KR790001825B1 - 스틸벤 유도체의 제조법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

스틸벤 유도체의 제조법

스테로이드 계열의 항염증약품의 결점을 감소시키기 위하여, 이부페넥(Ibufenac; 2-(4-isobutylphenyl) acetic acid), 이부프로펜(Ibuprofen; 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid), 플루르비프로펜(Flurbiprofen; 2-(2-fluoro-4-biphenyl) propionic acid), 페노프로펜(phenoprofen; 2-(3-phenoxyphenyl) propionic acid), 케토프로펜(ketoprofen; 2-(3-benzoylphenyl) propionic acid)과 같은 아릴아세테이트산(arylacetic acid) 계열의 화합물들이 최근에 개발되었다. 이들 가운데 이부프로펜은 우수한 항염증 및 진통활량과 낮은 독성 때문에 루마티즘성 관절염, 오스테오 관절염(Osteo arthritics), 통풍(gout), 전염성 관절염, 루마티즘염과 같은 질병에 염증을 감소시키고 고통을 덜어주므로 염증을 치료하는데 광범위하게 빈번하고 사용되어 왔다.

한편, 화학구조가 본 발명의 화합물들과 유사한 스틸벤 유도체(stilbene derivatives)들로서는 아래의 화합물들이 발표되었다.

(1) 4-스틸벤아세트산(4-stilbeneacetic acid); 코엔자임 A(coenzyme A)와 콜레스테롤(Cholesterol)과 리피드(lipid) 증가요인들의 억제제(inhibitor). (Arch. Intern. Pharmacodynamie, 109, 400(1957)).

(2) 2-스틸벤아세트산(2-stilbeneacetic acid); 벤질이소퀴노린(benzylisoquinoline) 제조의 제안된 중간체(J. Am. Chem. Soc. 64, 2, 962(1942)).

(3) 4-스틸벤아크릴산(4-stilbeneacrylic acid); 포텐샬 안티-콜레스테리네 믹(potential anti-cholesterinemic) 항-루마티즘약 (J. Am. Chem. Soc., 79, 3514 (1957) 미국특허 2, 885, 434호)

(4) 4-(4-스틸벤) 부틸산(butanoic acid); 항염증, 진통성과 해열성이 있는 화합물(벨기에 특허 제667, 498호)

(5) 4,4'-스틸벤디카르복실산과 3,5-스틸벤디카르복실산 감광성 (photosensitive)의 합성폴리아미드 레진(resin)(미국특허 2, 997, 391호)

(6) 4-(P, O 또는 m-플루오로스티릴(fluorostyryl)) 살리실산과 5-(P, O 또는 m-플루오로스티릴 살리실산; 항염증, 진통성과 해열성이 있는 화합물(미국 특허 3, 657, 430 호)

(4)와 (6)항의 화합물은 항염증, 진통과 해열활량이 있다는 보고에도 불구하고, 약리활량과 치료활량에 대한 실제적인 기술은 발견되지 않고 있다.

본 발명은 새로운 스틸벤 유도체(stilbene derivatives)의 제조공정에 관한 것이다.

특히 본 발명은 일반식(1)로 표현되는 새로운 스틸벤 유도체의 제조공정에 관한 것인데,

여기서 R₁과 R₂는 각각의 수소, 저급알킬, 저급알콕시(alkoxy), 할로겐 또는 할로알킬이며, R₂는 수소 또는 저급알킬이다.

이것은 일반식(Ⅱ)로 표현되는 화합물을

여기서 R₁과 R₃는 상기한 것과 같으며, M은 R₃가 상기와 같은 -HC(R₃)CN, B가 아미노인 -CH₂C(S)B, R₃는 상기와 같고, A는 알킬인 -HC(R₃)COOA, 또는 R₃와 A가 상기와 같은 -C(R₃)(COOA)₂이다. 산 또는 알카리 존재하에서 물, 유기용매 또는 이것의 혼합물 속에서 가수분해 하는 것을 포함하며, 특히 M이 -C(R₃)(COOA)₂인 경우는 탈카르복실화(decarboxylation)를 시킨 것을 포함한다.

본 발명의 다른 목적은 독성이 극히 작은 새로운 스틸벤 유도체를 제공하려는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 간단하고, 편리한 제조공정에 의해 새로운 스틸벤 유도체를 제공하려는데 있다. 새로 합성된 여러 화합물들의 체계적인 약리학적인 심사를 통하여 일반식(Ⅰ)로 표현되는 화합물들은 우수한 항염증활량과 진통활량과 낮은독성의 특성을 가지고 있음을 알았다.

예를 들어 본 발명의 화합물 중의 하나인 2-(3-스틸벤) 프로피온산은 항염활량과 진통활량에 있어 이부프로펜 보다 약 1.5배가 더 효과적이다. 더구나 쥐들에 있어서 2-(3-스틸벤) 프로피온산의 LD₅₀값은 경구 투약으로 2, 152㎎/㎏인데 이것은 이부프로펜의 값보다 약 2배가 더 높다.

본 명세서와 청구범위에서의 "저급알킬"과 "저급알콕시(alkoxy)"란 용어는 각 그룹이 직선형(straight)이던 가지가 달리던(branched) 각 그룹당 1-5개의 탄소원자들을 가진 것을 말한다. "할로겐"이란 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도이며, "할로알킬"이란 용어는 트리플루오로 메틸 등과 같은 할로겐화된 저급알킬을 의미한다.

본 발명의 화합물들은 기술상 잘 알려진 공정에 의하여 제조될 수 있다. 이 공정들은 신규의 화합물들을 생산하게 해주므로 이러한 신규의 화합물들과 공정들은 역시 본 발명의 한 부분에 속한다.

다음의 도식들은 본 발명의 화합물들을 제조하기 위해서 적절하다. 여기서 R₁, R₂, R₃는 전기한 일반식(Ⅰ)에서 규정된 것과 같으며, 가수분해(hydrolysis), 알킬화(alkylation), 할로겐화(halogenation), 시안화(cyanation), 환원(reduction),탈카르복실화(decarboxylation), 에스테르화(esterification), 맬빈아릴화(meerwein arylation), 축합(condensation), 빌거로트반응(willgerodt reaction)과 같은 여러가지 반응들이 통상의 방법으로 수행된다.

[도식 (1)]

화합물(Ⅱa)는 온도 20-120℃에서 산 또는 염기의 존재하에서 우선적으로 물, 유기용매 또는 이것들의 혼합물 속에서 가수분해된다. 산으로서는 염산과 황산과 같은 무기산이 적당하며, 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알카리 금속 수산화물이 염기로서 사용된다.

유기 용매로서는 저급알콜, 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 디옥산 (dioxane)과 같은 수용성 용매가 쓰인다.

특히, 황산, 초산과 같은 산의 존재하에서 그 자체로 또는 물과의 혼합물의 형태가 적당한 용매로서 빈번히 사용된다.

중간체(Ⅱa)는 도식 a, b, c의 공정에 의해 제조될 수 있다.

[도식 (a)]

(Y는 수소 또는 카르복시(Carboxy))

알킬화(alkylation)는 임의로 치환된 3-스틸벤아세토니트릴(3-stilbeneacetonitrile)을 수소화나트륨 또는 알카리 금속 알코홀레이트 (alcoholate)와 같은 알카리금속 수소화합물(alkali metal hydride)과 함께, 나아가서 알킬할라이드 또는 디알킬 설페이트(dialkyl sulfate)와 함께 반응시켜 수행된다.

[도식 (b)]

(R₁과 R₂는 할로겐, 저급알콕시, 할로겐 또는 할로알킬이며, Y는 수소 또는 카르복시(carboxy)이며, X는 할로겐이다)

예를 들어 임의로 치환된 3-알킬스틸벤은 N-브로모쓱신이미드(N-bromosuccinimide)와 같은 N-할로쓱신이미드와 함께 해당하는 3-할로알킬스틸벤으로 변환되며 생성된 할라이드는 시안화칼륨 또는 나트륨과 반응하여 해당하는 스틸벤아세토니트릴을 얻는다.

[도식 (c)]

(R₃는 저급 알킬, Y는 수소 또는 카르복시, X는 할로겐)

임의로 치환된 알카노일스틸벤(alkanoylstilbene)은 수소화붕소나트륨 (sodium borohydride)과 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 또는 알루미늄 이소프로폭사이드(isopropoxide)와 함께 해당하는 3-(1-하이드록시알킬) 스틸벤으로 환원된다.

얻어진 하이드록시(hydroxy) 화합물은 예를 들어 포스포러스 옥시크롤라이드 (phosphorus oxychloride)또는 치오닐크롤라이드 또는 유사한 브로마이드와 같은 인이나 유황의 할라이드와 반응하여 해당하는 3-(1-할로알킬) 스틸벤으로 변화된다.

[도식 (2)]

(B는 아미노)

임의로 치환된 아세틸스틸벤은 빌거로트반응(Willgerodt reaction) 또는 빌거로트-킨더(kinder) 반응의 통상적인 방법에 의하여, 즉 온도 130-230℃에서 유황과 아민, 우선적으로 2차 아민(secondary amine), 더욱 좋은 것은 몰포린(morpholine)과 같은 싸이크릭쎄컨더리 아민(cyclic secondary amine)과 함께 밀봉된 용기 속에서 리프락싱(refluxing) 또는 가열에 의해 해당하는 3-스틸벤아세토치오아미드(3-stilbeneacete-thioamide)로 변환된다. 3-스틸벤아세토치오아미드의 가수분해는 도식(1)에서 기술된 것과 같은 방법으로 수행된다.

[도식 (3)]

(R₃는 저급 알킬이고, A는 알킬이다.)

에스테르화(esterification)는 임의로 치환된 3-스틸벤아세트산을 황산, 염산과 같은 무기산(mineral acid) 또는 예를 들어 P-톨루엔술폰산(P-toluenesulfonic acid)과 같은 강한 유기산의 존재하에서 에스테르를 이룰 수 있는 알콜(ester-constitutive alcohol)과 함께 가열하거나 환류하여 수행할 수 있다. 또한 제거된 물을 아제오트로픽 하게 뽑아내기 위하여 벤젠 또는 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가할 수도 있다. 알킬화와 가수분해는 도식(a)와 도식(1)에서 각각 기술된 것과 같은 방법으로 수행된다.

[도식 (4)]

(R₃는 저급 알킬이며, A는 알킬이다.)

임의로 치환된 알킬 3-스틸벤아세테이트(3-stilbene acetate)는 알카리 금속 알코홀레이트(alkali metal alcoholate)의 존재하에서 디알킬카르보네이트(dialkyl carbonate)와 축합된다.

얻어진 디알킬 3-스티릴페닐말로네이트(dialkyl 3-styryl pehnylmalonate)는 상기한 방법과 같은 방법으로 알킬화하고, 가수분해된다. 탈카르복실화 (decarboxylation)는 해당하는 3-스티릴페닐말론산(3-styrylphenylmalonic acid)을 상승된 온도 80-250℃에서 적절함, 에서 취급함으로서 수행된다.

임의로 치환된 3-스틸벤아세트산 에스테르는 해당하는 3-스틸벤 아세트산, 3-스틸벤초산무수물(3-stilbene acetic anhydride) 또는 3-스틸벤아세트산할라이드 (3-stilbeneacetic acid halide)와 적당한 알코홀을 축합함으로서 제조할 수 있다. 만약 필요하다면 3-스틸벤아세트산들의 염(salt)들은 산을 유기 또는 무기염기와 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.

아래의 화합물들은 일반식(1)의 실제 화합물들의 전형적인 것이지만 결코 이것들에서 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

화합물 번호

(1) 3-스틸벤 아세트산

(2) 2'-메틸-3-스틸벤아세트산

(3) 4'-메틸-3-스틸벤아세트산

(4) 4'-에틸-3-스틸벤아세트산

(5) 2-(3-스틸벤) 프로피온산(2-(3-stilbene) propionic acid)

(6) 2-(2'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산

(7) 2-(4'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산

(8) 2-(2', 5'-디메틸-3-스틸벤) 프로피온산

(9) 2-(4'-에틸-3-스틸벤) 프로피온산

(10) 2-(4'-메톡시-3-스틸벤) 프로피온산(2-(4'-methoxy-3-stilbene) propionic acid)

(11) 2-(3'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산

(12) 2-(4'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산

(13) 2-(2', 6'-디클로로-3-스틸벤) 프로피온산

(14) 2-(4'-플루오로-3-스틸벤) 프로피온산

(15) 2-(3'-트리플루오로메틸-3-스틸벤) 프로피온산(2-(3'-trifluoromethyl-3-stilbene) propionic acid)

(16) 2-(3-스틸벤) 부틸산(2-(3-stilbene) butyric acid)

[예 1]

3-스틸벤아세토니트릴(3-stilbeneacetonitrile)

250㎖의 벤젠과 55g의 3-메틸스틸벤, 45g의 N-브로모쓱신아미드(N-bromosuccinimide), 0.2g의 벤조일 퍼옥사이드(benzoyl peroxide)의 혼합물을 저으면서 3시간 동안 환류하였다.

반응 혼합물에 300㎖의 이소프로필에테르를 가하고 얼음중탕(ice bath) 속에서 냉각시켰다. 침전된 쓱신이미드(succinimide)는 여과하여 제거하고 여과액 (filterate)을 5% 수산화나트륨 용액과 물로 계속해서 씻은 다음 무수황산칼슘 (anhydrous calcium sulfate)으로 건조시켰다.

용매를 증발시켜 80g의 연노란색 기름(oil)을 얻었다. 이 기름에 20g의 시안화나트륨(sodium cyanide)을 70㎖의 물과 30㎖의 에탄올에 녹인 용액을 가하여 저으면서 6시간 동안 환류하였다. 에탄올을 증발시킨 후 반응혼합물에 500㎖의 에틸에테르를 가하고 물과 포화 염화나트륨용액으로 계속해서 씻은 다음 건조시켰다.

에테르를 증발시킨 후 얻어진 갈색기름을 실리카겔칼럼 크로마토그라피(에루팅용매(eluting solvent) : n-헥산-벤젠혼합물)에서 정제한 다음 메탄올로 재결정하여, 무색의 판상이고, m.p. 54-55℃인 3-스틸벤아세토니트릴을 얻었다.

3-스틸벤아세트산(1)

20㎖의 물과 40㎖의 메탄올에 10g의 수산화나트륨을 녹인 용액에 3.9g의 3-스틸벤아세토니트릴을 가하여 12시간동안 환류하였다. 메탄올을 증발시킨 후 반응 혼합물에 50㎖의 물과 50㎖의 진한 염산을 가한 후 40℃에서 각각 100㎖의 클로로포름(chloroform)으로 두 번 추출하였다. 추출물을 물로 씻은 후 건조시켰다. 그 다음 증류에 의하여 클로로포름을 제거하여 목적한 화합물의 결정침전을 얻었다. 침전을 벤젠으로 재결정하여 무색판상이고, m.p. 183-184℃인 3.8g의 3-스틸벤아세트산(3-stilbeneacetic acid)을 얻었다.

분석 C₁₆H₁₄O₂

계산값; C 80.64%; H 5.92%

실제값; C 80.41%; H 6.05%

[예 2]

3-스틸벤아세트산(1)

50㎖의 60% 황산에 4.4g의 3-스틸벤아세토니트릴를 가하여 70℃에서 6시간동안 휘저었다. 냉각 후의 반응 혼합물에 120㎖의 물을 가하였다. 분리된 침전을 여과하여 물로 씻은 후 에탄올로 재결정하여 3.6g의 3-스틸벤아세트산을 얻었다.

[예 3]

3-아세틸스틸벤(3-acetylstilbene)

162g의 3-아미노아세토페논(3-aminoacetophenone) 300㎖의 진한 염산, 200㎖의 물과의 서스펜죤(suspension)에 83g의 아질산나트륨(sodium Nitrite)을 150㎖의 물에 녹인 용액을 -10℃ 내지 -5℃에서 1시간 동안 휘저으면서 가하였다. 1.5리터의 아세톤에 167g의 스티렌(styrene)을 녹인 얼음 냉각한 용액을 이 디아조늄염 용액에 가하였다. 이 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃로 냉각한 후 101g이 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)을 가하였다. 탄산가스의 방출이 끝난 후 5.0g의 염화제이구리이수화물(cupric chloride dihydrate)을 맹렬히 저으면서 혼합물에 가하였더니 질소의 방출이 관찰되었다. 반응 혼합물의 온도는 질소가 순조롭게 방출되도록 조절하였다.

방출이 끝난 후 유기층은 분리하여 농축하였다. 찌꺼기 오일은 에틸에테르에 녹인 후 2N 염산, 물, 10% 수산화나트륨 수용액, 포화염화나트륨 용액으로 계속해서 씻은 후 무수황산칼슘(anhydrous calcium sulfate) 위에서 말렸다.

에테르를 제거한 후 1리터의 메탄올에 120g의 수산화나트륨을 녹인 용액을 얻어진 오일에 가하였다. 혼합물을 20분 동안 환류하여 감소된 압력 하에서 500㎖의 부피로 농축한 후 에틸 에테르를 가하였다. 에테르성 용액은 포화염화나트륨을 용액으로 씻은 다음 무수황산칼슘 위에서 말려 농축하였다. 찌꺼기는 700㎖의 이소프로필에테르로 결정화하여 m.p. 80-81℃인 126g의 3-아세틸스틸벤을 얻었다.

2-(3-스틸벤) 프로피오니트릴(2-(3-stilbene) propionitrile)

500㎖의 메탄올 4g의 3-아세틸스틸벤을 녹인 서스펜존에 7.6g의 브로하이드라이드(borohydride)를 0℃에서 휘저으면서 가하였다. 반응 혼합물의 온도는 20℃로 상승하였으며, 서스펜존이 20℃에서 맑은 단일한 용액이 될 때까지 계속 휘저었다. 용액을 40℃에서 다시 한 시간 동안 휘저은 후 100㎖의 물을 가하였으며, 감소된 압력하에서 메탄올을 제거하였다. 분리된 오일은 에틸에테르로 추출하였으며, 포화된 염화나트륨 용액으로 씻은 후 무수황산칼슘 위에서 말려서 농축하여 연노란색 오일 형태의 3-(1-하이드록시에틸) 스틸벤을 얻었다. 500㎖의 벤젠에 조잡한(crude) 3-(1-하이드록시에틸) 스틸벤을 녹인 용액에 30㎖이 치오닐 클로라이드 (thionyl chloride)를 5℃에서 휘저으면서 방울방울 떨어뜨렸다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치한 후 감소된 압력하에서 증발시켰다. 얻어진 조잡한 3-(1-클로로에틸) 스틸벤을 30g의 시안화나트륨(sodium cyanide)과 200㎖의 디메틸설포옥사이드(sulfoxide)와 섞은 후 60-65℃에서 6시간동안 휘저었다.

반응 혼합물을 냉각한 후 1리터의 물과 섞어서 에틸에테르로 추출하였다. 에테르성 용액을 물과 포화된 염화나트륨용액으로 씻은 후 말려서 농축하여 점성의 갈색 오일형태의 조잡한 2-(3-스틸벤) 프로피오니트릴을 얻었다.

2-(3-스틸벤) 프로피온산(5)

조잡한 2-(3-스틸벤) 프로피오니트릴에 200g의 수산화나트륨 300㎖의 물과 400㎖의 메탄올에 녹인 용액을 가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 환류한 후 1㎏의 얼음에 쏟아넣었다. 그런 후 진한 염산으로 산성화하여 암갈색 오일을 분리하였으며, 이것을 에틸에테르에 녹였다. 에테르성 요액을 10% 수산화칼륨 수용액으로 추출하였다. 물층(aqueous layer)은 진한 염산으로 산성화한 후 에틸에테르로 추출하였다. 에테르성 용액은 포화된 염화나트륨용액으로 씻은 후 무수황산칼슘 위에서 말려서 활성차콜(active charcoal)로 탈색한 후 여과하였다.

에테르를 증발시킨 후 얻어진 무색의 오일은 이소프로필에테르로 결정화하여 m.p. 120-121℃인 29.2g의 2-(3-스틸벤) 프로피온산을 얻었다.

표 1 에 실린 화합물들은 예 3에서 설명한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.

[표 1]

분 석

[예 4]

2-(2'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산(6) C₁₈H₁₈O₂

계산값; C 81.17%; H 6.81%

실제값; C 81.31%; H 6.79%

[예 5]

2-(4'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산(7) C₁₈H₁₈O₂

계산값; C 81.17%; H 6.81%

실제값; C 81.35%; H 6.64%

[예 6]

2-(4'-메톡시-3-스틸벤) 프로피온산(10) C₁₈H₁₈O₃

계산값; C 76.57%; H 6.43%

실제값; C 76.52%; H 6.54%

[예 7]

2-(3'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(11) C₁₇H₁₅O₂Cl

계산값; C 71.20%; H 5.27%

실제값; C 71.15%; H 5.16%

[예 8]

2-(4'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(12) C₁₇H₁₅O₂Cl

계산값; C 71.20%; H 5.27%

실제값; C 71.24%; H 5.20%

[예 9]

2-(2', 6'-디클로로-3-스틸벤) 프로피온산(13) C₁₇H₁₄O₂Cl₂

계산값; C 63.57%; H 4.39%

실제값; C 63.37%; H 4.26%

[예 10]

3-아세틸-4'-플루오로스틸벤(3-acetyl-4'-fluorostrilbene)

30㎖의 진한 염산, 20㎖의 물에 13.4g이 4-플루오로아닐린을 녹인 서스펜존에 20㎖의 물에 8.3g의 아질산나트륨(sodium nitrile)을 녹인 용액을 -10℃ 내지 -5℃에서 20분동안 저으면서 가하였다.

300㎖의 아세톤에 29.0g의 3-아세틸시나믹산(3-acetylcinnamic acid)을 녹인 서스펜존을 위의 디아조늄염 용액에 가하였다. 이 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃로 냉각한 후 10.1g의 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)을 가하였다. 이산화탄소의 발생이 끝난 후 2.0g의 염화제이구리 이수화물(Cupric chloride dihydrate)을 맹렬히 저으면서 가하였다. 반응 혼합물의 온도는 질소가 순조롭게 발생되도록 조절하였다. 발생이 끝난 후 15.0g의 중탄산나트륨과 50㎖의 물을 가하고, 실온에서 이산화탄소의 발생이 멈출때까지 휘저은 후 진한 염산으로 산성화하였다. 유기층은 분리하여 농축해서 결정성 3-아세틸시나믹산이 함유된 암갈색 오일을 얻었으며, 이것은 여과에 의해 회수하였다. 여과액은 에틸에테르에 녹인 후 2N 염산, 10% 수산화나트륨 용액, 포화염화나트륨 용액으로 씻은 후 무수황산칼슘 위에서 말렸다. 에테르를 제거한 후, 얻어진 암갈색 오일은 이소프로필에테르로 결정화하여 m.p. 94-95℃, 침상인 10.4g의 3-아세틸-4'-플루오로스틸벤을 얻었다.

2-(4'-플루오로-3-스틸벤) 프로피오니트릴과

2-(4'-플루오로-3-스틸벤) 프로피온산(14)

예 3에서 예시한 바와 같은 공정에 의해 3-아세틸-4'-플루오로스틸벤은 연노란색 오일인 2-(4'-플루오로-3-스틸벤) 프로피오니트릴로 변환되었고, 이것이 m.p. 119-121℃인 2-(4'-플루오로-3-스틸벤) 프로피온산으로 가수분해 되었다.

분석 C₁₇H₁₅O₂F

계산값; C 75.54%; H 5.59%

실제값; C 75.29%; H 5.44%

표 2에 실린 화합물들은 예 10에서 설명한 것과 유사한 공정에 의해 제조되었다.

[표 2]

분 석

[예 11]

2-(4'-에틸-3-스틸벤) 프로피온산(9) C₁₉H₂₀O₂

계산값; C 81.39%; H 7.19%

실제값; C 81.35%; H 7.23%

[예 12]

2-(3'-트리플루오로메틸-3-스틸벤) 프로피온산(15) C₁₈H₁₅O₂F₃

계산값; C 67.49%; H 4.72%

실제값; C 67.28%; H 4.66%

[예 13]

2-(2',5'-디메틸-3-스틸벤) 프로피온산(8) C₁₉H₂₀O₂

계산값; C 81.39%; H 7.19%

실제값; C 81.31%; H 7.27%

[예 14]

4'-메틸-3-스틸벤아세토니트릴

30㎖의 진한 염산, 20㎖의 물에 15.9g의 3-아미노벤젠아세토니트릴(3-aminobenzeneacetonitrile)을 녹인 서스펜죤에 20㎖의 물에 8.3g의 아질산나트륨 (sodium nitrile)을 녹인 용액을 -10℃ 내지 -5℃에서 20분 동안 저으면서 가했다. 200㎖의 아세톤에 24.4g이 4-메틸시나믹산(4-methylcinnamic acid)을 녹인 얼음 냉각한 용액을 이디아조늄염 용액에 가하였다. 이 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃로 냉각한 후 10.0g의 중탄산나트륨을 가하였다. 이산화탄소의 발생이 정지된 후 2.0g의 염화제이구리 이수화물을 맹렬히 저으면서 가하였다.

반응 혼합물의 온도는 질소가 순조롭게 발생하도록 조절하였다. 발생이 정지된 후 반응 혼합물에 15.0g의 중탄산나트륨을 가하고 이산화탄소의 발생이 정지될 때까지 20℃의 온도에서 휘저은 후 진한 염산으로 산성화하였다. 유기층은 분리한 후 농축하였다. 찌꺼기 오일은 에틸에테르에 녹인 후 2N 염산, 물, 10% 수산화나트륨 수용액, 포화염화나트륨 용액으로 계속해서 씻은 다음 무수황산칼슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 점성의 갈색 오일 형태의 조잡한 4'-메틸-3-스틸벤아세토니트릴을 얻었다.

4'-메틸-3-스틸벤아세트산(3)

조잡한 4'-메틸-3-스틸벤아세토니트릴, 200㎖의 진한 염산과, 100㎖의 아세트산(acetic acid)의 혼합물을 7시간 동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 1ℓ의 얼음물에 가하여 암갈색 오일을 분리한 다음 에틸에테르에 녹였다.

이 에테르성 용액을 10% 수산화칼륨 수용액으로 추출하였다. 물층은 진한 염산으로 산성화한 다음 에틸에테르로 추출하였다. 에테르성 용액은 포화염화나트륨 용액으로 씻은 다음 무수황산칼슘 위에서 말린 후 활성 챠콜(active charcoal)로 탈색한 다음 여과하였다. 에테르를 증발시킨 후 얻어진 연노란색 고체를 벤젠으로 재결정하여 m.p. 191-193℃인 14.0g의 4'-메틸-3-스틸벤아세트산을 얻었다.

분석 C₁₇H₁₆O₂

계산값; C 80.92%; H 6.39%

실제값; C 80.89%; H 6.33%

[예 15]

2-(3-스틸벤) 프로피오니트릴(2-(3-stilbene) propionitrile)

질소대기(Nitrogen atmosphere) 하에서 10㎖의 에틸에테르를, 4.4g의 3-스틸벤아세토니트릴과 0.8g의 수소화나트륨(광유 속에 60% 분산으로)의 혼합물에 떨어뜨려 가한 후 얼음통 속에서 냉각된 혼합물에 40㎖의 N, N-디메틸포름아미드(DMF : N, N-dimethyl formamide)를 저으면서 방울방울 가했다. 수소가스의 발생이 온건해진 후 반응온도를 실온으로 상승시켰다. 그 다음 혼합물을 같은 온도에서 4시간 동안 휘저은 후 얼음통에서 다시 냉각시켰다. 얼음냉각 하에서 20㎖의 DMF에 3.2g의 메틸요오다이드(methyl iodide)를 녹인 용액을 반응 혼합물에 방울방울 가하여 발열반응이 종결된 후 실온에서 3시간 동안 휘저었다.

반응 혼합물을 100㎖의 물에 부어 넣은 후 각각 50㎖의 클로로포름(chloroform)으로 3회 추출하였다. 추출물은 물로 씻은 후 말렸다. 클로로포름은 증류하여 제거하였으며, 얻어진 연노란색 오일은 실리카겔칼럼 크로마토그라피(에루팅 용매 : n-헥산-벤젠 혼합물)로 정제한 후 이소프로필에테르 및 또다시 메탄올로 재결정한 후 m.p. 71-72℃인 무색의 미세한 판상인 3.2g의 2-(3-스틸벤) 프로피오니트릴을 얻었다.

2-(3-스틸벤) 프로피온산(5)

2.4g의 2-(3-스틸벤) 프로피오니트릴, 6g의 수산화칼륨, 15㎖의 물과 디옥산의 혼합물을 저으면서 10시간 동안 환류하였다. 디옥산을 100㎖의 물과 함께 아제오트로픽(ozeotropically)하게 증발시킨 후, 30㎖의 진한 염산을 가한 다음 각각 50㎖의 클로로포름으로 두번 추출하였다. 추출물은 물로 씻은 후 말렸다. 클로로포름을 증류시켜 제거하여 목적한 바의 결정침전을 얻었는데, 이것을 시크로헥산으로 재결정하여 m.p. 121-122℃, 무색침상인 1.8g의 2-(3-스틸벤) 프로피온산을 얻었다.

분석 C₁₇H₁₆O₂

계산값; C 80.92%; H 6.39%

실제값; C 80.75%; H 6.44%

[예 16]

3-스틸벤아세토티오몰포라이드(3-stilbeneacetothiomorpholide)

22.2g의 3-아세트스틸벤, 4.8g의 유황, 20㎖의 몰포린(morpholine)의 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 몰포린을 제거한 후 얻어진 노란색 오일은 에탄올로 결정화하여 m.p. 105-107℃인 27.1g의 3-스틸벤아세토티오몰포라이드을 얻었다.

3-스틸벤아세트산(1)

80㎖의 물과 120㎖의 메탄올에 60g의 수산화나트륨을 녹인 용액에 22.6g의 3-스틸벤아세토티오몰포라이드를 혼합하였다. 이 혼합물을 8시간 동안 환류한 후 2N 염산으로 산성화하여 연노란색 분말(powder)의 침전을 얻었는데, 이것을 에틸에테르로 추출하였다.

에테르성 용액은 물과 포화염화나트륨 용액으로 각각 씻은 다음, 무수황산칼슘 위에서 말린 후 농축하여 연노란색 고체를 얻었는데, 이것을 벤젠으로 재결정하여 m.p. 183-184℃인 13.6g의 3-스틸벤아세트산을 얻었다.

[예 17]

2'-메틸-3-스틸벤아세트산(2)

5.6g의 3-아세틸-2'-메틸스틸벤, 1.2g의 유황과 5㎖의 몰포린의 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 몰포린을 제거한 후 얻어진 암갈색 오일에, 2㎖의 물과 8㎖의 초산에 2㎖의 황산을 혼합한 용액을 가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류한 후 100㎖의 물을 가하고 벤젠으로 추출하였다. 벤젠용액은 물로 씻은 다음 10% 수산화칼륨수용액으로 추출하였다. 수용성 용액은 진한 염산으로 산성화 한 후 에틸에테르로 추출하였다.

에테르성 용액은 포화염화나트륨 용액으로 씻은 다음, 무수황산칼슘 위에서 말린 후 농축하여 노란색 오일을 얻었는데, 이것을 이소프로필 에테르로 결정화하여 m.p. 119℃인 3.6g의 2'-메틸-3-스틸벤아세트산을 얻었다.

분석 C₁₇H₁₆O₂

계산값; C 80.92%; H 6.39%

실제값; C 80.78%; H 6.46%

예 18

4'-에틸-3-스틸벤아세트산(4)

예 17에서 예시된 공정에 의하여 3-아세틸-4'-에틸스틸벤은 m.p. 189℃인 4'-에틸-3-스틸벤아세트산으로 변환되었다.

분석 C₁₈H₁₈O₂

계산값; C 81.17%; H 6.81%

실제값; C 81.28%; H 6.75%

[예 19]

메틸 3-스틸벤아세테트(17)(methyl 3-stilbeneacetate)

50㎖의 메탄올에 9.0g의 3-스틸벤아세트산을 녹인 서스펜죤에 5㎖의 염화티오닐(thionyl chloride)을 0℃에서 저으면서 방울방울 떨어뜨렸다.

반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 휘저은 후 또다시 1시간 동안 환류한 다음, 감소된 압력하에서 농축하여 연노란색 고체를 얻었는데 이것을 벤젠에 용해하여 포화 중탄산나트륨용액과 물로 계속적으로 씻은 다음 무수황산칼슘 위에서 말렸다. 용매를 증발시켜 고체를 얻었는데, 이것을 메탄올로 재결정하여 m.p. 82℃인 8.7g의 메틸 3-스틸벤아세테트를 얻었다.

분석 C₁₇H₁₆O₂

계산값; C 80.92%; H 6.39%

실제값; C 80.88%; H 6.42%

메틸 2-(3-스틸벤) 프로피오네이트(19)(methyl 2-(3-stilbene) propionate)

70㎖의 에틸에테르에 8.4g의 메틸 3-스틸벤아세테트와 1.3g의 수소화나트륨 (광유속에 약 60% 분산)을 녹인 서스펜존에 25㎖의 헥사메틸포스포릭 트리아미드 (hexamethylphosphoric tricmide)를 0℃에서 40분동안 저으면서 방울방울 가하였다.

반응 혼합물은 수소가 발생되면서 암적색으로 되었다. 발생이 끝난 후 반응 혼합물을 30분 동안 환류한 다음, 0℃에서 3시간 동안 저으면서 4.7g의 요오도메탄으로 처리하였다. 얻어진 연노란색 혼합물에 100㎖의 얼음냉수를 가한 후 에틸에테르로 추출하였다. 에테르성 용액은 포화염화나트륨 용액으로 씻은 후 무수황산칼슘 위에서 말려서 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 이것을 n-헥산-클로로포름(1 : 1)으로 실리카겔 칼럼에서 크로마토그라프하여 4.6g의 메틸 2-(3-스틸벤) 프로피오네이트를 얻었다. 메탄올로 결정화하여 m.p. 78-79℃인 거의 무색의 미세한 침상을 얻었다.

2-(3-스틸벤) 프로피온산(5)

2.7g의 메틸 2-(3-스틸벤) 프로피오네이트, 2.0g의 수산화나트륨, 10㎖의 물, 20㎖의 메탄올의 혼합물을 5시간 동안 환류한 후 진한 염산으로 산성화하여 에틸에테르로 추출하였다. 에테르성 용액은 물과 포화염화나트륨 용액으로 씻은 후 무수황산칼슘 위에서 말려서 농축하여 2-(3-스틸벤) 프로피온산을 얻었는데 이것을 이소프로필에테르로 재결정하여 m.p. 119-120℃인 2.2g의 미세한 침상을 얻었다.

[예 20]

에틸 3-스틸벤아세테트(18)(ethyl 3-stilbeneacetate)

11.9g의 3-스틸벤아세트산, 3㎖의 황산, 100㎖의 에탄올의 혼합물을 6시간 동안 환류한 후 30㎖의 부피로 농축하였다. 이 찌꺼기를 에틸에테르에 녹여 물, 포화중탄산 나트륨수용액, 포화염화나트륨 용액으로 씻은 후 무수황산칼슘 위에서 말렸다. 에테르를 제거한 후 얻어진 노란색 고체를 n-헥산으로 재결정하여 m.p. 38-40℃인 11.6g의 에틸 3-스틸벤아세테트를 얻었다.

분석 C₁₈H₁₈O₂

계산값; C 81.17%; H 6.81%

실제값; C 81.16%; H 6.70%

디메틸 3-스티릴페닐말로네이트(diethyl 3-styrylphenyl malonate)

0.70g의 나트륨과 20㎖의 에탄올로부터의 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide) 용액을, 8.0g의 에틸 3-스틸벤아세테이트와 30㎖의 디에틸 카르보네이트(diethyl carbonate)와의 혼합물에 20℃에서 저으면서 가하였다. 용매로 쓰여진 축합에 의해 형성된 에탄올을 제거하기 위하여 반응 혼합물을 100-110℃에서 3시간 동안 가열하였다.

그 다음, 과량의 디에틸 카르보네이트는 그 온도에서 감소된 압력하에서 증류하였다. 50㎖의 얼음냉수에 5㎖의 초산을 넣은 용액을 이 찌꺼기에 가한 다음 에틸에테르로 추출하였다. 에테르성의 용액은 포화 중탄산나트륨용액, 포화염화나트륨 용액으로 씻은 다음 무수황산칼슘 위에서 말려서 농축하여 노란색오일을 얻었다. 이것을 클로로포름으로 실리카겔 칼럼에서 크로마토그라피하여 연노란색 오일 형태인 7.1g의 순수한 디메틸 3-스티릴페닐말로네이트를 얻었다.

디에틸 에틸(3-스티릴페닐) 말로네이트

30㎖의 에탄올에 6.8g의 디에틸 3-스티릴페닐말로네이트를 녹인 용액을 0.46g의 나트륨과 50㎖의 에탄올로부터의 소듐 에톡사이드 용액에 20℃에서 저으면서 가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 환류한 후 냉각하였다.

10㎖의 에탄올에 3㎖의 요오도에탄을 녹인 용액을 20℃에서 저으면서 이 혼합물에 가한 다음 다시 6시간 동안 환류하여 감소된 압력하에서 농축하였다. 찌꺼기를 에틸에테르에 녹인 후 10% 수산화나트륨 수용액과 포화염화나트륨 용액으로 씻어 무수황산칼슘 위에서 말렸다.

에테르를 증발시켜서 노란색 기름 형태인 6.7g의 디에틸 에틸(3-스티릴페닐) 말로네이트를 얻었다.

2-(3-스틸벤) 부틸산(16)(2-(3-stilbene) butylic acid)

20㎖의 물과 20㎖의 에탄올에 20g의 수산화칼륨을 녹인 용액에 6.0g의 디에틸에틸(3-스티릴페닐) 말로네이트를 가하여 6시간 동안 환류하였다.

이 반응 혼합물을 농축하여 200㎖의 20% 황산으로 산성화한 후 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸에테르로 추출하여 에테르성 용액을 물로 씻은 후 말렸다.

에테르를 증발시켜 침전을 얻었다. 이 침전을 n-헥산으로 결정화하여 m.p. 110-120℃인 2.1g의 2-(3-스틸벤) 부틸산을 얻었다.

분석 C₁₈H₁₈O₂

계산값; C 81.17%; H 6.81%

실제값; C 80.99%; H 6.73%

[예 21]

예 1에서 기술한 바와 같은 방법에 이하여

2-(3-스틸벤) 프로피온산(5),

2-(4'-메톡시-3-스틸벤) 프로피온산(10),

2-(3'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(11),

2-(4'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(12),

2-(2', 6'-디클로로-3-스틸벤) 프로피온산(13),

2-(4'-플루오로-3-스틸벤) 프로피온산(14),

2-(3'-트리플루오로메틸-3-스틸벤) 프로피온산(15)과

2-(3-스틸벤) 부틸산(16)이 제조될 수 있었다.

[예 22]

예 3 또는 예 10에서 기술된 것과 같은 방법에 의하여 2-(3-스틸벤) 부틸산(16)이 제조될 수 있었다.

[예 23]

예 14 또는 예 14와 15에서 기술된 것과 같은 방법에 의하여

3-스틸벤아세트산(1),

2'-메틸-3-스틸벤아세트산(2),

4'-에틸-3-스틸벤아세트산(4),

2-(2'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산(6),

2-(4'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산(7),

2-(2', 5'-디메틸-3-스틸벤) 프로피온산(8),

2-(4'-에틸-3-스틸벤) 프로피온산(9),

2-(4'-메톡시-3-스틸벤) 프로피온산(10),

2-(3'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(11),

2-(4'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(12),

2-(2', 6'-디클로로-3-스틸벤) 프로피온산(13),

2-(4'-플루오로-3-스틸벤) 프로피온산(14),

2-(3'-트리플루오로메틸-3-스틸벤) 프로피온산(15)과

2-(3-스틸벤) 부틸산(16)이 제조될 수 있었다.

[예 24]

예 16 또는 17에서 기술된 것과 같은 방법에 의하여 4'-메틸-3-스틸벤아세트산(3)이 제조될 수 있었다.

[예 25]

예 19에서 기술된 것과 같은 방법에 의하여

2-(2'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산(6),

2-(4'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산(7),

2-(2', 5'-디메틸-3-스틸벤) 프로피온산(8),

2-(4'-에틸-3-스틸벤) 프로피온산(9),

2-(4'-메톡시-3-스틸벤) 프로피온산(10),

2-(3'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(11),

2-(4'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(12),

2-(2', 6'-디클로로-3-스틸벤) 프로피온산(13),

2-(4'-플루오로-3-스틸벤) 프로피온산(14),

2-(3'-트리플루오로메틸-3-스틸벤) 프로피온산(15)과

2-(3-스틸벤) 부틸산(16)이 제조될 수 있었다.

[예 26]

예 20에서 기술된 것과 같은 방법에 의해

2-(3-스틸벤) 프로피온산(5),

2-(2'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산(6),

2-(4'-메틸-3-스틸벤) 프로피온산(7),

2-(2', 5'-디메틸-3-스틸벤) 프로피온산(8),

2-(4'-에틸-3-스틸벤) 프로피온산(9),

2-(4'-메톡시-3-스틸벤) 프로피온산(10),

2-(3'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(11),

2-(4'-클로로-3-스틸벤) 프로피온산(12),

2-(2', 6'-디클로로-3-스틸벤) 프로피온산(13),

2-(4'-플루오로-3-스틸벤) 프로피온산(14)과

2-(3'-과트리플루오로메틸-3-스틸벤) 프로피온산이 제조될 수 있었다.

[예 A]

본 발명의 화합물들의 개략적인 급성독성 시험을 22-24g 무게의 3DDY-계통 수컷 쥐들의 각 그룹에 대하여 시행하였다. 화합물들의 각각 1,000㎎/㎏씩을 0.5% CMC 용액의 서스펜죤으로 하여 쥐들에게 경구 투여하였다.

투여로부터 2일이 지났을 때, 모든 시험화합물들에서 치사율은 나타나지 않았다. 더욱 정밀하게 2-(3-스틸벤) 프로피온산과 이부프로펜의 급성독성을 10DDY-계통 수컷 쥐들의 각 그룹에 대해 조사하였다.

여러가지 복용량(800-3,000㎎/㎏)을 유사한 투여방법에 의해 투여한 후 7일이 지났을 때, 얻어진 치사율로부터 LD₅₀값을 리치필드 앤드 윌콕손 방법(Litchfield and wilcoxon method; J. Pharmacol. Exptl. Therap, 96, 99 (1949)에 의해 계산하였으며, 그 값은 아래와 같다.

화합물 LD₅₀(㎎/㎏)

2-(3-스틸벤) 프로피온산 2152

이부프로펜 1100

[예 B]

항염증 활량은 원터 에트 올 방법(Winte et al method; J. Pharmacol. Exptl. Therap., 141, 369(1963)을 조금 수정하여 시험하였다.

생후 6주된 수컷 위스타 쥐들(각 그룹당 6마리)의 왼쪽 뒷발 발바닥 표면에 살균된 1% 카라게닌 용액(sterile 1% corrageenin solution) 0.1㎖를 주사하였다. 0.5% CMC, 0.1% 트윈 80, 0.9% 염화나트륨을 함유하는 용액 속에 분산된(suspended) 시험 화합물들을 카라게닌 주사하기 1시간 전에 경구 투여하였다. 조절로서, 상기한 용액을 같은 방법으로 투여하였다. 카라게닌 주사 후 6시간 동안 플레티스모 그래프에 의하여 발 부피(feet volume)를 한 시간 간격으로 측정하였다.

부종량(edema volume)은 카라게닌 주사를 하기 전과 후에 있어서 발 부피의 차이에 의해 결정하였다.

카라게닌 부종에 대한 시험 화합물들의 억제율은 부종량의 플레티스모 면적(area)으로부터 계산하였다.

얻어진 결과는 표 3과 같다.

[표 3]

[예 C]

코스텔 에트 올의 초산 라이팅 테스트(writhing test of Koster et al; Fed. Proc. 18, 412(1959)를 약간 수정하여 진통활량을 조사하였다.

무게 20-24g인 10DDY-계통 수컷 쥐들이 각 그룹에서 사용되었다. 시험 화합물들은 0.5% CMC 용액의 서스펜죤으로 경구 투여하였으며, 30분 후에 0.7% 초산용액(70㎎/㎏)를 복강 내에 주사하였다.

초산 주사 후 5분이 지났을 때, 동물당 전체 라이팅(writhing) 수는 10분 동안에 계산되었다.

진통활량은 억제율로 표현되었고, 각 ED₅₀은 리치필드 앤드 윌큭손 방법에 의해 계산되었다.

얻어진 결과는 표 4에 나타냈다.

[표 4]

* 이부 프로펜의 400㎎/㎏의 복용량에서 현저한 운동 실조가 쥐들에게 관찰되었으며, 이러한 바람직스럽지 못한 측면효과는 화합물(5)이 400㎎/㎏과 1,000㎎/㎏의 복용량에서는 관찰되지 않았다.

Claims (1)

1. 산이나 알카리 존재하에서 물, 유기용매, 또는 그 혼합물 속에서 일반식(Ⅱ)로 나타낸 화합물을 가수분해시킨 것과 특히 M이 -C(R₃)(COOA)₂일 때에는 탈카르복시화 시킨 것을 포함하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 항염증 및 진통작용이 우수한 스틸벤 유도체의 제조법.

   [일반식 (Ⅰ)]

   

   [일반식 (Ⅱ)]

   

   (상기 일반식(Ⅰ), (Ⅱ)에서 R₁, R₂는 각각 수소, 저급알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 할로알킬이고, R₃는 수소 또는 저급 알킬이며, M은 -HC(R₃)CN, -CH₂C(S)B, -HC(R₃)COOA 또는 -C(R₃)(COOA)₂(이때 R₃은 상기와 동일, B는 아미노, A는 알킬)이다.)