KR840000239B1 - 페닐알카노인산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

페닐알카노인산 유도체의 제조방법

본 발명은 소염, 진통 및 해열작용을 가지는 다음 구조식(Ⅰ)의 신규 페닐알카노인산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹은 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬 또는 저급알콕시기이며, R_a ³는 시아노, 아미노 또는 보호된 아미노기로 치환되거나 또는 비치환의 알킬렌기이며, X는 O, S, SO 또는 SO₂이다.

본 명세서의 알킬 또는 알콕시기에서 사용된 "저급"이란 용어는 탄소수 7까지를 가지는 기를 뜻한다.

앞에서 정의된 기에 대한 더 상세한 설명과 그 바람직한 예는 다음과 같다.

R¹으로 표시되는 "할로겐"은 불소, 염소, 취소 또는 요드이다.

R¹으로 표시되는 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 기이며, 여기에서 C1-4알킬기가 바람직하다.

R_a ³로 표시되는 "알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 프로필메틸렌, 부틸메틸렌, 펜틸메틸렌, 헥실메텔렌, 헵틸메틸렌, 옥틸메틸렌, 노닐메틸렌, 데실메틸렌, 프로필렌, 에틸에틸렌, 프로필에틸렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 기이며, 여기에서 C₁-₈알킬렌기가 바람직하다.

이들 알킬렌기는 시아노, 아미노 또는 보호된 아마노기로 치환될 수 있다. 보호된 아미노기에서 보호기는 아르(저급) 알킬(예 : 벤질, 벤즈하이드릴, 트리틸기 등), 저급알카노일(예 : 포밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리풀루오로아세틸기 등), 저급알콕시카보닐(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐기 등), 아르(저급) 알콕시카보닐(예 : 벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐기 등), 석시닐, 프탈로일기 등과 같은 통상의 N-보호기이다.

목적화합물(Ia)의 "약학적으로 사용가능한 염"은 알카리금속염(예 : 소디움염, 포타슘염 등), 알카리토류 금속염(예 : 칼슘염, 마그네슘염 등). 암모늄염, 무기산염(예 : 염산염, 취화수소산염, 황산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등)과 같은 무기염기 또는 무기산과의 염 등과 같은 통상의 염이다.

본 발명의 목적화합물(Ia)은 다음에 예시한 방법으로 제조한다.

상기식에서,

R¹및 R_a ³는 각각 전술한 바와 같으며, R²는 수소 또는 저급알킬 또는 아실기이며, R³는 시아노, 아미노 또는 보호된 아미노기로 치환 또는 비치환된 알킬렌 또는 저급알케닐렌기이다.

R²로 표시되는 "저급알킬"은 R¹으로 표시된 전술한 것과 같다.

R²로 표시되는 "아실"은 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등과 같은 저급알카노일을 포함한다.

R³로 표시되는 "알킬렌"은 전술한 Ra3기에서 예시된 것과 같다.

R³로 표시되는 "저급알케닐렌"은 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 것을 포함한다.

R³로 표시되는 이들 알킬렌 또는 저급알케닐렌기는 시아노, 아미노 또는 보호된 아미노기로 치환될 수 도 있다.

[방 법]

화합물(Ia)는 화합물(Ⅱ)를 산 또는 그 반응성 유도체로 처리하여 제조할 수 있다.

본 방법에 사용될 수 있는 산은 염산, 요드화수소산, 초산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기산이며, 이들의 반응성 유도체로는 초산무수물, 스탈산무수물 등과 같은 산 무수물일 수도 있다.

반응은 보통 가온 또는 가열하에 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등과 같은 용매중에서 행하며, 무수 조건하에 행함이 바람직하다.

본 반응에 액체 시약이 사용되는 경우에는 이 시약을 용매로 사용할 수도 있다.

R³가 아미노기로 치환된 알킬렌기인 화합물(Ⅱ)이 출발물질로 사용되고, 산 무수물을 시약으로 사용하는 경우에는 R_a ³가 보호된 아미노기(예 : 아실아미노기)로 치환된 알킬렌기인 화합물이 생성될 수 있다.

R²가 저급 알킬기인 화합물(Ⅱ)이 출발물질로 사용된 경우에는, 본 방법은 전술한 화합물(Ⅱ)을 먼저 산과 반응시켜서 R²가 수소인 화합물을 얻고 다음에 결과로 얻어진 생성물을 앞서 예시한 산 또는 그 반응성 유도체로 처리하여 행하며, 이 경우도 또한 본 방법의 범위내에 포함된다.

앞서 예시한 산 또는 그 반응성 유도체를 본 경우의 제1공정에 사용한 때에는 목적화합물(Ia)는 때때로 단일 공정으로 제조될 수도 있다.

본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 출발물질은 신규화합물로 포함하며, 이들 화합물은 실시예에 기술된 방법 또는 이들 방법과 화학적으로 같은 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 목적화합물(Ia)은 다음의 약리학적 실험 데이타로 부터 소염, 진통 및 헤열작용을 가지고 있으며, 따라서 인체나 동물에 소염, 진통 및 헤열제로 유용한 화합물임을 알 수 있다.

[실험방법(1)]

각 그룹당 체중 약 350g의 5주령 하틀리렛트(Hartley rats) 3,5 또는 10마리를 사용하였다. 각 실험동물의 등을 실험 24시간 전에 탈모시키고, 3개의 작은 구멍을 가진 직경 9㎜의 집착테이프를 탈모시킨 피부에 부착시킨 다음 자외선 램프(500Ｗ, Engelhard Hanovia lnc.제품)로부터 13㎝의 거리에서 80초간 자외선을 조사시켰다. 2시간후에 발생된 홍반의 정도를 다음의 수치에 의하여 평가하였다.

1.0 : 명확한 경계를 가진흥밤

0.0 : 홍반이 거의 나타나지 않음

0.5 : 불명확한 경계를 가진 홍반

약물은 3경우의 총계가 1.5이하인 때에 효과가 있는 것으로 판정한다.

시험화합물(1㎎/㎏)의 각 용량은 0.5% 메틸셀로솔브수용액 20ml량의 현탁액의 형태로 경구로 투여하며 실험 샘플의 반량은 자외선 조사 1시간전에 투약하고, 실험용액의 나머지 반은 자외선 조사 직후에 투약하였으며, 얻어진 실험결과는 다음 표1과 같다.

[표 1]

[실험방법(2) : (랫트 발바닥 부종방법)]

각 그룹당 10마리의 스프라그-들리(sprague-dawley)종의 랫트를 사용하였다. 랫트의 오른쪽 뒷 발바닥의 표면하에 카라기닌(1%) 액 0,1 ml를 피하주사하고, 각각 4시간 및 2시간 후에 동물을 죽이고 경글관절 부위를 정상 및 부종성 뒷발바닥을 절단하고 무게를 측정하였다. 부종성 발바닥과 정상발바닥의 중량의 차이가 부종의 축정치이다.

약물은 카라기닌 투약 60분전에 경구로 투여하며, 처리동물의 발바닥의 부종은 대조동물의 것과 비교하였다.

실험화합물은 100mg/kg의 용량을 투여하였으며, 실험결과는 다음 표 2와 같다.

[표 2]

(^*실험동물은 약물투여전 24시간 굶기었으며, 투여량은 100㎎/㎏이었다.)

상기 실험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 목적화합물(Ⅰ)은 소염, 진통 및 헤열제로서 유용하다.

본 발명의 유효성분은 보통 1일 10-500㎎의 요량을 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시렵제, 주사제, 좌제 등과 같은 제제형태로 일일 1-4회 분할하여 투여할 수 있다.

그러나 상기 용량은 환자의 나이, 체중 또는 조건이나 투여방법 등에 의하여 증감될 수 있다. 전술한 제제는 통상의 담체 및 첨가제를 사용하여 통상의 방법으로 제제화할 수 있다.

다음의 실시예로서 본 발명을 더 상세히 설명한다.

[실시예 1]

(1) 분말화 가성카리(10.0g)을 실온에서 교반하면서 톨루엔(200ml)에 용해시킨 구아야클(24.8g) 용액에 가하고, 혼합물을 30분간 고반한 다음, 상압하에서 톨루엔을 증발시켰다. 잔류물을 감압하에 150℃에서 건조시킨 다음, 여기에 2-메톡시-3-메틸-브로모벤젠(34.40g)과 분말화 등 (0.3g)을 가하였다. 혼합물을 180-220℃에서 2시간 교반하고, 냉각시킨 후 반응혼합물을 디에틸에테로 추출하였다.

추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음 용매를 증발시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 감압하에 증류시켜서 2-메톡시페닐 2-메톡시-3-메틸페닐에테르(9.20g)를 담황색 오일로 얻었다.

bp 138℃/0.8mmHg

I.R. (Film) : 1600, 1280, 1260, 1220cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ2.30(3H, s), 3.80(3H, s), 3.90(3H, s), 6.43-7.20(7H, m)

(2) N-브로모석신이미드(6.56g)과 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(100㎎)을 벤젠(100ml)에 용해시킨 2-메톡시페닐 2-메톡시-3-메틸페닐에테르(9.0g)의 용액에 가하고, 혼합물을 2시간동안 가엘 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물에 물을 가한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출액을 물로 세척하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음, 증발시켜서 2-메톡시페닐 2-메톡시-3-브로모메틸페닐에트(12.10g)의 오일상 잔류물을 얻었다.

I.R. (Film) : 1600, 1500, 1280, 1260, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ3.73(3H, s), 4.03(3H, s), 4.50(2H, s), 6.50-7.30(7H, m)

(3) 분말화 포타슘 시아나이드(2.50g)을 디메틸설폭사이드(100ml)에 용해시킨 2-메톡시페닐 2-메톡시-3-브로모메틸페닐에테르(12.0g)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 고반하였다. 반응혼합물을 물에 쏟아붓고 디에틸에테르로 추출한 다음, 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켰다. 결과로 얻어진 오일상 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라 피하고, 벤젠과 헥산의 혼합물 (1:1)로 용출시켰다. 용출액을 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2-메톡시페녹시)페닐]아세토니트릴(6,20g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ3.73(2H, s), 3.86(3H, s), 4.06(3H, s), 6.67-7.40(7H, m)

(4) 2[2-메톡시-3-(2-메톡시페녹시)페닐]-아세토니트릴(19.6g), 초산(300ml) 및 진한 염산(110ml)의 혼합물을 가열하에 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 증발 건고시키고, 이 잔류물에 물을 가하였다. 혼합물을 디에틸에테로 추출하고, 디에틸에테르 용액을 포화중조 수용액으로 추출하였다. 중조수용액 추출액을 진한염산으로 산성화하여 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척한다음 건조시켜서 조결정(15.7g)을 얻었다. 이 물질을 실리카겔(270g)으로 칼럼크로마토라피하고, 초산에틸과 클로로포름의 혼합물(1 : 3)로 용출시키고, 결정화시킨 조결정을 페타놀로 재결정시켜서 융점 121-122℃의 2-[2-메톡시-3-(2-메톡시에녹시)페닐] 초산(11.7g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3100, 3040, 2680, 1715, 1615, 1585, 1510, 1490, 1470, 1440, 1420, 1340, 1320, 1300, 1280, 1260cm-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ3.61(2H, s), 3.80(3H, s), 3.83(3H, s), 6.40-7.40(7H, m)

분 석 C₁₆H₁₆O₅로서 실측치 C67.18, H 5.45 이론치 C66.66, H 5.59

(5) 2-[2-메톡시-3-(2-메톡시페녹시) 페닐초산(10.50g)을 48% 요드화수소산(61.5ml)와 초산무수물(31.5ml)의 혼합물에 용해시키고,이 용액을 가열하에 30분간 환류시켰다. 냉각시킨 후 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 아황산수소나토륨 수용액으로 세척한다음, 식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 후 증발시켰다. 얻어진 오일상 잔류물(11.50g)을 정지시켜서 침전된 결정(11,50g)을 벤젠으로 재결정시켜서 융점 91-93℃의 무색 결정으로 2-[2-하이드룩시-3-(2-하이드룩시페녹시)페닐] 초산(9.4g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3450, 3300, 1690cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 3.50(2H, s), 6.40-7.0(7H, m)

(6) 2[2-하이드록시-3-(2-하이드록시페녹시)페닐] 초산(9.4g)과 p-톨루엔설폰산(0.2g)을 벤젠(100ml)에 넣은 혼합물을 가열하에 3시간 환류시켰다. 반응혼합물로부터 벤젠(20ml)을 증발시킨 후, 벤젠(20ml)를 새로 가하고 가열하에 3시간 다시 환류시켰다.

반응혼합물을 물, 중소수용액 및 식염수로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수하고 증발시켰다.

침전을 에타놀(10ml)로 재결정시켜서 융점 150-152℃의 7-(2-하이드록시페녹시)-2, 3-디하이드로벤조푸란-2-온(6.2g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3380, 1780, 1635, 1595, 1510, 1490, 1470, 1360, 1295cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 3.80(2H, s), 5.70(1H, s), 6.76-7.46(7H, m)

분 석 C₁₄H₁₀O₄로서 실측치 C69.56, H3.89 이론치 C69.42, H 4.16

(7) 디에에틸테르에 용해시킨 디아조메탄 용액의 과량을 디에틸에테르(50ml) 및 디옥산(50ml)의 혼합물에 용해시킨 7-(2-하이드록시페녹시) -,3-디하이드로벤조후란-2-온(4.9g)의 용액에 가하고 실온에서 하룻밤 정치시켰다.

반응혼합물에 초산(1ml)을 가하고 우기용매를 증발시킨 오일상 잔류물을 칼럼크로마토그라피하여 정제하고, 조결정을 초산에틸로 재결정시켜서 융점 171-172℃의 7-(2-메톡시페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(2.3g)을 얻었다

I.R. (Nujol) : 1805, 1640, 1610, 1500, 1475, 1390, 1340, 1310, 1300, 1280, 1265cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 3.78(3H, s), 3.98(2H, s), 6.54-7.30(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₂O₄로서 실측치 C70.18, H4.38 이론치 C70.30, H4.72

(8) 메타놀(30ml)에 용해시킨 가성칼리(1.3g)의 용액을 메타놀(30ml)에 용해시킨 7-(2-메톡시페녹시)-2,3-디하드로벤조푸란-2-온(1.3g)의 용액에 가하고, 실온에서 3시간 정치시켰다. 반응혼합물로부터 메타놀을 증류시킨 잔류물을 물에 용해시켰다.

수용액을 진한 염산으로 산성화시켜서 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 건조시킨 다음, 초산에틸과 n-헥산의 혼합물에서 재결정시켜서 융점 125-126℃의 2-2-하이드록시-3-(2-메톡시페녹시)페닐초산(1.0g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3460, 1690, 1590, 1500, 1480, 1270, 1260cm-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 3.30(1H, broad s), 3.57(2H, s), 3.76(3H, s), 6.33-7.30(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₄O₅로서 실측치 C65.66, H 4.99 이론치 C65.69, H 5.15

[실시예 2]

(1) 0-톨릴 2-알릴옥시페닐에테르(70g)을 교반하면서, 250℃에서 30분간 가열하고, 결과로 얻어진 물질에 피리딘(20ml)과 초산무수물(50g)을 가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 정치시켰다. 반응혼합물을 물(1ℓ)에 쏟아붓고 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 묽은 염산과 물로 차례로 세척한 다음, 망초로 탈수하고 증발시켰다. 얻어진 오일상 잔류물(85.0g)을 감압하에 증류시켜서 비점 147-150℃/0.6mmHg의 무색 오일상의 0-톨릴 2-아세톡시-3-알릴페닐에테르(60.0g)을 얻었다.

(2) 초산(80ml)에 용해시킨 9-톨릴 2-아세톡시-3-알릴페닐에테르(5.64g)의 용액에 오존 가스를 15℃에서 교반하며 45분간 통한 다음, 이 용액에 30% 과산화수소(4ml)를 가하고, 실온에서 하룻밤 정치시켰다.

산성 아황산소다 수용액을 상기용액에 가한 후 이 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켰다.

오일상 잔류물(4.0g)을 가성소다와 메타놀의 혼합물에 융해시킨 용액을 실온에서 30분간 정치시키고, 메타놀 증류시킨 잔류물을 디에틸에테르로 세척하고 묽은 염산으로 산성화시켰다. 다음에 디에틸에테르로 추출하고 추출액을 황산마그네슘으로 탈수하고 증발시킨 오일상 잔류물(2.10g)을 초산무수물(20ml)에 용해시키고 수욕상에서 10분간 가열한 다음, 증발시켜서 얻어진 결정성 잔류물을 메타놀에서 재결정시켜서 융점 110-111℃의 무색침상 결정의 7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란 -2-온 (1.0g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1790cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 2.25(3H, s), 3.73(2H, s), 6.63-7. 33(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₂O₃로서 실측치 C75.04, H 5.01 이론치 C74.98, H 5.03

[실시예 3]

(1) 0-톨릴 2-알릴옥시페닐 에테르(41.1g)을 교반하면서 250℃에서 30분간 가열시켜 얻어진 오일을 감압하에 증류시켜서 비점 127-140℃/1.5mmHg의 오일상의 2-알릴-6-(0-톨릴옥시)페놀(29.7g)을 얻었다.

I.R. (Film): 3525, 1640, 1610, 1580, 1490, 1470, 1350, 1265cm-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.27(3H, s), 3.50(2H, m), 5.10(2H, m), 5.70-7.40(9H, m)

(2) 메타놀(10ml)에 용해시킨 2-알릴-6-(0-톨릴옥시)페놀(3.0g)의 용액을 가성칼리로 포화시키고 가열 환류시켰다. 내부온도가 110℃에 이룰때까지 메타놀을 반응혼합물로 부터 증류시켜 버리고 110℃에서 1시간 교반하면서 환류시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고 진한 염산으로 산성화시킨 다음 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음 증류시켰다. 얻어진 오일상 잔류물(3.1g)을 n-헥산으로 분말화 및 재결정시켜서 융점 63-66℃의 2-(1-프로페닐)-6-(0-톨릴옥시)페놀(0.55g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3520, 1610, 1580, 1500, 1470, 1390, 1360, 1270cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 1.93(3H, d, J=5Hz), 2.23(3H, s), 5.86(1H, s), 6.53-7.47(9H, m)

(3) 초산에틸(300ml)과 초산(50ml)의 혼합물에 용해시킨 2-(1-프로페닐)-6-(0-톨릴옥시)페놀(13.7g) 용액에 0-3℃에서 교반하면서 1시간동안 오존 가스를 통하고, 반응혼합물을 물, 중조수용액 및 식염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켰다.

오일상 잔류물을 메타놀로 분말화 및 재결정시켜서 융점 56-58℃의 2-하이드록시-3(0-톨릴옥시) 벤즈알데히드(4.8g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1650, 1490, 1450, 1390, 1300, 1270, 1250cm-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.33(3H, s), 6.73-7.60(7H, m), 10.00(1H, s), 11.23(1H, s) C₁₄H₁₂O₃

분 석 C₁₄H₁₂O₃로서 실측치 C73.93, H 5.15 이론치 C73.67, H 5.30

(4)2-하이드록시-3-(0-틀릴옥시)벤즈알데히드(64.20g), 디메틸설페이트(46.10g) 및 분말화 탄살칼륨(50.50g)을 디메틸포름아마이드(150ml)에 가하고, 실은에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 물(1ℓ)에 쏟아붓고, 침전된 결정을 여과하여 수집하였다.

수용액 여액을 디에틸에테르로 추출하고, 앞에서 얻어진 결정을 상기 에테르 추출액에 용해시키고, 에테르 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켰다. 결정성 잔류물을 메타놀로 재결정시켜서 융점53-55℃의 2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)벤즈알데히드(48.70g)을 무색결정으로 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1680cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.30(3H, s), 4.06(3H, s), 6.66-7.70(7H, m), 10.40(1H, s)

(5) 분말화 소디움보로하이드라드(7.0g)을 메타놀(100ml)에 용해시킨 2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)벤즈알데히드(47.50g)의 용액에 냉각시키고 교반하며, 조금씩 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 물(1ℓ)에 넣고, 진한 염산으로 산성화시킨 다음 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 탈수한 후 용매를 증발시켜서 융점 63-65℃의 2-메톡시-3-(0-톨릴옥시) 벤질알콜(44.0g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3350cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.27(3H, s), 3.90(3H, s), 4.70(2H, s), 6.56-7.30(7H, m)

(6) 치오닐클로라이드(30ml) 및 피리딘(1적)을 벤젠(150ml)에 용해시킨 2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)벤질알콜(44.0g)의 용액에 가하고 혼합물을 가열하에 40분간 환류시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 중조수용액 및 물로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켜서 오일상의 9-톨릴 2-메톡시-3-클로로 메틸페닐에테르(47.50g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1580, 1480, 1280, 1230cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ2.33(3H, s), 4.03(3H, s), 4.70(2H, s), 6.56-7.30(7H, m)

(7) 분말화 포타슘시아나이드(12.50g)과 요드화소디움(28.80g)을 디메틸설폭사이드(100ml)에 용해시킨 0-톨릴 2-메톡시-3-클로로메틸페닐에테르(47.50g)의 용액에 가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응혼합물을 물에 쏟아붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(0톨릴옥시)페닐]아세토니토릴(44.0g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2260cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.33(3H, s), 3.80(2H, s), 4.06(3H, s), 6.76-7.51(7H, m)

(8) 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]아세토니트릴(43.0g)을 초산(200ml)과 진한염산(50ml)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 가열하여 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류 에 물을 가한 다음, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 중조수용액으로 추출하였다. 추출수용액을 디에틸에테르로 세척하고, 진한 염산으로 산성화시킨 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르 추출액을 황산마그네슘으로 탈수하고 증발시켰다. 결정성 잔류물(37.50g)을 디이소프로필에테르와 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 융점 90-92℃의 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 초산(34.5g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1700cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.30(3H, s), 3.73(2H, s), 3.90(3H, s), 6.60-7.33(7H, m), 10.60(1H, s)

(9) 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]초산(34.0g)을 초산무수물(50ml)와 50%요드화수소수용액(100ml)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 가열하에 1시간 환류시켰다. 반응혼합물을 얼음물(1ℓ)에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 추출한 추출액을 아황산수소나토륨 수용액 및 물(2회)로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수하고 증발시켰다. 오일상 잔류물(34.0g)을 초산무수물(50ml)에 용해시키고 100℃에서 1.5시간 교반한 후 증발시켰다. 결정성 잔류물(29.0g)을 메타놀 및 디이소프로필 에테르로 차례로 재결정시켜서 융점 110-111℃의 무색결정으로 7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(22.0g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1790cm^-1

(10) 메타놀(30ml)에 용해시킨 가성소다(2.0g)의 용액에 7-(0-톨릴옥시)-2, 3-디하이드로벤조푸란-2-온(2.2g)을 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 정치시켰다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 디메틸에테르로 세척하고 진한 염산으로 산성화시킨 후에 디메틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켰다.

얻어진 오일상 잔류물을 실온에서 정치시키고 침전된 결정을 벤젠과 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 융점 116-117℃의 프리즘상 결정으로 2-[2-하이드록시-3 -(0-톨릴옥시)페닐]초산(1.10g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3520, 1720, 1690cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 2.23(3H, s), 3.60(2H, s), 6.50-7.43(7H, m), 9.83(1H, broad s)

분 석 C₁₅H₁₄O₅로서 실측치 C69.81, H 5.37 이론치 C69.75, H 5.46

[실시예 4]

(1) 2-(2-클로로페녹시)-6-알릴페놀(22.0g)과 디메틸설페이트(23.0g)의 혼합물에 냉각시키며, 가성칼리(17.0g)의 수용액(100ml)을 한번에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 감압하에 증류하여 비점 149℃/0.8mmHg의 무색오일로 2-클로로페닐 2-메톡시-3-알릴페닐에테르(22.0g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1640, 1280, 1260, 1220cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 3.33-3.50(2H, m), 3.86(3H, s), 4.26-5.10(1H, m), 5.10-5.23(1H, m), 5.70-6.36(1H, m), 6.66-7.53(7H, m)

(2) 2-클로로페닐 2-메톡시-3-알릴페닐에테르(21.50g)을 가성칼리로 포화시킨 메타놀(100ml)에 가하고, 혼합물을 실시예 3-(2)의 방법과 유사한 방법으로 처리하고, 메타놀로 재결정시켜서 융점 61-62℃의 무색결정으로 2-클로로페닐 2-메톡시- 3-(1-프로페닐)페닐에테르(19.40g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1280, 1260cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 1.90(3H, d, J=6Hz), 3.86(3H, s), 6.0-7.56(9H, m)

(3) 초산에틸(120ml)와 초산(5ml)의 혼합물에 용해시킨 2-클로로페닐 2-메톡시-3-(1-프로페닐) 페닐에테르(17.60g)의 용액에 5℃에서 1시간 오존을 통과시킨 다음, 반응 혼합물에 질소가스를 도입하여 과량의 오존가스를 제거하고, 여기에 디메틸치오메테르를 가하였다. 혼합물을 중조수용액 및 물로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수하고 증발시켰다. 오일상 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 중조수용액으로 세척한 후 탈수하고, 증발시켜서 오일상의 2-메툭시-3-(2-클로로페녹시)-벤즈알데히드 (7.0g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1690, 1270, 1250cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 4.06(3H, s), 6.80-7.68(7H, m), 10.44(1H, s)

(4) 2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)벤즈알데히드(7.0g)과 말론산(5.60g)을 피리딘(60ml)에 용해시킨 용액에 피페리딘(0.6ml)을 가하고, 혼합물을 점차로 80°까지 가열하면 탄산가스가 생성된다. 다음에 혼합물을 가열하에 30분간 환류시키고, 냉각시킨 후 반응혼합물을 물(300ml)에 쏟아 붓고 진한 염산으로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 후 증발시켰다. 얻어진 결정성 잔류물(7.10g)을 디이소프로필에테르로 재결정시켜서 융점 145-147℃의 3-[2-메툭시-3-(2-클로로페녹시)페닐]초산(5.1g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1690, 1620, 1290, 1210cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ3.93(3H, s), 6.65, 7.86(2H, ABq, J=16Hz), 6.90-7.70(7H, m), 12.56(1H, broad s)

(5) 디옥산(80ml)에 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아크릴산(5.0g)을 용해시킨 용액에 팔라듐/카본(500㎎)을 가한 후, 이 혼합물에 수소가스(400ml)을 도입하였다. 여과하고 여액을 증발시켜서 오일상의 3-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐프로피온산(5.0g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.53-3.40(4H, m), 3.96(3H, s), 6.70-7.56(7H, m)

(6) 3-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 프로피온산(5.0g)을 48% 요드화수소산(30ml)와 초산무수물(15ml)의 혼합물에 용해시킨 혼합물을 실시예 1-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하고, 벤젠과 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 융점 90-92℃의 무색 결정으로 3-[2-하이드록시-3-(2-클로로페녹시)페닐]프로피온산(2.0g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3470, 1710, 1680cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.60-3.23(4H, m), 6.60-7.60(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₃O₄Cl로서 실측치 C61.92, H4.30, Cl12.03 이론치 C61.54, H4.48, Cl12.11

(7) 벤젠(30ml)에 용해시킨 3-[2-하이드록시-3-(2-클로로페녹시)페닐]프로피온산(5.0g)의 용액에 초산 무수물(10ml)을 가하고 1.5시간 가열하여 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물에 톨루엔을 가한 다음 다시 증발시켜서 얻어진 결정성 잔류물(4.30g)을 초산에틸과 n-헥산의 혼합물에서 재결정시켜서 융점 123-125℃의 8-(2-클로로페녹시)크로만-2-온(3.9g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1770cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.60-3.08(4H, m), 6.64-7.44(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₃O₃Cl로서 실측치 C65.83, H 3.85, Cl 12.97 이론치 C65.56, H 4.04, Cl 12.90

[실시예 5]

(1) 2-메틸-6-(2-클로로페녹시)아닐린(4.7g)을 진한 염산(4ml)와 물(5ml)의 혼합물에 가온하에 용해시키고, 냉각시켜서 염산염의 현탁액을 얻었다.

아질산소다(1.4g)의 수용액(3ml)을 현탁액에 5-7℃에서 교반하여 5분간에 걸쳐서 가한, 혼합물을 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 이 용액에 42%의 붕불산(46ml)를 가하고, 혼합물을 5-7℃에서 30분간 교반하였다. 결과로 얻어진 침전을 여과하여 수집하고 물 및 디에틸에테르로 세척한 다음 진공하에 건조시켜서 융점130-133℃(분해)의 디아조늄염 (6.4g)을 얻었다.

이 디아조늄염에 초산(30ml)을 가하고 8시간 동안 가열하에 환류시키고, 반응혼합물을 증발시킨 잔류물을 디에틸에테르에 용해시켰다. 용액을 중조수용액 및 물로 차례로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 탈수시키고, 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔(60g)로 칼럼크로마토그라피하고, n-헥산으로 용출시킨 다음, 벤젠과 n-헥산의 혼합물(2 : 3)로 용출시켰다. 최초 용출액에서 2-클로로네틸 2-플루오로-3-메틸페닐에테르 (400㎎)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1570, 1480, 1450, 1280, 1250, 1230, 1200, 1060, 750cm-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.21(3H, s), 6.54-7.33(7H, m)

한편 마지막 용출액에서 6-(2-클로로페녹시)-0-크레졸(1.3g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3525, 1480, 1270, 1230, 1200, 1060, 760cm-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.24(3H, s), 5.58(1H, s), 6.43-7.36(7H, m)

(2) 6-(2-클로로페녹시)-0-크레졸(0.3g), 초산(5ml) 및 초산무수물(5ml)의 혼합물을 가열하에 7시간 환류시키고, 반응혼합물을 증발시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 디에틸에테르에 용해시킨 다음, 중조수용액으로 세척하였다. 망초로 탈수한 다음 증발시켜서 오일상의 2-클로로페닐 2-아세톡시-3-메틸페닐에테르(0.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1760, 1280, 1180cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.17(3H, s), 2.20(3H, s), 6.57-7.48(7H, m)

(3) 벤젠 150ml에 2-클로로페닐 2-아세톡시-3-메틸페닐에테르(17g), N-브로모석신이미드(13g) 및 2,2-아조비스이소부티로니트릴(1.7g)을 넣은 혼합물을 가열하에 3시간 환류시켰다. 냉각시킨 후 침전을 여과하여 버리고, 여액을 물, 치오황산소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 탈수하고, 증발시켜서 오일상의 2-클로로페닐 2-아세톡시-3-브로모메틸페닐에테르(22.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1760, 1460, 1270, 1170cm-1

N.M.R. (CCl₄) : 2.30(3H, s), 4.40(2H, s), 6.67-7.55(7H, m)

(4) 디메틸설폭사이드(80ml)에 2-클로로페닐 2-아세톡시-3-브로모메틸페닐에테르(22g)을 용해시킨 용액에 분말화 소디움시나이드(3.65g)을 실온에서 교반하면서 가한 다음, 반응혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하고, 이 반응혼합물에 물(200ml)을 가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 후 증발시켜서 오일상 2-[2-아세톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세토니트릴 (19g)을 얻었다.

상기물질에 초산(50ml)와 진한염산(50ml)를 가하고, 혼합물을 가열하에 2시간 환류시켰다.

냉각시킨 후, 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 가온하에 중조수용액에 용해시킨 용액을 초산에틸로 세척하고, 진한 염산으로 산성화시킨 다음, 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 결정화시킨 다음 벤젠 및 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 융점 103-105℃의 2-[2-하이드록시-3-(2-클로로페녹시)페닐]초산(5.4g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3470, 1710, 1480, 1250cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ3.79(2H, s), 6.70-7.57(7H, m), 8.50(2H, broad s)

분 석 C₁₄H₁₁0₄Cl. . 실측치 C60.75, H 3.93, Cl 12.49 이론치 C60.33, H 3.98, Cl 12.72

(5) 아세톤(40ml)에 2-[2-하이드록시-3-(2-클로로페녹시)페닐]초산(1.9g), 요드화메틸(2.3g) 및 탄산칼륨(2.2g)을 넣은 혼합물을 가열하에 4.5시간 환류시키고, 냉각시킨 후 반융혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 메타놀(30ml)에 용해시킨 용액에 수산화칼륨(1g)을 가하고, 혼합물을 가열하에 30분간 환류시켰다. 냉각시킨 다음, 반응혼합물을 증발시킨 잔류물을 용해시켰다. 수용액을 디에틸에테르로 세척한 후 진한황산으로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 1 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수하고, 증발시켰다. 잔류물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 융점 87-92℃의 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐초산(1.35g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1720, 1580, 1480, 1280, 1230, 750cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 3.80(2H, s), 3.97(3H, s), 6.72-7.57(7H, m), 11.32(1H, broad s)

분 석 C₁₅H₁₃0₄Cl로서 실측치 C61.38, H 4.56, Cl 11.85 이론치 C 61.55, H 4.48, Cl 12.11

(6) 벤젠(50ml)에 2-[2-하이드록시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 초산(1.9g)과 p-톨루엔설폰산(0.5g)을 넣은 혼합물을 실시예 1-(6)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르와 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 융점 118-120℃의 7-(2-클로로페녹시-2,3-디하이드벤조푸란-2-온(1.2g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1820, 1480, 1470, 1450, 1275, 1265, 870, 760cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ4.07(2H, s), 6.88-7.73(7H, m)

분 석 C₁₄H₉0₃Cl로서 실측치 C64.21, H 3,44, Cl 13.33 이론치 C64.50, H 3.48, Cl 13.60

[실시예 6]

(1) 물(200ml)에 2-메틸-6-(4-클로로페녹시) 아닐린(36g)과 진한염산(33ml)를 넣은 혼합물을 교반하여 염산염을 만들고, 이 혼합물에 아질산소다(11g)의 수용액(15ml)을 얼음 냉각하에 15분간 걸쳐서 적가하였다.

혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 얼음 냉각하에 교반하면서, 이 혼합물에 42% 붕불산(36ml)을 15분간에 걸쳐서 적가하고 하룻밤 정치하였다. 결과로 얻어진 침전을 여과하여 얻고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 얻어진 물질에 빙초산(500ml)를 가하고, 가열하에 8시간 환류시켰다. 냉각후 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물에 물을 가하고 n-헥산으로 추출하였다. 추출액을 물, 중조수용액 및 물로 차례로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 10% 가성소다 수용액에 용해시키고, n-헥산으로 세척하고 진한 염산으로 산성화시킨 다음 n-헥산으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 탈수하고, 증발시켜서 오일상의 6-(4-클로로페녹시)-0-크레졸(10.5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3530, 1490, 1270, 1210, 1100cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.28(3H, s), 5.53(1H, broad s), 6.58-7.28(7H, m)

(2) 6-(4-클로로페녹시)-0-크레졸(10.5g)과 디메틸설페이트(8.6ml)의 혼합물에 실온에서 교반하며, 수산화칼륨(7.5g)의 수용액(25ml)를 가하고, 가열하에 1시간 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응혼합물에 물을 가하고, n-헥산으로 추출하였다.

추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켜서 오일상의 4-클로로페닐 2-메톡시-3-메틸페닐에테르(10.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1480, 1280, 1270, 1250, 1220, 1090, 1000cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.30(3H, s), 3.79(3H, s), 6.77-7.33(7H, m)

(3) 벤젠(70ml)에 4-클로로페닐 2-메톡시-3-메틸페닐에테르(10.7g), N-브로모석신이미드(8.3g) 및 2,2'-아조비스이소부타로니트릴(830mg)을 넣은 혼합물을 가열하에 2시간 환류시키고, 반응혼합물을 실시예 5-(3)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 4-클로로페닐 2-메톡시-3-브로모메틸페닐에테르(14.9g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1570, 1480, 1270, 1230, 1210, 1000cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.91(3H, s), 4.48(2H, s), 6.76-7.24(7H, m)

(4) 디메틸설폭사이드(40ml)에 4-클로로페닐 2-메톡시-3-브로모메틸페닐에테르(14.9g)을 용해한 용액과 분말화 소디움시아나이드(2.3g)을 실시예 5-(4)의 방법과 유사한 방법으로처리하여 오일상의 2-[2-메톡시-3-(4-클로로페녹시)페닐]아세토니트릴(11.8g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1480, 1470, 1290, 1230, 1010cm-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.63(2H, s), 3.85(3H, s), 6.73-7.29(7H, m)

(5) 2-[2-메톡시-3-(4-클로로페녹시)페닐] 아세토니트릴(11.8g), 빙초산 (50ml) 및 진한염산(25ml)의 혼합물을 실시예 5-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-[2-메톡시-3-(4-클로로페녹시)페닐] 초산(6.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1480, 1280, 1220, 1010cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 3.59(2H, s), 3.68(3H, s), 6.79-7.42(7H, m)

(6) 초산무수물(20ml)에 2-[2-메톡시-3-(4-클로로페녹시) 페닐] 초산(6.7g)을 용해시킨 용액에 얼음 냉각하에 교반하면서 48% 요드화수소산(40ml)를 5분간에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 가열하에 20분간 환류시켰다.

반응혼합물을 소량의 아황산 수소나트륨을 함유하는 얼음 물에 쏟아붓고 정치시켰다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후 건조시키고, 벤젠과 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 융점 100-102℃의 2-[2-하이드록시-3-(4-클로로페녹시)페닐] 초산(4.4g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3450, 1700, 1490, 1470, 1280, 1240cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ3.64(2H, s), 6.64-7.50(7H, m)

분 석 C₁₄H₁₁0₄Cl로서 실측치 C60.56, H 3.79, Cl 12.73 이론치 C60.33, H 3.98, Cl 12.72

(7) 초산무수물(10ml)에 2-[2-하이드록시-3-(4-클로로페녹시)페닐] 초산 (2g)을 가온하에 용해시키고, 반응혼합물을 증발시켰다. 결과로 얻어진 결정을 에타놀수용액으로 재결정시켜서 융점 100-102℃의 7-(4-클로로페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-은을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1810, 1490, 1465, 1270, 1215, 1105, 1050, 880, 830cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : 4.00(2H, s), 6.93-7.50(7H, m)

분 석 C₁₄H₉0₃Cl로서 실측치 C64.61, H 3.18, Cl 13.43 이론치 C64.50, H 3.48, Cl 13.60

[실시예 7]

(1) 물(125ml)에 2-메틸-6-(3-클로로페녹시) 아닐린(40g)과 진한 염산(36ml)를 넣은 혼합물을 실시예 6-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 6-(3-클로로페녹시)-0-크레졸(13.9g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3525, 1780, 1470, 1270, 1200cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.33(3H, s), 5.50(1H, broad s), 6.67-7.37(7H, m)

(2) 가성소다(10g)의 수용액(40ml)과 6-(3-클로로페녹시)-0-크레졸(13.9g) 및 디메틸설페이트(11ml)의 혼합물을 실시예 6-(2)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 3-클로로페닐 2-메톡시-3-메틸페틸에테르(14.6g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1580, 1470, 1280, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.33(3H, s), 3.80(3H, s), 6.44-7.33(7H, m)

(3) 벤젠(100ml)에 3-클로로페닐 2-메톡시-3-메틸페틸에테르(14.6g), N-브로모석신이미드(11.3g) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(1.1g)을 넣은 혼합물을 실시예 6-(3)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 3-클로로페닐 2-메톡시-3-브로모메틸 페닐에테르(20g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1580, 1470, 1280, 1240cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ3.96(3H, s), 4.53(2H, s), 6.67-7.38(7H, m)

(4) 디메틸설폭사이드(50ml)에 3-클로로페닐 2-메톡시-3-브로모메틸페닐에테르(20g)을 용해시킨 용액과 소디움시아나이드(3g)을 실시예 5-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-[2-메톡시-3-(3-클로로페녹시)페닐] 아세토니트릴 (16.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1580, 1480, 1470, 1280, 1220, 1010cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.69(2H, s), 3.89(3H, s), 6.69-7.37(7H, m)

(5) 2-[2-메톡시-3-(3-클로로페녹시)페닐] 아세토니트릴(16.4g), 빙초산(80ml) 및 진한 염산(30ml)를 실시예 5-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-[2-메톡시-3-(3-클로로페녹시)페닐] 초산(10.1g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1580, 1470, 1440, 1280, 1230, 1210cm-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 3.70(2H, s), 3.80(3H, s), 6.83-7.55(7H, m)

(6) 초산무수물(30ml)에 2-[2-메톡시-3-(3-클로로페녹시)페닐] 초산(10g)을 용해시킨 용액과 48% 요드화수소산(60ml)를 실시예 6-(6)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 융점 99-102℃의 2-[2-하이드록시-3-(3-클로로페녹시)페닐] 초산(4.6g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3520, 1710, 1590, 1470, 1275, 1215cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 5.80(2H, s), 6.63-7.53(7H, m)

분 석 C₁₄H₁₁0₄Cl로서 실측치 C60.82, H 3.84, Cl 12.60 이론치 C60.33, H 3.98, Cl 12.72

(7) 초산무수물(10ml)에 2-[2-하이드록시-3-(3-클로로페녹시)페닐] 초산(2g)을 용해시킨 용액을 실시예 6-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 융점 105-106℃의 7-(3-클로로페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸탄-2-온(1.65g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1815, 1590, 1490, 1475, 1260, 1220, 1100, 890cm-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 4.00(2H, s), 6.87-7.57(7H, m)

분 석 C₁₄H₉0₃Cl로서 실측치 C64.86, H 3.16, Cl 13.60 이론치 C64.50, H 3.48, Cl 13.60

[실시예 8]

(1) 2-알릴-6-(0-톨릴옥시)페닐(80g), 디메틸설페이트(63ml), 가성칼리(56g) 및 물(200ml)를 실시예 4-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 비점 120-135℃/0.7mmHg의 오일상으로 0-톨릴 2-메톡시-3-알릴페닐에테르(78.6g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1490, 1480, 1470, 1280, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ2.33(3H, s), 3.35-3.57(2H, m), 3.87(3H, s), 4.87-5.30(2H, m), 5.61-6.33(1H, m), 6.53-7.27(7H, m)

(2) 0-톨릴 2-메톡시-3-알릴페닐에테르(30g)과 메타놀(150ml)에 용해시킨 가성칼리(40g)의 용액을 실시예 4-(2)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 0-톨릴 2-메톡시-3-(1-프로페닐)페닐에테르(30g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1570, 1490, 1470, 1430, 1280, 1260, 1230, 1180, 1120, 1010, 750cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.85(3H, d, J=6Hz), 2.24(3H, s), 3.73(3H, s), 6.25(1H, d, J=6Hz), 6.40-7.15(8H, m)

(3) 초산에틸(200ml)과 빙초산(10ml)의 혼합물에 0-톨릴 2-메톡시-3-(1-프로페닐) 페닐에테르(30g)을 용해시킨 용액을 냉각하에 교반하면서 오존가스를 1시간동안 도입한 다음, 반응혼합물을 실시예 4-(3)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-메톡시-3-(0-톨릴옥시) 벤즈알데히드(28g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1680, 1480, 1470, 1260, 1230, 750cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.33(3H, s), 4.05(3H, s), 6.60-7.60(7H, m), 10.40(1H, s)

(4) 2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)벤즈알데히드(28g), 마론산(24g), 피리딘(200ml) 및 피페리딘(2ml)를 실시예 4-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여, 결과로 얻어진 조생성물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물로 결정화시켜서 융점 143-146℃의 3-[2-메톡시-3(0-톨릴옥시)페닐] 아크릴산(17.5g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1680, 1620, 1470, 1280, 1270, 1220cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 2.33(3H, s), 3.87(3H, s), 6.64(1H, d, J=16Hz), 6.75-7.67(7H, m), 7.92(1H, d, J=16Hz)

(5) 디옥산(200ml)에 3-[2-메톡시-3(0-톨릴옥시)페닐] 아크릴산(17g), 팔라듐/카본(5%, 3.4g) 및 소량의 빙초산을 넣은 혼합물에 교반하면서 수소가스를 도입하고 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다.

잔류물을 n-헥산으로 결정화시켜서 융점 71-75℃의 3-[2-메톡시-3(0-톨릴옥시)페닐] 프로피온산(15.4g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1700, 1480, 1470, 1290, 1230, 1000cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.32(3H, s), 2.52-3.20(4H, m), 3.94(3H, s), 6.54-7.37(7H, m), 10.63(1H, s)

(6) 초산무수물(40ml)에 3-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 프로피온산(15g)을 용해시킨 용액을 얼음 냉각하에 교반하면서 5분간에 걸쳐서 48% 요드화수소산(80ml)에 적가하고, 요드화메틸을 제거한 후에 혼합물을 가열하에 20분간 환류시켰다. 냉각후, 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물에 물을 가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켰다. 잔류물을 벤젠(50ml)과 초산무수물(30ml)의 혼합물에 가하고 가열하에 1시간 환류시켰다.

냉각후 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 물, 가성소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 탈수, 증발시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 n-헥산으로 침전시켜서 8-(0-톨릴옥시)크로만-2-은(11.4g)을 얻었다. 이 물질을 에타놀과 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 융점 80-82℃의 정제륨을 얻었다.

I.R. (Nujol) :1760, 1475, 1265, 1220, 1200, 1140cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 2.30(3H, s), 2.63-3.23(4H, m), 6.57-7.33(7H, m)

분 석 C₁₆H₁₄0₃로서 실측치 C75.20, H 5.40 이론치 C75.57, H 5.55

(7) 메타놀(50ml)에 8-(0-톨릴옥시)크로만-2-온(5.4g)과 가성칼리(2g)을 넣은 혼합물을 가열하에 30분 환류시키고, 냉각후에 반응혼합물을 증발시켰다.

오일성 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸에테르로 세척한 다음, 진한 염산으로 산성화시키고 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켜서 얻어진 잔류물을 초산에틸과 n-헥산의 혼합물로 2회 재결정시켜서 융점 106-107℃의 3-[2-하이드록시-3-(0-톨릴)페닐] 프로피온산(1.0g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3500, 1710, 1680, 1480, 1470, 1260, 1220, 1180, 750, 740cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : 2.23(3H, s), 2.55-3.20(4H, m), 6.40-7.35(7H, m)

분 석 C₁₆H₁₆0₄로서 실측치 C70.65, H 6.01 이론치 C70.57, H 5.92

[실시예 9]

(1) 디메틸포름아마이드(10ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]아세토니트릴(5.2g)의 용액을 7℃이하에서 10분간에 걸쳐서 50% 소디움하이드라이드(1.1g)과 디메틸포름아마이드(20ml)의 혼합물에 적가하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 70℃이하에서 15분간에 걸쳐서 요드화메틸(6.2g)을 적가하고, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 냉각시킨 물(200ml)을 가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물, 아황산수소나트륨수용액 및 물로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-2,2-디메틸아세토니트릴(5.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2240, 1470, 1270, 1000cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ1.80(6H, s), 2.33(3H, s), 4.07(3H, s), 6.60-7.33(7H, m)

(2) 진한염산(20ml)와 초산(60ml)를 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-2,2-디메틸아세토니트릴(5.7g)에 가하고, 혼합물을 가열하에 48시간 환류시키고, 냉각시킨 다음 반응혼합물을 증발시켰다. 오일상 잔류물에 중조포화수용액(100ml)을 가하고 가온하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 초산에틸로 추출하고 추출액을 물로 세척한 후 탈수하고 증발시켰다. 얻어진 고체잔류물을 메타놀과 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 정제하여 융점 115-1170℃의 3,3-디메틸-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온 (2.5g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1460, 1250, 1050cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₅) : δ 1.51(6H, s), 2.28(3H, s), 6.77-7.47(7H, m)

분 석 C₁₇H₁₆0₃로서 실측치 C76.25, H 6.01 이론치 C76.10, H 6.01

[실시예 10]

(1) 메타놀(50ml)에 용해시킨 2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)벤즈알데히드(5.0g)의 용액과 소디움보로하이드라이드(720㎎)을 실시예 3-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하고, 결과로 얻어진 잔류물을 실리카겔(100g)으로 칼럼크로마토그라피하고, 벤젠과 초산에틸의 혼합물(10 : 1)로 용출시키고 처리하여 결정성 2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)벤젤알콜(2.8g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3400, 1480, 1280, 1240cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.92(4H, s), 4.65(2H, s), 6.65-7.50(7H, m)

(2) 벤젠(40ml)에 2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)벤질알콜(5.5g), 치오닐클로라이드(3ml) 및 피리딘(1적)을 넣은 혼합물을 실시예 3-(6)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-클로로페닐 2-메톡시-3-클로로메틸페닐에테르(6.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1480, 1280, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.96(3H, s), 4.57(2H, s), 6.63-7.47(7H, m)

(3)디메틸설폭사이드(40ml)에 용해시킨 2-클로로페닐 2-메톡시-3-클로로메틸페닐에테르(6.3g)의 용액과 분말화포타슘시나이드(1.55g)을 실시예 3-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세토니트릴(6.0g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1480, 1280, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.64(2H, s), 3.95(3H, s), 6.65-7.45(7H, m)

(4) 톨루엔(50ml)에 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세토니트릴(6.0g)과 디에틸카보네이트(10g)을 넣은 혼합물을 소디움금속(530㎎)과 에타놀(20ml)로 부터 얻어진 소디움에톡사이드에 가한 다음, 혼합물을 가열하여 2시간 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물(60ml)과 초산(60ml)의 혼합물에 쏟아붓고 유기층을 분리하였다. 물층은 벤젠으로 추출하고, 유기층과 벤젠추출액을 합하고, 물, 중탄산소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 탈수하고, 활성탄으로 처리한 다음 증발시켜서 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트(5.6g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1480, 1270, 1230cm^-1

N.M.R.1 (CCl₄) : δ 1.30(3H, t, J=7Hz), 4.00(3H, s), 4.24(2H, q J=7Hz), 5.00(1H, s) , 6.70-7.53(7H, m)

(5) 50% 소디움하이드라이드(810㎎)을 석유에테르로 2회 세척하고, 무수 디메틸포름아마이드(50ml)에 가한 다음, 이 혼합물에 디메틸포름아마이드(10ml)에 용해시킨 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트(5.3g)의 용액을 500℃이하에서 2분간에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 30분간 그리고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 식염으로 포화시킨 얼음물(300ml)에 쏟아붓고 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 아황산수소나토륨 수용액 및 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 탈수하고 증발시켜서 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 프로피오네이트(5.8g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1570, 1480, 1270, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.85(3H, s), 3.90(3H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 6.60-7.47(7H, m)

(6) 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 프로피오테이트(5.8g), 진한염산(20ml) 및 초산(40ml)의 혼합물을 가열하에 26시간 환류시키고, 냉각시킨 후, 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물에 물을 가하였다. 혼합물을 다시 증발시키고, 오일상 잔류물을 가온하에 포화중조수용액에 용해시킨 다음, 디에틸에테르로 세척하였다. 다음에 진한 염산으로 산성화시키고 디에틸에테르로 추출한 추출액을 물로 세척하고 탈수한 후, 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2클로로페녹시)페닐] 프로피온산 (2.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1570, 1470, 1230, 750cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 1.49(3H, d, J=7Hz), 3.90(3H, s), 4.15(1H, q, J=7Hz), 6.70-7.53(7H, m)

(7) 초산무수물(10ml)에 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐]프로피온산(2.7g)을 용해시킨 용액에 얼음 냉각하에 요드화수소산(55-58%, 20ml)을 가하고 혼합물을 가열하에 30분간 환류시켰다. 반응혼합물을 산성아황산소다 수용액에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 아황산수소나토륨수용액과 물로 세척한 다음, 탈수하고 증발시켰다. 오일상 잔류물에 초산무수물(10ml)을 가하고, 혼합물을 가열하에 30분간 환류시켰다.

냉각시킨 후 혼합물을 증발시키고, 오일상 잔류물을 디에틸에테르에 용해시켰다. 용액을 중조포화수용액과 물로 세척한 후, 탈수하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(40g)로 칼럼크로마토그라피한 후 벤젠으로 용출시킨 다음 용출액을 증발시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 n-헥산으로 결정화시켜서 융점 92-950℃의 3-메틸-7-(2-클로로페녹시)-2,3-디하이드로벤조후란-2-온(1.15g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1790, 1470, 1460, 1110cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 1.54(3H, d, J=7Hz), 4.17(1H, q, J=7Hz), 6.90-7.76(7H, m)

[실시예 11]

(1) 에타놀(20ml)과 금속소디움(480㎎)으로부터 제조한 소디움에톡사이드, 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세토니트릴(5g)과 디에틸카보네이트(9.4g)을 톨루엔(50ml)에 넣은 혼합물을 실시예 10-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]아세테이트(6.2g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1480, 1470, 1270, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.28(3H, t, J=7Hz), 2.27(3H, s), 3.90(3H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 4.90(1H, s) 6.60-7.23(7H, m)

(2) 소디움하이드라이드(50%, 1g), 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세테이트(6.2g) 및 요드화메틸(4.1g)을 실시예 10-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡.-3-(0-톨릴옥시)페닐] 프로피오네이트(6.1g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1750, 1490, 1470, 1280, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.85(3H, s), 2.27(3H, s), 3.90(3H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 6.57-7.23(7H, m)

(3) 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]프로피오네이트(6.1g), 진한 염산(20ml) 및 초산(40ml)의 혼합물을 가열하에 48시간 환류시키고, 반응혼합물을 실시예 10-(6)의 방법과 유사한 방법과 처리하여 오일상의 2-][2-2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 프로피온산(2.9g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1490, 1470, 1270, 1230cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 1.30(3H, d, J=7Hz), 2.20(3H, s), 3.77(3H, s), 3.94(1H, q, J=7Hz), 6.37-7.23(7H, m), 9.08(1H, broad s)

(4) 초산무수물(10ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 프로피온산(2.9g)의 용액, 요드화수소산(55-58%, 20ml) 및 초산무수물(20ml)를 실시예 1-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 융점 45-46℃의 3-메틸-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(1.4g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1480, 1450, 1250, 1120, 870cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 1.57(3H, d, J=7Hz), 2.27(3H, s), 3.76(1H, q, J=8Hz), 6.63-7.33(7H, m)

분 석 C₁₆H₁₄0₃로서 실측치 C75.70, H 5.42 이론치 C75.57, H 5.55

[실시예 12]

(1) 물(110ml)에 소디움시아나이드(90% 순도, 17.5g)을 용해시킨 용액에 염화암모늄(17.1g)을 가한 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 디옥산(50ml)에 용해시킨 2-메톡시-3-(0-톨릴옥시) 벤즈알데히드(50.3g)의 용액을 가한 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 증발시킨 잔류물에 초산(125ml)과 염산(250ml)을 가한 혼합물을 가열하에 4시간 환류시키고, 초산을 증류시켜 버렸다. 잔류물에 물을 가하고 디에틸에테르로 세척한 다음 수산화암모늄 수용액으로 pH6.0으로 조절하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 물로 세척한 후 건조시켜서 융점 169-170℃의 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 글라이신(22.5g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3330, 3150, 2730, 2620, 1690, 1600, 1480, 1470, 1400, 1360, 1320, 1270, 1240cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆+D2O) : δ 2.17(3H, s), 3.77(3H, s), 4.50(1H, s), 6.50-7.35(7H, m)

(2) 초산무수물(75ml)와 요드화수소산(55-58%, 150ml)의 혼합물에 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 글라이신(22.4g)을 가하고, 혼합물을 가열하에 9시간 환류시켰다. 반응혼합물을 물(1ℓ)에 쏟아붓고 20% 가성소다 수용액으로 pH 12로 조절하였다. 용액을 디에틸에테르로 세척한 후, 진한 염산으로 pH 6.0으로 조절하였다.

침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 융점 170-173℃의 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 글라이신(15.0g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3540, 1660, 1605, 1480, 1390, 1370, 1270, 1230cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 2.27(3H, s), 4.70(1H, s), 5.43-7.37(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₅N0₄로서 실측치 C65.53, H5.37, N4.96 이론치 C65.92, H5.53, N5.13

(3) 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 글라이신(10.6g)과 프탈산무수물(5.7g)의 혼합물을 유욕(220℃) 중에서 5분간 가열한 후, 냉각시키고, 반응혼합물을 실리카겔(280g)로 칼럼크로마토그라피한 다음 벤젠으로 용출시켜서 응점 168-170℃의 3-프탈이미도-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온 (1.8g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1820, 1775, 1730, 1630, 1590, 1490, 1460, 1390, 1330cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : 2.30(3H, s), 6.47(1H, s), 6.80-7.53(7H, m), 7.90(4H, s)

분 석 C₂₃H₁₅N0₅로서 실측치 C71.80, H 3.64, N 3.59 이론치 C71.68, H 3.92, N 3.64

[실시예 13]

(1) 소디움하이드라이드(50%, 650㎎), 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]아세테이트(4g)과 브롬화에틸(3.35g)을 실시에 10-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 부티레이트(4.3g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250,1740, 1490, 1480, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : 1.14(3H, t, J=7Hz),1.37(3H, t, J=7Hz), 2.3(2H, q, J=7Hz), 2.37(3H, s), 4.00(3H, s), 4.33(2H, q, J=7Hz), 6.70-7.37(7H, m)

(2) 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 부티레이트(4.1g), 진한염산(20ml) 및 초산(40ml)의 혼합물을 가열하에 48시간 환류시키고, 반응혼합물을 증발시킨 잔류물에 10% 가성소다 수용액과 에타놀을 가하였다.

혼합물을 가열하에 30분간 환류시키고, 증발시켰다. 잔류물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 세척한 다음, 진한 염산으로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 후 탈수하고, 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 부티르산(2.2g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1680, 1460, 1270, 1230, 1180, 1120cm^-1

(3) 요드화수소산(55-58%, 20ml)과 초산무수물(10ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]부티르산(2.2g)을 용해시킨 용액을 실시예 10-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하고, 결과로 얻어진 생성물(즉 ; 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴옥시)페닐]부티르산)을 초산무수물(20ml)로 실시예 10-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 융점 44-45℃의 3-에틸-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온 (650㎎)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1480, 1450, 1260, 1120cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 0.09(3H, t, J=7Hz), 1.80-2.27(2H, m), 2.27(3H, s), 4.10(1H, t, J=6Hz), 6.77-7.46(7H, m)

분 석 C₁₇H₁₆0₃로서 실측치 C75.74, H 5.90 이론치 C76.10, H 6.01

[실시예 14]

(1) 진한염산(26ml)와 물(85ml)의 혼합물에 용해시킨 2-메틸-6-(2-풀루오로페녹시) 아닐린(27g)의 용액, 아질산소다(8.6g)의 수용액(15ml) 및 42% 붕불산(27ml)를 실시예 5-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 얻어진 디아조늄 염에 빙초산(500ml)을 가하고, 혼합물을 가열하에 6시간 환류시켰다.

냉각시킨 후, 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물에 물을 가한 다음, 혼합물을 n-헥산으로 추출하였다.

추출액을 물 및 중조 포화수용액으로 세척한 다음 탈수하고, 증발시켰다. 오일상 잔류물에 20% 가성소다 수용액과 에타놀을 가하고, 혼합물을 가열하에 1시간 환류시킨 다음 증발시켰다. 잔류물에 물을 가하고 n-헥산으로 세척한 다음 진한 염산으로 산성화시키고, n-헥산으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 탈수한 후 증발시켜서 얻어진 잔류물을 실리카겔(220g)으로 칼럼크로마토그라피하고, 벤젠으로 용출시켜서 오일상의 6-(2-풀루오로페녹시)-0-크레졸(13.6g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3550, 1500, 1480, 1270, 1190cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.25(3H, s), 5.57(1H, s), 6.47-7.20(7H, m)

(2) 6-(2-풀루오로페녹시)-0-크레졸(13.5g)과 디메틸설페이트(15.5g)의 혼합물에 얼음 냉각하에 교반하며, 가성칼리(10.4g)의 수용액(50ml)를 조금씩 가하고, 혼합물을 가열하에 1시간 환류시켰다. 냉각시킨 후 반응혼합물을 n-헥산으로 추출하고 추출액을 10% 가성소다 수용액 및 물로 세척하고, 탈수한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하고, 벤젠과 n-헥산으로 오일상의 2-풀루오로페닐 2-메톡시-3-메틸페닐에테르(11.6g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1500, 1480, 1280, 1260cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.26(3H, s), 3.80(3H, s), 6.70-7.27(7H, m)

(3) 벤젠(100ml)에 넣은 2-풀루오로페닐 2-메톡시-3-메틸페닐에테르(11.5g), N-브로모석신이미드(9g) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.9g)의 혼합물을 실시예 5-(3)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-풀루오로페닐 2-메톡시-3-브로모메틸페닐에테르(17.6g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1500, 1480, 1280, 1270cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ3.89(3H, s), 4.38(2H, s), 6.57-7.13(7H, m)

(4) 디메틸설폭사이드(50ml)에 용해시킨 2-풀루오로페닐 2-메톡시-3-브로모메틸페닐에테르(17.6g)의 용액에 분말화 소디움시아나이드(2.5g)을 실온에서 교반하며 가하고, 반응혼합물을 실시예 5-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페녹시)페닐] 아세토니트릴(10.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) 2260, 1500, 1490, 1480, 1290, 1270cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ .65(2H, s), 3.97(3H, s), 6.67-7.25(7H, m)

(5) 금속소디움(470㎎)과 에타놀(20ml)로 제조한 소디움에톡사이드, 2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페녹시)페닐] 아세토니트릴(5g) 및 톨루엔(50ml)에 넣은 디에틸카보네이트(9.2g)의 혼합물을 실시예 10-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페녹시)페닐] 아세테이트(7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1500, 1480, 1260cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.23(3H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 4.93(1H, s), 6.70-7.20(7H, m)

(6) 소디움하이드라이드(50%, 1g), 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페녹시)페닐] 아세테이트(7g) 및 요드화메틸(4.14g)을 실시예 10-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페녹시)페닐]프로피오네이트(6.2g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1500, 1480, 1280, 1260cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ1.23(3H, t, J=7Hz), 1.84(3H, s), 3.90(3H, s), 4.17(2H, q, J=7Hz), 6.62-7.23(7H, m)

(7) 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페녹시)페닐] 프로피오네이트 (6.2g)과 에타놀(60ml) 및 물(30ml)의 혼합물에 용해시킨 가성칼리(2.1g)의 혼합물을 가열하에 72시간 환류시킨 다음 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 세척한 다음, 진한 황산으로 산성화시키고 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 탈수한 후 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페녹시)페닐] 프로피온산(3.85g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1580, 1500, 1470, 1270, 1200cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 1.53(3H, d, J=7Hz), 3.96(3H, s), 4.20(4H, q, J=7Hz), 6.72-7.27(7H, m), 9.67(1H, s)

(8) 초산무수물(15ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페녹시)페닐]프로피온산(3.8g)의 용액에 요드화수소산(55-58%, 30ml)을 얼음 냉각하에 교반하에 교반하며 가하고, 혼합물을 가열하에 15분 환류시켰다. 냉각시킨 후 반응혼합물을 아황산 수소나트륨 수용액에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 아황산수소나토륨수용액 및 물로 세척하고, 탈수시킨 후 증발시켰다.

잔류물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 벤젠)하여 정제하고, 에타놀로 결정화시켜서 융점 70-71.5℃의 3-메틸-7-(2-풀루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-은(1.95g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1500, 1480, 1470, 1120cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 1.57(3H, d, J=8Hz), 4.17(1H, q, J=8Hz), 6.88-7.63(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₁0₃F로서 실측치 C69.58, H 4.32

이론치 C69.76, H 4.29

[실시예 15]

(1) 소디움하이드라이드(50%,920mg), 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트(6g)과 브롬화에틸(2.84g)을 실시예 10-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 부티테이트(5.9g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1480, 1270, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.11(3H, t, J=7Hz), 1.31(3H, t, J=7Hz), 2.33(2H, q, J=7Hz), 3.94(3H, s), 4.25(2H, q, J=7Hz), 6.63-7.54(7H, m)

(2) 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 부티레이트(5.9g), 에타놀(80ml)에 용해시킨 가성칼리(4.5g) 및 물(40ml)의 혼합물을 실시에 14-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하고, 결과로 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 세척하고 건조시켜서 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 부티르산(4.15g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1700, 1480, 1270, 1240cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ0.80(3H, t, J=7Hz), 1.40-2.15(2H, m), 3.78(3H, s), 3.80(1H, t, J=7Hz), 6.68-7.63(7H, m)

(3) 초산무수물(10ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 부티르산(4.1g)의 용액과 요드화수소산(55-58%, 20ml)을 실시예 10-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 얻어진 오일성 잔류물(예 : 2-[2-하이드록시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 부티르산)을 실시예 10-(7)의 방법과 유사한 방법으로 초산무수물(10ml)로 처리하여 얻어진 결정성 잔류물을 에타놀로 재결정시켜서 융점 78-79℃의 3-에틸-7-(2-클로로페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-은(2.3g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1480, 1460, 1260, 750cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ0.88(3H, t, J=7Hz), 1.99(2H, q.b, J=7Hz, 6Hz), 4.08(1H, t, J=6Hz), 6.80-7.66(7H, m)

분 석 C₁₆H₁₃0₃Cl로서 실측치 C66.63, H 4.47, Cl 12.35

이론치 C66.56, H 4.54, Cl 12.58

이렇게 얻어진 3-에틸-7-(2-클로로페녹시)-2,3-디하이드로 벤조푸란-2-온을 메타놀중에서 가성칼리로 가수분해시키고 반응혼합물을 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 증발시키고, 잔류물을 벤젠으로 재결성시켜서 융점 143-145℃의 2-[2-하이드록시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 부티르산을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3520, 1690, 1470, 1270, 1230, 1200cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 0.84(3H, t, J=7Hz), 1.20-2.37(2H, m), 4.87(1H, t, J=7Hz), 6.50-7.60(7H, m), 9.30(1H, broad s)

[실시예 16]

(1) 소디움하이드라이드(50%, 920mg), 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트(6g) 및 n-프로필브로마이드(3.2g)을 실시예 10-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 발레레이트(7g)을 얻었다.

I.R. Film) : 2250, 1740, 1480, 1270, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 0.90-2.35(4H, m), 1.13(3H, t, J=7Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s), 4.21(2H, q, J=7Hz) 6.58-7.47(7H, m)

(2) 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 발레레이트(7g)과 에타놀(80ml)에 용해시킨 가성칼리(5g) 및 물(40ml)의 혼합물을 실시예 14-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 발레르산(3.8g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1570, 1470, 1450, 1270, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 0.8-2.22(4H, m), 1.13(3H, t, J=7Hz), 3.84(3H, s), 3.93(1H, t, J=7Hz), 6.80-7.45(7H, m), 9.51(1H, s)

(3) 초산무수물(10ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페녹시)페닐] 발레르산(3.8g)의 용액과 요드화수소산(55-58%, 20ml)을 실시예 14-(8)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 융점 51-53℃의 3-n-프로필-7-(2-클로로페녹시)-2, 3-디하이드로벤조푸란-2-(1.5g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1470, 1460, 1440, 1260, 750cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 0.90(3H, t, J=6Hz), 1.1-1.68(2H, m), 1.8-2.17(2H, m), 4.13(1H, t, J=5Hz), 6.83-7.69(7H, m)

분 석 C₁₇H₁₅0₃Cl로서 실측치 C67.53, H 4.80, Cl 11.56

이론치 C67.44, H 4.99, Cl 11.71

[실시예 17]

(1)2-[2-메톡시-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 아세토니트릴(5g), 가성칼리(2.2g), 에타놀(60ml) 및 물(30ml)의 혼합물을 가열하에 20분간 환류시키고, 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 세척한 다음 진한 염산으로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 물로 세척한 다음 탈수시키고, 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2-플루오로페녹시)페닐]초산(5.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1710, 1500, 1480, 1470, 1280, 1260cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : 3.67(2H, s), 3.88(3H, s), 6.70-7.27(7H, m)

(2) 초산무수물(15ml)에 용해시킨2-[2-메톡시-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 초산(5.4g)의 용액을 요드화수소산(55-58%, 30ml)과 함께 실시예 10-(7)의 방법과 유사한 방법으로 하여 얻어진 오일상의 잔류물 (예 : 2-[2-하이드록시-3-(2-풀루로오페녹시)페닐]초산)을 초산무수물(10ml)와 함께 실시예 10-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하였다. 결과로 얻어진 결정성 잔류물을 에타놀로 재결정시켜서 융점 82-84℃의 7-(2-풀루오로페녹시)-2,3-디하드로벤조푸란-2-은(3g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1500, 1480, 1460, 1290, 1110cm^-1

N.M.R. (DMSO-d6) : 4.00(2H, s), 6.82-7.49(7H, m)

분 석 C₁₄H₉0₃F로서 실측치 C68.88, H 3.82

이론치 C68.85, H 3.71

[실시예 18]

(1) 진한 염산(17ml)와 물(60ml)의 혼합물에 용해시킨 2-메틸-6-페녹시아닐린(19.3g)의 용액, 이질산소다(6.7g)의 수용액(10ml) 및 42% 붕불산(19ml)를 실시예 14-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하고 결과로 얻어진 디아조늄염을 초산(400ml)과 함께 실시예 14-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 6-페녹시-0-크레졸(7.5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3530, 1590, 1490, 1470, 1270, 1210cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ2.30(3H, s), 5.53(1H, s), 6.58-7.40(8H, m)

(2) 6-페녹시-0-크레졸(7.5g)과 디메틸설페이트(14g) 및 가성칼리(10.5g)의 수용액(30ml)의 혼합물을 실시예 14-(2)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 얻어진 잔류물을 에타놀로 결정화시켜서 융점 52-53℃의 페닐 2-메톡시-3-메틸페닐에테르(6g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1490, 1470, 1280, 1250, 1210, 1010, 760cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ2.25(3H, s), 3.77(3H, s), 6.72-7.37(8H, m)

(3) 무수벤젠(60ml)에 페닐 2-메톡시-3-메틸페닐에테르(6g), N-브로모석신이미드(5.2g) 및 아조비스이소부티로니트릴(500mg)을 넣은 혼합물을 실시예 14-(3)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 페닐 2-메톡시-3-브로모메틸페닐에테르(8.5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1480, 1280, 1240, 1210cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.95(3H, s), 4.53(2H, s), 6.84-7.63(8H, m)

(4) 디메틸설폭사이드(30ml)에 용해시킨 페닐 2-메톡시-3-브로모메틸페닐에테르(8.5g)의 용액과 분말화소디움시아나이드(1.45g)을 실시예 14-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-(2-메톡시-3-페녹시페닐)아세토니트릴(6.6g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1580, 1480, 1470, 1280, 1220cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.65(2H, s), 3.94(3H, s), 6.77-7.43(8H, m)

(5) 물(20ml)와 에타놀(40ml)에 2-(2-메톡시-3-페녹시페닐)아세토니트릴(2.5g)과 가성칼리(2.3g)을 넣은 혼합물을 실시예 17-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-(2-메톡시-3-페녹시페닐)초산(2.1g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1580, 1480, 1280, 1210cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 3.58(2H, s), 3.70(3H, s), 6.75-7.43(8H, m)

(6) 초산무수물(10ml)에 용해시킨 2-(2-메톡시-3-페녹시페닐) 초산(2.1g)의 용액과 요드화수소산(55.58%, 20ml)을 실시예 10-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하였다. 결과로 얻어진 2-(2-하이드록시-3-페녹시페닐)초산을 함유하는 오일상 잔류물에 초산무수물(5ml)를 가하고, 혼합물을 가열하에 30분 환류시킨다음 증발시켰다.

오일성 잔류물(1.5g)을 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 벤젠)하여 정제하고, 메타놀로 결정화시켜서 융점 60-61℃의 7-페녹시-2,3-디하이드로푸란-2-온(950㎎)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1810, 1490, 1480, 1460, 1260, 1100cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 4.00(2H, s), 6.87-7.50(8H, m)

분 석 C₁₄H₁₀0₃F로서 실측치 C74.70, H 4.45

이론치 C74.33, H 4.46

한편, 에타놀 모액을 증발시켜서 얻어진 잔류물을 메타놀중에서 가성칼리로 가수분해시켜서 융점 132-135℃의 2-(2-하이드록시-3-페녹시페닐)초산을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3400, 1700, 1480, 1250, 1200cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : 3.58(2H, s), 6.75-7.55(8H, m)

분 석 C₁₄H₁₂0₄F로서 실측치 C 68.94, H 4.96

이론치 C 68.84, H 4.95

[실시예 19]

(1) 소디움하이드라이드(650mg), 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세테이트(4g) 및 n-프로필브로마이드(3.8g)을 실시예 14-(6)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 발레레이트(4.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1470, 1270, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 0.90-2.13(7H, m), 1.25(3H, t, J=7Hz), 2.27(3H, s), 3.87(3H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 6.55-7.20(7H, m)

(2) 에타놀(50ml)와 물(25ml)에 넣은 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]발레레이트(4.6g) 및 가성칼리(3.5g)의 혼합물을 실시예 14-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]발레르산(3.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1710, 1470, 1280, 1230cm^-1

N.M.R. (CDCl₃) : δ 0.77-2.10(4H, m), 1.22(3H, t, J=8Hz), 2.33(3H, s), 3.97(3H, s), 4.13(1H, t, J=8Hz), 6.60-7.37(7H, m), 8.00(1H, s)

(3)초산무수물(10ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 발레르산 (3.7g)의 용액에 얼음 냉각하에 교반하며, 요드화수소산(55-58%, 20ml)를 조금씩 가하고, 혼합물을 가열하에 1시간 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 증발시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 벤젠)하여 정제하여 오일상의 3-n-프로필-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-은(2.1g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1800, 1480, 1460, 1270, 1180, 1120cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 0.79-2.43(4H, m), 0.95(3H, t, J=6Hz), 2.27(3H, s), 3.63(1H, t, J=6Hz), 6.47-7.27(7H, m)

[실시예 20]

(1) 메틸이소부틸케톤(100ml)에 4-(2-클로로페녹시) 페놀(15g)과 알릴브로마이드(12.5g) 및 탄산칼륨(14g)을 넣은 혼합물을 가열하에 3시간 환류시키고, 냉각시킨 다음 반응혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 묽은 가성소다 수용액과 물로 세척한 다음 탈수시키고, 증발시켰다.

오일성 잔류물을 230℃의 유욕상에서 2시간 교반한 다음 증류시켜서 비점 189-192℃/3mmHg의 2-알릴-4-(2-클로로페녹시)페놀(14.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3450, 1500, 1470, 1430, 1270, 1230, 1180, 1060cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.21-3.36(2H, m), 4.88-5.19(2H, m), 5.08(1H, s), 5.60-6.26(1H, m), 6.65-7.44(7H, m)

(2)메타놀(70ml)에 넣은 2-알릴-4-(2-클로로페녹시) 페놀(14.5g)과 가성칼리(20g)의 혼합물을 실시예 4-(2)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-(1-프로페닐)-4-(2-클로로페닐) 페놀(14.6g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3425, 1480, 1440, 1270, 1240cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.95(3H, d, J=6Hz), 5.00(1H, broad s), 5.87-6.50(2H, m), 6.74-7.53(7H, m)

(3) 초산(10ml)와 초산에틸(150ml)의 혼합물에 2-(1-프로페닐)-4-(2-클로로페녹시) 페놀(14.5g)을 용해시킨 용액을 2-7℃에서 1시간 교반하면서 오존가스를 도입하였다. 과량의 오존가스를 제거하고, 소디움디치오나이트 수용액을 가한 후, 유기층을 분리하고, 중조 포화수용액 및 물로 세척하고 탈수시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 벤젠)하여 정제하여 오일상의 2-하이드록시-5-(2-클로로페녹시) 벤즈알데히드(10.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3050, 1650, 1470, 1260, 1250cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 6.83-7.50(7H, m), 9.73(1H, s), 10.67(1H, s)

(4) 2-하이드록시-5-(2-클로로페녹시) 벤즈알데히드(10.4g)과 디메틸설페이트(10.5g)의 혼합물에 실온에서 교반하면서 가성칼리(8.2g)의 수용액(30ml)을 조금씩 가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고 추출액을 물로 세척한 후 탈수하고 증발시켰다. 잔류물을 메타놀에서 결정화시켜서 융점 65-66℃의 2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)벤즈알데히드(8g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1680, 1490, 1480, 1270, 1240cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.90(3H, s), 6.77-7.47(7H, m), 10.30(1H, s)

(5) 메타놀(50ml)에 용해시킨 2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)벤즈알데히드(8g)의 용액과 소디움브로하이드라이드(685㎎)을 실시예 3-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-메톡시-5-(2-클로로페녹시) 벤질알콜(8g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3380, 1490, 1470, 1450, 1270, 1240, 1040cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 2.60(1H, s), 3.77(3H, s), 4.50(2H, s), 6.70-7.43(7H, m)

(6) 무수벤젠(60ml)에 2-메톡시-5-(2-클로로페녹시) 벤질알콜(8g), 치오닐클로라이드(4.4ml) 및 피리딘(3적)을 넣은 흔합물을 실시예 3-(6)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-클로로페닐 3-클로로메틸-4-메톡시페닐에테르(8.5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1500, 1480, 1240cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.84(3H, s), 4.52(2H, s), 6.65-7.47(7H, m)

(7) 디메틸설폭사이드(50ml)에 2-클로로페닐 3-클로로메틸-4-메톡시페닐에테르(8.5g)과 요드화메틸(4.7g)을 용해시킨 용액에 실온에서 분말화포슴시아나이드(2.05g)을 가하고, 같은 온도에서 1시간, 70℃에서 40분간 각각 교반하였다. 반응혼합물을 실시예 3-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-[2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)페닐] 아세토니트릴(4.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1500, 1480, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₃) : δ 3.64(2H, s), 3.84(3H, s), 6.75-7.55(7H, m)

(8) 금속소디움(415㎎)과 에타놀(20ml)로 부터 제조한 소디움에톡사이드와 톨루엔(50ml)에 넣은 2-[2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)페닐] 아세토니트릴(4.7g) 및 디메틸카보네이트(7.8g)의 혼합물을 실시예 10-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트(5.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1500, 1480, 1230cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.18(3H, t, J=7Hz), 3.74(3H, s), 4.15(2H, q, J=7Hz), 4.78(1H, s), 6.57-7.40(7H, m)

(9) 소디움하이드라이드(65.5%, 665mg), 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트(5.7g) 및 요드화메틸(3.55g)을 실시예 10-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 메틸 2-시아노-2-[2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)페닐] 프로피오네이트(5.5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1680, 1500, 1480, 1450, 1240cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.85(3H, s), 4.24(2H, q, J=7Hz), 6.88-7.55(7H, m)

(10) 물(40ml) 및 에타놀(80ml)에 넣은 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)페닐]프로피오네이트(5.5g)과 가성칼리(4.3g)의 혼합물을 실시예 14-(7)의 방법과 유사한 방법으로처리하여 오일상의 2-[2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)페닐] 프로피온산(3.2g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1490, 1470, 1420, 1240, 1210cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 1.28(3H, d, J=7Hz), 3.77(3H, s), 3.90(1H, q, J=7Hz), 6.72-7.63(7H, m)

(11) 초산무수물(10ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-5-(2-클로로페녹시)페닐]프로피온산(3.2g)의 용액과 요드화수소산(55-58%, 20ml)을 실시예 14-(8)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 3-메틸-5-(2-클로로페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-은(2.1g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1800, 1470, 1220, 1110, 1030cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.48(3H, d, J=7Hz), 3.58(1H, q, J=7Hz), 6.68-7.48(7H, m)

[실시예 21]

(1) 메틸이소부틸케톤(200ml)에 넣은 2-(2-클로로페닐치오)페닐(33g), 알릴브로마이드(25g) 및 무수탄산칼륨(29g)의 혼합물을 가염하에 1.5시간 환류시킨 다음, 주위온도로 냉각시켰다. 반응혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 결과로 얻어진 오일상 잔류물을 2300C에서 3시간 교반한 다음 감압하에 증류하여 비점 157-162℃/0.7mmHg의 오일상의 2-(2-클로로페닐치오)-6-알릴페놀(32.2g)를 얻었다.

I.R. (Film) : 3430, 1450, 1440, 1240, 1030, 750cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : 3.40(2H, d, J=6Hz), 4.80-5.13(2H, m), 5.60-6.27(1H, m), 6.37(1H, s), 6.33-7.33(7H, m)

(2) 메타놀(140ml)에 넣은 2-(2-클로로페닐치오)-6-알릴페놀(32g)과 가성칼리(41g)의 혼합물을 110℃에서 교반하고, 상압하에서 메타놀을 증류시켰다. 잔류혼합물을100℃에서 1시간 더 교반한 다음 주위온도로 냉각시키고, 다음에 물에 용해시켰다.

수용액을 얼음물 냉각하에 진한 염산으로 산성화시켜서 얻어진 물질을 디에틸에테르로 추출한 다음 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음 감압하에 증발시켜서 오일상의 2-(2-클로로페닐치오)-6-(1-프로페닐) 페놀(31.5g)을 얻었다. 이 생성물을 실리카겔(450g)으로 칼럼크로마토그라피하고 벤젠과 n-헥산의 혼합물(1 : 10)로 용출시켜서 정제된 오일상 물질(26.3g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3430, 1450, 1440, 1240, 1210, 1030cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 1.88(3H, d, J=6Hz), 5.63-7.50(10H, m)

(3) 초산에틸(200ml)오 초산(10ml)의 혼합물에 2-(2-클로로페닐치오)-6-(1-프로페닐) 페놀(26g)을 용해시킨 용액에 0℃이하의 온도에서 교반하면서 1시간동안 오존가스를 도입시켰다. 생성된 침전을 여과하여 수집하고 초산에틸로 세척한 다음 건조시켜서 응점 111-112℃의 2-하이드록시-3-(2-클로로페닐치오) 벤즈알데히드(15.9g)을 얻었다.

여액과 세척액을 합하고, 묽은 산성 아황산소다 수용액, 포화증조수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 탈수하고, 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 메타놀로 세척하고, 건조시켜서 같은 물질(3.2g)을 더 얻었다.

총수율 19.1g

I.R. (Nujol) : 1660, 1450, 1300, 1220, 750cm^-1

N.M.R. (DMSO-d₆) : δ 6.87-7.97(7H, m), 10.13(1H, s), 11.43(1H, s)

분 석 C₁₃H₉0₂SCl로서 실측치 C59.14, H 3.43, S12.58, Cl 13.66

이론치 C58.98, H 3.43, S12.11, Cl 13.39

(4) 2-하이드록시-3-(2-클로로페닐치오) 벤즈알데히드(19.3g)과 디메틸설페이트(18.4g)의 혼합물을 실온에서 교반한 후, 이 혼합물에 60.C이하에서 가성칼리(12.5Cg)의 수용액(50ml)을 적가한 다음, 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 주위온도로 냉각시킨 다음, 불용물을 여과하여 버리고, 여액을 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한 다음, 감압하에 증발시켜서 오일상의 2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오) 벤즈알데히드(9.2g)을 얻었다.

I.R. (Film): 1680, 1580, 1460, 1250cm-1

N.M.R. (CCl4) : δ 4.00(3H, s), 7.10-7.80(7H, m), 10.32(1H, s)

(5) 메타놀(50ml)에 용해시킨 2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오) 벤즈알데히드 (9.1g)의 용액에 교반하면서 15℃의 온도하에서 소디움보로하이드(550㎎)을 10분간에 걸쳐서 가한 다음 반응혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. 감압하에 메타놀을 증류시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 진한 염산으로 산성화시킨 다음 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 후 탈수시키고, 감압하에 증발시켜서 오일상의 2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오) 벤질알콜(9g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3350, 1460, 1430, 1240, 1010 cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.26(1H, s), 3.78(3H, s), 4.58(2H, s), 6.85-7.48(7H, m)

(6) 무수벤젠(60ml)에 넣은 2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오) 벤질알콜(9g), 치오닐클로라이드(4.6g) 및 피리딘(3적)의 혼합물을 가열하에 30분간 환류시킨 다음 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고, 물, 포화 중조수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 탈수시키고 감압하에 증발시켜서 오일상의 2-클로로페닐 2-메톡시-3-클로로메틸페닐치오에테르(9.2g)를 얻었다.

I.R. (Flim) : 1460, 1450, 1420, 1260, 1230, 1000 cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 4.00(3H, s), 4.68(2H, s), 6.98-7.60(7H, m)

(7) 디메틸설폭사이드(50ml)에 넣은 2-클로로페닐 2-메톡시-3-클로로메틸페닐치오에테르(9.2g)과 요드화나트륨(4.8g)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 이 혼합물에 분말화 시안화칼륨(2.1g)을 한번에 가한 후 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 물로 세척한 후, 탈수시키고 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 아세토니트릴(8.9g)을 얻었다. 이 물질을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 150g, 벤젠)하여 정제된 오일상 제품을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1470, 1450, 1430, 1000 cm^-1

N.M.R. (CCl₄) : δ 3.70(2H, s), 3.90(3H, s), 6.95-7.50(7H, m)

(8) 에타놀(40ml)과 물(20ml)에 넣은 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 아세토니트릴(1.5g)과 가성칼리(870mg)의 혼합물을 가열하에 24시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증류시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 디에틸에테르로 세척한 후 묽은 염산으로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 후, 탈수하고 증발시켜서 오일상의 2-[2메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐]초산(1.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1450, 1420, 1230cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 3.75(2H, s), 3.92(3H, s), 6.89-7.54(7H, m), 11.94(1H, s)

(9) 초산무수물(5ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 초산 (1.4g)의 용액에 요드화수소산(58%, 10ml)를 적가하고, 혼합물을 가열하에 15분간 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 산성아황산소다 수용액에 쏟아붓고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 산성아황산소다 수용액과 물로 차례로 세척한 다음 탈수시키고, 감압하에 증발시켜서 얻어진 잔류물에 초산무수물(10ml)를 가하였다. 혼합물을 가열하에 10분간 환료시킨 다음 감압하에 증발시켜서 결정성 7-(2-클로로페닐치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(1.1g)을 얻으며, 이 물질을 에타놀로 재결정시켜서 융점 145-146℃의 순품(0.8g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1450, 1430, 1380, 1060cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ .90(2H, s), 6.73-7.78(7H, m)

분 석 C₁₄H₉O₂SCl로서 실측치 C 60.86, H3.36, S11.59, Cl 13.17

이론치 C 60.76, H3.28, S11.59, Cl 12.81

(10) 메타놀에 용해시킨 가성칼리의 용액에 7-(2-클로로페닐치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(0.2g)을 가하고, 혼합물을 가온하에 교반하여, 융점 91-93℃의 2-[2-하이드록시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 초산(0.2g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3400, 1700, 1690, 1450cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ3.60(2H, s), 6.55-7.55(7H, m)

분 석 C₁₄H₁₁O₃SCl로서 실측치 C 56.95, H 3.79, S 11.14, Cl 12.18

이론치 C 57.04, H 3.76, S 10.88, Cl 12.03

[실시예 22]

(1) 무수에타놀(20ml)에 실온에서 금속소디움(217mg)을 용해시킨 다음, 감압하에서 에타놀을 증류시켰다. 이 잔류물에 톨루엔(50ml)에 넣은 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 아세토니트릴(2.6g)과 에틸카보네이트(4.1g)의 혼합물을 가하고, 가열하에 1시간 잔류시켰다. 냉각후, 반혼응합물을 50% 초산에 쏟아붓고, 유기층을 분리하고, 물, 포화중조수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 탈수시키고, 감압하에 농축시켜서 오일상의 에류 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 아세테이트(3.3g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1450, 1260cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 3.93(3H, s), 4.15(2H, q, J=7Hz), 4.97(1H, s), 6.88-7.42(7H, m)

(2) 디메틸포름아마이드(10ml)에 용해시킨 에틸 2-시아노-2[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 아세테이트(3.2g)의 용액을 소디움하이드라이드(65%, 33mg)과 디메틸포름아마이드(20ml)의 혼합물에 10℃이하의 온도에서 10분간에 걸쳐서 적가한 후, 반응혼합물을 같은 온도에서 20분간 교반한 후, 이 혼합물에 요드화메틸(2.5g)을 가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 15분간, 그리고 실온에서 20분간 교반한 다음, 반응혼합물을 물에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 탈수한 후 감압하에 증발시켜서 오일상의 에틸 2-시아노-2- [2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 프로피오네이트(3.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1450, 1230cm^-1

N.M.R (CCl₄) : 1.20(3H, t, J=7Hz), 1.81(3H, s), 3.90(3H, s), 4.15(2H, q, J=7Hz), 6.76-7.48(7H, m)

(3) 에타놀(60ml)과 물(30ml)에 넣은 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 프로피오네이트(3-3g)과 가성칼리(1.5g)의 혼합물을 가열하에 48시간 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응혼합물로부터 에타놀을 증류시키고, 잔류물에 물을 가하였다.

수용액을 디에틸에테르로 세척한 다음 진한 염산으로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 탈수한 다음, 감압하에 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐]프로피온산(1.9g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1700, 1450, 1420, 1230cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 1.45(3H, d, J=8Hz), 3.85(3H, s), 4.09(1H, q, J=8Hz), 6.88-7.36(7H, m)

(4) 2-[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 프로피온산(1.9g), 초산무수물(5ml) 및 요드화수소산(58%, 10ml)를 실시예 21-(9)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 3-메틸-7-(2-클로로페닐치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-은(1.4g)을 얻고, 이 생성물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 30g, 벤젠)하였다. 결과로 얻어진 오일상 물질을 에타놀로 결정화시켜서 융점 63-64℃이 결정성 제품(1.2g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1450, 1430, 1100cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 1.53(3H, d, J=7Hz), 3.68(1H, q, J=7Hz), 6.89-7.43(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₁O₂SCl로서 실측치 C 62.01, H 3.65, S 11.35, Cl 12.24

이론치 C 61.96, H 3.81, S 11.03 Cl 12.19

(5) 실시예 21-(10)의 방법과 유사한 방법으로 3-메틸-7-(2-클로로페닐치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온과 가성칼리를 처리하여 융점 143-145℃의 결정성 2-[2-하이드록시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 프로피온산을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3425, 3400, 1710, 1690, 1460, 1450cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 1.36(3H, d, J=7Hz), 4.01(1H, q, J=7Hz), 6.58-7.60(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₃O₃SCl로서

실측치 C 58.21, H 4.21, S 10.58, Cl 11.25

이론치 C 58.34, H 4.24, S 10.39 Cl 11.48

[실시예 23]

(1) 메타놀(50ml)에 넣은 2-하이드록시-3-(2-클로로페닐치오) ]벤즈알데히드(5.8g)의 현탁액을 15℃ 이하의 온도에서 교반하며 소디움보로하이드라이드(820mg)에 가하고 혼합물을 실시예 21-(5)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-하이드록시-3-(2-클로로페닐치오)]벤질알콜(6g)을 얻었다.

오일상 물질을 실온에 정치하여 결정을 석출시켰다.

I.R. (Nujol) : 3470, 3200, 1460, 1000cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 4.63(2H, s), 5.00(1H, br, s), 6.63-7.57(7H, m), 9.15(1H, br. s)

(2) 물(20ml)에 넣은 2-하이드록시-3-(2-클로로페닐치오)]벤질알콜(6g)과 가성칼리(3.8g)의 혼합물에 디메틸설페이트(5.7g)을 10분간에 걸쳐서 교반하며 가하고 혼합물을 500℃ 1.5시간 교반하였다.

다음에 반응혼합물을 실시예 21-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오) 벤질알콜(6.1g)을 얻었다.

이 생성물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 100g, 벤젠-초산에틸 10 : 1)하여 정제된 오일상물질(5.6g)을 얻었으며, 이 생성물은 IR과 NMR 스펙트럼으로 확인한 결과, 실시예 21-(5)에서 얻어진 물질과 같았다.

[실시예 24]

(1) 염화메틸렌(100ml)에 용해시킨 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로페닐치오)페닐] 프로피오네이트(5g)의 용액에 실온에서 30분의 걸쳐서 m-클로로퍼벤조인산(7.5g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수용액 및 물로 차례로 세척한 다음 탈수하고, 감압하에 증발시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 초산에틸로 결정화시켜서 융점 178-179℃의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로벤젠설포닐)페닐] 프로피오네이트(3.8g)를 얻었다.

I.R. (Nujol) : 2250, 1730, 1460, 1310, 1170, 1140cm^-1

N.M.R (CDCl₃) : δ 0.90(3H, t, J=7Hz), 1.97(3H, s), 3.90(2H, q, J=7Hz), 3.97(3H, s), 7.27-8.40(7H, m)

(2) 요드화수소산(58%, 10ml)와 빙초산(30ml)에 용해시킨 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(2-클로로벤젠설포닐)페닐] 프로피오네이트(3.6g)의 용액을 가열하에 21분간 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물에 묽은 산성아황산소다 수용액을 가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 묽은 산성아황산소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 후 탈수하고 감압하에 증발시켰다.

얻어진 오일상 잔류물에 초산무수물(5ml)를 가하고, 혼합물을 가열하에 10분간 환류시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 결과로 얻어진 잔류물을 에타놀로 결정화시켜서 융점 94-96℃의 3-메틸-7-(2-클로로벤젠설포닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-(2.2g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1820, 1450, 1440, 1330cm^-1

N.M.R (CDCl₃) : δ 1.52(3H, d, J=8Hz), 3.68(1H, q, J=7Hz), 7.24-8.45(7H, m)

분석C₁₅H₁₁O₄SCl로서 실측치 C 55.51, H 3.37, S 10.15 이론치 C 55.82, H 3.44, S 9.94

(3) 실시예 21-(10)의 방법과 유사한 방법으로 3-메틸-7-(2-클로로벤젠설포닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온을 가성칼리로 처리하여 융점 180-181℃의 2-[2-하이드록시-3-(2-클로로벤젠설포닐)페닐]프로피온산을 얻었다

I.R. (Nujol) : 3420, 1700, 1460, 1140cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 1.33(3H, d, J=7Hz), 4.06(1H, q, J=Hz), 6.97-8.42(7H, m), 9.52(2H, br. s)

분석 C₁₅H₁₃O₅SCl로서 실측치 C 52.91, H 3.88, S 9.66 Cl 10.31 이론치 C 52.87, H 3.84, S 9.41 Cl 10.40

[실시예 25]

(1) 실시예 21-(2),(3),(4),(5),(6),(7)과 실시예 22-(1)의 방법과 같은 방법으로 제조된 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세티이트(5g)을 디메틸포름아마이드(10ml)에 용해시키고, 이 용액을 디메틸포름아마이드(30ml)에 넣은 소디움하이드라이드(65%, 600mg)의 현탁액에 10℃이하의 온도에서 교반하며, 10분 이내에 적가하고 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반하였다.

이 혼합물에 실온에서 n-헥실브로마이드(5g)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 교반한 다음, 물에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 산성아황산소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 탈수시키고, 다음에 감압하에 농축시켜서 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-옥타노에이트(6.6g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2925, 1740, 1480, 1230cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 0.64-2.38(13H, m), 1.23(3H, t, J=7Hz), 2.18(3H, s), 3.80(3H, s), 4.18(2H, q, J=Hz), 6.47-7.20(7H, m)

(2) 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-옥타노에이트 (6.6g), 초산(30ml) 및 요드화수소산(58%, 30ml)의 혼합물을 가열하여 48시간 환류시킨 다음, 냉각시키고, 감압하에 초산을 증류시켰다.

잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물, 산성 아황산소다수용액, 중조수용액 및 물로 차례로 세척한 다음 탈수시키고 감압하에 증발시켰다.

오일성 잔류물(4.5g)을 실리카겔(80g)으로 칼럼크로마로그라피하고 벤젠으로 용출시켜서 오일상의 3-(n-헥실)-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(2.5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2920, 1800, 1480, 1460, 1270, 1110cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ0.67-2.8(13H, m), 3.65(1H, t, J=6Hz), 6.63-7.30(7H, m)

분 석 C₂₁H₂₄O₃SCl로서 실측치 C 77.76, H 7.54 이론치 C 77.75, H 7.46

이 오일성 물질을 에타놀로 결정화시켜서 융점 36-37℃의 고체물질을 얻었다.

(3) 메타놀중에서 3-n-헥실-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-은을 가성칼리와 실시예 21-(10)의 방법과 유사한 방법으로 반응시켜서 융점 65-66℃의 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-옥타노인산을 제조하였다.

I.R. (Nujol) : 3450, 3370, 1710, 1690, 1470, 1260cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 0.66-2.13(13H, m), 2.27(3H, s), 3.97(1H, t, J=7Hz), 6.43-7.38(7H, m), 9.17(1H, br. s)

분 석 C₂₁H₂₆O₄SCl로서 실측치 C 73.76, H 7.81 이론치 C 73.66, H 7.66

[실시예 26]

(1) 디메틸포름아마이드(30ml)에 현탁시킨 소디움하이드라이드(65%, 600mg)의 현탁액에 10℃이하의 온도에서 교반하며 10분간에 걸쳐서 디메틸포름아마이드(10ml)에 용해시킨 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세테이트(5g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 반응혼합물에 n-펜틸클로라이드(3.3g)을 가하고 110℃에서 2시간 교반하였다.

반응혼합물을 실시예 25-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-헵타노에이트(5.9g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1470, 1230cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 0.63-2.28(11H, m), 1.27(3H, t, J=7Hz), 2.27(3H, s), 3.88(3H, s), 4.23(1H, q, J=7Hz), 6.54-7.30(7H, m)

(2) 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-헵타노에이트(5.9g), 요드화수소산(58%, 10ml) 및 초산(20ml)의 혼합물을 가열하에 48시간 환류시켰다. 반응혼합물을 물에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 추출한 다음 추출액을 산성 아황산소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 다음 탈수시키고, 감압하에 증발시켰다. 얻어진 오일상 잔류물에 초산무수물(5ml)을 가하고, 혼합물을 가열하에 10분간 환류시킨 다음 감압하에 증발시켰다.

결과로 얻어진 오일상 잔류물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 80g, 벤젠)하여 정제하여 오일상의 3-(n-펜틸)-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란)-2-온(2.5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1810, 1490, 1120cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 0.80-2.15(11H, m), 2.27(3H, s), 3.64(1H, t, J=6Hz), 6.60-7.28(7H, m)

분 석 C₂₀H₂₂O₃로서 실측치 C 77.43, H 6.98 이론치 C 77.39, H 7.14

(3) 메타놀중에서 3-(n-펜틸)-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온을 가성칼리와 함께 실시예 21-(10)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 융점 113-114℃의 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-헵타노인산을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3500, 1700, 1470cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 0.87-2.00(11H, m), 2.28(3H, s), 4.00(1H, t, J=8Hz), 6.47-7.40(7H, m), 9.17(1H, br. s)

분 석 C₂₀H₂₄O₄로서 실측치 C 72.98, H 7.38 이론치 C 73.14, H 7.37

[실시예 27]

(1) 디메틸포름아마이드(30ml)에 현탁시킨 소디움하이드라이드(65%, 600mg)의 현탁액, 디메틸포름아마이드(10ml)에 용해시킨 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세테이트(5g)의 용액 및 요드화 n-부틸(5.7g)을 실시예 25-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-헥사노에이트(6.5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1470, 1280, 1230cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 0.74-2.47(9H, m), 1.27(3H, t, J=7Hz), 2.30(3H, s), 3.92(3H, s), 4.25(2H, q, J=7Hz), 6.60-7.37(7H, m)

(2) 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-헥사노에이트(6.5g), 요드화수소산(58%, 10ml) 및 빙초산(20ml)의 혼합물을 가열하에 47시간 환류시키고, 냉각시킨 후에 반응혼합물을 묽은 산성아황산소다 수용액 및 물로서 차례로 세척한 후 탈수시키고 감압하에 증발시켰다. 오일성 잔류물에 초산무수물(10ml)를 가하고 혼합물을 가열하에 10분간 환류시킨 다음 감압하에 증발시켰다.

잔류물에 물과 에타놀을 가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 80g, 벤젠)로 정제하여 3-(n-부틸-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(2.8g)을 얻었다.

DI.R. (Film) : 1810, 1490, 1260, 1120cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 0.85-2.15(9H, m), 2.28(3H, s), 3.64(1H, t, J=6Hz), 6.60-7.27(7H, m)

분 석 C₁₉H₂₀O₃로서 실측치 C 77.16, H 6.80 이론치 C 77.00, H 6.80

(3) 3-(n-부틸-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온을 실시예 21-(10)의 방법과 유사한 방법으로 가성칼리로 처리하여 융점 83-84℃의 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-헥사노인산을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3460, 3400, 1700, 1680, 1470cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 0.80-2.00(9H, m), 2.23(3H, s), 3.94(1H, t, J=7Hz), 6.43-7.37(7H, m), 9.13(1H, br s)

분 석 C₁₉H₂₂O₄로서 실측치 C 72.49, H 7.09 이론치 C 72.59, H 7.05

[실시예 28]

(1) 디메틸포름아마이드(30ml)에 현탁시킨 소디움하이드라이드(65%, 600mg)의 현탄액, 디메틸포름아마이드(10mg)에 용해시킨 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세테이트(5g)의 용액 및 n-헵틸브로마이드(4.1g)을 실시예 25-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-헵타노에이트(6.8g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2920, 1740, 1470, 1270, 1230cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 0.67-2.40(18H, m), 2.28(3H, s), 3.90(3H, s), 4.23(2H, q, J=7Hz), 6.57-7.27(7H, m)

(2) 에틸 2-시아노-2[2-메톡시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-노나노에이트(6.7g), 요드화수소산(58%, 10ml) 및 초산(30ml)의 혼합물을 가열하에 45시간 환류시키고, 반응혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 산성아황산소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 다음 탈수하고 감압하에 증발시켰다.

잔류물에 가성칼리(5g)과 메타놀(30ml)를 가하고, 혼합물을 가열하에 1시간 환류시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고 수용액을 디에틸에테르로 세척한 다음, 진한 염산으로 산성화시키고 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 후 탈수시키고 감압하에 증발시켜서 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 90g, 벤젠-초산에틸 1 : 1)하여 정제하여 2-[2-하이드록시)-3-(0-톨릴옥시)페닐]-n-노나노인산(4.3g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3550, 2900, 1700, 1480, 1460, 1260, 1230, 1200cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 0.75-2.69(15H, m), 2.27(3H, s), 3.97(1H, t, J=7Hz), 6.47-7.33(7H, m), 9.83(1H, br. s)

(3) 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴옥시)페닐]-노나노인산(4.3g)을 초산무수물(5ml)에 가하고, 혼합물을 가열하에 10분간 환류시킨 다음 감압하에 증발시켰다.

잔류물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 60g, 벤젠)하여 정제하여 3-(n-헵틸)-7-(0-톨릴옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(3.0g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1810, 1490, 1270, 1120cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 0.79-2.17(15H, m), 2.27(3H, s), 3.63(1H, t, J=6Hz), 6.60-7.27(7H, m)

분 석 C₂₂H₂₆O₃로서 실측치 C 78.09, H 7.70 이론치 C 78.07, H 7.74

[실시예 29]

(1)메틸이소부틸케톤(400ml)에 넣은 2-(0-톨릴치오페놀)(32.7g)과 알릴브로마이드(37.5g) 및 무수탄산칼륨(42g)의 혼합물을 가열하여 4시간 환류시켰다.

반응혼합물을 실시예 21-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 비점 150-162℃/0.7-0.8mmHg의 오일상 2-(0-톨릴티오)-6-알릴페놀(24.3g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3420, 1440, 1240cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 2.43(3H, s), 3.44(2H, d, J=7Hz), 4.87-5.23(2H, m), 5.67-7.38(8H, m)

(2) 메타놀(100ml)에 넣은 2-(0-톨릴치오)-6-알릴페놀(24g)과 가성칼리(32g)의 혼합물을 110℃에서 교반한 다음, 100℃에서 1시간 더 교반하였다.

상압하에서 혼합물로부터 메타놀을 증류시킨 잔류물을 물에 용해시키고 진한 염산으로 산성화시킨 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 후 탈수하고 감압하에 증발시켜서 오일상의 2-(0-톨릴치오(-6-(1-프로페닐) 페놀(24.3g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3400, 1440, 1240cm^-1

N.M.R (CDCl₃) : δ 1.90(3H, d, J=6Hz), 2.43(1H, s), 5.63-7.55(9H, m)

(3) 초산에틸(200ml)와 초산(5ml)의 혼합물에 2-(0-톨릴치오)-6-(1-프로페닐) 페놀(24.3g)을 용해시킨 용액에 3℃에서 1.5시간 오존가스를 도입시킨 다음 공기를 송입시켜서 과량의 오존을 제거한 다음 산상아황산 나토륨 수용액을 가하여 오존을 더 분해시켰다.

결과로 얻어진 유기층을 분리하고 산성아황산소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 다음 탈수시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 오일상 잔류물을 에타놀로 결정화시켜서 융점 42-43℃의 황색 침상으로 2-하이드록시-3-(0-톨릴치오)벤즈알데히드 (12.2g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1660, 1640, 1470, 1440cm^-1

N.M.R (CDCl₃) : δ 2.39(1H, s), 6.73-7.48(7H, m), 9.87(1H, s), 12.50(1H, s)

분 석 C₁₄H₁₂O₂S로서 실측치 C 68.61, H 4.89, S 13.44 이론치 C 68.82, H 4.95, S 13.13

(4) 메타놀(50ml)에 2-하이드록시-3-(0-톨릴치오)벤즈알데히드(11g)을 넣은 현탁액에 15℃이하의 온도에서 소디움보로하이드라이드(850mg)을 천천히 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 15분간, 다음에 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에서 반응혼합물로부터 메타놀을 증류시킨 다음, 잔류물을 용해시키고 진한 염산으로 산성화시킨 다음 초산에틸로 추출하였다.

추출액을 물로 세척한 후 탈수시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에타놀 수용액에서 결정화시켜서 융점 75-77℃의 2-하이드록시-3-(0-톨릴치오)벤질알콜 (8.45g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3400, 3330, 3230, 1470, 1450cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 2.37(3H, s), 3.37(1H, br. s), 4.63(3H, s), 6.70-7.40(7H, m)

(5) 2-하이드록시-3-(0-톨릴치오)벤질알콜(8.3g)과 디메틸설페이트(8.5g)의 혼합물에 60℃이하의 온도에서 교반하며 10분간 걸쳐서 물(30ml)에 용해시킨 가성칼리(5.8g)의 용액을 적가한 다음, 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 반응혼합물을 실시예 21-(4)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 얻어진 오일상 잔류물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 150g, 벤젠)하여 정제하여 오일상의 2-메톡시-3-(0-톨릴치오)벤질알콜(8.5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3350, 1450, 1420, 1220, 1000cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 2.33(3H, s), 3.39(1H, br. s), 3.79(3H, s), 4.56(2H, s), 6.55-7.27(7H, m)

(6) 벤젠(80ml)에 넣은 2-메톡시-3-(0-톨릴치오) 벤질알콜(8.5g), 치오닐클로라이드(4.8ml) 및 피리딘(3적)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 다음에 80℃에서 10분간 교반한 혼합물을 실시예 21-(6)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 0-톨릴 2-메톡시3-클로로메틸페닐치오에테르(8.3g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1460, 1420, 1000cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 2.37(3H, s), 3.95(3H, s), 4.57(2H, s), 6.55-7.40(7H, m)

(7) 디메틸설폭사이드(40ml)에 용해시킨 0-톨릴 2-메톡시-3-클로로메틸페닐치오에테르(8.3g)의 용액에 분말화소디움시아나이드(1.5g)을 한꺼번에 가하고, 혼합물을 15분간 교반한 다음 포화식염수용액에 쏟아부었다.

혼합물을 디에틸에테르로 추출한 다음 추출액을 물로 세척하고, 탈수시킨 후 감압하에 증발시켜서 오일상의 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐] 아세토니트릴(7.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1460, 1420, 1000cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 2.33(3H, s), 3.64(2H, s), 3.90(3H, s), 6.55-7.30(7H, m)

(8) 금속소디움(0.7g), 무수에타놀(20ml), 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐] 아세토니트릴(7.7g), 에틸카보네이트(13g) 및 톨루엔(50ml)의 혼합물을 실시예 22-(1)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐] 아세테이트(9.4g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1460, 1420, 1260, 1220cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 1.24(3H, t, J=7Hz), 2.33(3H, s), 3.91(3H, s), 4.17(2H, q, J=7Hz), 4.94(1H, s), 6.64-7.27(7H, m)

(9) 소디움하이드라이드(65%, 1.05g), 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐] 아세테이트(9.4g), 요드화메틸(7.85g) 및 디메틸포름아마이드(40ml)의 혼합물을 실시예 22-(2)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐] 프로피오네이트(10.0g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1460, 1240cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.89(3H, s), 2.33(3H, s), 4.00(3H, s), 4.23(2H, q, J=7Hz), 6.90-7.37(7H, m)

(10) 초산(24ml)에 에틸 2-시아노2-[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐] 프로피오네이트(10g)과 요드화수소산(58%, 12ml)을 넣은 혼합물을 가열하에 24시간 환류시키고, 농축시킨 잔류물을 산성아황산소다 수용액에 용해시킨 후에, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 산성아황산수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 탈수시키고 감압하에 증발시켰다.

잔류물에 초산무수물(10ml)을 가한 혼합물을 가열하에 10분간 환류시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(100g)으로 칼럼크로마토그라피하고 벤젠으로 용출시켜서 오일상의 조-3-메틸-7-(0-톨릴치오)-2,3-디하이드로벤조푸란 -2-은(5.4g)을 얻었다.

이 생성물(5.4g)에 가성칼리(1.5g)과 메타놀(50ml)를 가한 혼합물을 가열하에 1시간 환류시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물 벤젠과 n-헥산의 혼합물로 결정화시켜서 융점 123-125℃의 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴치오)페닐] 프로피온산(3.85g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3410, 1700, 1460, 1440cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 1.23(3H, d, J=7Hz), 2.23(3H, s), 3.90(1H, q, J=7Hz), 6.60-7.25(7H, m)

(11) 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴치오)페닐] 프로피온산(2.0g)과 초산무수물(5ml)의 혼합물을 가열하여 환류시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 30g, 벤젠)하여 정제하여 3-메틸-7-(0-톨릴치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(1.4g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1805,1415, 1100, 1040cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 1.50(3H, d, J=8Hz), 2.37(3H, s), 3.62(1H, q, J=8Hz), 6.67-7.43(7H, m)

[실시예 30]

클로로포름(20ml)에 용해시킨 3-메틸-7-(2-클로로페닐치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-은(1.8g)의 용액에 60℃이하의 온도에서 교반하면서 10분간에 걸쳐서 클로로포름(20ml)에 용해시킨 m-클로로피벤조인산(1.3g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한 후 여과하였다.

유기층을 분리하고, 포화중조수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 탈수시키고 감압하에 증발시켰다. 얻어진 오일상 잔류물을 에타놀로 결정화시켜서 융점 120-122℃의 3-메틸-7-(2-클로로벤젠설피닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(1.2g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1820, 1450, 1440cm^-1

N.M.R (CDCl₃) : δ 1.55(3H, d, J=8Hz), 3.74(1H, d, J=8Hz), 7.07-8.20(7H, m)

분 석 C¹⁵H₁₁O₃SCl로서 실측치 C 58.73, H 3.53, S 10.39, Cl 11.61 이론치 C 58.73, H 3.61 S 10.45 Cl 11.56

[실시예 31]

(1) 초산무수물(10ml)에 용해시킨 2-(2-플루오로페닐치오) 페놀(9.4g)의 용액에 피리딘(1ml)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에서 과량의 초산 무수물을 증류시켜 버리고, 결과로 얻어진 오일상 잔류물을 디에틸에테르에 용해시켰다. 에테르용액을 10% 염산 및 물로 차례로 세척한 다음 탈수시키고, 감압하에 증발시켜서 오일상의 2-풀루오로페닐 2-아세톡시페닐치오에테르(11.2g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1770, 1470, 1200cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 2.17(3H, s), 7.00-7.33(8H, m)

(2) 2-풀루오로페닐 2-아세톡시페닐치오에테르(11g)에 분말화염화알루미늄(7.25g)을 가한 혼합물을 교반하면서 10분간 발열 반응시켰다. 반응혼합물을 진한 염산에 가하고, 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 물로 세척한 후, 탈수시키고, 칼럼크로마토그라피(실리카겔 120g, 벤젠-n-헥산 3 : 2)하여 정제하여 오일상의 2-(2-풀루오로페닐치오)-6-아세틸페놀(2.2g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1640, 1430, 1320, 1250cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 2.55(3H, s), 6.53-7.64(8H, m)

(3) 메타놀(50ml)에 용해시킨 2-(2-풀오로페닐치오)-6-아세틸페놀(2.2g)의 용액에 10℃에서 5분간에 걸쳐서 소디움부로하이드라이드(320mg)을 가하고, 10℃에서 10분간, 실온에서 10분간씩을 각각 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 증발시켜서 얻어진 잔류물에 10% 염산을 가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 탈수시킨 다음, 감압하에 증발시켜서 오일상의 1-[2-하이드록시-3-(2-풀루오로페닐치오)페닐]에타놀(2.1g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3380, 1470, 1450cm^-1

N.M.R (CDCl₃) : δ 1.84(3H, d, J=7Hz), 2.66(1H, br. s), 5.11(1H, q, J=7Hz), 6.74-7.44(8H, m)

(4) 1-[2-하이드록시-3-(2-풀루오로페닐치오)페닐] 타놀(2.1g)과 디메틸설페이트(2g)의 혼합물에 물(20ml)에 용해시킨 가성칼리(1.6g)의 용액을 천천히 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간, 다음에 60℃에서 1시간씩 각각 교반하였다.

반응혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출한 다음 추출액을 묽은 가성소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 탈수시키고, 감압하에서 증발시켰다.

얻어진 오일상 잔류물(1.8g)을 칼럼크로마토그라피(실리카겔 30g, 톨루엔)하여 정제하여 1-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페닐치오)페닐] 에타놀(1g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 3360, 1470, 1450, 1230, 1070, 1000cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 1.39(3H, d, J=6Hz), 2.60(1H, br. s), 3.83(3H, s), 5.05(1H, q, J=6Hz), 6.83-7.33(7H, m)

(5) 벤젠(30ml)에 넣은 1-[2-하이드록시-3-(3-풀루오로페닐치오) 페닐]에타놀 (1g), 치오닐클로라이드(500mg) 및 피리딘(2적)의 혼합물을 가열하에 30분간 환류시키고, 반응혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 물을 가하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 묽은 염산, 포화중조수용액 및 물로 차례로 세척한 후, 탈수시키고 감압하에 증발시켜서 오일상의 2-풀루오로페닐 2-메톡시-3-(1-클로로에틸)페닐치오에테르(850mg)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1470, 1450, 1420, 1260, 1230cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 1.81(3H, d, J=7Hz), 4.00(3H, s), 5.54(1H, q, J=7Hz), 6.94-7.50(7H, m)

(6) 디메틸설폭사이드(10ml)에 용해시킨 2-풀루오로페닐 2-메톡시-3-(1-클로로에틸) 페닐치오에테르(800mg)의 용액에 분말화 소디움시아나이드(132mg)을 실온에서 가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 물에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 물로 세척하고, 탈수시킨 후 감압하에 증발시켰다. 얻어진 오일상 잔류물을 칼럼크로마토그라피(실시카겔 15g, 톨루엔)하여 정제하여 오일상의 2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페닐치오)페닐]프로피오니트릴(400mg)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2260, 1480, 1430, 1240cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 1.59 (3H, d, J=8Hz), 3.97(3H, s), 4.14(1H, q, J=8Hz), 6.84-7.33(7H, m)

(7) 요드화수소산(58%, 20ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(2-풀루오로페닐치오)페닐] 프로피오니트릴(3.2g)의 용액과 초산(40ml)를 가열하에 20시간 환류시키고, 감압하에 초산을 증류시켰다. 잔류물에 물과 중조수용액을 가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출한 추출액을 묽은 산성아황산소다 수용액 및 물로 차례로 세척한 후, 탈수하고 감압하에 농축시켰다.

얻어진 오일상 잔류물(2g)을 칼럼크로마토라피(실리카겔 40g, 톨루엔)하여 정제하여 오일상의 3-메틸-7-(2-풀루오로페닐치오)-2,3-디하이드로벤조푸란 -2-온(1.3g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 1800, 1480, 1460, 1030cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 1.57(3H, d, J=8Hz), 3.64(1H, q, J=8Hz), 6.90-7.50(7H, m)

(8) 3-메틸-7-(2-풀루오로페닐치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-은을 가성칼리-메타놀로 처리하여 가수분해시켜서 융점 116-117℃의 2-[2-하이드록시-3-(2-풀루오로페닐치오)페닐]프로피온산을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3400, 1690, 1470, 1450cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 1.20(3H, d, J=7Hz), 4.03(1H, q, J=7Hz), 6.70-7.30(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₃O₃SF로서 실측치 C 61.53, H 4.40, S 11.10, F6.53

이론치 C 61.63, H 4.48, S 10.97, F6.50

[실시예 32]

(1) 디메틸포름아마이드(20ml)에 용해시킨 소디움하이드라이드(순도 65%, 450mg)의 용액에 10℃이하의 온도에서 용해시킨 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐]아세 테이트(4g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반한 다음에, 혼합물에 n-헥실브로마이드(3.85g)을 가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 증발시킨 후 반응혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다.

추출액을 물로 세척하고 탈수시킨 후 감압하에 증발시켜서 오일상의 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐] 옥타노에이트(5g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2250, 1740, 1460, 1420, 1230cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 0.74-2.31(13H, m), 1.15(3H, t, J=8Hz), 2.33(3H, s), 3.97(3H, s), 4.23(2H, q, J=8Hz), 6.74-7.37(7H, m)

(2) 요드화수소산(58%, 20ml)에 용해시킨 에틸 2-시아노-2-[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐] 옥타노에이트(5g)의 용액과 초산(40ml)를 가열하에 24시간 환류시킨 반응혼합물을 실시예 31-(7)의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 오일상의 3-n-헥실-7-(0-톨릴치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온(1.7g)을 얻었다.

I.R. (Film) : 2930, 1810, 1440, 1050cm^-1

N.M.R (CCl₄) : δ 0.70-2.20(13H, m), 2.24(3H, s), 3.63(1H, t, J=6Hz), 6.77-7.40(7H, m)

분 석 C₂₁H₂₄O₂S로서 실측치 C 74.15, H 7.09, S 9.00 이론치 C 74.08, H 7.10, S 9.42

(3) 3-n-헥실-7-(0-톨릴치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온을 가성칼리-메타놀로 처리하여 가수분해시켜서 융점 90-91℃의 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴치오)페닐]옥타노인산을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3420, 1700, 1470, 1450cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 0.67-2.17(13H, m), 2.35(3H, s), 3.97(1H, t, J=7Hz), 6.70-7.33(7H, m)

분 석 C₂₁H₂₆O₃S로서 실측치 C 70.39, H 7.35, S 8.82

이론치 C 70.36, H7.31, S8.95

[실시예 33]

(1) 요드화수소산(58%, 15ml)에 용해시킨 2-[2-메톡시-3-(0-톨릴치오)페닐] 아세토니트릴(5.9g)의 용액과 초산(30ml)를 가열하에 17시간 환류시키고, 농축시켜서 얻어진 잔류물에 물과 산성아황산소다 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 묽은 산성아황산 수용액과 물로 차례로 세척하고 증발시킨 잔류물에 메타놀(50ml)에 용해시킨 가성칼리(2g)을 용액을 가한 다음 혼합물을 가열하에 2시간 환류시켰다.

감압하에 메타놀을 증류시켜서 얻어진 잔류물을 물에 용해시키고, 디에틸에테르로 세척하고, 진한 염산으로 산성화시킨 다음, 디에틸에테르로 추출하였다.

추충액을 물로 세척하고 탈수시킨 다음, 감압하에 증류시켜서 조 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴치오)페닐]초산(4.2g)을 얻었다. 이 생성물에 초산무수물(5ml)을 가하고, 혼합물을 가열하에 환류시켰다.

반응혼합물을 증발시켜서 얻어진 오일상 잔류물을 에타놀로 결정화시켜서 융점 108-109℃의 담황색 침상 결정으로 7-(0-톨릴치오)-2,3-디하이드로벤조푸탄-2-온(1.58g)을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 1800, 1460, 1440, 1080cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 2.37(3H, s), 4.00(2H, s), 6.90-7.40(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₂O₂S로서 실측치 C 70.16, H4.54, S12.78

이론치 C 70.29, H 4.72, S 12.51

(2) 이렇게 얻어진 7-(0-톨릴치오)-2,3-디하이드로벤조푸란-2-온을 가성칼리-메타놀로 처리하여 가수분해시켜서 융점 96-97℃의 2-[2-하이드록시-3-(0-톨릴치오)페닐] 초산을 얻었다.

I.R. (Nujol) : 3400, 1710, 1690, 1460, 1450cm^-1

N.M.R (DMSO-d₆) : δ 2.36(3H, s), 3.64(2H, s) 6.67-7.40(7H, m)

분 석 C₁₅H₁₄O₃S로서 실측치 C 65.12, H 5.12, S 11.76 이론치 C 65.67, H 5.14, S 11.69

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산 또는 그 반응성 유도체로 처리하여 다음 구조식(Ia)의 화합물 또는 그 약학적으로 사용가능한 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R¹은 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬 또는 저급알콕시기이며, R²은 수소, 저급알킬 또는 아실기이며, R³은 시아노, 아미노 또는 보호된 아미노기로 치환 또는 비치환된 알킬렌 또는 알케닐렌기이며, R_a ³는 시아노, 아미노 또는 보호된 아미노기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬렌기이며, X는 O,S,SO 또는 SO₂이다.