Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ester von Benzyl-phenoxy-carbonsäure der Formel
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und ihrer Säureadditionssalze, wobei R1 Wasserstoff, Halogen (vorzugsweise Chlor), eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten und Q eine organische Gruppe darstellt, die jedoch nur dann eine Di-niederalkylamino-niederalkylgruppe ist, wenn R2 und R3 nicht gleichzeitig Methylgruppen sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, dass man ein Benzyl-phenoxycarbonsäure Derivat der Formel
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mit einer Verbindung der Formel (X?n - Q reagieren lässt, wobei n die Zahl 1 oder 2 und X und X' zwei unter Kondensationsbedingungen sich mit Ausnahme eines in einer derselben vorhandenen Sauerstoffatoms abspaltende
Gruppe bedeuten, und das Produkt gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz umwandelt
Als basische organische Gruppen Q kommen namentlich Aminoalkylgruppen wie insbesondere die Dimethylaminomethyl-, die Dimethylamino- oder Diäthylamino-äthylgruppe, die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino- oder die Di-isopropylamino-propylgruppe sowie beispielsweise auch die Methyl-benzylamino-äthylgruppe in Betracht.
Die Substituenten der Aminogruppe können jedoch auch zu einem (heterocyclischen) Ring zusammengeschlossen sein, sodass Q beispielsweise die Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, 4 Methylpiperazino- oder Morpholinoäthylgruppe sein kann.
Darüber hinaus kann die basische Gruppe Q eine beliebige andere im Ring oder Ringsystem ein oder mehrere Stickstoffatome enthaltende ein- oder mehrkernige gesättigte oder mehr oder minder ungesättigte zyklische Struktur sein, wie beispielsweise ein Pyridylrest, ein Indolylrest oder ein Theophyllinrest, der direkt an einem der Ringstruktur angehörenden Atom oder über einen niederen Alkylenrest an die Carboxylgruppe gebunden sein kann.
Für die Bildung von Säureadditionssalzen kommen namentlich in der pharmazeutischen Technik für solche Zwecke übliche, physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Säuren in Betracht, beispielsweise also Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Wein-, Zitronen- Milch- und Essigsäure, Methan-, Äthan- und Benzolsulfonsäure und dergleichen, wobei die Salzbildung nach üblichen Methoden erfolgen kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und ihre Salze haben sich als cholesterinspiegelsenkende Mittel mit überraschend günstigen Eigenschaften erwiesen.
Beispiel 1 p- (p'- Chiorbenzyl) - phenoxyessigsäure-N-benzyl-N-methylaminoäthylester-Hydrochlorid
Eine Lösung von 21,0 g (0,07 Mol) p-(p'Chlorbenzyl) phenoxy-acetylchlorid in 140 ml wasserfreiem Xylol wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 11,55 g (0,07 Mol) N-Benzyl-N-methyl-2-aminoäthanol in 70 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man das Lösungsmittel in einem Büchi-Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck ab dampft, den Rückstand in 10 prozentiger wässriger KHCO3-Lösung aufnahm und mit Dichlormethan extrahierte. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man daraus 27,0 g braunes Harz. Dieses wurde in Benzol gelöst und über 35,0 g Al203 filtriert.
Durch Vereinigung der drei ersten Fraktionen von je 50 ml und Eindampfen erhielt man 25,0 g eines hellbraunen Harzes. Nach Auflösen in Äther und Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff scheidet sich nach Anreiben festes Hydrochlorid aus. Umkristallisieren aus Aceton/Äther lieferte 13,0 g Produkt in Form glänzender weisser Kristalle vom Smp. 12o1220C.
c25H26C1NO3 HCI (460,3) ber.: C 65,22 H 6,14 N 3,04 Cl 15,40 gef.: C 65,41 H 6,14 N 3,20 Cl 15,68
Beispiel 2 p-(p'-Chlorbenzyl)- phenoxyessigsäure-(4-hydroxy-N-methyl piperidin) -ester-Hydrochlorid
Eine Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) p-(p'-Chlorbenzyl) phenoxy-acetylchlorid in 40 ml wasserfreiem Xylol wurde wie in Beispiel 1 einer Lösung von 2,30 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-N methyl-piperidin in 20 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben, worauf das Gemisch unter Rühren während 24 Stunden auf
Rückflusstemperatur gehalten wurde. Gleiche Aufarbeitung wie im Beispiel 1 und Filtration der Lösung in Benzol durch
10 g Al203 lieferte 8,5 g braunes Harz, welches nach Auflösen in Äther und Zugabe von HCl/Äther durch Anreiben zur
Erstarrung gebracht werden konnte.
Das rohe Hydrochlorid (5,8 g) wurde in Aceton gelöst und 3 Minuten mit Aktivkohle gekocht. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Ather erhielt man 3,5 g Hydrochlorid vom Smp. 170-171"C.
C21H24C1NO3 HCI (410,3) ber.: C 61,47 H 6 14 N 3,41 Cl 17,28 gef.: C 61,36 H 6,! N 3,43 Cl 17,54
Beispiel 3 3-[p-(p'- Chlorbenzyl) -phenoxy-acetoxymethyl]-pyridin
Eine Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) p-(p'-Chlorbenzyl)phenoxy-acetylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol wurde einer Lösung von 2,18 g (0,02 Mol) 3-Hydroxymethylpyridin in 20 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 6,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt Gleiche Aufarbeitung wie in den vorangehenden Beispielen lieferte einen Rückstand, aus dem sich durch Kristallisieren aus Äther/Petroläther 4,0 g Produkt in Form weisser glänzender Kristalle vom Smp.
77-78"C gewinnen liessen.
C21H18CINO3 (367,5) ber.: C 68,57 H 4,90 N 3,81 Ci 9,66 gef.: C 68,31 H 4,52 N 3,41 Cl 10,24
Beispiel 4 2, 6-bis-[p- (p' - Chlorbenzyl) -phenoxy-acetoxymethyl]-pyridin
Eine Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) p-(p'-Chlorbenzyl)phenoxy-acetylchlorid in 50 ml wasserfreiem Toluol wurde einer Lösung von 1,39 g (0,01 Mol) 2,6-bis-(Hydroxymethyl)pyridin in 15 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben. Nach 20 Stunden Kochen unter Rückfluss und Aufarbeitung in Analogie zu den vorangehenden Beispielen wurde ein Rückstand erhalten, der nach Kristallisieren aus Dichlormethan/Äther/Petrol äther 4,0 g Produkt in Form glänzender weisser Kristalle vom Smp. 780C lieferte.
C37H3,C12NO6 (656,5) ber.: C 67,68 H 4,76 N 2,13 Cl 10,80 gef.: C 67,67 H 4,84 N 1,77 Cl 11,14
Beispiel 5 7-fp- (p' - Chlorbenzyl) -phenoxy-acetoxyäthyl]-theophyllin
Eine Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) p-(p'-Chlorbenzyl)phenoxy-acetylchlorid in 50 ml wasserfreiem Xylol wurde einer Lösung von 4,48 g (0,02 Mol) 7-(ss-Hydroxyäthyl)-theophyllin in 25 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde während 20 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und der Rückstand wie in den vorangehenden Beispielen aufgearbeitet. Kristallisieren aus Dichlormethan/Methanol lieferte 6,5 g Produkt in Forrn weissglänzender Nadeln vom Smp. 13F135 C.
C24H23C1NO405 (482,9) ber.: C 59,69 H 4,80 N 11,60 Cl 7,34 gef.: C 59,35 H 4,97 N 11,51 Cl 7,84
The invention relates to a process for the preparation of new basic esters of benzyl-phenoxycarboxylic acid of the formula
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and their acid addition salts, where R1 is hydrogen, halogen (preferably chlorine), a lower alkyl or alkoxy group or a hydroxyl group, R2 and R3 are identical or different and are hydrogen or lower alkyl groups and Q is an organic group, but only one Di-lower alkylamino-lower alkyl group is when R2 and R3 are not methyl groups at the same time.
The process according to the invention for the preparation of these compounds consists in that a benzylphenoxycarboxylic acid derivative of the formula
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with a compound of the formula (X? n - Q, where n is the number 1 or 2 and X and X 'two are split off under condensation conditions with the exception of an oxygen atom present in one of the same
Mean group, and if desired converts the product into a salt by reaction with an acid
The basic organic groups Q include, in particular, aminoalkyl groups such as, in particular, the dimethylaminomethyl, dimethylamino or diethylamino-ethyl groups, the dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino or di-isopropylamino-propyl groups and, for example, the methyl-benzylamino ethyl group into consideration.
The substituents of the amino group can, however, also be joined to form a (heterocyclic) ring, so that Q can be, for example, the pyrrolidino, piperidino, piperazino, methylpiperazino or morpholinoethyl group.
In addition, the basic group Q can be any other mononuclear or polynuclear saturated or more or less unsaturated cyclic structure containing one or more nitrogen atoms in the ring or ring system, such as, for example, a pyridyl radical, an indolyl radical or a theophylline radical, which is directly attached to one of the ring structure belonging atom or can be bonded to the carboxyl group via a lower alkylene radical.
For the formation of acid addition salts, physiologically harmless inorganic or organic acids customary in pharmaceutical technology come into consideration, for example hydrochloric or hydrobromic acid, tartaric, citric, lactic and acetic acid, methane, ethane and benzenesulphonic acid and the like, whereby the salt formation can take place by customary methods.
The compounds obtainable according to the invention and their salts have proven to be cholesterol-lowering agents with surprisingly favorable properties.
Example 1 p- (p'-chlorobenzyl) -phenoxyacetic acid-N-benzyl-N-methylaminoethyl ester hydrochloride
A solution of 21.0 g (0.07 mol) of p- (p'-chlorobenzyl) phenoxy-acetyl chloride in 140 ml of anhydrous xylene was added dropwise with stirring to a solution of 11.55 g (0.07 mol) of N-benzyl-N methyl-2-aminoethanol in 70 ml of anhydrous pyridine was added. The reaction mixture was heated to reflux temperature for 24 hours, after which the solvent was evaporated off under reduced pressure in a Büchi rotary evaporator, the residue was taken up in 10 percent strength aqueous KHCO3 solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation gave 27.0 g of brown resin. This was dissolved in benzene and filtered through 35.0 g of Al 2 O 3.
By combining the first three fractions of 50 ml each and evaporation, 25.0 g of a light brown resin were obtained. After dissolving in ether and adding ethereal hydrogen chloride, solid hydrochloride precipitates after grinding. Recrystallization from acetone / ether yielded 13.0 g of product in the form of shiny white crystals with a melting point of 12o1220C.
c25H26C1NO3 HCI (460.3) calc .: C 65.22 H 6.14 N 3.04 Cl 15.40 found: C 65.41 H 6.14 N 3.20 Cl 15.68
Example 2 p- (p'-Chlorobenzyl) phenoxyacetic acid (4-hydroxy-N-methyl piperidine) ester hydrochloride
A solution of 6.0 g (0.02 mol) of p- (p'-chlorobenzyl) phenoxyacetyl chloride in 40 ml of anhydrous xylene was as in Example 1 a solution of 2.30 g (0.02 mol) of 4-hydroxy -N methyl-piperidine in 20 ml of anhydrous pyridine was added, whereupon the mixture was stirred for 24 hours
Reflux temperature was maintained. The same work-up as in Example 1 and filtration of the solution in benzene
10 g of Al203 yielded 8.5 g of brown resin, which after dissolving in ether and adding HCl / ether by rubbing
Could be brought to solidification.
The crude hydrochloride (5.8 g) was dissolved in acetone and boiled with activated charcoal for 3 minutes. Recrystallization from acetone / ether gave 3.5 g of hydrochloride with a melting point of 170-171 ° C.
C21H24C1NO3 HCI (410.3) calc .: C 61.47 H 6 14 N 3.41 Cl 17.28 found: C 61.36 H 6 ,! N 3.43 Cl 17.54
Example 3 3- [p- (p'-Chlorobenzyl) -phenoxy-acetoxymethyl] -pyridine
A solution of 6.0 g (0.02 mol) of p- (p'-chlorobenzyl) phenoxy-acetyl chloride in 50 ml of anhydrous benzene was a solution of 2.18 g (0.02 mol) of 3-hydroxymethylpyridine in 20 ml of anhydrous Pyridine added. The mixture was stirred for 45 minutes at room temperature and then heated to reflux temperature for 6.5 hours. The same work-up as in the preceding examples yielded a residue from which 4.0 g of product in the form of white glossy crystals of melting point were obtained by crystallization from ether / petroleum ether.
77-78 "C let win.
C21H18CINO3 (367.5) calc .: C 68.57 H 4.90 N 3.81 Ci 9.66 found: C 68.31 H 4.52 N 3.41 Cl 10.24
Example 4 2,6-bis- [p- (p '- chlorobenzyl) -phenoxy-acetoxymethyl] -pyridine
A solution of 6.0 g (0.02 mol) of p- (p'-chlorobenzyl) phenoxy-acetyl chloride in 50 ml of anhydrous toluene was added to a solution of 1.39 g (0.01 mol) of 2,6-bis ( Hydroxymethyl) pyridine in 15 ml of anhydrous pyridine was added. After boiling under reflux for 20 hours and working up in analogy to the preceding examples, a residue was obtained which, after crystallization from dichloromethane / ether / petroleum ether, gave 4.0 g of product in the form of glossy white crystals with a melting point of 780C.
C37H3, C12NO6 (656.5) calc .: C 67.68 H 4.76 N 2.13 Cl 10.80 found: C 67.67 H 4.84 N 1.77 Cl 11.14
Example 5 7-fp- (p'-chlorobenzyl) -phenoxy-acetoxyethyl] -theophylline
A solution of 6.0 g (0.02 mol) of p- (p'-chlorobenzyl) phenoxy-acetyl chloride in 50 ml of anhydrous xylene was a solution of 4.48 g (0.02 mol) of 7- (ss-hydroxyethyl) -theophylline added in 25 ml of anhydrous pyridine. The mixture was heated to reflux temperature for 20 hours with stirring and the residue was worked up as in the preceding examples. Crystallization from dichloromethane / methanol yielded 6.5 g of product in the form of shiny white needles with a melting point of 13F135 C.
C24H23C1NO405 (482.9) calc .: C 59.69 H 4.80 N 11.60 Cl 7.34 found: C 59.35 H 4.97 N 11.51 Cl 7.84