ES2202840T3 - Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en el que: R1 es fenilo, fenilo sustituido (en el que cada sustituyente es alquilo C1-5, halógeno, nitro, trifluorometilo o nitrilo) o heteroarilo en el que el heteroarilo contiene anillos de seis átomos y contienen hasta tres átomos de nitrógeno como heteroátomos; R2 es fenilo, fenilo sustituido (en el que cada sustituyente es alquilo C1-5, halógeno, nitro, trifluorometilo o nitrilo), heteroarilo en el que el heteroarilo contiene anillos de seis átomos y contienen hasta tres átomos de nitrógeno como heteroátomos y opcionalmente es alquilo C1-4 sustituido; R3 es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo C1-5, ariloxicarbonilo, aril C1-5 alcoxicarbonilo, aril C1-5 alquilo, aril C1-5 alquilo sustituido (en el que cada sustituyente arilo es independientemente C1-5 alquilo, alcoxi C1-5, halógeno, amino, alquilamino C1-5 o di C1-5 alquilamino), ftalimido C1-5 alquilo, amino C1-5 alquilo, diamino C1-5 alquilo, succinimido C1-5 alquilo, alquilcarbonilo C1-5, arilcarbonilo, alquilcarbonil C1-5 alquilo C1-5, ariloxicarbonil C1-5 alquilo o heteroaril C1-5 alquilo en el que el heteroarilo contiene anillos de seis átomos y contienen hasta tres átomos de nitrógeno como heteroátomos.

Description

Imidazoles sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La presente invención se refiere a una serie de imidazoles sustituidos, composiciones farmacéuticas que los contienen y compuestos intermedios usados en su fabricación. Los compuestos de la invención inhiben la producción de un número de citoquinas inflamatorias, particularmente, TNF-\alpha, e IL-1\beta. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la superproducción de citoquinas inflamatorias, tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, choque séptico, osteoporosis, y osteoartritis.
Antecedentes de la invención
Las citoquinas inflamatorias, IL-1\beta y TNF-\alpha desempeñan un papel importante en un número de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide. C. Dinarello y col., Inflammatory cytokines: Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases Curr. Opin. Immunol. 1.991, 3, 941-48. La artritis es una enfermedad inflamatoria que afecta a millones de personas y puede afectar a cualquier articulación del cuerpo humano. Sus síntomas abarcan desde un dolor leve e inflamación en las articulaciones afectadas, hasta un dolor severo y debilitante e inflamación. Aunque la enfermedad se asocia principalmente con adultos ancianos, no está restringida a adultos. La terapia más común contra la artritis incluye el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) para aliviar los síntomas. Sin embargo, a pesar de su amplio uso, muchos individuos no pueden tolerar las dosis necesarias para tratar la enfermedad durante un periodo de tiempo prolongado. Además, los NSAID simplemente tratan los síntomas de la enfermedad sin afectar a la causa subyacente. Otros fármacos, tales como metotrexato, sales de oro, D-penicilamina y prednisona se usan frecuentemente cuando los pacientes no responden al tratamiento con NSAID. Estos fármacos también presentan una toxicidad significativa y sus mecanismos de acción sigue siendo desconocido.
Los receptores antagonistas de la IL-1\beta y los anticuerpos monoclonales contra TNF-\alpha se ha demostrado que reducen los síntomas de la artritis reumatoide en ensayos clínicos humanos a pequeña escala. Además de las terapias basadas en proteínas, hay pequeños agentes moleculares que inhiben la producción de estas citoquinas y han demostrado actividad en modelos de artritis animales. J. C. Boehm y col., 1-Substituted 4-Aryl-5-pyridinylimidazoles: A New Class of Cytokine Suppressive Drugs with Low 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency, J. Med. Chem., 1.996, 39, 3.929-37. De estos pequeños agentes moleculares, el SB 203.580 ha probado su eficacia en la reducción de producción de TNF-\alpha e IL-1 en líneas celulares monocíticas humanas estimuladas LPS con valores CI_{50} de 50 a 100 nM. J. Adams y col., Imidazole Derivates And Their Use as Cytokine Inhibitor, Solicitud de Patente Internacional WO 93/14.081, 23 de julio, 1.993. Además de esas pruebas in vitro, el SB 203.580 inhibe la producción de las citoquinas inflamatorias en ratas y ratones con valores CI_{50} de 15 a 25 mg/kg. A. M. Badger y col., Pharmacological Profile of SB 203.580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1.453-61. Aunque actualmente no hay datos disponibles en humanos para el SB 203.580, los anticuerpos monoclonales contra el TNF-\alpha han probado su eficacia en el tratamiento de la artritis reumatoide. M. J. Elliot y col., Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor \alpha, Arthritis Rheum. 1993, 36, 1.681-90. Debido a la actividad oral del SB 203.580 y su potencia en modelos animales, los investigadores han sugerido que un compuesto con este perfil tiene potencial como un tratamiento viable para la artritis reumatoide. A. M. Badger y col., Pharmacological Profile of SB 203.580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1.453-61.
El SB 203.580 y otros pequeños agentes moleculares reducen la producción de citoquinas inflamatorias mediante la inhibición de la actividad de una serina/treonina quinasa p38 (nótese que otros investigadores se refieren a esta enzima como CSBP), a un CI_{50} de 200 nM. D. Griswold y col., Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti-inflammatory Drug Binding Protein (CSBP), A Novel Stress-Induced Kinase, Pharmacology Communications, 1.996, 7, 323-29. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta quinasa, se ha implicado tanto en la producción de TNF-\alpha y las respuestas de señalización asociadas con el receptor del TNF-\alpha.
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Resumen de la invención
Los nuevos compuestos de esta invención inhiben la actividad in vitro del p-38 en el intervalo nanomolar. Además, los compuestos inhiben la secreción in vitro del TNF-\alpha y la IL-1\beta en el intervalo nanomolar. Los modelos animales demuestran que la inhibición del LPS induce el TNF-\alpha, así como la inhibición de la artritis reumatoide. Con este intervalo de actividad los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de desórdenes relacionados con las citoquinas incluyendo: artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, choque séptico, osteoporosis, osteoartritis, dolor neuropático, replicación del VIH, demencia del VIH, miocarditis viral, diabetes dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina, enfermedades periodontales, restenosis, alopecia areata, agotamiento de células T en infección por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, rechazo a aloinjerto, inflamación alérgica en el pulmón, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral, enfermedad de Crohn, isquemia, fallo cardiaco congestivo, fibrosis pulmonar, hepatitis, glioblastoma, Síndrome de Guillain-Barre, y lupus eritematoso sistémico.
La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I
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como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con aquellos compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquinas como se define en la reivindicación 13, con los compuestos intermedios específicos, y un procedimiento para la producción de ciertos compuestos de la reivindicación 1, como se definen en cualquiera de las reivindicaciones de 15 a 18.
Descripción detallada de la invención
Los términos usados en la descripción de la invención se usan normalmente y son conocidos por aquellos expertos en la materia. Sin embargo, se definen los términos que pudieran tener otros significados. El término "FCS" significa suero fetal de ternera, "TCA" significa ácido tricloroacético y el término "RPMI" significa el medio procedente del Roswell Park Memoria Inst. (Sigma cat #R0833). "Independientemente" significa que cuando hay más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes. El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo lineales, cíclicos y de cadena ramificada y "alcoxi" se refiere a O-alquilo en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente. El término heteroarilo se refiere a un anillo aromático de seis miembros que puede contener hasta tres nitrógenos como heteroátomos. Ejemplos de tales heteroarilos incluyen, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-3-ilo, piridazina y triazina. El término "SEM" se refiere a 2-(trimetilsilil)etoximetilo y "LDA" se refiere a diisopropilamiduro de litio. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo, "PHT" se refiere a ftalimido y el término "arilo" se refiere a mono anillos aromáticos y fusionados tales como fenilo y naftilo. El símbolo C(C) representa un grupo etinileno:
39, y el símbolo (CH)_{2} representa un grupo vinileno 39. El término "condiciones de reacción" incluye parámetros físicos tales como temperatura.
El término "citoquina" como se usa en esta invención se refiere a las proteínas TNF-\alpha e IL-1\beta. Los desórdenes relacionados con las citoquinas son enfermedades de humanos y otros mamíferos en los que la superproducción de citoquinas provoca los síntomas de la enfermedad. La superproducción de las citoquinas, TNF-\alpha e IL-1\beta, se ha relacionado con un número de enfermedades. Estos desórdenes relacionados con las citoquinas incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, choque séptico, osteoporosis, osteoartritis, dolor neuropático, replicación del VIH, demencia del VIH, miocarditis viral, diabetes dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina, enfermedades periodontales, restenosis, alopecia areata, agotamiento de células T en infección por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, rechazo a aloinjerto, inflamación alérgica en el pulmón, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral, enfermedad de Crohn, isquemia, fallo cardiaco congestivo, fibrosis pulmonar, hepatitis, glioblastoma, Síndrome de Guillain-Barre, y lupus eritematoso sistémico. El término "dosis eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de Fórmula I que reduce los síntomas de un desorden relacionado con las citoquinas.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los siguientes esquemas, en los que algunos esquemas producen más de una forma de realización de la invención. En estos casos, la elección del esquema es una materia de criterio que está dentro de las capacidades de aquellos expertos en la materia.
Para producir los compuestos de la invención en los que A es etinileno, se puede usar el Esquema 1. El material de partida para el esquema es un imidazol 4,5-disustituido del tipo 1a. Los imidazoles sustituidos se pueden preparar siguiendo los procedimientos conocidos y los sustituyentes R_{1} y R_{2} de los compuestos de la invención están determinados mediante los sustituyentes del compuesto intermedio 1a. El compuesto intermedio 1a se trata con una base, tal como NaH y un disolvente inerte como DMF a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a 1 h. Una vez que se completa la formación del anión, se añade un agente alquilante como cloruro de feniletilo y la mezcla de reacción se agita a aproximadamente 60-100ºC durante aproximadamente 2-4 h para dar los compuestos intermedios 1b_{1} y 1b_{2}. Estos compuestos intermedios se separan en esta etapa para permitir la formación de los productos finales con un isómero predominante. Aunque los productos finales se pueden separar, la separación de 1b_{1} y 1b_{2} conduce a mayores rendimientos de productos. Alternativamente los compuestos intermedios 1b_{1} y 1b_{2} se pueden preparar usando los procedimientos descritos en el documento WO 96/21452, "Certain 1,4,5-Trisubstituted Imidazole Compounds Useful as Cytokine."
El compuesto intermedio 1b_{2} se trata con una base fuerte como LDA en un disolvente inerte como THF a –78ºC durante aproximadamente 30 minutos. Se añade una fuente de átomos halógenos como yodo o bromo al anión formado y esta mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 30 minutos a 1 hora para dar el compuesto intermedio 1c en el que W es yodo. El tratamiento de 1c con un agente de acoplamiento de paladio tal como bis(acetato)bis(trifenilfosfina) de paladio (II), un compuesto etinil sustituido, tal como 3-butin-1-ol y una base orgánica como trietilamina en un disolvente inerte como cloruro de metileno a reflujo da compuestos de la invención de tipo 1d. Alternativamente, 1c se puede tratar con otros agentes de acoplamiento de paladio. Los agentes deben ser entidades de paladio (II) e incluyen pero no se limitan a dicloruro de bis(trifenilfosfina) de paladio, bis(acetonitrilo) de cloronitropaladio (II), bis(acetonitrilo) de dicloronitropaladio (II), y bis(benzonitrilo) de dicloropaladio (II). Además se pueden añadir cantidades catalíticas de catalizadores de cobre, tal como yoduro de cobre, para incrementar la velocidad de la reacción y/o reducir la temperatura de reacción desde la temperatura de reflujo hasta la temperatura ambiente.
Aunque el Esquema 1 se usa para preparar un compuesto de la invención en el que A es etinileno, q es 2, X es hidroxilo, R_{1} es 1,3-pirimidin-4-ilo, R_{2} es 4-clorofenilo y R_{3} es fenetilo, el esquema se puede usar para preparar otros productos. Por ejemplo, al variar R_{3}, el agente alquilante, se puede reemplazar por bien otro agente alquilante o bien un agente acilante. Para preparar compuestos en los que R_{3} es C_{1-5} alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aril C_{1-5} alcoxicarbonilo, C_{1-5} alquilcarbonilo, y arilcarbonilo, un agente acilante reemplaza al cloruro de bencilo en el Esquema 1. Por ejemplo, para preparar compuestos en los que R_{3} es benzoilo, el cloruro de benzoilo reemplaza al cloruro de bencilo. Si los compuestos en los que R_{3} es aril C_{1-5} alquilo, amino C_{1-5} alquilo sustituido, son deseables amino C_{1-5} alquilo y alquilo C_{1-5} sustituido, el cloruro de bencilo se puede reemplazar con cualquier número de agentes alquilantes. Por ejemplo, para preparar compuestos en los que R_{3} es un amino C_{1-5} alquilo sustituido, se puede usar 1-bromo-3-dimetilaminopropano en lugar de cloruro de feniletilo.
Para variar X y q, se pueden usar una variedad de compuestos etinileno sustituidos conocidos. Por ejemplo si uno reemplaza 3-butin-1-ol con cloruro de propargilo, se pueden producir compuestos en los que q es 1 y X es Cl. Todos los compuestos en los que q es 0-9 y X es C_{1-5} alquilo, C_{1-5} alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, amino C_{1-5} alquilamino, nitrilo, vinilo, etinil aril C_{1-5} alquilo, succinimido, ftalimidooxi y halógeno se pueden preparar de esta forma.
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Esquema 1
3
El Esquema 2 se puede usar para preparar compuestos de la invención en los que A es vinileno. El compuesto intermedio 1a es el material de partida para este esquema y se trata con una base tal como NaH y un disolvente inerte como DMF a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a 1 h. Una vez que se completa la formación del anión, se añade 2-(trimetilsilil)etoximetilcloruro a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 3-5 h para dar los compuestos intermedios 2a_{1} y 2a_{2}. Como en el Esquema 1, los isómeros se separan en esta etapa. El compuesto intermedio 2a_{2} se trata con una base fuerte tal como n-butil litio en un disolvente inerte tal como THF a –78ºC durante aproximadamente 1 h. Se añade una fuente de halógeno como yodo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h para dar el compuesto intermedio 2b. El tratamiento de 2b con un agente de acoplamiento de paladio como bis(acetato)bis(trifenilfosfina) de paladio (II), trimetilsisliacetileno y trimetilamina a aproximadamente 70ºC durante 18 a 24 h da el compuesto etinilo intermedio 2c. Este compuesto intermedio se trata con HBr acuoso en un disolvente alcohólico como EtOH a reflujo durante aproximadamente 3-6 h para dar un compuesto de Fórmula 1 en el que A es vinilo y X es Br.
Esquema 2
4 
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Otro procedimiento de preparación de compuestos en los que A es vinileno, se muestra en el Esquema 3. El punto de partida de este esquema es el tratamiento del compuesto intermedio 2a_{2} con una base como n-BuLi en un disolvente inerte como THF a aproximadamente –78ºC en atmósfera inerte durante aproximadamente 15-30 minutos. Se añade DMF y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-5 h para dar el compuesto aldehído intermedio 3a. El tratamiento de 3a con el reactivo de Wittig formado a partir de trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, trietilamina y un disolvente inerte tal como cloruro de metileno da el compuesto de vinilo 3b. Este compuesto se puede tratar con un ácido acuoso como HCl a aproximadamente temperatura ambiente durante varias horas para dar el derivado 2-sustituido 3c.
Debido a la variedad de reactivos de Wittig conocidos, muchos de los compuestos de la invención en los que A es vinilo se pueden preparar mediante el Esquema 3. Por ejemplo, para producir los compuestos de la invención en los que A es vinileno, q es 1 y X es vinilo, el reactivo de Wittig preparado a partir de trifenilfosfina y bromuro de alilo se reemplaza por el reactivo de Wittig usado en el Esquema 3. Los compuestos en los que q es 1-9 y X es etinilo, vinilo, vinilo sustituido, alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} sustituido, cicloalquilo, fenilo, ara C_{1-5} alquilo, alquilamino C_{1-5} y nitrilo se pueden preparar mediante este esquema.
Además de los compuestos en los que A es vinileno, el Esquema 3 se puede usar para producir compuestos en los que A es etinileno y X es hidroxi arilalquilo sustituido. El tratamiento de 3c con una base tal como n-BuLi en un disolvente inerte tal como THF a -78ºC, seguido de tratamiento con benzaldehído da el producto deseado 3d.
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Esquema 3
5
Para producir los compuestos de la invención en los que A es 37, cuando R_{5} es hidrógeno, se puede usar el Esquema 4. El tratamiento del compuesto intermedio 3a con hidroxilamina en un disolvente inerte tal como MeOH durante aproximadamente 3-6 h a temperatura ambiente da el compuesto intermedio 4a. El grupo SEM de 4a se puede eliminar por tratamiento con un ácido acuoso y un disolvente alcohólico a reflujo durante aproximadamente 4 h para dar el producto deseado 4b. Para producir los compuestos de la invención en los que R_{5} es un alquilo C_{1-5}, fenilo, fenil C_{1-5} alquilo, la hidroxilamina se puede reemplazar con las conocidas hidroxilaminas O-sustituidas correspondientes tal como O-bencilhidroxilamina.
Esquema 4
6
Los compuestos de la invención en los que X es alquiltio C_{1-5}, alquiltio C_{1-5} sustituido, alquilsulfonilo C_{1-5}, fenilsulfonilo y fenilsulfonilo sustituido se pueden producir mediante el Esquema 5. El tratamiento de 1c con 5-cloro-1-pentino y un agente de acoplamiento de paladio como se describe previamente da en compuesto 5a. El desplazamiento del cloruro con agentes nucleofílicos tales como 2-mercaptoetanol en un disolvente inerte tal como acetonitrilo a temperatura ambiente da el tiol 5b. El tratamiento de 5b con ozono acuoso y un disolvente inerte tal como MeOH a temperatura ambiente durante 3-6 h da el compuesto sulfona 5c.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 5
7
Para producir los compuestos de la invención en los que X es alcoxicarboniloxi C_{1-5}, se puede usar el compuesto 1d como se muestra en el Esquema 6. El tratamiento del compuesto 1d con un agente acilante tal como metil cloroformato a temperatura ambiente en un disolvente inerte y una base suave da el compuesto 6a. Este procedimiento se puede usar para producir compuestos de la invención en los que X es alquilcarboniloxi C_{1-5}, fenilcarboniloxi, fenil C_{1-5} alquilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C_{1-5}, di C_{1-5} alquilaminocarboniloxi, alcoxicarboniloxi C_{1-5}, alcoxicarboniloxi C_{1-5} sustituido, fenoxicarboniloxi y fenoxicarboniloxi por reemplazamiento del metilcloroformato con agentes acilantes conocidos. Por ejemplo, para preparar compuestos en los que X es metilaminocarboniloxi, se reemplaza el metil cloroformato por metil isocianato.
Los compuestos en los que X es halógeno se pueden sintetizar usando 1d como se muestra en el Esquema 6. El tratamiento del compuesto 1d con trifenilfosfina y una fuente de halógeno tal como tetracloruro de carbono a temperatura ambiente da un compuesto 6b. El tratamiento de 6b a temperatura ambiente con un agente nucleofílico como dietilamina da el compuesto 6c.
\newpage
Esquema 6
8
Aunque los compuestos reivindicados son útiles como inhibidores del TNF-\alpha y del IL-1\beta, algunos compuestos son más activos que otros y se prefieren o se prefieren más particularmente.
\newpage
Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen:
9 
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y
10
Los "R_{1}" particularmente preferidos son fenilo o fenilo sustituido en los que los sustituyentes fenilo son halógeno o nitrilo.
Los "R_{2}" particularmente preferidos son piridin-4-il, pirimidin-4-il y 2-butil-piridin-4-il.
Los "R_{3}" particularmente preferidos son hidrógeno, (CH_{2})_{3}Ph y (CH_{2})_{3}PHT.
Los "A" particularmente preferidos son vinileno y etinileno.
Los "q" particularmente preferidos son 0-6.
Los "X" particularmente preferidos son hidrógeno, hidroxilo, cloro, nitrilo, ciclopentilo, alquilcarboniloxi C_{1-5} y fenil C_{1-5} alquilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C_{1-5} y di C_{1-5} alquilaminocarboniloxi.
Los compuestos de Fórmula I se pueden usar en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros primates) con desórdenes relacionados con la superproducción de citoquinas inflamatorias, particularmente TNF-\alpha. La vía preferida es la administración por vía oral, sin embargo los compuestos se pueden administrar por infusión intravenosa o administración tópica. Las dosis orales abarcan desde aproximadamente 0,05 hasta 100 mg/kg, diariamente. Algunos compuestos de la invención se pueden administrar oralmente en el intervalo de 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg diarios, mientras que otros se pueden administrar de 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg diarios. Las dosis de infusión pueden abarcar desde aproximadamente 1,0 a 1,0x10^{4} \mug/kg/min de inhibidor, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un periodo que abarca de varios minutos a varios días. Para la administración tópica los compuestos de Fórmula I se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente el 10% de fármaco en el vehículo.
La composición farmacéutica se puede preparar usando excipientes farmacéuticos convencionales y técnicas de composición. Las formas de dosificación por vía oral pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, comprimidos y similares. En las que el típico vehículo sólido es una sustancia inerte como lactosa, fécula, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato de calcio, manitol y similares; y excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Todos los excipientes se pueden mezclar según se necesite con desintegrantes, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes y similares usando técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la materia de la preparación de las formas de dosificación. Las formas de dosificación por vía parenteral se pueden preparar usando agua u otro vehículo estéril.
Normalmente se aislan los compuestos de Fórmula I y se usan como bases libres, sin embargo se pueden aislar los compuestos y se pueden usar como sus sales farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales sales incluyen hidrobrómico, hidroyódico, hidroclórico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroetanosulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico y sacárico.
Ejemplos biológicos
La actividad biológica de los compuestos de la invención se demostró mediante ensayos in vitro e in vivo. Como se discutió previamente, los agentes que inhiben la actividad de la enzima p38, inhiben la producción de las citoquinas inflamatorias TNF-\alpha, e IL-1\beta. Los compuestos de la invención se midieron por su capacidad para inhibir la actividad de p38 mediante los siguientes ensayos in vitro.
Se añadió una disolución (38 \muL) de recombinante purificado p38 (en la que la cantidad de enzima se determinó empíricamente considerando el intervalo lineal del ensayo y la relación aceptable entre señal y ruido; 6xHis-p38 expresada en E. coli), sustrato de proteína básica mielina (también determinada empíricamente), un tampón de pH 7,5 (Hepes:25 mM, MgCl_{2}:10 mM, MnCl_{2}:10 mM) a 92 pocillos de una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos. Los pocillos restantes se usaron para el control ("CTRL") y para el fondo ("BKG"). El CTRL se preparó con tampón sustrato y DMSO al 2%, y el BKG se preparó con tampón sustrato y DMSO al 2%. Se añadió una disolución (12 \muL) del compuesto de prueba a DMSO (los compuestos se diluyeron a 125 \muM en DMSO/H_{2}O al 10% y se ensayó a 25 \muM donde la concentración final del DMSO era del 2%) a los pocillos de prueba. Se añadió la disolución ATP/^{33}P-ATP (10 \muL; conteniendo ATP sin marcar 50 \muM y ^{33}P-ATP 1 \muCi) a todos los pocillos y las placas completas se mezclaron y se incubaron a 30ºC durante 30 minutos. Se añadió fosfato sódico 10 mM 
\hbox{(60  \mu L)}
/TCA al 50% en hielo a cada pocillo y las placas se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El contenido de cada pocillo se transfirió a los pocillos de una placa de filtro de 96 pocillos (Millipore; MultiScreen-DP) y la placa de filtro se colocó en un colector de vacío, conectado con una cubeta colectora de desperdicios. Los pocillos se lavaron cinco veces con TCA al 10%/fosfato sódico 10 mM (200 \muL) al vacío. Se añadió MicroScint-20 brillante, las placas se sellaron con láminas Topseal-S y se contaron en un contador de brillo Packard TopCount usando un programa líquido ^{33}P con corrección de inactivación del color, en el que la salida está en cpm corregidas de inactivación del color. El % de inhibición de los compuestos de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula: % de inhibición = [1-(muestra-BKG)/CTRL-BKG]x100.
Aunque los compuestos se probaron inicialmente a 20\muM, si se justificaban los compuestos, se probaban a incrementos de 4 veces por encima y por debajo de esa concentración. Además, los CI_{50} se calcularon para algunos compuestos usando el programa de ajuste de curvas parámetro Deltagraph 4.
Aparte del ensayo enzimático, muchos de los compuestos de la invención se probaron en un ensayo celular completamente in vitro usando células mononucleares sanguíneas periféricas ("PBMC") que se obtuvieron a partir de sangre humana como sigue. Se impidió la coagulación de sangre venosa obtenida recientemente con heparina, se diluyó en el mismo volumen de tampón fosfato salino ("PBS") y se transfirió a un tubo estéril u otro contenedor. Se transfirieron alícuotas (30 mL) de esta mezcla a tubos de centrífuga que fueron recubiertos con Ficoll-Hypaque (15 mL). Los tubos preparados se centrifugaron a 400 g sin paradas durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se eliminó aproximadamente de 1/2 a 2/3 de la capa de plaquetas situada por encima de la banda de células mononucleares con una pipeta. La mayoría de la capa de células mononucleares se eliminó cuidadosamente usando una pipeta y estas PBMC se diluyó con PBS y se centrifugó a 600 g durante 15 minutos. Las PBMC resultantes se lavaron con otra porción de PBS y se centrifugó a 400 g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los sedimentos recuperados se diluyeron en endotoxina RPMI baja/media de cultivo FCS al 1% y dio una concentración celular de 0,5-2,0x10^{6} PMBC/mL. Se recogió un pequeño volumen de la suspensión para el recuento en un hemocitómetro y la preparación restante se centrifugó a 
\hbox{200 g}
durante 15 minutos a temperatura ambiente. El PMBC sedimentado recuperado se resuspendió en RPMI/FCS al 1% a una concentración de 1,67x10^{6}/mL.
Para realizar el ensayo, la suspensión PBMC (180 \muL) se transfirió a pocillos duplicados de una placa de microtitulación de fondo plano de 96 pocillos y se incubó durante 1 h a 37ºC. Se añadió una disolución de compuesto de prueba (10 \muL; preparada a 20x de la concentración final deseada) a cada pocillo y la placa se incubó durante 1 h a 37ºC. Se añadió una disolución (10 \muL) de LPS en RPMI/FCS al 1% (200 ng/mL) y los pocillos se incubaron durante toda la noche a 37ºC. Se eliminó el sobrenadante (100 \muL) de cada pocillo y se diluyó con RPMI/FCS al 1% (400 \muL). Las muestras se analizaron para el TNF-\alpha usando un kit comercial ELISA (Genzyme).
La actividad IL-1\beta de los compuestos seleccionados de la invención se de terminó mediante el siguiente ensayo in vitro. Las células adherentes al plástico se prepararon a partir de PBMC. Brevemente, las PBMC se añadieron a los pocillos de una placa de 96 pocillos como anteriormente, se incubó durante a 1 h a 37ºC, y las células adherentes se prepararon mediante la resuspensión suave de las células no adherente con una pipeta, eliminando y desechándolos y lavando suavemente los pocillos 3 veces con 200 \muL de medio de cultivo. Se añadió medio de cultivo adicional 
\hbox{(180  \mu L)}
a los pocillos después del lavado final. La adición del compuesto, la estimulación con LPS, la incubación y la recogida del sobrenadante fue como para el TNF-\alpha. Los sobrenadantes se ensayaron para interleuquina-1\beta usando un kit comercial ELISA (Genzyme).
Los compuestos 4 y 36 inhibieron la producción de IL-1\beta a CI_{50} de 7 y 13 nM respectivamente.
La capacidad de los compuestos de Fórmula I para inhibir la producción de TNF-\alpha inducida por LPS se demostró en los siguientes ensayos in vivo en roedores. Los ratones (BALB/ hembras cJ, Laboratorios Jackson) o ratas (machos Lewis, Charles River) se tuvieron en ayunas durante los 30 minutos previos a la dosificación oral con 5-10 mL/kg de compuesto de prueba a 5-50 mg/kg. Treinta minutos después de la dosificación, se inyectó intraperitonealmente a los animales con LPS a 1 mg/kg se les devolvió a sus jaulas durante 1 h. Se anestesió a los animales mediante CO_{2}, se desangraron mediante punción cardiaca y se recogió toda la sangre (0,1-0,7 mL). Se dejó coagular la sangre y se transfirió el suero a un tubo de centrífuga. Se centrifugó esta muestra, se recogió el suero, se tomó una alícuota y se congeló a -80ºC. Las muestras se probaron mediante kits comerciales ELISA para TNF-\alpha (Endogen para el TNF-\alpha de ratón y Biosource para el TNF-\alpha de rata).
Además de su actividad TNF-\alpha in vivo, un compuesto de Fórmula I inhibe la poliartritis en un modelo de rata in vivo como sigue. En el día 0, ratas macho Lewis se inyectaron subcutáneamente cerca de la base de la cola con 100 \muL de una suspensión 7,5 mg/ml de Mycobacterium butyricum muertas por calor en aceite mineral. Se dosificó a grupos de ratas por vía oral, uno al día, desde el día 0 hasta el final del experimento con HCl como un control negativo, o con 20 ó 50 mg/kg de Cpt. 4. Como un control positivo para la inhibición, un grupo se dosificó con HCl en los días 0-9, y entonces se trató con 20 mg/kg (o 50 mg/kg) de ciclosporina (Cys) desde el día 10 hasta el final del experimento. Bajo estas condiciones, las patas de los animales en el grupo de control negativo comenzaron a inflamarse en los días 11-12. Los volúmenes de las patas de ambas patas traseras se determinaron en un plestismógrafo de mercurio en los días 8-10, dependiendo del experimento, y de nuevo en los días 14, 17, y bien el 19 o bien el 21. Los datos se analizaron como el incremento en el volumen de las patas comparado en base a las mediciones del día 8-10. Los datos obtenidos en los cuatro experimentos se muestran en la Tabla A.
TABLA A
Experimento # Dosis (mg/kg) % medio disminución en la inflamación de las patas
1 20 79
2 20 4
3 50 71
4 50 20
Los compuestos seleccionados de la invención se muestran en la Tabla B. La mayoría de los compuestos se probaron por su capacidad para inhibir la p38 y el TNF-\alpha, sin embargo algunos compuestos se monitorizaron en un ensayo. Los CI_{50} se muestran para la mayoría de compuestos y si este cálculo no está disponible, el % de inhibición se muestra para una concentración dada. Además de los datos biológicos, se muestran los esquemas sintéticos usados para preparar los compuestos. Ya que los imidazoles que están insustituidos en la posición 1 están sujetos a tautomerización, los sustituyentes mostrados para R_{1} y R_{2} son intercambiables cuando R_{3} es hidrógeno.
TABLA B
11
12
13
130
14
Los resultados de las pruebas in vivo para los compuestos seleccionados de la invención se muestran en la Tabla C. Los compuestos se probaron por su capacidad para inhibir la producción de TNF-\alpha en ratones y/o ratas y los datos se muestran como % de inhibición a 25 mg/kg.
TABLA C
15
16
Ejemplos preparativos
Para ilustrar la invención se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Sólo pretenden sugerir un procedimiento para llevar a cabo la invención. Aquellos expertos en la materia pueden encontrar otros procedimientos para llevar a cabo la invención, que resultan obvios para ellos. Sin embargo aquellos procedimientos se considera que están dentro del alcance de esta invención.
Ejemplo 1
17
5(4-Fluorofenil)-4(5)-(4-piridil)imidazol
Cpt. 1
Se añadió una disolución de dióxido de selenio (4,82 g, 43,4 mmol) en H_{2}O (20 mL) a una disolución de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-2-etanona (9,33 g, 43,4 mmol) en dioxano (100 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Esta mezcla se concentró al vacío, se trituró con acetato de etilo y se filtró. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica usando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente para dar 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-1, 2-etanodiona. Se añadió una mezcla de acetato de amonio (25,25 g, 0,328 mol) y hexametiletilentetraamina (9,
\hbox{18 g,}
65,5 mmol) a una disolución de la diona aislada disuelta en ácido acético (150 mL). Esta mezcla se agitó a 80ºC durante 2 h, se echó en el concentrado de hidróxido de amonio (200 mL) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó para dar el compuesto título como un sólido; P.F. 242-243,3ºC; E.M. 240 (MH^{+}). Ejemplo 2
18
4-(4-Fluorofenil)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridil)imidazol
Cpt. 2a
5-(4-Fluorofenil)-1-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)imidazol
Cpt. 2b
Se añadió hidruro sódico al 60% (1,32 g, 33 mmol) a una mezcla de compuesto 1 (7,15 g, 29,9 mmol) en DMF (70 mL) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió 3-bromofenilpropano (5,05 mL, 33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de N_{2} a 60ºC durante 2 h. La mezcla se echó en H_{2}O y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con H_{2}O, se concentró al vacío y se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. El compuesto 2a es el compuesto más polar y se aisló como un sólido; P.F 70-74ºC; E.M. 358 (MH^{+}). El compuesto 2b es el compuesto menos polar y se aisló como un sólido; P.F 107,5-112,5ºC.
Ejemplo 3
19
4-(4-Fluorofenil)-2-yodo-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridil)imidazol
Cpt. 3
Se añadió diidopropilamiduro de litio 2 M/THF (17 mL) a una disolución del compuesto 2a (9,69 g, 27,1 mmol) a -78ºC y esta mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se añadió yodo (10,0 g, 39,4 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió sulfito sódico acuoso y acetato de etilo y se separó la fase orgánica, se lavó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto 3 como un sólido; P.F 117-119ºC; E.M. 484 (MH^{+}).
Ejemplo 4
20
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-hidroxibutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4 -piridil)imidazol
Cpt. 4
Se añadió trietilamina (80 mL), bis(acetato)bis(trifenilfosfina) de paladio (II) (0,71 g, 0,95 mmol) y 3-butin-1-ol (2,90 mL, 37,6 mmol) a una disolución de compuesto 3 (9,10 g, 18,8 mmol) en cloruro de metileno (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 h, se concentró al vacío y se separó entre H_{2}O y acetato de etilo. La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó mediante columna cromatográfica usando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto 4 como un sólido; P.F 125-126,5ºC; E.M. 426 (MH^{+}).
Aparte del compuesto 4, se prepararon compuestos adicionales de Fórmula I mediante el procedimiento de este ejemplo. Se usaron derivados etinilo adecuadamente sustituidos en lugar de 3-butin-1-ol para dar los compuestos mostrados en la Tabla D con los datos encontrados de su espectro de masas.
TABLA D
21
Ejemplo 5
22
4-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)-imidazol Cpt. 5a 5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)-imidazol Cpt. 5b
Se añadió hidruro sódico al 60% (0,92 g, 23 mmol) a una disolución agitada de 5(4)-(4-fluorofenil)-4(5)-(4-piridil)-imidazol (5,50 g, 23 mmol) en DMF bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (4,07 mL, 23 mmol) después de 15 minutos y la mezcla resultante se agitó durante 3 h, se echó en H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. El primer isómero cristalizó para dar el compuesto 5a; P.F. 111-113ºC; E.M. 370 (MH^{+}). El segundo isómero cristalizó para dar el compuesto 5b; P.F. 62-64ºC; E.M. 370 (MH^{+}).
Ejemplo 6
23
5-(4-Fluorofenil)-2-yodo-4-(4-piridil)-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil) -imidazol
Cpt. 6
Se añadió n-butil litio 2 N/THF (3,2 mL) a una solución agitada de compuesto 5b (2,35 g, 6,40 mmol) en éter (150 mL) a -78ºC. Después de 1 h, se añadió yodo (2,16 g, 8,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió sulfito sódico acuoso (100 mL) y la fase orgánica resultante se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se purificó mediante columna cromatográfica para dar el compuesto 5 como un aceite; E.M. 496 (MH^{+}).
Ejemplo 7
24
5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridil)-2-(trimetilsilil)etinil-1-(2 -(trimetilsilil)etoximetil)-imidazol
Cpt. 7
Se añadió trimetilsililacetileno (0,31 mL), bis(acetato)bis(trifenilfosfina) de paladio (II) (5% en mol) a una disolución de compuesto 2 (0,60 g, 1,20 mmol) en trietilamina (15 mL) y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se aisló el filtrado sólido. Este sólido se lavó con trietilamina y las fases orgánicas reunidas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica usando acetato de etilo:hexano (1:1) como eluyente para dar el compuesto 7 como un sólido; P.F. 128,3-129ºC; E.M. 466 (MH^{+}).
Ejemplo 8
25
2-(2-clorovinil)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-imidazol
Cpt. 8
Se añadió HCl 3 N a una disolución de compuesto 7 en etanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío, se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó mediante columna cromatográfica usando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto 8 como un sólido; P.F. 185-187ºC; E.M. 300 (MH^{+}).
Ejemplo 9
26
5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)-imidazol-2 -carboxialdehído
Cpt. 9
Se añadió n-butil litio 1,6 N (13 mL, 21 mmol) a una disolución agitada de compuesto 5b (7,10 g, 19,2 mmol) en THF a -78ºC. Después de 15 minutos, se añadió DMF (2,0 mL, 26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice usando acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto 9 como un sólido; P.F. 42-45ºC; E.M. 398 (MH^{+}).
Ejemplo 10
27
2-[2,2-dibromoetilen-1-il]-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(2 -(trimetilsilil)etoximetil)-imidazol
Cpt. 10
Se disolvió trifenilfosfina (13,40 g, 51,1 mmol) en cloruro de metileno (300 mL) y se enfrió a -10ºC. Se añadió gota a gota una disolución de tetrabromuro de carbono (8,50 g, 25,6 mmol), seguido por una disolución de compuesto 9 (6,85 g, 17,2 mmol) y trietilamina (2,79 mL, 20 mmol) y cloruro de metileno. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos, se echó en éter (500 mL) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice usando acetato de etilo:hexano (1:1) como eluyente para dar el compuesto 10 como un sólido; P.F. 128-131ºC; E.M. 554 (MH^{+}).
Ejemplo 11
28
5(4)-(4-Fluorofenil)2-(3-hidroxi-3-fenil-propin-1-il)-4(5)-(4-piridil)imidazol
Cpt. 11
Se añadió n-butil litio 1,6 N (5,0 mL, 8,0 mmol) a una disolución agitada de compuesto 10 (2,20 g, 3,80 mmol) en THF (50 mL) a -78ºC. Después de 30 minutos se añadió benzaldehído (0,40 mL, 3,94 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua y la fase orgánica resultante se concentró al vacío y se disolvió en MeOH (20 mL) y HCl 1 N (20 mL). Esta mezcla se agitó durante 2 h a 50ºC y la mezcla resultante se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se secó (MgSO_{4}) y se purificó en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto 11 como un sólido; P.F. 193-194ºC; E.M. 370 (MH^{+}).
Ejemplo 12
29
5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)-2-oxiiminoimidazol
Cpt. 12
Se añadió una disolución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,09 g, 1,3 mmol), bicarbonato sódico (0,11 g, 1,3 mmol) y H_{2}O (5mL) a una disolución agitada de compuesto 9 (0,50 g, 1,2 mmol) en MeOH (5 mL) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó durante 3 h y se echó en H_{2}O. El precipitado sólido se filtró y se secó sobre vacío para dar el compuesto título como un sólido; P.F. 212-213ºC; E.M. 413 (MH^{+}).
Ejemplo 13
30
5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridil)-2-imidazoloxima
Cpt. 13
Se añadió HCl 0,5 M (3 mL) a una disolución de compuesto 12 en MeOH (5 mL). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se neutralizó con bicarbonato sódico y el precipitado resultante se filtró. Este sólido se recristalizó en MeOH/H_{2}O para dar el compuesto título como un sólido; P.F. 318-320ºC; E.M. 283 (MH^{+}).
Ejemplo 14
31
2-(5-Cloropentin-1-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridil) -imidazol
Cpt. 14
Se agitó a reflujo trietilamina (50 mL), bis(acetato)bis(trifenilfosfina) de paladio (II) (0,71 g, 0,95 mmol) y 5-cloro-1-pentino (0,71 mL, 6,70 mmol) y el compuesto 3 (1,62 g, 3,35 mmol) durante 16 h. Se añadió acetato de etilo y los precipitados sólidos se eliminaron mediante filtración. La fase filtrada se concentró al vacío y se purificó mediante columna cromatográfica usando acetato de etilo:hexano (1:2) como eluyente para dar el compuesto 14 como un sólido; P.F. 102-104ºC.
Ejemplo 15
32
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-fenilcarbamoiloxibutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4 -piridil)imidazol
Cpt. 15
Se añadió fenil isocianato (11 mL, 1,0 mmol) a una disolución agitada de compuesto 4 (200 mg, 0,50 mmol) en piridina. La mezcla se agitó durante 4 h y se echó en hielo. El precipitado sólido se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 15 como un sólido; P.F. 120-124ºC.
Ejemplo 16
33
2-(4-Clorobutin-1-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(3-fenilpropil)-5-(4- piridil)imidazol
Cpt. 16
Se añadió trifenilfosfina (1,11 g, 4,23 mmol) y tetracloruro de carbono (0,41 mL, 23 mmol) a una disolución de compuesto 4 (0,9 g, 2,12 mmol)a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 22 h, se concentró al vacío y se purificó mediante columna cromatográfica usando acetato de etilo:hexano (1:1) como eluyente para dar el compuesto título como un sólido; P.F. 132-134ºC.
Ejemplo 17
34
2-(4-Dimetilaminobutin-1-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(3-fenilpropil)-5-(4 -piridil)imidazol
Cpt. 17
Se agitó una disolución de compuesto 16 (208 mg, 0,47 mmol) en dimetilamina 2 N/MeOH (10 mL) durante 18 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica usando cloruro de metileno:MeOH (19:1) como eluyente para dar el compuesto título como un sólido; P.F. 115-117ºC.

Claims (18)

1. Un compuesto de Fórmula I
35
en el que:
R_{1} es fenilo, fenilo sustituido (en el que cada sustituyente es alquilo C_{1-5}, halógeno, nitro, trifluorometilo o nitrilo) o heteroarilo en el que el heteroarilo contiene anillos de seis átomos y contienen hasta tres átomos de nitrógeno como heteroátomos;
R_{2} es fenilo, fenilo sustituido (en el que cada sustituyente es alquilo C_{1-5}, halógeno, nitro, trifluorometilo o nitrilo), heteroarilo en el que el heteroarilo contiene anillos de seis átomos y contienen hasta tres átomos de nitrógeno como heteroátomos y opcionalmente es alquilo C_{1-4} sustituido;
R_{3} es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo C_{1-5}, ariloxicarbonilo, aril C_{1-5} alcoxicarbonilo, aril C_{1-5} alquilo, aril C_{1-5} alquilo sustituido (en el que cada sustituyente arilo es independientemente C_{1-5} alquilo, alcoxi C_{1-5}, halógeno, amino, alquilamino C_{1-5} o di C_{1-5} alquilamino), ftalimido C_{1-5} alquilo, amino C_{1-5} alquilo, diamino C_{1-5} alquilo, succinimido C_{1-5} alquilo, alquilcarbonilo C_{1-5}, arilcarbonilo, alquilcarbonil C_{1-5} alquilo C_{1-5}, ariloxicarbonil C_{1-5} alquilo o heteroaril C_{1-5} alquilo en el que el heteroarilo contiene anillos de seis átomos y contienen hasta tres átomos de nitrógeno como heteroátomos;
R_{4} es (A) – (CH_{2})_{q} --X;
A es vinileno, etinileno o 38
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, fenilo o fenil C_{1-5} alquilo;
q es 0-9;
X es hidrógeno, hidroxi, vinilo, vinilo sustituido (en el que cada sustituyente es flúor, bromo, cloro o yodo), etinilo, etinilo sustituido (en el que cada sustituyente es flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} sustituido (en el que cada sustituyente alquilo es alcoxi C_{1-5}, trihalo C_{1-5} alquilo, ftalamido o amino), cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} sustituido (en el que cada sustituyente alquilo es ftalamido o amino), ftalamidooxi, fenoxi, fenoxi sustituido (en el que cada sustituyente fenilo es alquilo C_{1-5}, halógeno o alcoxi C_{1-5}), fenilo, fenilo sustituido (en el que cada sustituyente fenilo es alquilo C_{1-5}, halógeno o alcoxi C_{1-5}), alquil-C_{1-5}-arilo, alquil-C_{1-5}-arilo sustituido (en el que cada sustituyente arilo es alquilo C_{1-5}, halógeno o alcoxi C_{1-5},), arilhidroxi C_{1-5} alquil amino, alquilamino C_{1-5}, di C_{1-5} alquilamino, nitrilo, oxima, benciloxiimino, alquiloxiimino C_{1-5}, ftalamido, succinimido, alquilcarboniloxi C_{1-5}, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxi sustituido (en el que cada sustituyente fenilo es alquilo C_{1-5}, halógeno o alcoxi C_{1-5}), fenil C_{1-5} alquilcarboniloxi (en el que cada sustituyente fenilo es alquilo C_{1-5}, halógeno o alcoxi C_{1-5}), aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C_{1-5}, di C_{1-5} alquilaminocarboniloxi, alcoxicarboniloxi C_{1-5}, alcoxicarboniloxi C_{1-5} sustituido (en el que cada sustituyente alquilo es metilo, etilo, isopropilo o hexilo), fenoxicarboniloxi, fenoxicarboniloxi sustituido (en el que cada sustituyente fenilo es alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} o halógeno), alquiltio C_{1-5}, alquiltio C_{1-5} sustituido (en el que cada sustituyente alquilo es hidroxi o ftalamido), alquilsulfonilo C_{1-5}, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo sustituido (en el que cada sustituyente fenilo es bromo, flúor, cloro, alcoxi C_{1-5} o trifluorometilo);
con la condición:
si A es 38, q es 0 y X es H, R_{3} no puede ser SEM;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{1} es fenilo sustituido y R_{2} es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-3-ilo, piridazina o triazina.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R_{1} es 4-fluorofenilo y R_{2} es piridin-4-ilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R_{3} es hidrógeno, aril C_{1-5} alquilo o aril C_{1-5} alquilo sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R_{3} es hidrógeno o fenil C_{1-5} alquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que A es etinileno y q es 0-5.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que X es succinimido, hidroxi, metilo, fenilo, alquilsulfonilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-6}, alquilcarboniloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, fenilcarboniloxi, alquilamino C_{1-5}, di C_{1-5} alquilamino o nitrilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{1} es fenilo y R_{2} es 3-piridinilo.
9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que R_{2} es 3-piridinilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 que es
4-(4-fluorofenil)-2-(4-hidroxibutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(3-hidroxipropin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(5-hidroxipentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(6-hidroxihexin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(5-cianopentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(4-dimetilaminobutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(4-(fenilcarboniloxi)butin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilcarboniloxi)butin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(3-ciclopentinpropin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(5-(butilsulfonil)pentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(octin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(5-butiltiopentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(5-fenilpentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(5-cloropentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(5-hidroxipentin-1-il)-1-(3-ftalimidopropil)-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-2-(pentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol; o
4-(4-fluorofenil)-2-(5-N-succinimidopentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol.
11. El compuesto de la reivindicación 1 que es
4-(4-fluorofenil)-2-(4-hidroxibutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o la composición de la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquina, tal como artritis, por ejemplo, mediante la administración por vía oral de una dosis eficaz de 0,1-100 mg/kg diaria, preferiblemente 0,1-50 mg/kg diaria.
14. 4-(4-fluorofenil)-2-yodo-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol; 4-(4-fluorofenil)-2-bromo-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol; o 4-(4-fluorofenil)-2-cloro-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol.
15. Un procedimiento de preparación de ciertos compuestos de Fórmula I como se define en la reivindicación 1 en la que A es etinileno que comprende:
poner en contacto un compuesto de Fórmula II
36
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1 y R_{6} es yodo, cloro o bromo, con un compuesto de Fórmula IV
IVC(C) -- (CH_{2})_{q}-X
en la que C(C) representa un grupo etinileno, q es 0-9 y X es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} sustituido, hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, amino, alquilamino C_{1-5}, nitrilo, vinilo, etinilo, aril C_{1-5} alquilo, succinimido, ftalimidooxi o halógeno
en presencia de un agente de acoplamiento de paladio, una base orgánica y un disolvente adecuado bajo condiciones de reacción que permiten la preparación de un compuesto de Fórmula I.
16. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que el agente de acoplamiento de paladio es
bis(aceto)bis(trifenilfosfina) de paladio (II),
dicloruro de bis(trifenilfosfina) de paladio,
bis(acetonitrilo) de cloronitropaladio (II),
bis(acetonitrilo) de dicloronitropaladio (II) o
bis(benzonitrilo) de dicloropaladio (II).
17. El procedimiento de la reivindicación 15 o reivindicación 16 en el que la base orgánica es trietilamina.
18. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 en el que el disolvente adecuado es cloruro de metileno y las condiciones de reacción son llevar a reflujo el cloruro de metileno.
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