 2 ^ Cl-(^)-CH2-( ^-O-C-COCl — C2H5 ~ C2H5
20 CH
C~H,0H Y"3 ^ 0 ^ Cl-f VCH2-^ Vo-C-COOC2H5 ~ ~ C2H5 50 g (0,159 mol) af den ifelge eksempel 19 fremstil-25 lede 2-methyl-2-[4-(4 '-chlorbenzyl) -phenoxy]-sm0rsyre opl0ses i 140 ml vandfri benzen. Til opl0sningen sættes 15 drâber pyridin. I l0bet af 5 minutter sættes der derefter drâbevis 22,8 ml (0,319 mol) thionylchlorid til den gule opl0sning.
Derpâ omr0res der i 30 minutter ved 40°C og derpâ i yder-30 ligere 90 minutter ved 60°C, hvorefter reaktionsblandingen inddampes fuldstændig under formindsket tryk.
Til den olieagtige remanens sættes drâbevis 100 ml absolut éthanol, og den fremkomne opl0sning koges i 2 timer og inddampes derpâ pâ ny under formindsket tryk til t0rhed.
35 Der fâs pâ denne mâde 53 g af en sort olie. Denne opleses i 15 ml n-hexan og filtreres gennem en s0jle med 120 g basisk
DK 157005 B
17 aluminiumoxid. Ved eluering med n-hexan og inddampning fâs 48,6 g gui olie, hvoraf der ved vakuumdestillation fâs 43,1 g produkt i form af en let gui olie med en renhed pâ 96-97% og et kogepunkt pâ 170-173°C ved 0,001 mbar. üdbytte: 78,9% 5 af det teoretiske.
Strukturen af det fremstillede produkt bekræftes ved tilsvarende analyser.
Eksempel 14 10 dl-2-Methvl-f 4-(41-chlorbenzvlï-phenoxy]-sm0rsvre-3- -fpvridvlmethvl)ester-hydrochlorid O — ch3 ho-ch2-Q ch3 -CH0-\ Y-O-C-C00CoHc -► Cl·^ Vo-C-COO-CH,, 2W è* 2 5 ^ ^ έ2Η5Λ2
+ C2H5OH
20 1040 g (3 mol) af den ifolge eksempel 20 fremstillede ethylester opvarmes sammen med 327 g (3 mol) 3-hydroxyme-thylpyridin i 2,7 liter vandfri toluen under omroring, indtil der er afdestilleret 0,3 liter toluen. Efter afkoling til 25 stuetemperatur sættes der til blandingen en varm oplosning af 1,2 g natrium i 32,7 g (0,3 mol) 3-hydroxymethylpyridin, og reaktionsblandingen henstilles i 1/2 time. Derpâ opvarmes der i lobet af 3 timer langsomt til ca. 127°C, og der afdestilleres derved toluen og dannet éthanol. Til den af-30 kolede reaktionsblanding sættes 750 ml ether, og der ekstra-heres med 7 gange 500 ml vand. Etherfasen torres over natri-umsulfat og inddampes fuldstændig i en rotationsfordamper, hvorved der fâs 1201 g af en r0d olie. Denne oploses i 650 ml cyclohexan og behandles med 2 gange 500 g basisk alumi-35 niumoxid, aktivitet I, og 20 g aktivt kul "Norit", filtreres og inddampes igen. De sâledes fremkomne 1044 g olie med
DK 157005 B
18 orange farve opl0ses i 4 liter ether, og under intensiv omroring tilsættes der langsomt 550 ml af en mættet etherisk hydrogenchlorxdopl0sning og omreres i yderligere én time.
Efter filtrering, eftervaskning med én liter ether og torring 5 ved 40 °C fâs 933 g râprodukt. Til rensning opleses dette varmt i 750 ml methylenchlorid, der filtreres, tilsættes én liter ether og efter begyndende udkrystallisering yderligere 4 liter ether. Efter længere henstand, filtrering, eftervaskning med én liter ether og torring ved 35eC fâs 875 g 10 krystaller, der opleses i 4,5 dele kogende eddikeester og behandles med 10 g aktivt kul. Efter fornyet udkrystallisering fâs 774 g rent produkt med et smeltepunkt pâ 113-115*C.
Analyse for C24H24CINO3 (M = 446,3)
Beregnet C%=64,58 H%=5,64 N%=3,14 0%=10,75 Cl%=15,89 15 Fundet C%=63,68 H%—5,56 N%=3,32 0%=10,62 Cl%=16,23
Eksemoel 15 2-Methyl-2-r4- (4 1-chlorbenzvl) -phenoxvl-smorsvre-ethvlester 20
O CH _ _ CH
-CH2-/^-0H + c = 0 + CBr4 ^ÎL>.ci-<^)-ch2-^^-o-c-cooh W έ2Η5 έ2Η5 _ CH, -CH2-/ Vo-C-COOC2H5 ~ C2H5
En blanding af 38,6 g (0,17 mol) 4'-chlor-4-hydroxy-30 diphenylmethan, 308 g (4,3 mol) ethylmethylketon og 69 g (1,72 mol) natriumhydroxid opvarmes i 45 minutter under intensiv omr0ring til tilbagesvaling, hvorpâ der efter afk0-ling til 75eC i l0bet af 35 minutter tilsættes 100 g (0,3 mol) carbontetrabromid portionsvis. Reaktionsblandingen 35 holdes derved pâ grand af reaktionsvarmen pâ kogepunktet.
Derpâ opvarmes der i 5 timer til tilbagesvaling. Derefter
DK 157005 B
19 tilsættes der 500 ml vand, indstilles til sur reaktion ved tilsætning af koncentreret saltsyre og ekstraheres med chlo-roform. Den organiske fase udrystes med vand, torres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under formindsket 5 tryk, hvorved der fâs 40 g mdrk remanens. Denne optages i 250 ml 2N natriumcarbonatoplosning og ekstraheres med ether.
Den vandigt-alkaliske fase giver efter syrning med koncentreret saltsyre 34 g brunligt produkt. Dette oploses i en blanding af 160 ml éthanol og 100 ml benzen og holdes efter 10 tilsætning af 4 ml koncentreret svovlsyre pâ tilbagesvalings-temperatur i 8 timer. Ved sædvanlig oparbejdning fâs en brunlig olie, der filtreres gennem en sojle med 50 g basisk aluminiumoxid og efter destination giver 15 g 2-methyl-2-[4 - (4 1 -chlorbenzyl) -phenoxy]-smorsyre-ethylester som en 15 farvelos olie med et kogepunkt pâ 203-204°C ved 0,03 mbar. Tyndtlagschromatogrammet er identisk med tyndtlagschromato-grammet for det produkt, der er fremstillet pâ konventionel mâde (kondensation af phénol med halogencarboxylsyreester), og ogsâ IR-spektrene er sammenfaldende.
20 Analyse for C20H23CIO3 (M = 346,8)
Beregnet C% =69,25 H% = 6,68 Cl% = 10,22
Fundet C% = 69,40 H% = 6,80 Cl% = 10,55

Claims (1)

  1. 35 I A2 hvor Hal betyder chlor eller brom, r! betyder en alkylgruppe DK 157005 B med 1-6 carbonatomer, og A1 og A2 har de ovenfor angivne betydninger, eller b) en phénol med formlen II omsættes i nærværelse af et mindst trihalogeneret methanderivat, især chloroform, 5 acetonechloroform, chloralhydrat eller carbontetrachlorid, og i nærværelse af en stærk base, især kalium- eller natri-umhydroxid med en keton med formlen A^-CO-A2, hvorefter én i den ved a) eller b) fremstillede forbindelse tilstedeværende eller ved basisk hydrolyse frigjort car-10 boxygruppe om pnsket forestres, enten direkte eller efter indfpring af en reaktiv gruppe, fortrinsvis efter omdannelse til et syrechlorid, med en alkohol med formlen ROH, eller om dnsket omdannes én i den fremstillede forbindelse tilstedeværende estergruppe ved omestring (esterudbytning) med en 15 anden estergruppe -OR, hvor R har samme betydning som ovenfor, eller en dannet syreforbindelse omdannes til et sait.
DK670274A 1973-12-27 1974-12-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-benzyl-phenoxy)-alkansyrederivater DK157005C (da)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1814473 1973-12-27
CH1814473A CH605557A5 (en) 1973-12-27 1973-12-27 Phenoxy- and phenylthio-alkanes
CH1814573A CH601169A5 (en) 1973-12-27 1973-12-27 Phenoxy- and phenylthio-alkanes
CH1814573 1973-12-27
CH435574 1974-03-28
CH435574A CH605642A5 (en) 1974-03-28 1974-03-28 Phenoxy- and phenylthio-alkanes
CH1330274 1974-10-03
CH1330274A CH616909A5 (en) 1974-10-03 1974-10-03 Process for the preparation of aromatically substituted olefins
CH1532974 1974-11-18
CH1532974A CH617417A5 (da) 1973-12-27 1974-11-18
CH1533074A CH617420A5 (en) 1974-11-18 1974-11-18 Process for the preparation of novel pivaloyloxymethyl esters
CH1533074 1974-11-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK670274A DK670274A (da) 1975-09-08
DK157005B true DK157005B (da) 1989-10-30
DK157005C DK157005C (da) 1990-03-26

Family

ID=27543738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK670274A DK157005C (da) 1973-12-27 1974-12-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-benzyl-phenoxy)-alkansyrederivater

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS5934695B2 (da)
BE (1) BE823904A (da)
DE (2) DE2463001C2 (da)
DK (1) DK157005C (da)
FR (1) FR2255891B1 (da)
GB (1) GB1497266A (da)
IE (1) IE42425B1 (da)
LU (1) LU71561A1 (da)
NL (1) NL7416412A (da)
SE (1) SE426582B (da)
SU (1) SU612619A3 (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211551A (en) * 1976-11-15 1980-07-08 Siegfried Ag Herbicide
US4214095A (en) * 1979-01-25 1980-07-22 Siegfried Aktiengesellschaft Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates
FR2481702A1 (fr) * 1980-04-30 1981-11-06 Anvar Phenoxyacetates substitues d'amines cycliques, procede d'obtention, applications a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3037391A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 King Consult GmbH, 5000 Köln Ester von 7-hydroxyalkyl-1,3-dimethylxanthinen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als lipidsenkende mittel
EP0059974B1 (de) * 1981-03-11 1985-07-31 Ludwig Merckle GmbH &amp; Co. chem.-pharm. Fabrik Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkancarbonsäureestern von Hydroxyäthyltheophyllin
JPS59172440A (ja) * 1983-03-23 1984-09-29 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 置換フエノキシプロピオン酸エステル及びその中間体、それらの製法並びに除草剤
GB2221681A (en) * 1988-01-22 1990-02-14 Kh Nii Endokrinolog I Khim Undecylic ether n-chlorophenoxyisobutyric acid and a pharmaceutical preparation for treating hyperlipemia based on it
DE102011006425A1 (de) 2010-03-31 2011-10-06 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) * 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
US3629453A (en) * 1963-09-19 1971-12-21 Ici Ltd Compositions and methods for reducing serum cholesterol and esterified fatty acids
DE2356655A1 (de) * 1972-11-16 1974-05-22 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituierte phenoxy-alpha-methylpropionsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1498459A (da) * 1965-07-30 1968-01-08
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
DE2149070C3 (de) * 1971-10-01 1978-03-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2308826C3 (de) * 1973-02-22 1980-03-27 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Phenoxyalkancarbonsäureester von Oxyalkyltheophyllinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) * 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
US3629453A (en) * 1963-09-19 1971-12-21 Ici Ltd Compositions and methods for reducing serum cholesterol and esterified fatty acids
DE2356655A1 (de) * 1972-11-16 1974-05-22 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituierte phenoxy-alpha-methylpropionsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
NL7416412A (nl) 1975-07-01
SU612619A3 (ru) 1978-06-25
IE42425B1 (en) 1980-08-13
DK157005C (da) 1990-03-26
LU71561A1 (da) 1975-08-20
DE2463001C2 (da) 1988-11-24
JPS5934695B2 (ja) 1984-08-24
SE7416163L (da) 1975-06-30
SE426582B (sv) 1983-01-31
DK670274A (da) 1975-09-08
DE2461069A1 (de) 1975-07-17
FR2255891B1 (da) 1978-11-10
BE823904A (fr) 1975-06-27
IE42425L (en) 1975-06-27
GB1497266A (en) 1978-01-05
DE2461069B2 (de) 1980-10-02
FR2255891A1 (da) 1975-07-25
DE2461069C3 (de) 1981-07-23
JPS50105621A (da) 1975-08-20
AU7690274A (en) 1976-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1338939C (en) Vinylphenol derivatives, their preparation and their use
PL161379B1 (pl) S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL
JPH0214352B2 (da)
DK157005B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-benzyl-phenoxy)-alkansyrederivater
IL23338A (en) N-phenylpiperazine compounds
US4542127A (en) Antidiabetic salicylic acid derivatives
KR100187952B1 (ko) 알콕시페닐알킬아민 유도체
US4182902A (en) Novel cholesterol-lowering compounds
JPS63185948A (ja) 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法
US4767767A (en) 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities
Scartoni et al. 2‐Phenylphthalimidine derivatives. A probable formation mechanism of adducts from 3‐benzylidenephthalide and aniline
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
Buzas et al. Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine
Rao et al. Synthesis of 2-(N-disubstituted amino) ethyltriphenylphosphonium bromides
EP0548560B1 (en) Process for the manufacturing of halomaleic and halofumaric esters
JPH05125038A (ja) フエノキシアルカン酸誘導体及びその製法
US3973033A (en) Compositions and methods for producing a vasodilatory effect with a naphthyl tetrahydrofurfuryl amino-ester
NO151154B (no) Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
NO791221L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater
JPS6216446A (ja) 光学活性２−（４−ヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸の製造方法
AT332864B (de) Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzen
HU198899B (en) Process for production of derivatives of phenoxi-alkyl carbonic acid and medical compositions containing them
US3213109A (en) Aminoalkanol esters of sulfolanylalkanoic acids
KR790001825B1 (ko) 스틸벤 유도체의 제조법

Legal Events

Date Code Title Description
AHB Application shelved due to non-payment
PBP Patent lapsed