KR850000873B1 - 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식( I )의 신규 삼-치환 이미다졸 유도체, 그의 이성체 및 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 치환된 페닐(치환체는 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 및/또는 저급알콕시이다), 피리딜 또는 1-옥시도-피리딜이고 ;
A는 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴, 저급 알케닐리덴 또는 사이클로알킬리덴이고 ;
R3는 카복시, 저급 알콕시카보닐(이것은 저급 알카노일옥시에 의해 치환될 수도 있다) 또는 카바모일이며 ; 단, A가 메틸렌 또는 에틸리덴이고 R3가 에톡시카보닐이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니며, 또한 A가 에틸리덴이고 R3가 카복시 또는 카바모일이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐, p-메톡시페닐 및 p-클로로페닐이 아니다. 본 발명에 의한 화합물은, 특히 소염제,hyperplasia억제제, 피부혈관수축제, 횃빛-차단제, 및 항-바이러스제등으로 작용하는 유효한 약리학적 특성을 가지고 있다. 신규 일반식( I )의 화합물 또는 이들의 염은 하기 방법으로 제조할 수 있다 :
일반식( I )의 화합물, 이의 토오토머 및/또는 염은 통상적인 방법으로, 특히 유사 반응에 관해 기술된 문헌의 방법으로 이루어지며, 필요에따라, 가압하에 및/또는 촉매제 바람직하게는 산,존재하에 약 20℃내지 약 250℃정도의 온도로 가열하면서 수행한다. 적절한 산의 예로는 광산과 같은 무기산(예, 황산, 폴리인산, 또는 염산등의 하이드로할릭산) 또는 저급 알칼카복실산(예, 아세트산)과 같은 유기산이 있다. 이 반응은, 필요에 따라, 임의 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 클로로벤젠, 헥산 또는 톨루엔), 저급 알칸올(예, 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸카복실산아미드(예, 디메틸포름아미드 또는 포름아미드)와 같은 카복실산 아미드, 도는 저급알칸카복실산(예, 포름산 또는 아세트산)등의 불활성 용매중에서, 및/또는 질소와 같은 불활성 기체 존재하에서 수행된다.
따라서, 상술한 과정의 바람직한 방법의 예를들면, 하기 일반식( IIIa )의 디케톤을 과량의 암모니아와 함께 가열하면서 하기 일반식( IIIb )의 알데히드 또는 이의 염과 반응시킬 수 있다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서, R1,R2,R3및 A는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기에서 기술된 일반식( I )화합물의 제조방법에서, 주로 과량으로 가해지는 암모니아는 암모니아 공급제의 형태로 사용될 수도 있으며 이의 공급은 상승된 온도 및 임의의 압력하에서 일어난다. 암모니아 공급제로서는 저급 알칼카복실산의 암모늄염, 바람직하게는 암모늄 아세테이트 또는 일반식 R3-A-COOH인 카복실산의 암모늄염, 도한 적합한 저급 알칸카복실산 아미드, 특히 포름아미드등을 생각할 수 있다.
일반식 R3-A-C(=O)-H( IIIb )의 알데히드는, 예를들면, 그 반응조건하에서 하기 일반식( IX )의 옥사진 유도체로 부터 유리될 수도 있다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서, R3 (')는 R3로 전환될 수 있는 라디칼이고, A 및 B3는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식( IX )의 화합물은, 예를들면,2-메틸-2,4-펜탄디올을, 황산 존재하에, 일반식 R3 (')-A-CN의 니트릴과 반응시켜 제조할 수도 있다. 이 반응 중에 생성된 상응하게 치환된 디하이드로 -1,3-옥사진을 테트라하이드로푸란과 에탄올의 혼합물 내에서, -45℃및 pH약 7에서, 수소화 붕소나트륨의 작용하에 환원시켜 일반식( IX )의 테트라하이드로-1,3-옥사진을 제조한다.
성생된 일반식( I )의 유리화합물은 공지의 방법으로 염으로 전환시킬 수 있다. 하이드록시를 함유하는 그룹 R1또는 R2,및 카복시 R3를 상응하는 염기(예, 알칼리 금속 수산화물)를 사용하여 염으로 전환시키거나 산과 반응시켜 산부가염을 형성한다.
생성된 염은, 공지의 방법으로, 예를들어 무기산과 같은 산성시약 또는 알칼리 수산화물과 같은 염기로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
신규 화합물의 유리형태와 염형태사이의 밀접한 관계로 인하여, 유리 화합물 및 이의 염은 수단과 목적에 따라 각각 임의로 상응하는 염 또는 유리화합물을 뜻할 수도 있다.
출발물질의 종류와 선택한 방법에 따라, 신규화합물은 가능한 이성체들중의 한가지 형태로 또는 이의 혼합물 형태로 제조될 수 있다.
염을 함유하는 신규 화합물은 이의 수화물 형태로 수득되거나 결정화를 위해 다른 용매를 함유할 수도 있다.
출발물질의 종류 및 선택한 방법에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성체들중의 한가지 형태 또는 이의 혼합물 형태로 제조될 수 있으며, 그 예를들면,부제 탄소원자의 수에 따라 대장체와 같은 순수한 광학이성체; 라세미체, 디아스테레오 이성체 혼합물 또는 라세미체 혼합물과 같은 이성체 혼합물 형태 ; 및 토오토머로서 제조된다.
생성된 디아스테레오 이성체 혼합물 및 라세미체 혼합물을 구성성분의 물리화학적 차이를 근거로 하여 공지의 방법, 예를드면, 크로마토그라피법 및/또는 분별 경정화법으로 순수한 이성체, 디아스테레오이성체 또는 라세미체로 분리시킬 수 있다. 또한, 생성된 라세미체는 예를들면, 광학적으로 활성이 있는 용매로 재결정화시키거나, 미생물을 사용하거나, 산성 최종생성물을 라세미산과의 염을 형성하는 광학적으로 활성이 있는 염기와 반응시킨 후, 수득된 염을 용해도의 차이를 근거로 하여 디아스테레오이성체를 분리시킨 다음, 이 디아스테레오 이성체로부터 적합한 시약을 작용시켜 대장체를 분리할 수도 있는 방법등의 공지된 방법에 의해 광학대장체로 분할시킬 수도 있다. 이때 두가지 대장체중 활성이 큰 것을 분리하는 것이 유익하다.
본 발명은 또한 반응 단계에서 중간물질로서 수득될 수 있는 화합물을 출발물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 출발물질을 염형태 특히, 반응조건하에 형성된 형태로 사용하는 방법도 제공한다.
하기의 실시예는 상기 언급한 본 발명을 보다 상세히 설명한 것이지 이것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 온도는 섭씨온도를 사용하였다.
[실시예 1]
13.9g의 1-페닐-2-(3-피리딜)글리옥살, 9.5g의 α-포르밀-α,α-디메틸 에틸 아세테이트[참조 : A.J.Meyers et al., J. Org. Chem. 38(1) 41(1973)], 35.6g의 암모늄 아세테이트 및 100ml의 빙아세트산의 혼합물을 1시간 동안 환류 비등시킨 후, 격렬히 교반시키면서 200g의 얼음과 145ml의 농암모니아 수용액의 혼합물에 붓는다. 결정 괴(mass)를 매회 150ml의 에틸아세테이트로 2회 추출한 후, 유기상을 물로 세척하여 중화시킨 다음, 황산 마그네슘으로 탈수시키고 11토르하의 40℃에서 증발건조시킨다. 잔류물을 에테르로 재결정화시켜 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일〕-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 융점 134내지 136℃의 백색 결정형태로 수득한다.
Figure kpo00004
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다. 출발물질로서 1-페닐-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 α-프로밀-α-알릴 에틸 아세테이트를 사용하여 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-알릴 에틸 아세테이트 오일을 수득한다.
출발물질로서 1-페닐-2-(3-피리딜)글리옥살 및 1-포르밀-1-에톡시카보닐사이클로펜탄을 사용하여 1-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시카보닐-사이클로펜탄을 수득한다. 융점 115내지 117℃.
출발물질로서 1-(p-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 α-포르밀0α,α-디메틸 에틸 아세테이트를 사용하여 2-[4(5)-(p-메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일-2-메틸 에틸 프로-피오네이트를 수득한다. 융점 126내지 128℃.
[실시예 2]
7.0g의 1-페닐-2-(1-옥시도-3-피리딜)-글리옥살, 4.5g의 α-포르밀-α,α-디메틸 에틸아세테이트, 17.8g의 암모늄 아세테이트 및 50ml의 빙초산의 혼합물을 1시간동안 환류 비등시킨 후, 교반 하면서 100g의 얼음과 70ml의 농 암모니아 수용액의 혼합물에 붓는다. 분리된 오일을 매회 70ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출한 후, 유기상을 물로 세척하여 중화시킨 다음, 황산 마그네슘 상에서 탈수 시킨후 11토르하의 40℃에서 증발건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 메탄올/물로 재결정화하여 융점이 82내지 85℃인2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트(일수화물형태)를 수득한다.
[실시예 3]
38.9g의 1-페닐-2-(3-피리딜)-글리옥살, 44.6g의 2-(2,2-디메틸에톡시카보닐메틸)-4,4,6-트리메틸-2,3,4,6-테트라하이드로-1,3-옥사진, 99.1g의 암모늄 아세테이트 및 275ml의 빙초산의 혼합물을 질소에 도입시키면서 3시간동안 환류하에 가열시켜 냉각한 다음, 교반하면서 900g의 얼음과 550ml의 농암모니아 수용액의 혼합물에 붓는다. 이렇게하여 만든 현탁액을 매회 700ml의 에틸아세테이트로 2회 추출한후, 유기상을 500ml의 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 탈수시킨 다음, 감압하의 40℃에서 증발 건조시킨다. 이렇게하여 얻은 잔류물을 에테르로 결정화하여 융점이 134내지 136℃인 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에티프로피오네이트를 수득한다.
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다 :
출발물질로서, 1-페닐-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 2-(2-메틸에톡시카보닐메틸)-4,4,6-트리메틸-2,3,5,6-테트라하이로-1,3-옥사진을 사용하여 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일] 에틸 프로피오네이트 1/2수화물을 수득한다.
출발물질로서 1-페닐-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 2-(에톡시카보닐메틸)-4,4,6-트리메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1,3,-옥사진을 사용하여 2-[(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸아세테이트, 황색 오일을 수득한다.
출발물질로서, 1-페닐-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 2-(2-알릴에톡시카보닐메틸)-4,4,6-트리메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1,3,-옥사지능 사용하여 2-[4-(5)-페닐 5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-알릴 에틸 아세테이트를 수득한다. (에틸 아세테이트/에테르로부터) 융점 106내지 108℃.
출발물질로서 1-페닐-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 1-에톡시카보닐-1-(4,4,6-트리메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1,3-옥사진-2-일)-사이클로펜탄을 사용하여 1-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시-카보닐사이클로펜탄을 수득한다. 융점 115내지 117℃.
출발물질로서 1-(p-메톡시페닐-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 2-(2,2-디메틸에톡시-카보닐메틸)-4,4,6-트리메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1,3-옥사진을 사용하여 2-[4(5)-(p-메톡시 페닐)-5(4)-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸프로피오네이트를 수득한다. (에테르로부터) 융점 125내지 128°.
출발물질로서 1-(m-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 2-(2,2-디메틸에톡시카보닐메틸)-4,4,6-트리메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1,3-옥사진을 사용하여 2-[4(5)-(m-메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-아미다졸-2-일]-2-메틸에틸프로피오네이트를 수득한다. (에틸 아세테이트/에테르로부터) 융점 135내지 137℃.
출발물질로서, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 2-(2,2-디메틸에톡시카보닐메틸)-4,4,6-트리메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1,3-옥사진을 사용하여 2-[4(5)-(3,4-디메톡 시페닐-5(4-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸프로피오네이트를 수득한다. (에틸아세테이트/에테르로부터) 융점 144내지 146℃.출발물질로서, 1-(p-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-글리옥살 및 2-(2,2,-디메틸-에톡시카보닐메틸)-4,4,6-트리메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1,3-옥사진을 사용하여 2-[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 수득한다(메틸렌클로로라이드/n-헥산으로부터) 융점 161내지 163℃.
출발물질로서, 1-페닐-2-(4-피리딜)-글리옥살 및 2-(2,2-디메틸에톡카보닐메틸)-4,4,6-트리메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1,3-옥사진을 사용하여 2-[4(5)-페닐-5(4)-(4-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 수득한다(에틸 아세테이트/에테르로부터)융점 210°내지 212℃.
[실시예 4]
40ml의 0.5N 수산화나트륨 용액을, 20ml의 메탄올에 3.32g의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸프로피오네이트를 용해시켜 만든 용액에 첨가한다. 이 용액을 실온에서 4시간동안 교반한 후 40℃의 감압하에서 증발 농축시킨다. 이잔류물에 50ml의 메틸렌클로라이드를 첨가한 후, 형성된 황색결정을 여과한다. 이렇게하여 수득한 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸프로피온산의 나트륨염(수화물의 형태)은 273내지 276℃에서 융해된다.
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다 :
출발물질로서, 2-[4,5-비스(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-에틸아세테이트를 사용하여 융점이 187내지 190℃인 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산 나트륨염 일수화물을 제조한다.
[실시예 5]
10ml의 메탄올에 0.9g의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-2-일]-2-메틸에틸 프로피오네이트를 용해시켜 만든 용액을 교반하면서, 3.0ml의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 15시간동안 교반한 후 11토르하의 40℃에서 메탄올을 제거시킨다. 이렇게하여 얻은 잔류물에 20ml의 물의 첨가하여 만든 황색용액을 20ml의 클로로포름으로 추출한다. 그런후, 수성상을 분리하여 0℃에서 2N 염산으로 산성으로 만든다. 이 맑은 용액을 10ml의 클로로포름으로 추출한 후, 수성상을 40℃의 11토르압력하에서 증발건조시킨다. 이렇게하여 얻은 백색결정 잔류물을 실온 및 0.1토르압력하에서 20시간동안 건조시켜 수득한 2-[4(5)-페닐 5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸프로피온산은 178내지 180℃에서 융해된다.
[실시예 6]
120ml의 메틸렌클로라이드에 5.9g의 2-[4(5)-패닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일)-2-메틸에틸프로피오네이트를 용해시켜 만든 용액을 0내지 5℃로 냉각한 후, 3.5g의 m-클로로퍼벤조산을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한후, 황색용액을 매회 20ml의 2N 중탄산칼륨용액을 사용하여 2회 세척하고 30ml의 물로 1회 세척한다음, 황산마그네슘 상에서 탈수시켜 감압하에 40℃에서 농축시킨다. 이 잔류물을 소량의 메탄올에 용해 시킨후 물을 첨가하여 2-[4(5)-페닐-5(4)-1-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸프로피오네이트를 일수화물 형태로 결정화한다. 융점 82내지 85℃
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다 :
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 메틸프로피오네이트 일수화물, 융점 96내지 98℃(메탄올/물로서 제조).
출발물질로서, 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 사용하여 융점이 164내지 166℃인 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-4-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 제조한다(에틸 아세테이트로부터).
출발물질로서, 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸프로피오네이트를 사용하여 오일상의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸프로피오네이트 반수화물을 제조한다.
출발물질로서, 1-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2 -일]-1-에톡시카보닐사이클로펜탄을 사용하여 오일상의 1-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시카보닐 사이클로펜탄을 제조한다.
출발물질로서, 2-[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(3-피리딜)이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 사용하여 융점이 137내지 140°인 2-4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 제조한다.
[실시예 7]
질소 기류하에서, 20ml의 메틸렌클로라이드에 4.7g의 보론 트리브로마이드를 용해시켜 만든 용액을-70℃에서 교반하면서, 50ml의 메틸렌클로라이드에 1.3g의 2-[4(5)-(p-메톡시 페닐-5(4)-(3-피리딜)이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸프로피오네이트를 용해시켜 만든 용액에 3분간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반한다. 그런 후, 냉각조를 제거하고, 내부온도가 25℃에 도달할 때까지 교반을 계속한다.이렇게하여 얻은 백색 현탁액을 50ml의 물과 얼음혼합액에 부어넣고 교반한다. 수성상을 분리하여 매회 20ml의 메틸렌클로라이드를 사용하여 2회 추출한 다음,2N 탄산나트륨 용액으로 pH 8로 조절한다. 침전된 결정체를 매회 30ml의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 추출된 에틸아세테이트상을 혼합하여 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 후, 감압하에서 증발건조시킨다. 이 잔류물을 에틸아세테이트/에테르로 결정화하여 수득한 2-[4(5)-(p-하이드록시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸프로피오네이트는 186내지 187℃에서 융해된다.
[실시예 8]
5.0g의 2-[4, 5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산을 염화수소가스로 포화시킨 100ml의 무수 메탄올에 첨가한다. 이 혼합물을 환류하에 15시간동안 가열하여 냉각시킨후. 감압하에서 증발건조시킨다. 이 잔류물에 10ml의 물을 첨가하여 만든 혼합물을 농암모니아 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 매회 40ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 유기상을 5℃에서 20ml의 2N중탄산칼륨용액 및 20ml의 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 감압하에서 증발농축시킨다. 이 잔류물을 에테르/석유 에테르로 결정화하여 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-메틸 프로피오네이트를 수득한다.
[실시예 9]
3.52g의 2-[4,5-비스(-p-메톡시페닐-이미다졸-2-일]-프로피온산의 칼륨염을 30ml의 무수 디메틸포름아미드에 용해시켜 만든 용액에 3.0g의 디에틸 설페이트를 80℃에서 교반하면서 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 15분간 교반한후 냉각시켜 빙수에 붓는다. 이렇게 하여 분리된 오일상을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 유기상을 2N 중탄산칼륨용액으로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 다음, 감압하에서 증발건조시킨다. 에테르/석유에테르로 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐-이미다졸-2-일]-에틸 프로피오네이트를 결정화한다.
하기 화합물도 상기와 유사한 방법으로 제조할 수 있다 :
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 메틸 프로피오네이트, 융점 158 내지 162℃(에테르로부터).
[실시예 10]
3.5g의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸프로피온산 나트륨염 일수화물을 50ml의 무수 디메틸포름아미드에 첨가하여 만든 현탁액에 교반 및 질소를 도입시키면서 2.5g의 피발로일옥시메틸 요오다이드를 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 11토르하에서 증발건조시킨다. 남은 잔류물을 20ml의 물과50ml의 에틸 아세테이트로 분배한다. 유기층을 분리하여 황산 마그네슘상에서 탈수시킨 후, 11토르하에서 증발농축시킨다. 이 잔류물을 300g의 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 매회 300ml의 클로로포름/에틸아세테이트(95 : 5)로 용출시켜 얻은 획분 1내지 15는 폐기하고, 매회 300ml의 클로로포름/에틸아세테이트(80 : 20)으로 용출시켜 얻은 획분 16내지 26은 혼합하여 11토르하에서 증발 건조시킨다. 이렇게하여 얻은 잔류물을 에테르/석유 에테르로 결정화하여 융점이 143내지 145℃인 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜) -이미다졸-2-일]-2-메틸피발로일옥시메틸프로피오네이트를 수득한다.
[실시예 11]
5.0g의 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산 아미드와 5.0g의 수산화칼륨을 100ml의 n-부탄올에 용해시켜 만든 용액을 환류하에서 8시간동안 가열 한다. 그런 후, 냉각시켜 50℃의 0.1토르하에서 증발 건조시킨다. 이 잔류물을 200ml의 물에 용해시켜서 만든 용액을 여과한 후, 여과액을 농염산으로 산성화한다.이렇게하여 침전된 결정을 여과하여 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산을 수득한다.
하기 화합물을 이와 유사한 방법으로 제조할 수가 있다 :
출발물질로서, 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]아세트산아미드를 사용하여2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산을 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 : 10g의 2-[1-벤질-4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-에틸 프로피오네이트를 150ml의 암모니아수에 첨가하여 만든 용액에 용액이 푸른색을 나타낼때까지 나트륨을 소량씩 가한다. 이 용액을 45분간 더 교반한 후 염화암모늄을 첨가하여 과량의 나트륨아미드를 분해시킨다. 빙옥을 제거하고 암모니아을 방출시킨다. 이렇게하여 얻은 고형 잔류물에 100ml의 빙수를 첨가한 후, 결정성 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산 아미드를 여과한다.
11.1g의 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-옥사졸-2-일] 에틸 아세테이트를 97.0g의 암모니아수 및 64g의 포름아미드와 함께 200℃의 고압솥 내에서 5시간동안 가열시킨다(압력은 185기압 게이지이다). 이 반응 혼합물을 냉각시켜 300ml의 물에 붓는다. 이렇하여 분리된 오일상을 150ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 30ml의 염화나트륨 포화용액 및 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에서 증발건조시킨다. 이렇게하여 얻은 잔류물을 메탄올로 결정화시켜 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐-이미다졸-2-일]-아세트산아미드를 수득한다.
[실시예 12]
실시예 1내지 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다 :
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 134내지 136℃, 2-[4,(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-알릴 에틸 아세테이트 오일, 1-[4-(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시카보닐사이클로펜탈, 융점 115내지 117℃, 2-[4(5)-(p-메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 126내지 128℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트(일수화물 형태) 융점 82내지 85℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸 프로피오네이트 반수화물, 오일,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸아세테이트, 황색오일,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-알릴에틸아세테이트, 융점 106내지 108℃,
2-[4(5)-(p-메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸프로피오네이트, 융점 125내지 128℃,
2-[4(5)-(m-디메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 135내지 137℃,
2-[4(5)-(3,4-디메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 144내지 146℃,
2-[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 161내지 163°,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 210내지 212℃,
2-[(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 부티레이트,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-에틸 아세테이트, 융점 131내지 132℃,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트. 오일,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸프로피온산의 나트륨염 수화물 융점 273내지 276℃,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산 나트륨염 일수화물, 융점 187내지 190℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 프로피온산, 융점 178내지 180℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 82내지 85℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 메틸 프로 피오네이트, 일수화물 융점 96내지 98℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸 프로피오네이트 반수화물, 오일,
1-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시카보닐사이클로펜탄, 오일,
2-[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트. 융점 137내지 140℃,
2-[4(5)-(p-하이드록페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]--2-메틸 에틸 프로피오네이트. 융점 186내지 187℃,
2-[4(5)-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-메틸프로피오네이트,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸메틸프로피오네이트,융점 158내지 162℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸피발로일옥시메틸 프로피오네이트, 융점 143내지 145℃,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-피로피온산,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산 아미드,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-2-아세트산 아미드,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-2-메틸프로피온산 아미드,

Claims (1)

  1. 하기 일반식( IIIa )의 디케톤을 가열하면서 하기 일바닉( IIIb )의 알데히드 및 과량이 암모니아와 반응시켜, 하기 일반식( I )의 삼-치환 이미다졸 유도체 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기 일반식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 치환된 페닐(치환체는 할로겐, 하이드록시, 저급알킬 또는 저급 알콕시이다), 피리딜 또는 1-옥시도-피리딜이고 ; A는 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴, 저급알케닐리덴 또는 사이클로알킬리덴이고 ; R3는 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일옥시에 의해 치환된 저급알콕시카보닐 또는 카바모일이며 ; 단, A가 메틸렌 또는 에틸리덴이고 R3가 에톡시카보닐이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니며 ;또한 A가 에틸리덴이고 R3가 카복시 또는 카바모일이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐, p-메톡시페닐 및 p-클로로페닐이 아니다.
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