KR850000883B1 - 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명의 하기 일반식(I)의 신규 삼-치환 이미다졸 유도체, 그의 이성체 및 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
R1및 R2는 독립적으로 페닐, 치환된 페닐(치환제는 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시이다). 피리딜 또는 1-옥시도-피리딜이고 ;
A는 저급알킬렌, 저급알킬리덴, 저급 알케닐리덴 또는 사이클로알킬리덴이고 ;
R3는 카복시, 저급알콕시카보닐(이것은 저급알카노일옥시에 의해 치환될 수도 있다) 또는 카바모일이고 ;
단, A가 메틸렌 또는 에틸리덴이고 R3가 에톡시카보닐이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니며 ; A가 에틸리덴이고 R3가 카복시 또는 카바모일이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐, p-메톡시페닐 및 p-클로로페닐이 아니다.
에스테르화 카복시는, 예를들면, 임의 치한된 지방족, 지환족 또는 방향족 알코올에 의해 에스테르화된 카복시가 있다. 지방족 알코올의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, N-부탄올, 2급 또는 3급 부탄올과 같은 저급알칸올을 들 수 있으며, 지환족 알코올의 예로는 사이클로펜타놀, 사이클로헥사놀 또는 사이클로헵타놀과 같은 3-내지 8-원 사이클로알칸올 등이 있다. 이런 저급알칸올 및 사이클로알칸올의 치환제의 예로는 하이드록시, 메르캅토, 임의 치환 페닐, 저급알콕시, 페닐부분이 임의 치환된 페닐-저급 알콕시, 페닐부분이 임의 치환된 저급알킬티오 페닐-저급알킬티오, 하이드록시-저급알콕시, 저급알콕시-저급알콕시, 페닐 부분이 임의로 치환된 페닐-저급알콕시-저급알콕시, 카복시-저급알콕시, 저급알콕시카보닐-저급알콕시, 임의 치환페닐로 치환된 저급알콕시카보닐-저급알콕시, 또는 저급알카노일옥시가 있다. 방향족 알코올의 예로는 페놀 또는 헤테로사이클릭 알코올이 있는데, 이들은 각각 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸, 특히 2-, 3-또는 4-하이드록시피리딘 등과 같은 하이드록시 피리딘으로 치환될 수도 있다.
아미드화 카복시의 예로는 카바모일 ; 하이드록시, 아미노 또는 임의 치환 페닐로 일 치환된 카바모일 ; 저급알킬로 일-또는 이-치환된 카바모일 ; 또는4-내지 7-원알킬렌이나 3-아자, 3-저급알킬-아자, 3-옥사-또는 3-티아알킬렌으로 이-치환된 카바모일이 있다. 그 예로는 카바모일 ; N-메틸-, N-에틸, N, N-디메틸, N, N-디에틸 또는 N, N-디프로필 카바모일 같은 N-모노 또는 N, N-디-저급알킬 카바모일 ; 피롤리디노-또는 피페리디노 카보닐 ; 모르폴리노-, 피페라지노-또는 4-메틸피페라지노 카보닐 ; 티오모르폴리노 카보닐 ; 아닐리노 카보닐 ; 또는 저급알킬, 저급알콕시 및/또는 할로겐으로 치환된 아닐리노 카보닐이 있다.
본 명세서에서 사용한 "저급" 유기라디칼 및 화합물이라는 것은 바람직하게 탄소수 7까지, 특히 4까지를 함유하는 라디칼이나 화합물을 의미한다.
본 명세서의 상기 및 하기에서 사용한 용어에 대한 일반 정의는 특히 하기아 같은 의미를 갖는다 :
할로겐은, 예를들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 원자번호 35까지의 할로겐이다.
저급알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸 라디칼이 있다.
저급알콕시의 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시가 있다.
저급 알킬티오이 예로는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, 2급-부틸-또는 3급-부틸티오가 있다.
페닐-저급알콕시의 예로는 페닐메톡시, 페닐에톡시, 또는 페닐프로폭시가 있다.
페닐-저급알킬티오의 예로는 벤질-, 페닐에틸-또는 페닐-프로필 티오가 있다.
하이드록시-저급알콕시의 예로는 하이드록시에톡시, 하이드록시프로폭시, 또는 1, 2-디하이드록시프로폭시가 있다.
저급알콕시-저급알콕시의 예로는 메톡시 에톡시, 에톡시 에톡시, 메톡시 프로폭시 또는 메톡시 부톡시가 있다.
페닐-저급압콕시-저급알콕시의 예로는 2-벤질 옥시에톡시 또는 3-(2-페닐에톡시)-에톡시가 있다.
저급알카노일옥시의 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 2급-부티릴옥시 또는 3급-부티릴옥시가 있다.
저급알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 1, 3-프로필렌 또는 1,4-부틸렌과 같은 직쇄 또는 1,2-프로필렌, 1,3-또는 1,3-(2-메틸)-프로필렌 또는 1,2-부틸렌과 같은 측쇄를 들 수 있다.
저급알킬리덴은 3급 또는, 바람직하게는 4급 탄소원자를 함유하고 있으면, 그 예로는 에틸리덴, 1,1-이나 2,2-프로필리덴, 1-이나 2,2-부틸리덴, 또는1,1-, 2,2-또는 3,3-펜틸리덴이 있다.
저급알케닐렌의 예로는 에테닐렌, 1,2-또는 1,3-프로페닐렌, 또는 1,2-, 1,3-또는 1,4-부텐-2-일렌이 있다.
저급알케닐리덴의 예로는 에테닐리덴, 1,1-프로펜-1-일리덴, 1,1-프로펜-2-일리덴, 및 1,1-부텐-3-일리덴과 같은 부테닐리덴이 있다.
사이클로알킬렌의 예로는 사이클로프로필렌, 1,2-또는 1,3-사이클로부틸렌, 1,2-,1,3-또는 1,4-사이클로 펜틸렌, 및 사이클로헥실렌이 있다.
사이클로알킬리덴의 예로는 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴 또는 사이클로헥실리덴이 있다.
사이클로알킬-저급알킬리덴의 예로는 사이클로프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-또는 사이클로헥실-메틸렌, -에틸리덴 또는-프로필리덴, 및 사이클로헥실-부틸리덴을 들 수 있다.
카복시-저급알콕시의 예로는 카복시메톡시, 2-카복시에톡시, 2-, 3-카복시프로필옥시, 1-카복시-2-프로필옥시, 2-, 3-또는 4-카복시-n-부틸옥시, 1-카복시-2-메틸-프로필-3-옥시 또는 1-카복시-2-메틸-프로필-2-옥시등이 있다.
저급알콕시카보닐-저급알콕시는 저급알콕시 부분에 저급알콕시로 상기에서 정의된 것을 각각 함유한다.
본 발명에 의한 일반식(I)화합물의 염은 제약학상 허용되는 산부가염, 및/또는 R3가 카복시이고/이거나 R1및 R2각각이 하이드록시로 각각 치환된 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내는 경우의 내염 또는 염기와의 염과 같은 바람직하게는 제약학상 허용되는 염이다. 적절한 산부가염의 예로는, 광산과 같은 무기산, 사이클로 헥실설팜산고 같은 설팜산, 저급알칸카복실산, 임의의 불포화된 디카복실산과 같은 유기카복실산, 하이드록시 및/또는 옥소로 치환된 카복실산, 또는 설폰산과의 염이 있으며, 그 예를 들면, 황산염, 하이드로할라이드(예, 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드). 옥살레이트, 말로네이트, 푸마레이트, 말레이네이트, 타르트레이트, 피루베이트, 시트레이트, 또는 설포네이트(예, 메탄-, 벤젠-도는 p-톨루엔 설포네이트)등이 있다.
적절한 염기와의 염의 예로는 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘염의 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염 ; 아연이나 구리염과 같은 제약학상 허용되는 전이금속염 ; 암모니아와의 염 ; 또는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 등의 사이클릭아민, 일-, 이-및 삼-저급 알킬 아민 또는 일-, 이-및 삼-하이드록시-저급알킬아민(예, 일-, 이-및 삼-에탄올아민)등과 같은 치환 유기아민의 염이 있다. 모노-저급알킬아민의 예로는 에틸아민 또는 3급-부틸아민 등이 있고, 디-저급알킬아민의 예로는 디에틸 아민 또는 디이소프로필아민 등이 있으며, 트리-저급알킬 아민의 예로는 트리에틸아민을 들 수 있다.
신규 일반식(I)의 화합물 및 이들의 제약학상 허용되는 허용되는 염은 유효한 약리학적 특성을 가지고 있다. 특히, 국소 투여시에 우수한 소염작용을 나타낸다.
이러한 특징은 지. 토넬리, 엘. 티볼트가 개발한 방법에 의해 정상쥐의 귀에 크로톤 오일로 부종을 유발시킨 후, 약 1내지 약 100mg/ml의 용량으로 부종을 억제시키므로써 입증될 수 있다[참조 : G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology 77, 625(1965)].
우수한 소염작용은 기나아피그를 사용한 자외선 피부염 억제시험[방법 : Weirich, E. G. ; Longauer, J. ; Kirkwood, A. H. ; Dermatologica 152, 87-99(1976)] 및 토끼에서의 크로톤 오일 피부염 억제시험[방법 : Weirich, E. G. ; Longauer, J. ; Kirkwood, A. H. ; Arch. Derm. Res. 259, 141-9(1977)]에서도 유사하게 나타나며, 이때 각 경우의 국소투여 용량은 상응하는 용액의 약 0.01내지 1.0% w/w이다. 또한, 본 발명에 의한 화합물은 기니아피그를 사용한 hyperplalia 억제시험에서 약 0.01 내지 1.0% w/w 정도의 국소투여용량에서 우수한 억제효과를 나타냈다.[방법 : Weirich, E. G. ; Longauer, J. ; Kirkwood, A. H. ; Dermatologica 151, 321 내지 332(1975)]. 또한 이 물질에 대해 인체에서의 활성시험도 하였다. 피부혈관 수축액 시험에서는, 약 1×10-5내지 1×10-1w/w 용량에서 상당한 혈관수축 효과가 나타났다.[방법 : Weirich, E. G. ; Lutz, U. ; Dermatologica 155, 328 내지 334(1977)].
또한, 본 발명에 의한 화합물은 일부 바이러스 균주에 대해 우수한 효과를 나타낸다. 예를들어, HVH 2/엥겔로티로 감염시킨 기니아피그에서의 시험 [방법 : 비. 루카스 등의 Arch. Ges. Virusforsch. 44, 153 내지 5(1974) 및 49, 1내지 11(1975)]에서, 헤르페스 제니탈리스에 의해 야기된 징후의 신속한 약화 또는 완전한 치료는, 0.2% 농도의 겔 0.1ml를 하루에 2번씩 5일간 질내 투여한 결과 나타났다.
본 발명에 의한 일반식( I )의 화합물은 약제로서, 특히 약한 피부자극, 접촉성 피부염, 피부발진(exanthem), 화상같은 염증성 피부염 치료를 위한 외용 피부소염제로서, 및 눈, 코, 입술, 입, 성기 및 항문부위 등의 점막 염증을 위한 점막소염제로서 적절하다. 본 화합물은 또한 햇빛-차단제, 및 항-헤르페스제등의 항바이러스제로도 사용할 수 있다.
본 발명은, 예를들면, 라디칼 R1및 R2각각이 페닐 및/또는 치환된 페닐(치환제는 염소와 같은 원자번호 35번까지의 할로겐, 하이드록시 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬, 및/또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급 알콕시이다)을 나타내고 ; A는 메틸렌과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬렌, 2,2-프로필리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급알킬리덴, 1,1-부텐-3-일리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급알케닐리덴, 또는 1,1-사이클로펜틸리덴과 같은 3-내지 8-원 사이클로-저급알킬리덴을 나타내고 ; R3는 카복시, 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐(이것은 피발로일옥시와 같은 탄소수 5까지의 저급 알칸오일옥시에 의해 치환될 수도 있다), 또는 카바모일을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이며, 단, 이 화합물에서, A가 메틸렌 또는 에틸리덴을 나타내고 R3가 에톡시카보닐을 나타내면, 라디칼 R1과 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니어야 하며, 또한 A가 에틸리덴을 나타내고 R3가 카복시 또는 카바모일일 경우에는 라디칼 R1과 R2중 적어도 하나는 페닐, p-메톡시페닐 및 p-클로로페닐이 아니어야 한다.
본 발명은, 예를들면, 라디칼 R1및 R2중의 하나가 페닐 또는 치환된 페닐(치환제는 염소와 같은 원자번호 35번까지의 할로겐, 하이드록시 및/또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내고, 그 나머지는 3-피리딜과 같은 피리딜, 또는 1-옥시도-3-피리딜과 같은 1-옥시도-피리딜을 나타내며 ; A는 메틸렌과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬렌, 2,2-프로필리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급알킬리덴, 1,1-부텐-3-일리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급 알케닐리덴, 또는 1,1-사이클로펜틸리덴과 같은 3-내지 8-원 사이클로-저급알킬리덴을 나타내며 ; R3는 카복시, 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시 카보닐(이것은 피발로일옥시와 같은 탄소수 5까지의 저급 알칸오일옥시에 의해 치환될 수도 있다) 또는 카바모일을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R1및 R2가 각각 페닐 및/또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시로 치환된 페닐을 나타내며 ; A는 메틸렌과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬렌 또는 특히 2,2-프로필리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급알킬리덴을 나타내며 ; R3는 카복시, 또는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이며, 단 A가 메틸렌 또는 에틸리덴을 나타내고 R3가 에톡시카보닐을 나타내면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니어야 하며, 또한 A가 에틸리덴을 나타내고 R3가 카복시를 나타내면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐 및 p-메톡시페닐이 아니어야 한다.
본 발명은 더욱 특히, 라디칼 R1및 R2중 하나가 페닐 또는 치환된 페닐(치환제는 염소와 같은 원자번호 35번까지의 할로겐, 하이드록시, 또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내며, 나머지는 3-또는 4-피리딜과 같은 피리딜, 또는 1-옥시도-3-피리딜이나 1-옥시도-4-피리딜과 같은 1-옥시도피리딜을 나타내며 ; A는 2,2-프로필리덴과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬리덴을 나타내며 ; R3는 에톡시 카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 라디칼 R1및 R2중 하나가 페닐 또는 치환된페닐(치환제는 염소와 같은 원자번호 35번까지의 할로겐, 하이드록시 또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내며, 나머지는 3-또는 4-피리딜과 같은 피리딜, 또는 1-옥시도-3-피리딜이나 1-옥시도-4-피리딜과 같은 1-옥시도 피리딜을 나타내며 ; A는 2,2-프로필리덴과 같은 4급 탄소원자를 함유하는 탄소수 4까지의 저급알킬리덴(여기서 4급 탄소원자는 이미다졸환과 직접 결합한다)을 나타내며 ; R3는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐을 나타내는 일반식(r)의 화합물 및 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 무엇보다도, 라디칼 R1및 R2중 하나가 페닐을 나타내고 나머지는 1-옥시도-3-피리딜과 같은 1-옥시도 피리딜을 나타내며 ; A는 2,2-프로필리덴을 나타내고 ; R3는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시 카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에서 언급하는 제조방법에 관한 것이다. 신규 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 염은 하기 방법으로 제조할 수 있다 : 즉, 하기 일반식(Ⅲd)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(Ⅲe)의 화합물 또는 이의 염 및 임의로 암모니아와 함께 반응시키는 것이다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서,
z1은 임의의 반응성 에스테르화 하이드록시를 나타내고, z2는 아미디노라디칼 또는 암모늄 카복실레이트를 나타내고, R1, R2, R3및 A는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅲe)의 아미딘과의 반응은 통상적으로 가열하면서, 예를들면 약 50℃ 내지 약 250℃의 온도 범위내에서 진행된다.
일반식(Ⅲe)의 암모늄 카복실레이트와 일반식(Ⅲd)의 화합물과의 반응은, 3몰 이상 또는 일반식(Ⅲd)의 화합물이 염형태일 경우에는 4몰이상의 일반식(Ⅲe) 화합물이 암모늄염을 사용하여, 임의로는 약 50℃ 내지 약 250℃, 바람직하게는 90℃ 내지 약 120℃로 가열하면서 진행시키는데, 일반식(Ⅲd)의 화합물은 동시에 용매 역할을 할 수도 있다. 이 방법은 또한, 예를들어, 반응성 에스테르 z1에 대해 대략 동몰량의 일반식(Ⅲe)의 암모늄염을 사용하고, 이와 아울러 임의로는 R3-COOH 보다 약한 산의염 형태로 암모니아를 바람직하게 3-내지 5배 과량 첨가하여 변형시킬 수도 있다.
반응성 에스테르화 하이드록시 그룹 z1의 예를들면, 강한 광산(예, 염산 또는 브롬화수소산 등의 하이드로할릭산), 또는 강한 유기설폰산(예, 메탄설폰산 또는 임의 치환된 벤젠설폰과 등의 상응하는 저급알칸-또는 아릴살폰산)과 같은 강 무기 또는 유기산에 의해 바람직하게 에스테르화된 하이드록시 그룹을 들 수 있으며, 그 예로는, 염소 또는 브롬등의 할로겐, 메틸-또는 에틸설포닐옥시등의 저급알킬 설포닐옥시, 또는 P-톨루엔-이나 벤젠설포닐옥시 등의 아릴설포닐옥시 등이 있다.
일반식(Ⅲe)의 암모늄은, 예를들면 반응 혼합물내에 있는 일반식(Ⅲe)의 유리산에 액상 또는 기체상 암모니아를 첨가함으로써, 반응 조건하에서 직접 제조할 수 있다. 이 방법에서, 암모니아를 카본산과 같은 R3-A-COOH 보다 더 약한 산과의 염형태로 첨가할 수도 있다.
적절한 용매의 예로는 헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 클로로포름 또는 클로로벤젠 등의 임의 할로겐화 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소와 같은 임의 할로겐화 탄화수소 ; 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올 또는 옥탄올과 같은 알칸올 ; 디메톡시에탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 ; 포름산, 아세트산 또는 바람직하게는 하기 일반식(Ⅲh)의 산과 같은 저급알칸 카복실산 ; 포름아미드 또는 디메틸포름아미드 등의 저급알칸카복실산 아미드와 같은 아미드 ; N-메틸 피롤리돈 등의 락탐, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드 ; 또는 물을 들 수 있다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서
R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 본 발명에 의한 바람직한 방법은, z1이 브롬등의 할로겐을 나타내는 일반식(Ⅲd)의 화합물을, 약 100℃의 반응온도에서, 일반식(Ⅲe)의 암모늄염과 반응시키는 것이다. 일반식(Ⅲe)의 화합물은, 일반식(Ⅲd)의 에스테르에 대해 약 4 : 1 내지 6 : 1의 몰비로 과량 첨가하며, 이 화합물은, 예를들어 상응하는 산을 반응 조건하에서 액상 암모니아와 반응시켜 직접 제조할 수도 있다.
출발물질인 일반식(Ⅲd)의 화합물은 공지의 화합물이거나 공지 방법으로 제조할 수도 있다. 이들은, 예를들어, 일반식 R1-CH2-COOH 및 R2-CH2-COOH의 에스테르화산과 각각 일반식 R1-COOH 및 R2-COOH의 에스테르화산을, 바람직하게 염기 존재하에, 에스테프 축합시켜 제조할 수도 있다. 이렇게 하여 생성된 하기 일반식의 α-메틸렌 케톤을 브롬화하여 z1이 브롬을 나타내는 일반식(Ⅲd)의 화합물 또는 이의 하이드로 할라이드 등의 염으로 전화시킬 수 있다.
Figure kpo00004
상기 일반식에서,
R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
생성된 일반식(r)의 유리화합물은 공지의 방법으로 염으로 전환시킬 수 있다. 하이드록시를 함유하는 그룹 R1또는 R2및 카복시 R3를 상응하는 염기(예, 알칼리금속 수산화물)를 사용하여 염으로 전환시키거나 산과 반응시켜 산부가염을 형성한다.
생성된 염은, 공지의 방법으로, 예를들어 무기산과 같은 산성시약 또는 알칼리 수산화물과 같은 염기로 처리하여 유리화합물로 전환시킬 수 있다.
신규 화합물의 유리형태와 염형태 사이의 밀접한 관계로 인하여, 유리화합물 및 이의 염은 수단과 목적에 따라 각각 상응하는 염 또는 유리화합물을 뜻할 수도 있다.
출발물질의 종류와 선택한 방법에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성체들중의 한가지 형태로 또는 이의 혼합물형태로 제조될 수 있다. 염을 함유하는 신규 화합물은 이의 수화물 형태로 수득되거나 결정화를 위해 다른 용매를 함유할 수도 있다.
출발물질의 종류 및 선택한 방법에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성체들중의 한가지 형태 또는 이의 혼합물 형태로 제조될 수 있으며, 그 예를들면, 부제 탄소원자의 수에 따라 대장체와 같은 순수한 광학 이성체, 라세미체, 디아스테레오 이성체 혼합물 또는 라세미체 혼합물과 같은 이성체 혼합물형태 : 및 토오토머로서 제조된다.
생성된 디아스테레오 이성체 혼합물 및 라세미체 혼합물을 구성성분의 물리-화학적 차이를 근거로 하여 공지의 방법, 예를들면, 크로마토그라피법 및/또는 분별 결정화법으로 순수한 이성체, 디아스테레오이성체 또는 라세미체로 분리시킬 수 있다. 또한, 생성된 라세미체는 예를들면 광학적으로 활성이 있는 용매로 재결정화시키거나 ; 미생물을 사용하거나 ; 산성 최종 생성물을 라세미산과의 염을 형성하는 광학적으로 활성이 있는 염기와 반응시킨후, 수득된 염을 용해도의 차이를 근거로 하여 디아스테레오 이성체를 분리시킨 다음, 이 디아스테레오이성체로 부터 적합한 시약을 작용시켜 대장체를 분리할 수도 있는 방법등의 공지된 방법에 의해 광학대장체로 분할시킬 수도 있다. 이때, 두가지 대장체중 활성이 큰 것을 분리하는 것이 유익하다.
본 발명은 또한 반응단계에서 중간물질로서 수득될 수 있는 화합물을 출발물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 출발물질을 염형태, 특히, 반응 조건하에 형성된 형태로 사용하는 방법도 제공한다.
하기의 실시예는 상기 언급한 본 발명을 보다 상세히 설명한 것이지 이것으로 본 발명의 범위를 제거하는 것은 아니다. 온도는 섭씨온도를 사용하였다.
[실시예 1]
30ml의 무수 디메틸포름아미드내의 7.14g의 α-브로모-(3-피리딜)-벤질 케톤 하이드로브로마이드 및 19.56g의 메틸 모노에틸 말로네이트 암모늄염 혼합물을 교반 및 질소 주입하면서 100℃에서 5시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각하고 욕의 온도 70℃에서 11토르하에 농축, 건조시킨다음, 이 잔류물에 300ml의 에틸 아세테이트 및 200ml의 물을 첨가한다. 이 혼합물을 농암모니아 수용액으로 pH8 내지 9로 조절한다. 유기층을 분리하여 매회 50ml의 물로 2회 세척한 후, 황산마그네슘으로 탈수하고 11토르하에 증발, 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔사를 100g의 실리카겔 상에서 크로토마그라피한다. 각각600ml의 클로로포름으로 용출시켜 얻은 획분 1내지 8을 버린다. 각각 600ml의 클로로포름/메탄올(9 : 1)로 용출시켜서 얻은 획분 9내지 16을 합하여 11토르하에서 증발, 건조시킨다. 이결과 수득한 잔류물은 황색오일상의 2-[4-(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸 프로피오네이트이다. 상기와 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 제조할 수 있다 : 출발물질로서, α-브로모-(1-옥시도-3-피리딜)-벤질케톤 및 2-에틸-2-메틸-모노에틸 말로네이트 암모늄염을 사용하여 2-[4-(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 부티레이트를 수득한다. 출발물질로서, α-브로모-(3-피리딜)-벤질케톤 및 디메틸 모노에틸 말로네이트 암모늄염을 사용하여 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 수득한다(에테르로 부터). 융점 : 134 내지 136℃
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
400ml의 에틸렌 클로라이드에 42.5g의 벤질-(3-피리딜)-케톤을 첨가하여 만든 용액을 50℃로 가열한다. 이 온도에서, 30ml의 에틸렌 클로라이드에 36.2g의 브롬을 첨가하여 만든 용액을 적가한다. 이 현탁액을 50℃에서 15시간 동안 교반한 다음 냉각 및 여과한다. 여과해낸 결정을 매회 30ml의 에틸렌 클로라이드를 사용하여 3회 세척한후 0.1토르하의 50℃에서 건조한다. 이렇게 하여 수득한 α-브로모벤질-(3-피리딜)-케톤 하이드로브로마이드는 218 내지 219.5℃에서 용해한다.
[실시예 2]
40ml의 0.5N 수산화나트륨 용액을 20ml 메탄올에 3.32g의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸프로피오네이트를 용해시켜 만든 용액에 첨가한다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 40℃의 감압하에서 증발 농축시킨다. 이 잔류물에 50ml의 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 형성된 황색결정을 여과한다. 이렇게 하여 수득한 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸프로피온산의 나트륨염(수화물의 형태)은 273 내지 276℃에서 용해된다.
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물은 제조할 수 있다 : 출발물질로서, 2-[4, 5-비스(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-에틸아세테이트를 사용하여 융점이 187 내지 190℃인 2-[4, 5-비스(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산나트륨염 일수화합물을 제조한다.
[실시예 3]
10ml의 메탄올에 0.9g의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-2-일]-메틸 에틸 프로피오네이트를 용해시켜 만든 용액을 교반하면서, 3.0ml의1 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 15시간동안 교반한 후, 11토르하의 40℃에서 메탄올을 제거시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔유물에 20ml의 물을 첨가하여 만든 황색용액을 20ml의 클로로포름으로 추출한다. 그런후, 수성상을 분리하여 0℃에서 2N 염산으로 산성으로 만든다. 이 맑은 용액을 10m의 클로로포름으로 추출한 후, 수성상을 40℃의 11토르압력하에서 증발건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 백색결절 잔류물을 실온 및 0.1토르압력하에서 20시간동안 건조시켜 수득한 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 프로피온산은 178 내지 180℃에서 용해된다.
[실시예 4]
120ml의 메틸렌클로라이드에 5.9g의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸 프로피오네이트를 용해시켜 만든 용액을 0 내지5℃로 냉각한 후, 3.5g의 m-클로로퍼벤조산을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 황색용액을 매회 20ml의 2N 중탄산칼륨용액을 사용하여 2회 세척하고 30ml의 물로 1회 세척한다음 황산마그네슘상에서 탈수시켜 감압하의 40℃에서 농축시킨다. 이 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시킨 후 물을 첨가하여, 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸프로피오네이트를 일수화물 형태로 결정화한다. 융점 82 내지 85℃
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다 :
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 메틸프로피오네이트 일수화물, 융점 96 내지 98℃ (메탄올/물로서 제조).
출발물질로서, 2-[4(5)-페닐-5(4)-(4-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸 프로피오네이트를 사용하여 융점이 164 내지 166℃인 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-4-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸 프로피오네이트를 제조한다(에틸 아세테이트로 부터).
출발물질로서, 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸프로피오네이트를 사용하여 오일상의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸프로피오네이트 반수화물을 제조한다.
출발물질로서, 1-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시카보닐 사이클로펜탄을 사용하여 오일상의 1-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시카보닐 사이클로펜탄을 제조한다.
출발물질로서, 2-[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 사용하여 융점이 137 내지 140℃인 2-[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 제조한다.
[실시예 5]
질소기류하에서, 20ml의 메틸렌클로라이드에 4.7g의 보론 트리브로마이드를 용해시켜 만든 용액을 -70℃에서 교반하면서, 50ml의 메틸렌클로라이드에 1.3g의 2-[4(5)-(p-메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸프로피오네이트를 용해시켜 만든 용액에 3분간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반한다. 그런후, 냉각조를 제거하고, 내부 온도가 25℃에 도달할때까지 교반을 계속한다. 이렇게 하여 얻은 백색현탁액을 50ml의 물과 얼음혼합액에 부어 넣고 교반한다. 수성상을 분리하여 매회 20ml의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 2회 추출한 다음, 2N 탄산나트륨 용액으로 pH8로 조절한다. 침전된 결정체를 매회 30ml의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 추출된 에틸아세테이트상을 혼합하여 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후, 감압하에서 증발건조시킨다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트/에테르로 결정화하여 수득한 2-[4(5)-(p-하이드록시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트는 186 내지 187℃에서 융해된다.
[실시예 6]
5.0g의 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2일]-2-프로피온산을 염화수소가스로 포화시킨 100ml의 무수 메탄올에 첨가한다. 이 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열하여 냉각시킨 후, 감압하에서 증발건조시킨다. 이 잔류물에 10ml의 물을 첨가하여 만든 혼합물을 농암모니아 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 매회 40ml이 에틸아세테이트로 2회 추출한 후 유기상을 5℃에서 20ml의 2N 중탄산칼륨용액 및 20ml의 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에서 증발 농축시킨다. 이 잔류물을 에테르 석유에테르로 결정화하여 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-메틸 프로피오네이트를 수득한다.
[실시예 7]
3.52g의 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산의 칼륨염을 30ml의 무수디메틸 포름아미드에 용해시켜 만든 용액에 3.0g의 디에틸설페이트를 80℃에서 교반하면서 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 15분간 교반후 냉각시켜 빙수에 붓는다. 이렇게 하여 분리된 오일상을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 유기상을 2N 중탄산칼륨용액으로 2회 추출하고, 황산마그네슘상에서 탈수시킨다음, 감압하에서 증발건조시킨다. 에테르/석유에테프로 2-[4,5-비스--(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-에틸프로피오네이트를 결정화한다.
하기 화합물도 상기와 유사한 방법으로 제조할 수 있다 :
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 메틸 프로피오네이트, 융점 158 내지 162℃ (에테르로부터).
[실시예 8]
3.5g의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 프로피온산 나트륨염 일수화물을 50ml의 무수 디메틸포름아미드에 첨가하여 만든 현탁액에 교반 및 도입시키면서 2.5g의 피발로일옥시메틸 요오다이드를 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 11토르하에서 증발 건조시킨다. 남은 잔류물을 20ml의 물과 50ml의 에틸아세테이트를 분배한다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후, 11토르하에서 증발농축시킨다. 이 잔류물을 300g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 매회 300ml의 클로로포름/에틸아세테이트(95 :5)로 용출시켜 얻은 획분 1내지 15는 폐기하고, 매회 300ml의 클로로포름/에틸 아세테이트(80 :20)으로 용출시켜 얻은 획분 16 내지 26은 혼합하여 11토르하에서 증발 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 에테르석유 에테르로 결정화하여 융점이 143 재 145℃인 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸피발로일옥시메틸 프로피오네이트를 수득한다.
[실시예 9]
5.0g의 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산 아미드와 5.0g의 수산화칼륨을 100ml의 n-부탄올에 용해시켜 만든 용액을 환류하에서 8시간 동안 가열한다. 그런후, 냉각시켜 50℃의 0.1토르하에서 증발 건조시킨다. 이 잔류물을 200ml의 물에 용해시켜서 만든 용액을 여과한 후, 여과액을 농염산으로 산성화한다. 이렇게 하여 침전된 결정을 여과하여 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산을 수득한다.
하기 화합물을 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다 :
출발물질로서, 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]아세트산아미드를 사용하여 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산을 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
10g의 2-[1-벤질-4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-에틸 프로피오네이트를 150ml의 암모니아수에 첨가하여 만든 용액에 용액이 푸른색을 나타낼때까지 나트륨을 소량씩 가한다. 이 용액을 45분간 더 교반한 후 염화암모늄을 첨가하여 과량의 나트륨아미드를 분해시킨다. 빙욕을 제거하고 암모니아를 방출시킨다. 이렇게 하여 얻은 고형 잔류물에 100ml의 빙수를 첨가한 후, 결정성 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]프로피온산 아미드를 여과한다.
11.1g의 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-옥사졸-2-일]에틸 아세테이트를 97.0g의 암모니아수 및 64g의 포름아미드와 함께 200℃의 고압솔내에서 5시간동안 가열시킨다(압력은 185 기압 게이지이다). 이 반응 화합물을 냉각시켜 300ml의 물에 붓는다. 이렇게 하여 분리된 오일상을 15ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 30ml의 염화나트륨 포화 용액 및 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에서 증발 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 메탄올로 결정화시켜 2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산 아미드를 수득한다.
[실시예 10]
실시예 1 내지 9에서 기술한 바와 유사한 방법으로 하기 혼합물을 제조할 수 있다 :
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸 프로피오네이트, 융점 134 내지 136℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-알릴에틸 아세테이트 오일,
1-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시카보닐사이클로펜탄, 융점 115 내지 117℃,
2-[4(5)-(p-메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 126 내지 128℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트(일수화물형태) 융점 82 내지 85℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸프로피오네이트 반수화물, 오일,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸 아세테이트, 황색오일,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-알릴 에틸 아세테이트, 융점 106 내지 108℃,
2-[4(5)-(p-메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸프로피오네이트, 융점 125 내지 128℃,
2-[4(5)-(m-메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 135 내지 137℃,
2-[4(5)-(3,4-디메톡시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 144 내지 146℃,
2-[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 161 내지 163℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(4-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 210 내지 212℃,
2-[(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸 부티레이트,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-에틸아세테이트 융점 131 내지 132℃,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 오일,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸프로피온산의 나트륨염, 수화물 융점 273 내지 276℃,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산 나트륨염 일수화물, 융점 187 내지 190℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 프로피온산, 융점 178 내지 180℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피온네이트, 융점 82 내지 85℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 메틸 프로피오네이트. 일수화물 융점 96 내지 98℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에틸 프로피오네이트. 반수화물, 오일,
1-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-에톡시카보닐사이클로펜탄, 오일,
2-[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 137 내지 140℃,
2-[4(5)-(p-하이드록시페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트, 융점 186 내지 187℃,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-메틸 프로피오네이트,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 메틸 프로피오네이트. 융점 158 내지 162℃,
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 피발로일옥시메틸 프로피오네이트. 융점 143 내지 145℃,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-프로피온산 아미드,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-아세트산 아미드,
2-[4,5-비스-(p-메톡시페닐)-이미다졸-2-일]-2-메틸프로피온산아미드.
[실시예 11]
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 5% 함유하고 있는 연고를 하기와 같이 제조할 수 있다 :
조 성
활성물질 5.0% 밀 랍 5.0%
석유젤리 45.0% 소르비탄 세스퀴올레이트 5.0%
파리핀 오일 29.6% p-하이드록시벤조산 에스테르 0.2%
세틸 알코올 5.0% 물 20.0%
지방과 유화제를 함께 융해시킨 후, 이 지방 융해물에 방부제를 물에 용해시켜 만든 용액을 고온에서 유화혼합시킨다. 냉각시킨 후, 지방 용융물내의 활성물질 현탁액을 상기 유화액에 도입시킨다.
[실시예 12]
2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 10% 함유하고있는 크림은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
조 성
활성물질 10.0% 폴리소르베이트 60 3.5%
이소프로필 팔미테이트 8.0% 1,2-프로필렌 클리콜 pH 20.0%
세틸 팔미테이트 1.5% 아크릴산 폴리머 0.5%
실리톤 오일 1000 0.5% 트리에탄올아민 0.7%
소르비탄 모노스테아레이트 3.0% 탈광물성화한 물, 100.0%까지
아크릴산 폴리머를 탈광물성화한 물 및 1,2-프로필렌 글리콜의 혼합물에 현탁시킨 다음, 교반하면서 트리에탄올 아민을 첨가하여 점착성 액체로 만든다. 이소프로필 팔미테이트, 세틸 팔미테이트, 실리콘 오일, 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리소르베이트의 혼합물을 약 75℃로 가온시켜 약 75℃로 가온시킨 상기 점착성 액체에 교반하면서 첨가한다. 실온으로 냉각시킨 크림상 기제는 활성물질과의 농축물을 제조하는데 사용한다. 이 농축물을 연속 균질화기를 사용하여 균질화시킨 후 상기 기제에 소량씩 가한다.
[실시예 13]
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 5% 함유하고 있는 크림은 하기와 같이 제조할 수 있다.
조 성
활성물질 5.0% 글리세린 스테아레이트 pH 4.0%
세틸 팔미테이트 pH 2.0% 세토마크로골 1000 1.0%
세틸 알코올 pH 2,0% 미정질 셀룰로오스 0.5%
중급 분자량의 포화 지방산의 증류시킨 1,2-프로필렌 글리콜 20.0%
트리글리세라이트 혼합물 5.0% 탈광물성화한 물 100.0%
스테아르산 3.0%
세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 트리글리세라이드 혼합물, 스테아르산 및 글리세린 스테아레이트를 함께 융해시킨다. 미정질 셀룰로오스는 소량의 물에 분산시킨다. 세토마크로골을 잔유물에 용해시킨후, 프로필렌 글리콜 및 글루티노스 액체와 혼합한다. 지방산을 교반하면서 수성상과 혼합한 후, 이 혼합물을 교반 냉각시킨다. 마지막으로 활성물질을 소량의 기제와 분쇄한 후, 잔여 크림상과 혼합한다.
[실시예 14]
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 5% 함유하고 있는 투명한 하이드로겔을 하기와 같이 제조한다.
조 성
활성물질 5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2%
프로필렌 글리콜 10 내지 20% 물 100%까지
이소프로판올 20%
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 물에 팽윤시키고, 활성물질은 이소프로판올과 프로필렌 글리콜의 혼합물에 용해시킨다. 이 활성 물질 용액을 상기 팽윤된 셀룰로오스 유도체와 혼합하고, 필요에 따라, 향료(0.1%)를 첨가한다.
[실시예 15]
2-[4(5)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 5% 함유하고 있는 투명한 하이드로겔을 하기와 같이 제조한다 :
조 성
활성물질 5% 아클릴산 폴리머 2%
프로필렌 글리콜 20% 트리에탄올아민 3%
이소프로판올 20% 물 100%까지
아크릴산 폴리머 및 물을 분사시켜 트리에탄올아민으로 중화한다. 활성물질을 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜의 혼합물에 용해시킨 다음, 이 활성 물질 용액을 상기 겔과 혼합하며, 이 경우, 필요에 따라 향료(0.1%)를 첨가할 수도 있다.
[실시예 16]
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸프로피온산을 1% 함유하고 있는 폼상 스프레이를 하기와 같이 제조한다 :
조 성
활성물질 1.00% 1,2-프로필렌 글리콜 pH 5.00%
세틸알코올 pH 1.70% 메틸 파라벤즈 0.18%
파라핀 오일, 점성 1.00% 프로필 파라벤즈 0.02%
이소프로필 마이리스테이트 2.00% 케모덤 314 0.10%
세토마크로골 1000 2.40% 탈광물성화한 물 100.00%까지
소르비탄 모노스테아레이트 1.50%
세틸 알코올, 파라핀 오일, 이소프로필 마이티스테이트, 세토마크로골 및 소르비탄 모노스테아레이트를 함께 융해시킨다, 메틸 및 프로필 파라벤즈를 뜨거운 물에 용해시킨후, 이 용액을 상기 용융물과 혼합한다. 프로필렌 글리콜에 현탁시킨 활성물질을 상기 기제에 첨가한 후, 케모덤을 첨가하고 물로 보충하여 최종 중량이 되도록 한다.
충 전
2ml의 혼합물을 알루미늄 캔에 충전시킨 후, 이 캔에 밸브를 비치하여 가압하에서 프로펠란트 가스를 도입시킨다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅲd)의 화합물이나 이의 염을 하기 일반식(Ⅲe)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 삼-치환 이미다졸 유도체 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기 일반식에서, R1및 R2는 각각 페닐, 치환된 페닐(치환제는 할로겐, 하이록시, 저급 알킬, 또는 저급알콕시이다). 피리딜 또는 1-옥시도-피리딜이고, A는 저급알킬렌, 저급 알킬리덴, 저급 알케닐리덴 또는 사이클로알킬리덴이고, R3는 카복시, 저급알콕시카보닐, 저급 알카노일옥시에 의해 치환된 저급알콕시카보닐 또는 카바모일이고며, z1은 할로겐이고, z2는 암모늄 카복실레이트이며, 단, A가 메틸렌 또는 에틸리덴이고 R3가 에톡시 카보닐이면 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니며, A가 에틸리덴이고 R3가 카복시 또는 카바모일이면 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐, p-메톡시페닐 및 p-클로로페닐이 아니다.
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