KR20000069329A - 치환된 피리미딘온 및 피리딘온 화합물과 그것의 용도 - Google Patents

치환된 피리미딘온 및 피리딘온 화합물과 그것의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 신규한, 선택 치환된 피리미딘온 및 피리돈 화합물은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환 및 그외의 동통과 당뇨병 같은 질환을 예방하고 치료하는 데 효과적이다. 본 발명은 신규한 화합물, 유사체, 약물의 전구체 및 제약학적으로 용인가능한 그의 염, 제약학적 조성물에 관한 것이며, 염증, 동통, 당뇨병등과 관련된 질환 및 그외의 질병이나 증상에 대한 예방 및 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조과정 및 이러한 과정에 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

치환된 피리미딘온 및 피리딘온 화합물과 그것의 용도{SUBSTITUTED PYRIMIDINONE AND PYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USE}
본 출원은 1996년 12월 5일자로 제출된 가출원 번호 제 60/032,128 호, 1997년 6월 13일자로 제출된 가출원 번호 제 60/050,950 호 및 1997년 11월 21일자로 제출되었으며 아직 출원 번호를 지정받지 않은 비-가출원에서 유래한 비-가출원으로서, 상기 출원들은 그 전부가 본원에서 참고문헌으로 인용되었다. 본 발명은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환 등과 같은 질환 및 동통과 당뇨병 같은 그외의 질환 치료에 유용한 신규 화합물을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 염증과 관련된 질환이나 증상의 예방과 치료에 유용하다. 또한 본 발명은 이러한 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 공정에 관한 것이다.
인터루킨-1(IL-1)과 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)는 다수의 염증 자극(예를들어, 리포다당질-LPS)이나 세포외 스트레스(예를들어, 삼투압 쇽, 과산화물)에 의해 단핵세포와 대식세포를 포함한 다양한 세포에서 분비되는 전염증성 시토킨이다.
TNF-α 및/또는 IL-1 의 양이 기준치 이상으로 높아지면 다수의 다음 질환을 포함하는 질환 상태가 조절되거나 악화되었다 : 류마티스성관절염 ; 파제트병 ; 골다공증 ; 다발성골수종 ; 포도막염 ; 급성 및 만성 골수성백혈병 ; 췌장 β 세포 파괴 ; 골관절염 ; 류마토이드척추염 ; 통풍성관절염 ; 염증성장질환 ; 성인성호흡곤란증후군(ARDS) ; 건선 ; 크론병 ; 알러지성비염 ; 궤양성대장염 ; 아나필락시 ; 접촉성피부염 ; 천식 ; 근육변성 ; 악액질 ; 라이터증후군 ; 제 I 형 및 제 II 형 당뇨병 ; 골흡수 질환 ; 대숙주성이식편반응 ; 국소빈혈 재관류 손상 ; 죽상동맥경화증 ; 뇌 손상 ; 다발성경화증 ; 뇌성말라리아 ; 패혈증 ; 패혈쇽 ; 독성쇽증후군 ; 감염으로 인한 발열 및 근육통. HIV-1, HIV-2, HIV-3, 시토메가로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 허피스 바이러스(HSV-1, HSV-2 포함)및 대상허피스도 TNF-α 에 의해 악화된다.
TNF-α 는 두부 외상, 발작 및 국소빈혈에 작용하는 것으로 보고되었다. 예를들어, 두부 외상 동물 모델(랫)에서 TNF-α 의 양은 타박상을 입은 반구에서 증가하였다[Shohami 등의 J. Cereb. Blood Flow Metab. 14 : 615-619(1994)참조]. 국소빈혈 모델에 있어서 중뇌 동맥이 폐색되어 TNF-α 의 TNF-α mRNA 양이 증가하였다[Feurstein 등의 Neurosci. Lett. 164 : 125 - 128 (1993) 참조]. 랫의 피질에 TNF-α를 투여하면 모세관에 상당량의 PMN 이 축적되어 소혈관으로 유착되었다. TNF-α 는 케모킨은 물론이고 다른 시토킨(IL-1β, IL-6)의 침윤을 촉진시키며, 경색 부위내로의 호중구 침윤을 가속화시킨다[Feurstein Stroke 25 : 1481-1488(1994) 참조]. TNF-α 는 또한 제 II 형 당뇨병에 대해 어떤 역할을 담당하는 것으로 알려져 왔다[Endocrinol. 130, 43-52, 1994 ; 및 Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995 참조].
TNF-α 는 특정 바이러스 생체 주기와 그것과 관련된 질환상태를 유발시키는 기능을 한다. 예를들어, 단핵세포에서 분비된 TNF-α는 만성적으로 감염된 T 세포 클론에서 HIV 발현량을 증가시켰다[Clouse 등의 J. Immunol. 142 : 431 (1989) 참조]. HIV - 관련 악액질 및 근육변성에서의 TNF-α 역할에 대해서도 논의되어 왔다[Lahdevirta 등의 Am. J. Med. 85 : 289 (1988) 참조].
TNF-α 는 염증의 시토킨 케스케이드에서 상류이다. 결과적으로, TNF-α 의 양이 증가하면 IL-1, IL-6 및 IL-8 과 같은 다른 염증성 시토킨 및 전염증성 시토킨의 양도 증가할 것이다.
IL-1 의 양이 기준치 이상으로 높아지면 다수의 다음 질환을 포함하는 질환 상태가 조절되거나 악화되었다 : 류마티스성관절염 ; 골관절염 ; 류마토이드척추염 ; 통풍성관절염 ; 염증성장질환 ; 성인성호흡곤란증후군(ARDS) ; 건선 ; 크론병 ; 궤양성대장염 ; 아나필락시 ; 근육변성 ; 악액질 ; 라이터증후군 ; 제 I 형 및 II 형 당뇨병 ; 골흡수 질환 ; 국소빈혈 재관류 손상 ; 죽상동맥경화증 ; 뇌 손상 ; 다발성경화증 ; 패혈증 ; 패혈쇽 ; 및 독성쇽증후군. TNF-α 저해에 민감한 바이러스, 예를들어 HIV-1, HIV-2, HIV-3 또는 IL-1 에 영향을 받는다.
TNF-α 와 IL-1 은 췌장 β 세포 파괴와 당뇨병에 있어서 어떤 역할을 담당하는 것으로 나타나 있다. 췌장 β 세포는 혈당 항상성을 돕는 인슐린을 생산한다. 췌장 β 세포의 변패는 종종 제 I 형 당뇨병을 수반한다. 췌장 β 세포의 기능 이상은 제 II 형 당뇨병 환자에게서 발생할 수 있다. 제 II 형 당뇨병은 인슐린에 대하여 기능상 내성을 갖는 것이 특징이다. 또한 제 II 형 당뇨병은 종종 혈장 글루카곤 양의 상승과 간의 글루코스 생산 속도 증가를 수반한다. 글루카곤은 인슐린에 의한 간 당신생 저해를 중화시키는 조절 호르몬이다. 글루카곤 수용체는 간, 신장 및 지방 조직에서 발견되었다. 따라서 글루카곤 길항물질은 혈장 글루코스 양을 줄이는데 유용하다(본원에서 그 전체를 참고문헌으로 인용한 제 WO 97/16442 호). 글루카곤 수용체를 중화함으로써, 간에서의 인슐린 반응성이 개선되어 당신생이 감소하고 간 글루코스 생산 속도가 낮아질 것으로 생각된다.
류마티스성관절염 동물 모델에 있어서, IL-1 을 여러 회 관절내 투여하면 관절이 신속하게 파괴되었다[Chandra sekhar 등의 Clinical Immunol Immunopathol. 55 : 382 - 400 (1990)참조]. 배양된 류마티스성 활막 세포를 이용한 연구에서, IL-1 은 TNF-α 보다 스트로메리신(stromelysin)에 대해 더 강력한 유도물질이다[Firestein Am. J. Pathol. 140, 1309 - 1314 (1992) 참조]. 국부 투여 부위에서, 호중구 유주, 임파구 유주 및 단핵세포 유주가 발생한다. 유주는 케모킨(즉 IL-8)유도 및 결합 분자의 상향 조절에서 기인한다[Dinarello Eur. Cytokine Netw. 5 : 517-531(1994) 참조].
IL-1 은 특정 바이러스 생체 주기를 가속화하는 역할을 한다. 예를들어, 만성적으로 감염된 대식세포주에서 시토킨 - 유도로 증가되는 HIV 발현은 IL-1 의 부수적이고 선택적인 생산 증가와 관계가 있다[Folks 등의 J. Immunol. 136 : 40 - 49 (1986) 참조]. Beutler 등의(J. Immunol. 135, 3969(1985) 문헌에서는 악액질에 대한 IL-1 의 역할도 논의되어 왔다. Baracos 등의 New Eng. J. Med. 308, 553(1983) 문헌에서는 근육변성에 대한 IL-1 의 역할도 논의되었다.
류마티스성관절염에 있어서, IL-1 과 TNF-α 둘다는 관절염성 관절 내부에서 조직 파괴를 이끄는 콜라게나제와 중성 프로테아제가 생산되도록 활막세포와 연골세포를 유도한다. 관절염 모델[콜라겐-유도 관절염(CIA)의 랫과 마우스 모델]에 있어서, CIA 유도 전후에 TNF-α 를 관절내에 1 회 투여하면 보다 빨리 관절염이 나타나고 보다 심각한 질환으로 발전된다[Brahn 등의 Lymphokine Cytokine Res. 11, 253(1992) ; Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898 : 244 (1992) 참조].
IL-8 은 다수의 질환을 악화시키고/시키거나 유발시키는데, 염증이나 손상(예를들어, 국소빈혈)부위 내로의 거대 호중구 침윤은 다음 질환을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 IL-8 의 화학주성에 의해 조절된다 : 천식, 염증성장질환, 건선, 성인성호흡곤란증후군, 심장 및 망막 재관류 손상, 혈전증 및 사구체신염. 호중구에 대한 화학주성 효과 이외에도, IL-8 은 호중구를 활성화시키는 능력을 갖는다. 따라서, IL-8 의 양이 감소하면 호중구 침윤도 감소될 것이다.
TNF-α 의 효과를 억제하기 위한 여러 연구가 실시되어 왔다. 그 중 한 방법은 TNF-α 매개 질환 상태의 동물 모델에서 그 효능이 입증된 TNF-α(예를들어, TNFR-55 또는 TNFR-75)의 가용성 수용체를 이용하는 것이다. TNF-α, cA2 에 특이적인 모노클로날 항체를 이용하여 TNF-α 를 중화시키는 두 번째 방법은 류마티스성관절염의 제 II 상 인체 실험에서 팽윤 관절에 효과가 있는 것으로 입증되었다[Feldmann 등의 Immunological Reviews p. 195-223(1995)참조]. 상기 연구에서는, 단백질 격리 또는 수용체 길항작용에 의해 TNF-α 와 IL-1 의 효과를 억제시킨다.
본원에서 그 전부를 참고문헌으로 인용한 제 US 5,100,897 호에는 안지오텐신 II 길항물질로 유용한 피리미딘온 화합물에 대해 기술되어 있는데, 여기에서 피리미딘온 고리 질소 원자 중 하나는 치환된 페닐메틸이나 페네틸 라디칼로 치환된다.
본원에서 그 전부를 참고문헌으로 인용한 제 US 5,162,325 호에는 안지오텐신 II 길항물질로 유용한 피리미딘온 화합물에 대해 기술되어 있는데, 여기에서 피리미딘온 고리 질소 원자 중 하나는 치환된 페닐메틸 라디칼로 치환된다.
본원에서 그 전부를 참고문헌으로 인용한 제 EP 481448 호에는 안지오텐신 II 길항물질로 유용한 피리미딘온 화합물에 대해 기술되어 있는데, 여기에서 피리미딘온 고리 질소 원자 중 하나는 치환된 페닐, 페닐메틸 또는 페네틸 라디칼로 치환된다.
본원에서 그 전부를 참고문헌으로 인용한 제 CA 2,020,370 호에는 안지오텐신 II 길항물질로 유용한 피리미딘온 화합물에 대해 기술되어 있는데, 여기에서 피리미딘온 고리 질소 원자 중 하나는 치환된 비페닐알리 패틱 히드로카본 라디칼로 치환된다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환 등과 같은 질환 및 동통과 당뇨병 같은 그외의 질환 예방 및 치료에 유용한 신규 화합물을 포함한다. 특히 본 발명의 화합물은 염증과 관련된 질환이나 증상의 예방과 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 본 발명의 화합물과 조성물을 이용하여 염증, 동통과 당뇨병 등의 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환을 예방하고 치료하는 방법 및 본 발명의 화합물 제조에 유용한 중간체와 공정을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반 구조를 갖는다 :
여기에서 점선은 C(R)과 V 또는 W 간의 이중 결합[즉, -V=C(R)- 또는 -W= C(R)-]을 나타내며, V, W, X, R, R11과 R12는 아래에 정의한다.
전술한 것들은 단지 본 발명의 특정 양상을 요약한 것이며, 이로써 본 발명을 제한하거나 해석해서는 안된다. 본원에서 언급한 특허 문헌 및 그외의 문헌은 그들 전부를 참고문헌으로 인용한다.
본 발명에 따라서, 다음의 화학식 I 을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 제공한다 :
화학식 I
여기서,
X 는 O, S 또는 NR5이고 ; 바람직하게, X 는 O 또는 S 이며 ; 가장 바람직하게 X 는 O 이고 ;
-VC(R)W- 에 결합하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 3, 바람직하게는 0 - 2, 가장 바람직하게는 0 - 1 이라는 가정하에,
는
또는이며 ;
의 첫번째로 바람직한 부분군은;
의 두번째로 바람직한 부분군은또는
;
의 세번째로 바람직한 부분군은
또는
;
더욱 바람직하게는,
또는
;
가장 바람직하게는,
또는;
U 는 NR21또는 CHR21이고 ; 바람직하게, U 는 NR21이며 ;
n 은 1 - 3 중의 정수이고 ;
R4가 치환-아릴, (치환-아릴)메틸 또는 (치환-아릴)에틸 라디칼이 아니며, 각각의 -Y 및 -Z-Y 에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 3 ; 바람직하게는 0 - 2 ; 더욱 바람직하게는 0 - 1 이라는 가정하에, R1과 R2는 각각 독립적으로 -Y 또는 -Z-Y 이고, R3와 R4는 각각 독립적으로 -Z-Y 이며 ;
바람직하게, R2는 수소, C1- C4알킬, 할로, 시아노, 히드록시, C1- C4알콕시, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알콕시, C1- C4알킬티오, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 라디칼이고 ; 더욱 바람직하게 R2는 수소, C1- C4알킬, 할로, 시아노, 히드록시, C1- C4알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼이며 ; 가장 바람직하게 R2는 수소 라디칼이며 ;
바람직하게, R3는 수소 라디칼이거나 또는
(1) (a) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 임의로 치환된, C1- C8알킬 또는 C2- C8알켄일 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, R3는 수소 라디칼이거나 또는
(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 임의로 치환된 C1- C8알킬 라디칼 ; 또는
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
더욱 바람직하게, R3는 수소 라디칼이거나 또는 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 라디칼로 임의로 치환된 C1- C8알킬 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, R3는 수소 라디칼이거나 또는 C1- C4알킬 라디칼이며 ; 더욱 바람직하게 R3는 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이고 ;
바람직하게, R4는
(1) (a) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 임의로 치환된, C1- C8알킬 또는 C2- C8알켄일 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, R4는
(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 임의로 치환된 C1- C8알킬 라디칼 ; 또는
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
더욱 바람직하게, R3는 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 라디칼로 임의로 치환된 C1- C8알킬 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, R4는 C1- C4알킬 라디칼이며 ; 가장 바람직하게 R4는 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이고 ;
각 Z 는 독립적으로
(1) (a) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 라디칼, 및 (b) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일, 또는 알킨일 라디칼 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
바람직하게 각 Z 는 독립적으로
(1) (a) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 개 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 임의로 치환되는, C1- C8알킬 또는 C2- C8알켄일 또는 C2- C8알킨일 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로
(1) (a) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 개 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 라디칼로 임의로 치환된 C1- C8알킬, C2- C8알켄일 또는 C2- C8알킨일 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며;
더 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로,
(1) (a) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 개 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 라디칼로 임의로 치환된 C1- C8알킬 또는 C2- C8알켄일 라디칼 ;
(2) 아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 C1- C4알킬 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로 C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로
(1) (a) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C2알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 임의로 치환된 C1- C4알킬, 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ;
(2) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 또는 C1- C4알킬 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는 (3) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로
(1) (a) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 임의로 치환된 C1- C4알킬, 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ;
(2) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 또는 C1- C4알킬 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 할로 C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 치환된, 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 할로 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼이고 ;
가장 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로 아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼이며 ;
각 Y 는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 할로 또는 니트로 라디칼 ;
(3) -C(O)-R20또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;
(4) -OR21, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-NR5R21또는 -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20라디칼 ;
(5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR5R21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -S(O)2-NR22-C(O)-OR20또는 -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21라디칼 또는 ;
(6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20또는 -NR22-S(O)2-NR5R21라디칼이고 ;
바람직하게, 각 Y 는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 할로 라디칼 ;
(3) -C(O)-R20또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;
(4) -OR21, -O-C(O)-R21또는 -O-C(O)-NR5R21라디칼 ;
(5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
(6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20또는 -NR22-S(O)2-NR5R21라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 Y 는 독립적으로
(1)수소 라디칼 ;
(2) -C(O)-R20라디칼 ;
(3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
(4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20또는 -NR22-S(O)2-NR5R21라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 Y 는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) -C(O)-R20라디칼 ;
(3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
(4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21또는 -NR22-S(0)2-R20라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 Y 는 독립적으로
(1) -C(O)-R20라디칼 ;
(2) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
(3) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21또는 -NR22-S(0)2-R20라디칼이며 ;
가장 바람직하게, 각 Y 는 -OR21, -SR21또는 -NR5R21라디칼이다 ;
여기서 각 R5는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, -SO3H 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼이고 ;
바람직하게, 각 R5는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4-알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, -SO3H 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, C2- C8알켄일 또는 C2- C8알킨일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴- C1- C4- 알킬, 헤테로아릴 - C1- C4- 알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일 - C1- C4- 알킬, C3- C8시클로알킬, 또는 C3- C8- 시클로알킬 - C1- C4- 알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R5는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, -SO3H 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬, C2- C5알켄일 또는 C2- C5알킨일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴 - C1- C4- 알킬, 헤테로아릴 - C1- C4- 알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일 - C1- C4- 알킬, C3- C8시클로알킬, 또는 C3- C8- 시클로알킬 - C1- C4- 알킬 라디칼이며;
더 바람직하게, 각 R5는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, -SO3H 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬, 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 - C1- C2- 알킬, 헤테로아릴 - C1- C2- 알킬, 헤테로시클일 - C1- C2- 알킬, 또는 C3- C6- 시클로알킬 - C1- C2- 알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R5는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, 디-(C1- C2- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디-(C1- C2- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 메톡시, 메틸티오, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 - C1- C2- 알킬, 헤테로아릴 - C1- C2- 알킬, 헤테로시클일 - C1- C2- 알킬, 또는 C3- C6- 시클로알킬 - C1- C2- 알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R5는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 1 - 3 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 - C1- C2- 알킬, 또는 헤테로아릴 - C1- C2- 알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, R5는 독립적으로 수소이거나 C1- C4알킬 라디칼이며 ; 가장 바람직하게, 각 R5는 수소 라디칼이다 ;
여기서, 각 R20은 독립적으로
(1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 알카노일, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, N-(알콕시카르보닐)-N-(알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다 ;
바람직하게, 각 R20은 독립적으로
(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, C1- C5알카노일, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, C3- C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, C2- C8알켄일 또는 C2- C8알킨일 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R20은 독립적으로
(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, C1- C5알카노일, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, C3- C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, C2- C5알켄일 또는 C2- C5알킨일 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는 (3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R20은 독립적으로
(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, C1- C5알카노일, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, C3- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 또는 C1- C4알킬 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더욱 바람직하게, 각 R20은 독립적으로
(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, C1- C5알카노일, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, C3- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ;
(2) 아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 또는 C1- C4알킬 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, 아세트아미도, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R20은 독립적으로
(1) 아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 C3- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬 라디칼 ;
(2) 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 또는 C1- C4알킬 중 1-2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) (C1- C4알콕시)카르보닐, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R20은 독립적으로
(1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C6알킬 라디칼 ;
(2) 히드록시 또는 C1- C4알킬 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
더 바람직하게, 각 R20은 독립적으로
(1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C6알킬 라디칼 ;
(2) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
가장 바람직하게, 각 R20은 독립적으로 (1) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C6알킬 라디칼 ;
(2) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다 ;
각 R21은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R20이다 ;
각 R22는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ; Z 는 결합이고, Y 가 -NR22-C(O)-NH2라는 가정하에, R22는 임의로 치환된 아릴 라디칼이 아니다 ;
바람직하게, 각 R22는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴 중 하나에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ; Z 는 결합이고, Y 가 -NR22-C(O)-NH2라는 가정하에, R22는 임의로 치환된 아릴 라디칼이 아니다 ;
더 바람직하게, 각 R22는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ; 또는
(2) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R22는 독립적으로 수소 또는 C1- C4알킬 라디칼이며 ; 가장 바람직하게, 각 R22는 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이다 ;
(1) R11은 1 - 2 치환기에 의해 임의로 치환된 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니고 ; (2) 각 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 1 이라는 가정하에, R11및 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고:
(1) R30;
(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;
(4) -OR29, -O-C(O)-R29, -O-C(O)-NR31R32또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;
(5) -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32라디칼 ; 또는
(6) -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR31R32라디칼 ;
바람직하게, (1) R11은 1 - 2 치환기에 의해 임의로 치환된 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니고 ; (2) 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 1 이라는 가정하에, R11과 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
(1) R30;
(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;
(4) -OR29, -O-C(O)-R29, -O-C(O)-NR31R32또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;
(5) -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(0)2-NR33-C(O)-NR31R32라디칼; 또는
(6) -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR31R32라디칼 ;
더 바람직하게, R11및 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 :
(1) R30;
(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는
(4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C(O)-R29또는 -NR33-C(O)-OR30라디칼 ;
더욱 바람직하게, R11은 아릴 라디칼이고 R12는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼은 다음 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 라디칼이고 :
(1) R30;
(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는
(4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 ;
더욱 바람직하게, R11은 아릴 라디칼이고, R12는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼은 다음 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환되고 :
(1) R30;
(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는
(3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(0)-R29라디칼 ;
더욱 바람직하게, R11은 다음 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼이며 : (1) R30; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는 (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(0)-R29라디칼 ; 더욱 바람직하게, R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼이고 ; 더욱 바람직하게, 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼이거나, 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼이며 ; 가장 바람직하게, R11은 비치환된 페닐 라디칼이거나, 또는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술폰일, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼이고 ;
더욱 바람직하게, R12는 다음 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 라디칼이고 : (1) R30; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는 (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -NR31R32또는 -NR33-C(0)-R29라디칼이고 ; 더욱 바람직하게, R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 라디칼이며 ; 더욱 바람직하게, R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 임의로 치환되는 4-피리딜, 4-퀴놀린일, 4-아미다졸일 또는 4-피리미딘일 라디칼이고 ; 가장 바람직하게 R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 임의로 치환되는 4-피리딜 라디칼이다 ;
여기서 각 R30은 독립적으로
(1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, -NR31R31, -CO2R23, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
바람직하게, 각 R30은 독립적으로
(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, -NR31R31, -CO2R23, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬, C2- C4알켄일 또는 C2- C4알킨일 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
더 바람직하게, 각 R30은 독립적으로
(1) (a) -NR31R31; (b) 아미노, 알킬아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알콕시-카르보닐 또는 페녹시카르보닐 또는 페닐메톡시카르보닐 ; 또는 (c) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 또는 페닐 - C1- C4- 알콕시, 페닐 - C1- C4- 알킬티오, 헤테로시클일, 페닐, 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ;
(2) 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며 ;
더 바람직하게, 각 R30은 독립적으로
(1) (a) 아미노, C1- C4알킬아미노 또는 디-(C1- C4- 알킬)아미노 라디칼 ; 또는 (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 히드록시, C1- C4알콕시, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ;
(2) 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 중 1 - 3 라디칼에 의해 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더욱 바람직하게, 각 R30은 독립적으로
(1) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1- C2알콕시, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ;
(2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1- C2알콕시, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R30은 독립적으로
(1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ;
(2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
가장 바람직하게, R30은 독립적으로
(1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ;
(2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다 ;
각 R29는 독립적으로 수소 라디칼 또는 R30이고 ; 가장 바람직하게, R29는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다 ;
각 R31은 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 라디칼이고 ;
바람직하게, 각 R31은 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, C3- C8시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3- C8시클로알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R31은 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ; 또는
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R31은 독립적으로 수소 또는 C1- C4알킬 라디칼이며 ; 가장 바람직하게, R31은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이다 ;
각 R32는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 라디칼이고 ;
바람직하게, 각 R32는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C3- C8시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3- C8시클로알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R32는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C3- C6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3- C6시클로알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R32는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
더욱 바람직하게, 각 R32는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ;
(2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환된 C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C2알킬 라디칼 ; 또는
(3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
가장 바람직하게, 각 R32는 독립적으로
(1) 수소 라디칼 또는 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는
(2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
여기에서 각 R33은 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ; 또는
(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 한 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼이고 ;
바람직하게, 각 R33은 독립적으로
(1) 수소 라디칼 ; 또는
(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 한 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼이며 ;
더 바람직하게, 각 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이며, 가장 바람직하게 각 R33은 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 비대칭 중심을 가지며, 라세미 혼합물 형태로 설명된다. 본 발명은 라세미 혼합물을 포함하고자 하며, 이 라세미 혼합물은 부분적으로 에난시오머와 부분입체 이성질체로 분리한다.
본 발명의 화합물은 다음을 포함한다 :
여기에서, R11, R12와 R1은 다음 표에 주어진 결합체 중의 하나이다 :
여기에서, R11, R12및 R1은 다음 표에 주어진 결합체 중의 하나이다 :
여기에서, R11, R12및 R1은 다음 표에 주어진 결합체 중의 하나이다:
여기서 R2는, H, 메틸 또는 벤질이고 R11, R12및 R1은 다음 표에 주어진 결합체들 중 하나이다 :
다른 바람직한 화합물은 하기 실시예에 나열한다.
본원에 사용된 바와 같이, 다음 용어들은 다음의 의미를 가질 것이다 :
"알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 바람직하게 1-15 탄소원자(C1- C15), 더 바람직하게 1 - 8 탄소원자(C1- C8), 훨씬 더 바람직하게 1 - 6 탄소원자(C1- C6), 더욱 더 바람직하게 1 - 4 탄소원자(C1- C4), 한층 더 바람직하게 1 - 3 탄소원자(C1- C3) 및 가장 바람직하게 1 - 2 탄소원자(C1- C2)를 포함하는 곧은-사슬 또는 가지난-사슬 알킬 라디칼을 의미한다. 그와 같은 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 페닐, 이소아밀, 헥실, 옥틸등을 포함한다.
"히드록시알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는데, 여기서 최소한 하나의 수소 라디칼이 히드록시 라디칼로 치환되고, 바람직하게 1 - 3 수소 라디칼이 히드록시 라디칼로 치환되며, 더 바람직하게 1 - 2 수소 라디칼이 히드록시 라디칼로 치환되며, 가장 바람직하게 하나의 수소 라디칼이 히드록시 라디칼로 치환된다. 그와 같은 라디칼의 예는 히드록시메틸, 1-, 2-히드록시에틸, 1-, 2-, 3-히드록시프로필, 1, 3-디히드록시-2-프로필, 1, 3-디히드록시부틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6-헥사히드록시-2-헥실등을 포함한다.
"알켄일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 하나 또는 그 이상의 이중결합, 바람직하게 1 - 2 이중결합 및 더 바람직하게 하나의 이중결합을 가지며, 바람직하게 2 - 15 탄소원자(C2- C15), 더 바람직하게 2 - 8 탄소원자(C2- C8), 훨씬 더 바람직하게 2 - 6 탄소원자(C2- C6), 더욱 더 바람직하게 2 - 4 탄소원자(C2- C4) 및 한층 더 바람직하게 2 - 3 탄소원자(C2- C3)를 포함하는 곧은-사슬 또는 가지난-사슬 탄화수소를 의미한다. 그와 같은 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 2-메틸프로펜일, 1, 4-부타디엔일등을 포함한다.
"알콕시" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-O-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "O" 는 산소원자이다. 그와 같은 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 이차-부톡시, 삼차-부톡시등을 포함한다.
"알콕시카르보닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-O-C(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R-O-" 는 상기 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼이고 "C(O)" 는 카르보닐 라디칼이다.
"알콕시카르보닐아미노" 란, 단독으로 또는 공동으로 "R-O-C(O)-NH-" 형태의 라디칼을 의미한데, 여기서 "R-O-C(O)" 는 상기 정의한 바와 같은 알콕시카르보닐이고, 여기서 아미노 라디칼은 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬등으로 임의로 치환될 수 있다.
"알킬티오" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "S" 는 황원자이다. 그와 같은 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, 이차-부틸티오, 삼차-부틸티오등을 포함한다.
"알킬술피닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "S(O)" 는 일가-산화된 황원자이다. 그와 같은 알킬술피닐 라디칼의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소-부틸술피닐, 이차-부틸술피닐, 삼차-부틸술피닐등을 포함한다.
"알킬술포닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S(O)2-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "S(O)2" 는 이가-산화된 황원자이다. 그와 같은 알킬술포닐 라디칼의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, 이차-부틸술포닐, 삼차-부틸술포닐등을 포함한다.
"아릴" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 아지도, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 알카노일아미노, 아미도, 아미디노, 알콕시카르보닐아미노, N-알킬아미디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, N-알킬아미도, N, N-디알킬아미도, 아랄콕시카르보닐아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 옥소 등 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되고 임의로 벤조 융합되거나 헤테로시클로 융합된 페닐 또는 비페닐을 의미한다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 0-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(삼차-부톡시)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 2-CF3-페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-아세트아미도페닐, 2-아미노-3-(아미노메틸)페닐, 6-메틸-3-아세트아미도페닐, 6-메틸-2-아미노페닐, 6-메틸-2, 3-디아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 4, 6-디메틸-2-아미노페닐, 4-히드록시페닐, 3-메틸-4-히드록시페닐, 4-(메톡시페닐)페닐, 2-아미노-1-나프틸, 2-나프틸, 3-아미노-2-나프틸, 1-메틸-3-아미노-2-나프틸, 2-3-디아미노-1-나프틸, 4, 8-디메톡시-2-나프틸 등이다.
"아랄킬" 및 "아릴알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼로서, 최소한 하나의 수소원자, 바람직하게 1 - 2 수소원자가 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 이를테면, 벤질, 1-, 2-페닐에틸, 디벤질메틸, 히드록시페닐메틸, 메틸페닐메틸, 디페닐메틸, 디클로로페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸등으로 치환된다.
"아랄콕시" 란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼로서, 최소한 하나의 수소원자, 바람직하게 1 - 2 수소원자가 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 이를테면 벤질옥시, 1-, 2-페닐에톡시, 디벤질메톡시, 히드록시페닐메톡시, 메틸페닐메톡시, 디클로로페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시등에 의해 치환된다.
"아랄콕시카르보닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-O-C(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R-O-" 는 상기 정의한 바와 같은 아랄콕시 라디칼이고 "-C(O)-" 는 카르보닐 라디칼이다.
"알카노일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-C(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "-C(O)-" 는 카르보닐 라디칼이다. 그와 같은 알카노일 라디칼의 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 히드록시아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴등은 포함한다.
"알카노일아미노" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-C(O)-NH-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R-C(O)-" 는 상기 정의한 바와 같은 알카노일 라디칼이고, 여기서 아미노 라디칼은, 이를테면 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬등으로 임의로 치환될 수도 있다.
"아미노카르보닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 아미노 치환된 카르보닐(카르바모일) 라디칼을 의미하는데, 여기서 아미노 라디칼은, 이를테면 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐등으로 임의로 모노- 또는 디- 치환될 수도 있다.
"아미노술포닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 아미노 치환된 술포닐 라디칼을 의미한다.
"벤조" 란, 단독으로 또는 공동으로, 벤젠으로 부터 유도되는 이가 라디칼 C6H4= 를 의미한다. "벤조 융합" 은 벤젠과 시클로알킬 또는 아릴기가 공통적으로 두 개의 탄소를 갖는 고리계, 이를테면 테트라히드로나프탈렌 등을 형성한다.
본원에 사용된 "비시클릭" 은 2 개가 융합된 고리계, 이를테면 나프틸과 β-카르볼린일, 및 치환 고리계, 이를테면 비페닐, 페닐피리딜, 나프틸 및 디페닐피페라진일을 포함하고자 한다.
"시클로알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 바람직하게 5 - 12 탄소원자(C5- C12), 더 바람직하게 5 - 10 탄소원자(C5- C10), 훨씬 더 바람직하게 5 - 7 탄소원자(C5- C7)를 포함하는 포화되거나 부분포화된, 바람직하게 하나의 이중결합, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카보시클릭 알킬 라디칼, 바람직하게 모노시클릭 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 임의적으로 벤조 융합 또는 헤테로시클로 융합될 수 있고 본원에서 아릴에 대해 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 그와같은 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 디히드록시시클로헥실, 에틸렌디옥시시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 옥타히드로퀴놀린일, 디메톡시테트라히드로나프틸, 2, 3-디히드로-1H-인덴일, 아자비시클로[3.2.1]옥틸 등을 포함한다.
"헤테로원자" 란 질소, 산소 및 황 헤테로원자를 의미한다.
"헤테로시클로 융합" 은 5 - 6 개의 고리 중심 원자인 헤테로시클일 또는 헤테로아릴기이고 시클로알킬기 또는 아릴기가 공통적으로 두 개의 탄소를 갖는 고리계, 예를들어 인돌, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 메틸렌디옥시벤젠 등을 형성한다.
"헤테로시클일" 이란, 최소한 하나, 바람직하게 1 - 4, 더 바람직하게 1 - 3, 훨씬 더 바람직하게 1 - 2 의 질소, 산소 또는 황 원자 고리 원자를 포함하고 바람직하게 각 고리당 3 - 8 개의 고리 중심 원자, 더 바람직하게 고리당 5 - 8 개의 고리 중심 원자 및 훨씬 더 바람직하게 각 고리당 5 - 6 개의 고리 중심 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 바람직하게 하나의 이중결합, 모노시클릭 또는 비시클릭, 바람직하게 모노시클릭, 헤테로시클 라디칼을 의미한다. "헤테로시클일" 은 황 고리 중심 원자의 술폰 및 술폭사이드 유도체 및 3 차 질소 고리 원자의 N-산화물, 및 카르보시클릭 융합된, 바람직하게 3 - 6 고리 탄소원자 및 더 바람직하게 5 - 6 탄소원자, 및 벤조융합고리계를 포함하고자 한다.
"헤테로시클일" 라디칼은 최소한 하나, 바람직하게 1 - 4, 더 바람직하게 1 - 3, 훨씬 더 바람직하게 1 - 2 의 탄소원자에 대해 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 티옥소, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아미디노, N-알킬아미디노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 등에 의해 및/또는 이차질소원자에 대해 히드록시, 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알카노일, 알콕시카르보닐, 헤테로아랄킬, 아릴 또는 아랄킬 라디칼에 의해 치환될 수도 있다. 더 바람직하게 "헤테로시클일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 고리당 5 - 8 고리 중심 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화된 헤테로시클릭 고리계의 라디칼이며, 여기서 1 - 3 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 임의로 부분적으로 불포화되거나 벤조 - 융합되고 임의로 1 - 2 옥소 또는 티옥소라디칼에 의해 치환된다. 그와 같은 헤테로시클일 라디칼의 예는 피로리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 4-벤질-피페라진-1-일, 피리미딘일, 테트라히드로푸릴, 피라졸리도닐, 피라졸린일, 피라다지노닐, 피롤리돈일, 테트라히드로티엔일 및 그것의 술폭사이드 및 술폰 유도체, 2, 3-디히드인돌일, 테트라히드로퀴놀린일, 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린일, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린일, 2, 3-디히드로벤조푸릴, 벤조피라닐, 메티렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐등.
"헤테로아릴" 이란, 최소한 하나, 바람직하게 1 - 2 의 질소, 산소 또는 황원자 고리 중심 원자를 가지며 각 고리당 바람직하게 5 - 6 고리 중심 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭, 바람직하게 모노시클릭, 아로마틱 헤테로시클 라디칼을 의미하는 것으로서, 임의로 포화된 카르보시클릭 융합된, 바람직하게 5 - 6 고리 중심 원자를 형성하기 위해서는 3 - 4 탄소원자(C3- C4)이고 아릴에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된다. 그와 같은 헤테로아릴기의 예는 이미다졸일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일, 피롤일, 피라졸일, 피리딜, 3-2-(메틸)피리딜, 3-(4-트리플루오로메틸)피리딜, 피리미딘일, 5-(4-트리플루오로메틸)피리미딘일, 피라진일, 트리아졸일, 푸릴, 티엔일, 옥사졸일, 티아졸일, 인돌일, 퀴놀린일, 5, 6, 7, 8-테트라히드로퀴놀일, 5, 6, 7, 8-테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 벤조티아졸일, 벤조푸릴, 벤지미다졸일, 벤조사졸일등을 포함한다.
"헤테로아랄킬" 및 "헤테로아릴아킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는 것으로서 최소한 하나, 바람직하게 1 - 2 의 수소원자가 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼, 이를테면 3-푸릴프로필, 2-피롤일 프로필, 클로로퀴놀린일메틸, 2-티엔일에틸, 피리딜메틸, 1-이미다졸일에틸등에 의해 치환된다.
"할로겐" 및 "할로" 는, 단독으로 또는 공동으로, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 라디칼을 의미한다.
"할로알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는 것으로서 최소한 하나, 바람직하게 1 - 3 의 수소원자가 할로겐 라디칼, 더 바람직하게 플루오로 또는 클로로 라디칼에 의해 치환된다. 그와 같은 할로알킬 라디칼의 예는 1, 1, 1-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 비스(트리플루오로메틸)메틸등을 포함한다.
"약리학적으로 용인가능한 염" 은 통상적인 방법으로 제조한 염을 의미하며, 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. "약리학적으로 용인가능한 염" 은 다음 무기산과 유기산의 염기성 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 실리실산, 벤조산, 페닐아세트산, 만델산 등. 본 발명의 화합물이 카르복시기와 같은 산성 작용기를 내포할 경우, 카르복시기에 대해 적합하고 제약학적으로 용인가능한 양이온 짝은 알칼린, 토류 알칼린, 암모늄, 사차 암모늄 양이온 등으로서 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. "약리학적으로 용인가능한 염" 의 다른 예는 하기 내용 및 Berge 등의 J. Pharm. Sci. 66, 1(1977) 문헌을 참조하라.
"시토킨" 은 다른 세포 기능에 영향을 미치는 분비 단백질을 의미하는 것으로, 특히 면역계 세포 또는 염증 반응에 관련된 세포 간의 상호작용을 조절하는 것에 관한 것이다. 시토킨의 예로서는 인터루킨-1(IL-1), 바람직하게 IL-1β, 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8) 및 TNF, 바람직하게 TNF-α(종양 괴사 인자-α)가 포함되지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"TNF, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환 또는 질환 상태" 란 TNF, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 자체가 직접적으로, 또는 TNF, IL-1, IL-6, 및/또는 IL-8 이 다른 시토킨에 의해 유리되어 어떤 역할을 담당하는 모든 질환 상태를 말한다. 예를들어, IL-1 이 주요 역할을 하지만 IL-1 의 생산이나 작용이 TNF 에 의해 영향을 받는 질환 상태는 TNF 에 의해 조절되는 것으로 간주한다.
"이탈기(leaving group)"는 일반적으로 친핵체, 이를테면 아민, 티올 또는 알콜 친핵체에 의해 쉽게 치환될 수 있는 기를 말한다. 그와 같은 이탈기는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 그와 같은 이탈기의 예는 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할라이드, 트리플레이트, 토실레이트등을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 바람직한 이탈기는 본원에 나타나 있다.
"보호기(protecting group)"는 일반적으로 본 기술분야에 잘 알려져 있는 기를 말하는 것으로, 원하지 않는 반응, 이를테면 누클레오필릭, 일렉트로필릭, 산화, 환원등으로부터 선택된 반응기, 이를테면 카르복시, 아미노, 히드록시, 메르캅토등을 보호하는데 사용된다. 바람직한 보호기는 본원에 나타나 있다. 아미노 보호기의 예는 아랄킬, 치환된 아랄킬, 시클로알켄일알킬 및 치환된 시클로알켄일알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 실릴등을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 아랄킬의 예는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아실아미노, 아실등으로 임의로 치환될 수 있는 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤지드릴을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라세닐, 9-(9-페닐플루오렌일), 페난트레닐, 두레닐등을 포함한다. 바람직하게 6 - 10 탄소원자를 갖는 시클로알켄일알킬 또는 치환된 시클로알킬렌일알킬 라디칼의 예는 시클로헥센일메틸 등을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 적합한 아실, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐기는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리-플루오로아세틸, 트리-클로로아세틸, 프탈로일등을 포함한다. 보호기의 혼합물은 동일한 아미노기를 보호하는데 사용될 수 있는데, 이를테면 일차 아미노기는 아랄킬기 및 아랄콕시카르보닐기에 의해 보호될 수 있다. 아미노 보호기는 그것들이 부가되도록 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는데, 예를들어 1, 2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈이미딜, 숙신이미딜, 말레이미딜등이며 이들 헤테로시클릭기는 인접하는 아릴 및 시클로알킬 고리를 더 포함할 수 있다. 또한, 헤테로시클릭기는 니트로프탈이미딜 같이 모노-, 디- 또는 트리- 치환될 수 있다. 또한 아미노기는 원하지 않는 반응, 이를테면 산화, 부가염의 형성, 이를테면 히드로클로라이드, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산등에 대해 보호될 수 있다. 많은 아미노 보호기는 카르복시, 히드록시, 및 메르캅토기를 보호하는데 적합하다. 예를들어, 아랄킬기. 또한 알킬기는 히드록시 및 메르캅토기, 이를테면 삼차-부틸을 보호하는데 적합한 기이다.
실릴 보호기는 하나 또는 그 이상의 알킬, 아릴 및 아랄킬기에 의해 임의로 치환된 실리콘 원자이다. 적합한 실릴 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 삼차-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1, 2-비스(디메틸실릴)벤젠, 1, 2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 아미노기의 실릴화(silylation)는 모노- 또는 디- 실릴아미노기를 제공한다. 아미노알콜 화합물의 실릴화는 N, N, O-트리-실릴 유도체를 초래할 수 있다. 실릴 에테르 기능으로부터 실릴 기능의 제거는, 분리된 반응 단계 또는 알콜기와의 원위치 반응 중에 예를들어, 메탈 히드록사이드나 암모늄 플로라이드 시약으로 처리함으로써 용이하게 수행된다. 적합한 실릴화 시약은, 예를들어 트리메틸실릴 클로라이드, 삼차-부티-디메틸실릴 클로라이드, 페닐디메틸실릴 클로라이드, 디페닐메틸 실릴 클로라이드 또는, 이미다졸 또는 DMF 와의 결합산물이다. 아민의 실릴화 방법 및 실릴 보호기의 제거는 본 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 또한 상응 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이들 아민 유도체의 제조방법은 아미노산/아미노산 에스테르를 포함하는 유기화학 또는 아미노알콜 화학 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다.
보호기는 분자 중 잔류부분에 영향을 미치지 않을 조건하에서 제거된다. 이들 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며 산 가수분해, 히드로겐올리시스등이 포함된다. 바람직한 방법은 보호기의 제거, 이를테면 알콜, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물 같은 적합한 용매계에서 탄소에 대한 팔라듐을 이용하는 히드로겐올리시스에 의한 벤질옥시카르보닐기의 제거와 관련된다. t-부톡시카르보닐 보호기는 적합한 용매계, 이를테면 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드에서 무기 또는 유기산, 이를테면 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거될 수 있다. 결과적으로 생성된 아미노염은 쉽게 중화되어 유리아민을 생성시킬 수 있다. 메틸, 에틸, 벤질, 삼차-부틸, 4-메톡시페닐메틸등 같은 카르복시 보호기는 본 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 가수분해 및 히드로겐올리시스 조건하에서 제거될 수 있다.
위에서 사용된 기호들은 다음과 같은 의미를 갖는다 :
본 발명에 따른 화합물의 약물전구체 역시 본 발명에 의해 예상된다. 약물전구체는 환자에게 약물전구체의 투여후 생체내에서 가수분해, 대사등과 같은 생리학적인 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적 변환되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 약물전구체의 제조 및 사용에 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 에스테르류를 포함하는 약물전구체의 개론은 Svensson 과 Tunek 등의 Drug Metabolism Review 165 (1988)과 Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)를 참조하라. 음폐된 카복실레이트 양이온의 예는 알킬(예를들어, 메틸, 에틸), 시클로알킬(예를들면, 시클로헥실), 아랄킬(예를들면 벤질, p-메톡시벤질) 및 알킬카르보닐옥시알킬(예를들면 피발오일옥시메틸) 같은 여러 에스테르류를 포함한다. 아민류는 생체내에서 유리약물을 방출하는 에스테라제류 및 포름알데히드에 의해 분해되는 아릴카르보닐옥시메틸 치환 유도체로 음폐되었다[Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989) 참조]. 또한 이미다졸, 이미드, 인돌 같은 산성 NH 기를 포함하는 약류는 N-아실옥시메틸기로 음폐되었다[Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) 참조]. 히드록시기는 에스테르류와 에테르류로 음폐되었다. 제 EP 039,051 호(Sloan 과 Little, 4/11/81)는 마니히 염기 히드록삼산 약물전구체, 그 제조 및 용도를 기술하고 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다음 방법의 하나 이상에 의해 합성될 수 있다. 비특이성 입체화학을 갖는 화합물 제조와 관련될 때는 일반적인 과정을 보여준다는 것을 유의해야 한다. 그러나 이런 과정은, 예를들면 기에 관한 입체화학이 (S) 또는 (R) 인 경우와 같은 특이성 입체화학의 화합물에 일반적으로 적용가능하다. 또한, 일 입체화학(예를들면, (R))을 갖는 화합물들이 공지방법, 예를들면, 반전을 이용하여 반대의 입체화학(즉, (S))을 갖는 화합물을 만드는데 이용될 수 있다.
4(3H)-피리미딘온류
4(3H)-피리미딘온류 Ⅱ(또는 그 토오토머, 4-히드록시-피리미딘류)의 합성을 위해, 반응식 1 에 설명된 과정이 뒤따를 수 있다(합성방법에 대한 참조 : D. J. Brown, 헤테로시클릭 화합물 : the Pyrimidines, 상기문헌 참조). 이 과정은 아크릴산 에스테르 XII 와 아미딘 V 간의 고리화반응 후 얻어진 디히드로피리미딘온 XIII 를 Ⅱ 로 산화시킴을 포함한다.
2-치환-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘 Ⅱ(반응식 2)의 합성을 위해, 이치환된 아크릴산 에스테르 XII 는 4-플루오로페닐아세트산으로 피리딘-4-카르복살데히드의 축합후 에스테르화에 의해 간단히 제조될 수 있다. XII 는 고온에서 여러 아미딘 V 와 반응할 수 있다. XIII 를 Ⅱ 로 변환시키기 위한 탈수제로는 아질산 나트륨/아세트산이 적합하다.
따라서, 화학식 Ⅱ 의 또다른 화합물들이 얻어질 수 있으며, 이때 R12는 출발물질의 적당한 선택에 의해, R12범주내의 기타 헤테로아릴 고리이다. 이러한 출발물질은 2-메틸피리딘-4-카르복살데히드, 2, 6-디메틸피리딘-4-카르복살데히드(Mathes 및 Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276 - 1283 (1995)), 퀴놀린-4-카르복살데히드, 피리미딘-4-카르복살데히드, 6-메틸피리미딘-4-카르복살데히드, 2-메틸피리미딘-4-카르복살데히드, 2, 6-디메틸피리미딘-4-카르복살데히드(Bredereck 외, Chem. Ber. 97, 3407 - 3417 (1964)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2-니트로피리딘-4-카르복살데히드 사용은 2-니트로-4-피리딜기로 나타내지는 R12를 갖는 화학식 Ⅱ 의 유도체를 이끈다. 니트로를 아미노기로 촉매환원하는 것은 Ⅱ 의 2-아미노-4-피리딜 유도체를 제공한다. 반응식 2 에 나타낸 방법은 R11같은 상이한 아릴기를 갖는 화학식 Ⅱ 의 화합물로 이끄는 다른 아릴 아세트산의 사용에 응용할 수 있다.
피리미딘온 Ⅱ(R1-H)는 탄산 칼륨 같은 적당한 염기존재하에 요오드화메틸 또는 브롬화에틸 같은 할로겐화알킬과 반응시켜 N-3 위치에서 치환될 수 있다.
5, 6-디아릴-4-히드록시-피리미딘으로 이끄는 또다른 방법(반응식 3)은 티오우라실 유도체 XV 를 얻기위해 티오우레아로 b-케토에스테르 XIV 의 고리화를 포함한다. XV 는 XVI 로 S-모노메틸화될 수 있다. 일차 및 이차 아민류와 XVI 의 반응은 2-아미노 치환된 4-히드록시-피리미딘 Ⅱ 를 이끌어낸다. R1=SR21을 갖는 Ⅱ 의 또다른 2-티오에테르 유도체는 예를들면 할로겐화알킬로, XV 의 알킬화에 의해 얻어질 수 있다. 라니 니켈 및 H2로, XV 또는 XVI 의 처리는 R1이 H 인 구조 Ⅱ 의 화합물을 제공한다.
반응식 3 은 R12가 4-피리딜인 합성을 예시하나 이 방법은 출발물질의 적당한 선택으로 R12의 범주내 다른 헤테로아릴 고리에 똑같이 응용될 수 있다. 출발물질로는 에틸 2-메틸 이소니코티네이트(Efimovsky 및 Rumpf, Bull. Soc. Chim. FR 648-649(1954)), 메틸 피리미딘-4-카르복실레이트, 메틸 2-메틸피리미딘-4-카르복실레이트, 메틸 6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 및 메틸 2,6-디메틸피리미딘-4-카르복실레이트(Sakasi 외, Heterocycles 13, 235 (1978))을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 마찬가지로, 메틸 2-니트로이소니코티네이트(Stanosis, J. Org. Chem. 22, 475(1957))가 아릴 아세트산 에스테르와 반응된 후 반응식 3 과 유사하게 티오우레아로 얻어진 b-케토 에스테르를 고리화시킬 수 있다. 뒤이어 니트로기를 아미노기로 촉매 환원시키는 것은 피리미딘온 Ⅱ 로 되며 이때 R12는 2-아미노-4-피리딜기(반응식 4)로 나타내진다.
또한 메틸-2-아세트아미도 이소니코티네이트(반응식 5)가 예를들어 삼차 -부틸디메틸실릴옥시메틸기(Benneche 외, Acta Chem. Scand. B 42 384-389(1988)), 삼차-부틸디메틸실릴기, 벤질옥시메틸기, 벤질기등(P1)으로 아미드 질소의 적당한 보호후 반응식 3 과 유사하게 반응될 수 있다.
적당한 시약(예를들면 플루오르화 테트라부틸암모늄, 이때 P1은 t-부틸디메틸-실릴옥시메틸)으로 얻어진 피리미딘 Ⅱ 의 보호기 P1의 제거는 2-아세트아미도-4-피리딜기로 나타내지는 R12을 갖는 피리미딘온 Ⅱ 를 이끌어 낸다. 말할것도 없이, 에틸 p-플루오로페닐 아세테이트는 반응식 3 에 예시된 과정중 알킬 아릴아세테이트로 치환될 수 있어서, 상이한 R11은 아릴치환체를 갖는 화학식 Ⅱ 의 화합물을 제공한다.
또다른 방법으로, 피리미딘온 Ⅱ 는 적당한 아릴당량으로 XVIII 의 적당한 유도체(L 은 할로겐 라디칼같은 이탈기)를 짝지음하여 제조될 수 있다.
이같은 아릴/헤테로아릴 짝지음은 당업자에게 공지되어 있으며, 촉매하의 제 2 화합물의, 예를들면 할로게노 유도체, 반응성 유도체와 반응을 위한 유기-금속의 화합물을 포함한다. 금속-유기종은 아릴 화합물이 반응성 할로겐 당량을 제공하는 피리미딘온 또는 금속 유기 아릴 화합물과의 반응을 위한 반응성 5-할로겐 유도체 형태인 피리미딘온에 의해 제공될 수 있다. 따라서, XVIII(L = Br, I)의 5-브로모 및 5-요오드 유도체는 디(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 같은 팔라듐 촉매하의 테트라히드로푸란 같은 불활성 용매에서 아릴알킬 주석 화합물, 예를들면, 트리메틸스탄일벤젠으로 처리될 수 있다(Peters 외, J. Heteroyclic Chem. 27, 2165-2173, (1990)). 또는, XVIII 의 할로겐 유도체가 예를들면 트리부틸스탄일 클로라이드와 반응으로 트리알킬틴 유도체(L=Bu3Sn)로 전환되고 부틸리튬으로 리튬화 반응시킨 후 촉매하에서 할로겐화 아릴과 반응될 수 있다(Sandosham 및 Undheim, Acta Chem. Scand. 43, 684-609 (1989)). 두 방법은 R11이 아릴 및 헤테로아릴기로 나타내지는 피리미딘 Ⅱ 로 이끈다.
문헌(Kabbe, Lieb. Ann. Chem. 704, 144(1967) ; 독일특허 1271116(1968))에 보고되고 반응식 6 에 나타낸 것처럼, 5-아릴-2, 6-디피리딜-4(3H)-피리미딘온 Ⅱ 는 메톡시화 나트륨 존재하에 에틸 페닐아세테이트같은 아릴아세틸 에스테르와 시아노피리딘의 반응에 의해 일단계 합성으로 만들어질 수 있다.
반응식 7 에서, 화학식 XXX 의 본 발명의 화합물들은 아민 NHR5R21과 메틸티오 중간체 XXXI 의 반응, 예를들면 바람직하게 100 ℃ 이상, 보다 바람직하게는 150 - 210 ℃ 의 온도에서 혼합물의 가열에 의해 용이하게 만들어질 수 있다. 또는, 화학식 XXX 의 화합물은 아민 NHR5R21과 메틸술포닐 중간체 XXXII 의 반응, 예를들면 바람직하게는 40 ℃ 이상, 보다 바람직하게는 50 - 210 ℃ 의 온도에서 혼합물의 가열에 의해 용이하게 만들어질 수 있다.
식 NHR5R21의 아민류는 상업적으로 입수하거나 당업자에게 상업적 입수가능한 출발물질로부터 용이하게 만들어질 수 있다. 예를들면, 아민, 니트로 또는 시아노기는 해당하는 아민을 만들기 위해 수소화 리튬 알루미늄 같은 환원제 존재하에서와 같은 환원성 상태하에서 환원될 수 있다. 아미노기의 알킬화 및 아실화는 당업자에게 공지되어 있다. 키랄 및 아키랄 치환 아민류는, H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger 및 H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990 ; M. Freiberger 및 R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960 ; Dornow 및 Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954 ; M. Kojima 및 J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454 - 1459, 1982 ; W. Wheeler 및 D. O'Bannon, Journal of Labelled Compounds and
Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992 ; 및 S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara 및 I. Walters. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993 같이, 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 키랄아미노산 및 아미노산 아미드류(예를들면, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 등의 치환된 글리신, β-알라닌 등)로 부터 만들어질 수 있다.
피리돈류
반응식 8 에 나타낸 것처럼, 2(1H)-피리돈 Ⅲ 으로의 적당한 경로는 충분한 반응성의, 염기하에 치환된 아세트아미드와 a, b-불포화 케톤 XXII 간의 고리화반응(El-Rayyes 및 Al-Hajjar, J. Heterocycl. Chem. 21, 1473(1984)) 및 연속 탈수소반응을 포함한다.
따라서(반응식 9), 피리딘-4-카르복살데히드 또는 피리미딘-4-카르복살데히드류 또는 퀴놀린-4-카르복살데히드류 같은 다른 헤테로아로마틱 카르복살데히드는 불포화 케톤 XXII(또는 해당하는 헤테로아로마틱-4-카르복살데히드로부터 오는 유사케톤)를 제공하기 위해 수산화 나트륨 존재하의 피나콜론(CH3-CO-C(CH3)3) 뿐만 아니라 고온에서의 피페리딘/아세트산(Bayer 및 Hartmann, Arch. pharm.(Weinheim)324, 815(1991)) 존재하에서 아세틸 아릴, 아세틸 헤테로아릴 또는 아세틸 시클로알킬 유도체와 반응될 수 있다. 그 후 에톡시화 나트륨 존재하의 페닐아세트아미드와 XXII 반응은 3, 4-디히드로피리딜을 거쳐서 구조 Ⅲ 의 6-치환된 3-페닐-4-(헤테로아릴)-2(1H)-피리돈으로 이끈다.
반응식 10 에서, 6-위치에서의 또다른 변성(modification)을 위한 가변성 중간체, 6-클로로-2(1H)-피리돈 XXIV 를 만드는 가능한 경로가 예시되어 있다. 이 방법(G. Simchen, Chem. Ber, 103, 389-397(1970))은 염화수소존재하에서 XXIV 로의 불포화 g-시아노카르복시산 클로라이드의 변환에 기초한다.
암모니아(Katritzky 와 Rachwal, J. Heterocylic Chem. 32. 1007(1995)), 1 차 및 2 차 아민류와 XXIV 의 반응은 2-아미노 치환된 피리돈 Ⅲ 을 만들것이다. 더욱이, XXIV 는 R3가 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 피리돈 Ⅲ 을 제공하기위해 알킬이나 아릴 보론산 또는 알킬이나 아릴 할로겐화 아연과 팔라듐이나 니켈촉매 교차 짝지음반응으로 반응될 수 있다.
또한, 피리돈 Ⅲ 은 탄산 칼륨 같은 적당한 염기존재하에 예를들면 할로겐화 알킬과의 반응으로 N-1 위치에서 치환될 수 있다.
일반적인 화학식 Ⅲ 의 피리미딘온을 얻는 방법이 반응식 Ⅱ 에 예시되어 있다.
이 방법(Shaw 와 Warrener, J. Chem. Soc. 153-156 (1958) ; Hronowski 와 Szarek, Can. J. Chem. 63, 2787 (1985) ; Agathocleous 와 Shaw, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2555 (1993))에 따르면, 에톡시아크릴로일 이소티오시아네이트 XXVI 는 부가산물로 산성 또는 염기성 조건하에 티오우라실 화합물 XXVIII 으로 고리화될 수 있는 아실티오우레아 XXVII 을 얻기위해 1 차 아민과 반응된다. XXVIII 는 2-위치에서의 또다른 변환(transformation)을 위한 가변성 중간체, 메틸티오 유도체 XXIX 로 메틸화될 수 있다.
융합 4(3H)-피리미딘온류
반응식 12 와 13 에서 보인 것처럼, XXXIII 의 알킬화를 통한 적당한 R4기의 도입은 R1및 V 또는 W 가 결합된 화학식 I 의 융합 5, 6, 또는 7 고리중심원자로 구성된 고리계에 중간체를 수득케한다. 합성은 할로알킬아민을 이용하며 이때 아미노기는 후속 알킬화단계(수소화 나트륨, DMF)에서 아민을 보호하는 시클릭 스타베이스(Cyclic stabase) 유도체(Basha 와 Debernardis Tetrahedron Lett 5271, 1984 참조)를 수득케하는 1, 2-비스(클로로디메틸실릴)에탄과의 반응을 통해 보호된다.
아민의 탈보호는 산처리(p-톨루엔술폰산) 또는 플루오르화 테트라부틸암모늄 처리로 달성될 수 있다. 이때 유리아민은 고온으로 가열하여 분자내 방식으로 고리화될 수 있다. 브로모알킬아민류는 상업적으로 입수가능하며(예를들면 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드, 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드) 또는 아민으로 아지드의 환원반응에 의한 해당 할로알킬아지드로 부터 합성될 수 있다(Hendry 외 Tetrahedron Lett 4597 (1987)). 더욱 기능화된 할로알킬아민류가, Baldwin 등(Synlett. 51-53, 1993)과 Leanna 등(Tetrahedron Lett. 4485, 1993)에 의해 설명된 것처럼, 아미노산 전구체로부터 얻어진 브로모유도체를 포함하는 반응식 12 에 보여준 변환에서 작용기가 허용되는한 사용될 수 있다.
또는, 융합고리계는 반응식 14 에 보인 것처럼 히드록시알킬아민의 첨가를 통해 만들어질 수 있다. 먼저, 히드록시알킬아민의 아민성분은 적당한 이탈기(예를들면, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트)로 알콜을 변환시키는 것이 뒤따르는 화합물 XXXVII 를 수득케 하기위해 2-메틸티오기를 치환한다. 고리의 폐쇄는 XXXVI 를 수득케하기위해 DMF 에서 과도한 수소화 나트륨으로 처리되어 달성될 수 있다.
6, 5 융합고리계는 반응식 15 에 설명된 것처럼 얻을 수 있다. 3-브로모-1-트리메틸실릴프로핀으로 N-3 질소의 알킬화 반응 후 페닐알킬아민을 예로 들수 있으나 이에 한정되지 않는 적당한 아민성분으로 2-메틸티오기를 치환하는 반응이 뒤따른다. 반응조건하에 2-아미노기는 역시 트리메틸실릴기의 손실로 보여진 것처럼 아세틸렌으로 고리화된다. 이 변환은 후술 실시예에 예시되어 있으며, 이때 3-페닐-1-프로필아민과 벤질아민은 해당 6, 5 융합계를 수득케하기 위해 3-(3-트리메틸실릴-2-프로피닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온과 반응한다.
U 가 CHR21일 때 본 발명의 화합물은 반응식 2 에 의해 만들어질 수 있으며, 이때 R1은 이탈기 또는 이탈기(L*)로 전환될 수 있는 기를 포함하고, 이탈기(L*)는 피리미딘 질소와 반응하여 융합고리계(반응식 16)를 형성한다.
후술 실시예는 예시적인 것으로 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 범위를 일탈함이 없이 여기에 설명된 화합물의 변형이 얻어질 수 있음을 알 것이다.
실시예 1
2-치환된 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 일반적 과정.
a. 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-아크릴산:
4-플루오로페닐아세트산(9g, 58.4 mmol), 4-피리딘카르복살데히드(5.6 ml, 58.6 mmol), 피리딘(6 ml)과 아세트산 수화물(6 ml)의 화합물을 150 ℃ 로 1 시간 동안 가열 하고, 증발시키고 물로 공-증류시켰다. 결과물질에 에탄올을 첨가하여 결정화하였고, 에탄올과 에틸 아세테이트로 씻은 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 244.0 (M+H)+; C14H10FNO2requir. 243.21H-NMR (DMSO-d6) : d 8.43, 6.98 (2d, 각 2H, Pyrid.), 7.73 (s, 1H, CH=), 7.21 (d, 4H, PhF).
b. 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-아크릴레이트:
농축된 황산(2.2 ml)을 에탄올(120 ml)에 용해된 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-아크릴산(6.7 g, 27.5 mmol)의 현탁액에 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 환류하에서 24 시간동안 가열하였다. 그 용매를 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄올에 취했다. 그리고 수성 탄산수소나트륨과 물로 유기용액을 세척하고, 건조, 증발 시켰다. 실리카겔 상(헥산 - 아세톤 = 2 : 1)의 착색제 칼럼 크로마토그래피로 순수한 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 271.8 ((M+H)+; C16H14FNO2requir. 271.31H-NMR (CDC13) : 8.44, 6.88 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.72 (s, 1H, CH=), 7.16, 7.06 (2m, 각 2H, PhF), 4.28 (q, 2H, CH2), 1.28 (t, 3h, CH3).
C. 일반적 과정 : 에탄올(5 ml)에 용해된 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-아크릴레이트(357 mg, 1.38 mmol), 아미딘 염산(2.61 mmol)과 메톡시화나트륨(250 mg, 4.62 mmol)의 교반된 혼합물을 밀폐된 시험관에서 120 ℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 그것을 증발시키기 전에 2 N 염산으로 중화시켰다. 잔류물을 아세트산(25 ml)에 취하고 아질산나트륨(670 mg, 9.71 mmol)으로 44 ℃ 로 20 분 동안 처리하였다. 증발후에 결과적 산물을 디클로로메탄에 취하고 용액을 건조와 증발시키기 전에 수성 탄산수소나트륨과 물로 세척하였다. 메탄올에서 재결정화로 산물을 정제하였다. 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온에 대해 밝혀진 바와 같이 만일 아질산 산화반응의 정제되지 않은 산물이 가용성이라면 어떠한 수용성 과정도 행하지 않고, 재결정화 전에 실리카 겔(5 % 메탄올/디클로로메탄)의 칼럼을 이용한 증발에서 물질을 수득하였다.
다음 화합물은 특정한 아미딘 염산을 사용하여 적절히 제조하였다.
1-1 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 282.2 (M+H)+; C16H12FN3O requir. 281.31H-NMR (DMSO-d6) : d 8.46 (m 2H, Pyrid.), 7.2-7.03(m, 6H, PhF, Pyrid.), 2.38 (s, 3H, CH3).
R1 = CH-
1-2 5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) ; 310.0 (M+H)+; C18H16FN3O requir. 309.41H-NMR (DMSO-d6) : 8.45 (m 2H, Pyrid.), 7.21-7.03 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 2.90 (m, 1H, CH(CH3)2,) 1.26, 1.24 (2s, 각 3H, 2CH3).
R1 = (CH3)2CH-
1-3 2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 426.0 (M)+; C22H14CL2FN3O requir. 426.31H-NMR (DMSO-d6) : d 8.37 (m, 2H, Pyrid.), 7.50 (d, 2H, PhC12), 7.35 (t, 1H, PhC12), 7.18-7.08 (m, 4H, PhF), 6.96 (m, 2H, Pyrid.), 4.36 (s, 2H, CH2).
1-4 5-(4-플루오로페닐)-2-페닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 344.2 (M+H)+; C21H14FN3O requir. 343.41H HMR (DMSO-d6) : d 8.49 (d, 2H, Pyrid.), 8.20 (d, 2H, Ph), 7.66-7.50 (m, 3H, Pyrid., Ph), 7.32-7.11 (m, 6H, PhF, Ph).
실시예 2
2-N 치환된 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 일반적인 과정
단계 A. 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온:
5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오우라실(1.0 g, 3.34 mmol)의 교반 혼합물과 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 용해된 탄산칼륨(923 mg, 6.68 mmol)에 메틸요오드(418 ml, 6.67 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반하고 증발시키고 실리카 겔(헥산 - 아세톤 = 3 : 1, 2 : 1, 1 : 1) 또는 IatrobeadsR(클로로포름 - 메탄올 = 90 : 7 ; 클로로포름 - 메탄올 - 트리에틸아민 = 90 : 7 : 3)의 칼럼상에서 착색제 크로마토그래피를 실시하였다. 두번째 분류단계에서 고형물인 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) : 328.0 (M+H)+; C17H14FN3OS requir. 327.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.50, 7.26 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.18, 7.14 (2m, 각 2H, PhF), 3.52 (s, 3H, NCH3), 2.65 (s, 3H, SCH3).
단계 B. 일반적 과정:
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(103 mg, 0.32 mmol)과 아민 HNR5R21(1.2-3.2 mmol)의 혼합물을 190-200 ℃ 로 2 - 48 시간동안 가열하였다. 결과적으로 생성된 산물을 실라카 겔(헥산 - 아세톤 또는 메탄올-디클로메탄 또는 메탄올-디클로메탄-농축물. 수산화암모늄)의 칼럼상에서 착색제 크로마토그래피를 실시하여 표적 화합물을 수득하였다.
다음 화합물은 앞에서 설명한 상기 과정과 특정한 아민을 사용하여 제조하였다.
2-1 2-(n-부틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 밀폐된 시험관에서 190 ℃ 에서 5 시간동안 반응시켰다.
MS (m/z) : 353.0 (M+H)+;
C200H21FN4O requir. 352.4.
R1= CH3(CH2)3NH-
2-2 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(펜틸아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 밀페된 시험관에서 190 ℃ 에서 2 시간 반 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 366.8 (M+H)+;
C21H23FN4O requir. 366.4.
R1= CH3(CH2)4NH-
2-3 2-(3,3-디메틸부틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 밀폐된 시험관에서 190 ℃ 에서 5 시간동안 반응시켰다.
MS (m/z) : 381.2 (M+H)+; C22H25FN4O requir. 380.5.
R1= (CH3)3C(CH2)2NH-
2-4 2-(벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 185 ℃ 에서 6 시간동안 반응시켰다. MS (m/z) : 387.2 (M+H)+; C23H19FN4O requir. 386.4.
2-5 2-(4-플루오로벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 24 시간동안 반응시켰다. MS (m/z) : 405.2 (M+H)+; C23H18F2N4O requir. 404.4.
2-6 2-(3-플루오로벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 195 ℃ 에서 40 시간동안 반응시켰다. MS (m/z) : 405.0 (M+H)+; C23H18F2N4O requir. 404.4.
2-7 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-((R-1페닐틸)-아미노)-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 180 ℃ 에서 4 일 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 401.0 (M+H)+; C24H21FN4O requir. 400.5.
2-8 2-(2-(2-클로로페닐)-에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 5 시간동안 반응시켰다. MS (m/z) : 435.2 (M+H)+; C24H20C1FN4O requir. 434.9.
2-9 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)-에틸아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 5 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 419. 2 (M+H)+; C24H20F2N4O requir. 418.5.
2-10 5-(2-플루오로페닐)-2-(2-(3-플루오로페닐)-에틸아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 24 시간 동안 반응 시켰다. MS (m/z) : 419.2 (M+H)+; C24H20F2N4O requir. 418.5.
2-11 5-(2-플루오로페닐)-2-(2-(2-플루오로페닐)-에틸아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 12 시간동안 반응시켰다. MS (m/z) : 419.0 (M+H)+; C24H20F2N40 requir. 418.5.
2-12 5-(2-플루오로페닐)-2-((2-히드록시-2-페닐)-에틸아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 1 시간 반 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 417.0 (M+H)+: C24H21FN4O2requir. 416.5.
2-13 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 6 시간동안 반응시켰다. MS (m/z) : 415.0 (M+H)+; C25H23FN4O requir. 414.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.49, 7.20 (2m, 각 2H, Pyrid), 7.35 (t, 2H, Ph), 7.30-7,25 (m, 3H, Ph), 7.12, 6.97 (2m, 각 2H, PhF), 4.61 (t, 1H, NH), 3.67 (q, 2H, CH2N), 3.28 (s, 3H, CH3), 2.82 (t, 2H, CH2Ph), 2.12 (m, 2H, CH2).
2-14 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 200 ℃ 에서 48 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) ; 429.0 (M+H)+; C26H25FN4O requir. 428.5.
2-15 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((R-1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 200 ℃ 에서 48 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 429.0 (M+H)+; C26H25FN4O requir. 428.5.
2-16 2-((3,3-디페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 6 시간동안 반응시켰다. MS (m/z) : 490.8. (M+H)+; C31H27FN4O requir. 490.6.
2-17 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-페닐아미노에틸)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 416.2 (m+H)+; C24H22FN5O requir. 415.5.
2-18 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-이미다조일프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 2 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 405.0 (M+H)+; C22H21FN6O requir. 404.5.
2-19 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(2-피페라진-1-일)-에틸아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 30 분 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 409.2 (M+H)+; C22H25FN6O requir. 408.5.
2-20 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-2-(3-피롤리딘-1-일)-프로필아미노-4(-3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 2 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 408.2 (M+H)+; C23H26FN5O requir. 407.5.
2-21 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 190 ℃ 에서 2 시간 반 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 430.1 (M+H)+; C25H24FN50 requir. 429.5(유리염기).
2-22 2-(((S)-2-N-에틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산: 190 ℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 458.3 (M+H)+; C27H28FN50 requir. 457.6 (유리염기).
2-23 2-((2-아미노-2-메티-3-페닐프로필)아미노)-5-(4-플루오로페닐-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미디온 염산: 190 ℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 444.0 (M+H)+; C26H26FN50 requir. 443.5 (유리염기).
2-24 2-((2-아미노메티-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미디온 염산: 190 ℃ 에서 1 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 444.0 (M+H)+; C26H26FN40 requir. 443.5 (유리염기).
2-25 2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산: 190 ℃ 에서 2 시간 반 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 430.0 (M+H)+; C25H24FN50 requir. 429.5 (유리염기).
2-26 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4 (3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 429.5 (M+H)+; C26H25FN40 requir. 428.5.
2-27 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((R,S)-2-아미노-3(2-플루오로페닐)-프로필-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산: 190 ℃ 에서 7 시간 동안 반응시켰다.
MS (m/z) : 448(M+H)+.
2-28 2-(((R)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산: 190 ℃ 에서 2 시간동안 반응하였다. MS (m/z) : 430.2 (M+H)+; C25H24FN50 requir. 429.5 (유리염기).
2-29 2-(((S)-2-N-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산: 190 ℃ 에서 4 시간 동안 반응하였다. MS (m/z) : 444.0 (M+H)+; C26H26FN50 requir. 443.5 (유리염기).
2-30 2-((2-페닐티오에틸)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 16 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 433 (M+H)+.
2-31 2-((2-히드록시에틸)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 16 시간 동안 반응시켰다.
MS (m/z) : 341 (M+H)+.
2-32 2-((2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 16 시간 동안 반응시켰다.
MS (m/z) : 383 (M+H)+.
2-33 2-((2,2-디메틸-3-페닐티오프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 테트라히도퓨란(2 mL)에 용해되어 있는 트리페닐포스핀(262 mg, 0.29 mmol)용액에 0 ℃ 에서 디아소프로필아조디카르복실레이트(DIAD) (56 ml, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후에 0 ℃ 에서 테트라히도퓨란(2 mL)에 2-((2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-아미노)5-(4-플로오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(50 mg, 0.14 mmol)과 2,6-디클로로티오페놀을 첨가하였다. 16 시간 후에, 질소의 유동상태 하에서 반응을 농축시켰다. 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 에틸 아세테이트 : CHCl31 : 3, 1 : 2, 1 : 1, 2 : 1, 그리고나서 3 : 1)를 실시하여 반응혼합물을 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 : MS (m/z) 544 (M+H)+.
2-34 2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온은 일반적 방법에 따라 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온과 1-(2-플루오로페닐)-1,3-프로판디아민에서 제조하였다. 190 ℃ 에서 3 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 448.1 (M+H)+; C25H23F2N5O reguir. 447.5 (유리염기).
2-35 2-((3-아미노-3-(2-메틸페닐)프로필-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산은 일반적 방법에 따라 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온과 1-(2-메틸페닐)-1,3-프로판디아민에서 제조하였다. 185 ℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 444.5 (M+H)+; C26H26FN5O reguir. 443.5 (유리염기).
2-36 2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산은 일반적 방법에따라 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온과 (S)-1-페닐-1,3-프로판디아민에서 제조하였다. 190 ℃ 에서 2 시간 반 동안 반응시켰다.
MS (m/z) : 430.2 (M+H)+; C25H24FN5O reguir. 429.5 (유리염기).
2-37 2-(((R)-3-아미노-3-페닐프로필-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산은 일반적 방법에 따라 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온과 (R)-1-페닐-1,3-프로판디아민에서 제조하였다. 190 ℃ 에서 3 시간 반 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 430.7 (M+H)+; C25H24FN5O reguir. 429.5 (유리염기).
2-38 2-(((2R, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산은 일반적 방법에 따라 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온과 (2R, 3R)-2-메틸-3-페닐-1,3-프로판디아민에서 제조하였다. 190 ℃ 에서 3 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 444.5 (M+H)+; C26H26FN5O requir. 443.5 (유리염기).
2-39 2-(((2S,3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온 염산은 일반적 과정에 따라 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-(3H)-피리미딘온과 (2S,3S)-2-메틸-3-페닐-1,3-프로판디아민에서 제조하였다. 190 ℃ 에서 2 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z)444.4 (M+H)+; C26H26FN5O requir. 443.5 (유리염기).
유사하게, 이성질체 2-(((2S,3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온과 2-(((2R,3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온은 이에 상응하는 디아민에서 제조할 수 있다.
2-40 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-히드록시-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 190 ℃ 에서 3 시간 동안 반응시켰다.
MS (m/z) : 431.2 (M+H)+; C25H23FN4O2requir. 430.5
실시예 3
N-치환된 피리미딘온의 제조과정.
2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해된 메틸요오드(41 ml, 0.65 mmol)를 2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(280 mg, 0.61 mmol)과 탄산칼슘(181 mg, 1.30 mmol)의 교반 혼합물에 첨가했다.
2 시간 동안 교반한 후에 실리카 겔(헥산 - 아세톤 = 3 : 1)칼럼에서 결과적으로 생성된 산물에 농축과 착색제 크로마토그래피를 실시하여 백색 고형물인 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 440.2 (M+H)+; C23H16Cl2FN3O requir. 440.3.
실시예 4
2-N 및 2'-N 치환된 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-(2-아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온 제조의 일반적 과정.
단계 A. 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-(2-아세트아미도)피리딜))-4(3H)-피리미딘온: DMF(35 mL)에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-(2-아세트아미도)피리딜)-2-티오우라실(600 mg, 1.68 mmol)용액에 분말 수소화나트륨(60 % 오일분산, 221 mg, 5.56 mmol)을 23 ℃ 에서 1 분 남짓 첨가하였다.
45 분 후에, 반응을 진공하에서(로토밥이 고도의 진공관에 40 ℃ 가 넘지않는 중탕온도로 연결된)농축시켰다. 잔류물을 즉시 착색제 크로마토그래피 정제(단계적 기울기로 헥산 : 아세톤 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 그리고나서 1 : 1)를 실시하여 바람직한 산물을 수득하였다.
단계 B. 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온: 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-(2-아세트아미도)피리딜))-4(3H)-피리미딘온(50 mg, 0.13 mmol)과 3-페닐-1-프로필아민(88 mg, 0.65 mmol)의 순수한 화합물을 190 ℃ 로 17 시간 동안 가열하였다. 23 ℃ 로 냉각한 후에 반응 혼합물을 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 1 % MeOH : CHCl32 %, 3 % 4%, 그리고나서 5 %)를 실시하여 정제하여서 바람직한 산물을 수득하였다. MS (m/z) 430 (m+h)＋.
다음 화합물은 앞에서 설명한 상기 과정과 특정한 아민을 사용하여 제조하였다:
4-1 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-아세트아미노)피리딜)-4-(3H)-피리미딘온: 600 ㎕ 의 피리미딘에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온(11 mg, 0.026 mmol)용액에 염화 아세틸 (5㎕, 0.064 mmol)을 23 ℃ 에서 첨가하였다. 2 시간 후에 반응을 물(5 ㎕)로 퀸칭시켰고, 질소의 유동상태하에서 농축시켰다. 반응혼합물을 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 1 % MeOH : CHCl3, 2 %, 3 %)를 실시하여 직접 정제하여서 표제 화합물을 수득하였다: MS (m/z) 472 (M+H)+.
4-2 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-메톡시아세트아미도)피리딜))-4(3H)-피리미딘온: 600 ㎕ 의 피리미딘에 용해된 5-(4-플루오페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필))-아미노)-6-(4-(2-아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온(11 mg, 0.026 mmol)용액에 염화메톡시아세틸(5 ㎕, 0.064 mmol)을 23 ℃ 에서 첨가하였다. 2 시간 후에 반응을 물(5 ㎕)로 퀸칭시켰고, 질소의 유동상태 하에서 농축시켰다. 반응혼합물을 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 1 % MeOH : CHCl3, 2 %, 3 %)를 직접 실시하여 직접 정제하여서 표제 화합물을 수득하였다: MS (m/z) 502 (M+H)+.
4-3 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-아세톡시아세트아미도)피리딜))-4(3H)-피리미딘온: 반응을 염화아세틸 대신에 염화 아세톡시아세틸을 사용한 상기 방법에서 크로마토그래피를 실시한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 530 (M+H)+.
4-4 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-히드록시아세트아미도)피리딜))-4(3H)-피리미딘온: 900 ㎕ 메탄올 : 100 ㎕ 물에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-2-아세톡시아세트아미도)피리딜)-4(3H)-피리미딘온(2 mg, 0.003 mmol)용액에 23 ℃ 에서 고형물인 탄산칼슘(4 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후에 반응을 질소의 유동상태 하에서 농축시켰고 반응 혼합물을 클로로포름(20 mL)으로 희석시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 그리고 표제 화합물을 수득하기 위해 농축시켰다. MS (m/z) 488 (M+H)+.
4-5 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-메틸술폰아미도)피리딜))-4(3H)-피리미딘온: 600 ㎕ 피리미딘에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온(11 mg, 0.026 mmol)용액에 23 ℃ 에서 염화 메탄술포닐(4 ㎕, 0.051 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후에 반응을 물(5 ㎕)로 퀸칭하였고 질소의 유동상태 하에서 농축시켰다. 반응혼합물은 착색제 크로마토그래피(단계적기울기로 1 % MeOH : CHCl3, 2 %)를 직접 실시하여 정제하여서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 508 (M+H)+.
4-6 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-벤질아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온: 600 ㎕ 1.2-디클로로에탄에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온(11 mg, 0.026 mmol)용액에 23 ℃ 에서 벤즈알데히드(89 mg, 0.084 mmol)과 소디움 트리아세톡시보로히드리드(14.8 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에 반응을 물(15 ㎕)로 퀸칭하였다. 그리고 반응을 질소의 유동상태 하에서 농축시켰다. 반응혼합물을 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 1 % MeOH : CHCl3, 2 %, 3%, 4%, 그리고나서, 5 %)를 직접 실시하여 정제하여서 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 458 (M+H)+.
4-7 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-(2-메톡시페닐)메틸아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 반응을 벤즈알데히드 대신에 2-메톡시벤즈알데히드를 사용한 상기 방법에서 크로마토그래피를 실시한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 550 (M+H)+.
4-8 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-에틸아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 반응을 벤즈알데히드 대신에 아세트알데히드를 사용한 상기 방법에서 크로마토그래피를 실시한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 458 (M+H)+.
4-9 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-(디-(3-메틸부닐)아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 반응을 벤즈알데히드 대신에 이소발러알데히드를 사용한 상기 방법에서 크로마토그래피를 실시한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 570 (M+H)+.
4-10 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-(디에틸아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 반응을 벤즈알데히드 대신에 아세트알데히드를 사용한 상기 방법에서 크로마토그래피를 실시한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 486 (M+H)+.
4-11 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-페닐아미노카르보닐-아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온: 600 ㎕ 디옥산에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-아미노(피리딜))-4(3H)-피리미딘온(11 mg, 0.026 mmol)용액에 23 ℃ 에서 페닐이소시아네이트(3.3 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에 반응을 물(15 ㎕)로 퀸칭하였고 질소의 유동상태 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 1 % MeOH : CHCl3, 2 %, 3 %. 4 %, 5 %)를 직접 실시하여 정제하여서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 549 (M+H)+.
4-12 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-메틸아미노카르보닐-아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 반응을 페닐이소시아네이트 대신에 메틸이소시아네이트를 사용한 상기 방법에서 크로마토그래피를 실시한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 487 (M+H)+.
4-13 5-4(-플루오로페닐)-3-메틸-2-(페닐프로필)-아미노-6-(4-(2-(2' 아미노-1'-옥소-에틸아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 무수물 짝지음 혼합하는 일반적 과정은 -이소부틸클로로포르메이트(32 ㎖, 0.24 mmol)을 N-a-t-Boc-글리신(5.6 ㎎, 0.05 mmol)과 피리딘(6 mL)의 -20-30 ℃ 용액에 점적하였다. -20-30 ℃ 에서 20 분 후에, 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필-아미노)-6-(2-아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온(11 ㎎, 0.026 mmol)과 피리딘(0.6 mL)를 한번헤 첨가하였다. 반응을 23 ℃ 로 가열하고, 23 ℃ 에서 16 시간 후에, 반응에 포화된 중탄산염(20 mL)로 가했고, 염수(1 × 50 mL)로 추출하고 Na2SO4로 건조시켰다. 반응 혼합물 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 1 % MeOH : CHCl3, 2 %, 3%, 5%, 그리고 나서 5 %)를 실시하여 정제하여 N-Boc 로 보호된 표제 화합물을 수득하였다. 정제되지 않은 표제 화합물을 50 % 트리플루오로아세트산 : 클로로포름(1 mL)으로 16 시간 동안 처리하여 수득하였다. 질소의 유동상태로 농축한 후에 반응 혼합물을 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 1 % MeOH : CHCl3, 2 %, 3%, 4%, 그리고나서 5 %)를 사용하여 정제하여 수득하였다. MS(m/z) 487 (M+H)+.
4-14 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-(4'아미노-1'-옥소-부틸아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 반응을 N-α-t-Boc-글리신 대신에 N-t-Boc-g-아미노부티르산을 사용한 상기 방법으로 행하고 상기와 같이 보호기를 제거한 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 515 (M+H)+.
4-15 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-(3'아미노-1-'옥소-프로필아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 반응을 N-α-t-Boc-글리신 대신에 N-t-Boc-β-알라닌을 사용한 상기 방법으로 행하고 상기와 같이 보호기를 제거한 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 501 (M+H)+.
4-16 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-(2-아미노피리딜))-4(3H)-피리미딘온 염산: 3-페닐-1-프로필아민 대신에 (S)-1,2-디아미노-3-페닐프로판을 사용한 상기 방법에서 190 ℃ 로 6 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) 445 (M+H)+.
4-17 2-(((S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-(2-아미노피리딜))-4(3H)-피리미딘온 염산: 3-페닐-1-프로필아민 대신에 1-아미노-2(S)-디메틸아미노-3-페닐프로판을 사용한 상기 방법에서 190 ℃ 로 6 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) 473 (M+H)+;
4-18 2-(((S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로)-3-메틸-6-(4-(2-아세트아미도피리딜))-4(3H)-피리미딘온 염산: 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온 대신에 2-(((S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-(2-아미노피리딜))-4(3H)피리미딘온 염산을 사용한 실시예 XX의 방법으로 반응시켰다. MS (m/z) 473 (M+H)+;
4-19 2-((R,S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-(2-아미노피리딜))-4(3H)-피리미딘온 염산: 3-페닐-1-프로필아민 대신에 (3R.S)-1,3-디아미노-3-페닐프로판을 사용한 상기 방법에서 190 ℃ 로 12 시간 동안 반응시켰다 : MS (m/z) 445 (M+H)+.
4-20 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(페닐메틸아미노)-6-(4-(2-(3'-페닐-1'-옥소-프로필아미노)피리딜))-(4-(2-아미노)피리딜))-4(3H)-피리미딘온: 순수한 화합물 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-(2-아세트아미도)피리딜)-4(3H)-피리미딘온(260 mg, 0.13 mmol)과 벤질아민(88 mg, 2.71 mmol)의 순수한 혼합물을 190 ℃ 로 7 시간 동안 가열하였다. 23 ℃ 로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 1 % MeOH : CHCl3, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %) 를 실시하여 직접정제하여 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(페닐메틸아미노)-6-(4-(2-아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온을 수득하였다. 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-(2-아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온 대신에 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(페닐메틸아미노)-6-(4-(2-아미노)-피리딜)-4(3H)-피리미딘온과 염화아세틸 대신에 염화히도로신남모일을 사용한 상기 방법에서 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(페닐메틸아미노)-6-(4-(2-아미노)피리딜)-4(3H)-피리미딘온이 전환되어 크로마토그래피를 실시한 후 표제 화합물을 수득하였다 : MS (m/z) 534 (M+H)+;
R1= NHCH2Ph
R32= H
R31= (CO)CH2CH2Ph.
실시예 5
5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오알킬-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 일반적 과정
단계 A. 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-피리딜)-프로피오네이트:
(Legrand 및 Lozac'h, Bull. Soc. chim. Fr. 79-81 (1995)참조).
에틸4-플루오로페닐아세테이트(13g,71.35mmol), 에틸이소니코틴에이트(10.7 ml, 71.4 mmol)과 나트륨 구형결정체(1.64 g, 71.34 mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 90-95 ℃ 로 가열하였다. 그 혼합물을 환류시키기 시작하면 점차적으로 고형물로 변한다. 2 시간 반 후에, 혼합물을 냉각시키면서 희석. 아세트산으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용액을 물로 세척하고, 건조, 증발시켰다. 실리카 겔(헥산 - 아세톤 = 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1)의 칼럼상의 착색제 크로마토그래피로 오일형태인 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 287.8 (M+H)+; C16H14FNO3requir. 287.31H-NMR (CDC13), (케톤 : 엔올 = 1 : 0.33) : d 13.50 (s, 0.3H, OH-E), 8.81(m, 2H, Pyrid-K), 848.(m, 0.66H, Pyrid-E),7.72 (m, 2H, Pyrid.-K), 7.38 (m, 2H, PhF-K), 7.14-7.04 (m, 2H, pHF-K; ~0.65H, Pyrid.-E; ~0.65H, PhF-E), 6.96 (t, 0.64H, PhF-E), 5.51 (s, 1H, CH-K), 4.23-4.2- (m, CH2-K,E), 1.26 (t, CH3-K, E).
단계 B. 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오우라실
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-피리딜)-프로피오네이트(22.3 g 77.6 mmol)과 티오우레아(5.9 g, 77.6 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤하에서 190 ℃ 로 40 분동안 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 실온까지 도달하게 하고, 아세톤에 취하고 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) :300.2 (M+H)+; C15H10FN3OS requir. 299.31H-NMR (DMSO-d6) : d 12.74, 12.65 (2s, 2H), 8.51 (m, 2H, Pyrid.), 7.26 (m, 2H, Pyrid.), 7.09 및 7.03 (2m, 각 2H, PhF). 대안적으로, 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-피리딜)-프로피오네이트(2,87 g, 10 mmol)와 티오우레아(2.28 g, 30 mmol)를 매우 효과적으로 교반된 무수의 P-크실렌(50 ml)에 현탁시켰다. 혼합물 피리디늄에 P-톨루엔술폰산염(100 mg)을 첨가하고 계속적으로 물(0.2 ml)을 제거하는 Dean-stark 장치를 사용하여 12-16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 암갈색 고체를 뷔흐너 깔때기를 사용하여 여과하였다. 수집된 고형물을 아세톤(25 ml)에서 현탁시키고 여과시켰다. 아세톤으로 뜨거운 물(20-30 ml)로 분쇄하여 제거된 미량의 티오우레아를 포함하는 산물을 세척하였다. 그 산물을 여과하고 공기를 씌어 건조시켰다.
단계 C. 일반적 과정 :
5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오우라실(100 mg, 0.33 mmol)의 교반 혼합물과 N,N-디메틸포름아미드(4.6 ml)에 용해된 탄산칼륨(46 mg, 0.33 mmol)에 브롬화아릴알킬을 점적하여 첨가하였다. 3 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 실리카 겔(헥산 - 아세톤 = 3 : 1, 2 :1, 1 : 1)의 칼럼상의 착색제 크로마토그래피와 뜨거운 메탄올로 부터 재결정으로 표적화합물을 수득하였다.
다음의 화합물은 상기 방법에 의하여 적절한 브롬화아릴아킬을 사용하여 수득하였다.
5-1 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐프로필)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 404.2 (M+H)+; C23H18FN3OS requir. 403.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 13.08 (bs, 0.7H), 8.49 (m, 2H, Pyrid.), 7.30-7.06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3.41 (dd, 2H, CH2S), 3.00 (t, 2H, CH2).
5-2 5-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 418.0 (M+H)+; C24H20FN3OS requir. 417.51H-NMR (DMSO-d6) : d 13.10 (bs, 0.7H), 8.47 (m, 2H, Pyrid.), 7.29-7.06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3.18 (t, 2H, CH2S), 2.71 (t, 2H, CH2Ph), 2.03 (m, 2H, CH2).
5-3 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페녹시에틸)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 420.0 (M+H)+; C23H18FN3O2S requir. 419.51H-NMR (DMSO-d6) : d 13.20 (bs, 0.7H), 8.46 (m, 2H, Pyrid.), 7.24-7.07 (m, 8H, Pyrid., PhF, Ph), 6.95 (d, 2H, Ph), 6,92 (t, 겹친, 1H, Ph), 4.30 (t, 2H, CH2O), 3.58 (t, 2H, CH2S).
5-4 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐아미노에틸)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 419.0 (M+H)+; C23H19FN4OS requir. 418.5.1H-NMR (DMSO-d6) : d 13.20 (bs. 0.8H),8.48, 7.22 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.16, 7.10 (2m, 각 2H, PhF), 6.89 (t, 2H, Ph), 6.54 (d, 2H, Ph), 6.48 (t, 1H, Ph), 5.90 (bs, O.6H, NH), 3.43-3.25 (m, 2CH2).
실시예 6
2-N 치환된 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 일반적 과정.
단계 A. 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온:
5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오우라실(430 mg, 1.44 mmol)의 교반 혼합물과 N,N-디메틸포름아미드(13 ml)에 용해된 탄산칼륨(198 mg, 1.43 mmol)에 메틸요오드 (90 ml, 1.44 mmol)를 얼음중탕 온도에서 점적하여 첨가하였다. 40 분후에, 그것을 증발시키고, 정제되지 않은 산물을 실리카 겔(헥산 - 아세톤 = 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2)의 칼럼상에서 착색제 크로마토그래피로 정제하여 고형물인 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 314.2 (M+H)+; C16H12FN3OS requir, 313.1. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 13.10 (bs), 8.47, 7.22 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.16, 7.10 (2m, 각 2H, PhF), 2.56 (s, 3H, CH3).
단계 B. 일반적 과정 :
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (100 ㎎, 0.32 mmol)과 아민HNR5R21(1 mmol)의 혼합물을 180 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 결과적으로 생성된 산물을 실리카 겔 (헥산 - 아세톤 또는 메탄올 - 디클로로메탄 또는 디클로로메탄 - 메탄올 - 농축 수산화암모늄)의 칼럼상에서 착색제 크로마토그래피로 정제하여 표적화합물을 수득하였다.
다음 화합물은 상기의 일반적 과정과 적절한 아민을 사용하여 제조하였다.
6-1 2-(2-(2-2클로로페닐)-2-에틸-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 421.2 (M+H)+; C23H18ClFN4O requir. 420.9.1H-NMR (DMSO-d6) : d 11.24 (bs), 8.44, 7.16 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.43, 7.38 (2dd, 각 1H, PhC1., PhF), 7.30, 7.26 (2dt, 각 1H, PhCl), 7.10-7.00 (m, 2H, PhF), 6.74 (bs, 1H, NH) ; 3.60 (q, 2H, CH2N), 3.03 (t, 2H, CH2).
6-2 5-(4-플루오로페닐)-2((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 401.2 (M+H)+; C24H21FN4O requir. 400.5.1H-NMR (DMSO-d6) : d 11.16 (bs), 8.44, 7.14 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.32-7.01 (m, 9H, Ph, PhF), , 6.78 (bs, NH) , 3.36 (q, 2H, CH2N), 2.67 (t, 2H, CH2Ph), 1.89 (m, 2H, CH2).
6-3 5-(4-플루오로페닐)-2-((1-메틸-3-페닐프로필-아미노)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온: 180 ℃ 로 15 시간 동안 반응시켜야 한다. MS (m/z) : 415.0 (M+H)+; C25H23FN4O requir. 414.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.48 (m, 2H, Pyrid.), 7.28-7.08 (m, 9H, Pyrid, Ph, PhF),6.94 (m, 2H, PhF) , 5.67 (m, 1H, NH), 4.08 (m, 1H CHCH3), 2.61 (t, 2H, CH2Ph), 1.67 (m, 2H, CH2), 1.08 (d, 3H, CH3).
6-4 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-이미다조일프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 391.0 (M+H)+; C21H19FN6O requir. 390. 4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 11.24 (bs), 8. 42, 7.12 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.62, 7.18 (2s, 각 1H, Imid.), 4.02 (t, 2H, CH2N), 3.28(겹쳐진 수성신호, CH2NH), 2.00 (m, 2H, CH2).
6-5 2(((S)-2-아미노-3-페놀프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피디미딘온 염산: 170 ℃ 로 7 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 416.1 (M+H)+; C26H22FN5O requir. 415.5.
실시예 7
5-(4-플루오로페닐)-2-히드라지노-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리민딘온
5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오우라실(500 mg, 1.66 mmol)과 수소화 히드라진(800 ml, ~14 mmol)의 혼합물을 120 ℃ 로 60 분동안 가열하였다. 그것을 증발시키고, 반응산물을 뜨거운 메탄올에서 재결정화 하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 298.0 (M+H)+; C15H12FN5O requir. 297.3.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.41, 7.12 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.05 7.00 (2m, 각 2H, PhF).
R1= NH-NH2.
실시예 8
5-아릴-2,6-디피리딜-(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 일반적 과정.
이러한 화합물들은 문헌[(kabbe, 상기문헌 ; German Patent 127116 (1968)참조]에 따라 제조하였다 :
에틸 페닐아세테이트(3.13 mmol), 시아노피리딘(6.24 mmol)과 n-부탄올(1.2 ml)에 용해된 메톡시화나트륨(3.5 mmol)의 교반된 혼합물 110 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 농축시키고, 물(4 ml)에서 용해시키고, 수성의 포화된 염화암모늄(2 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 뜨거운 메탄올에서 재결정화하였다.
다음 화합물들을 적절한 출발물질을 사용하여 본 과정에 의하여 제조하였다.
8-1 5-페닐-2,6-비스-(4-피리딜)-4-(3H)피리미딘온: MS (m/z) : 327.2 (M+H)+; C20H14N4O requir. 326.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.78, 8.47, 8.13 (3m, 각 2H, Pyrid.), 7.40-7.14 (m, 7H, Ph, PhF).
8-2 5-(4-플루오로페닐)-2,6-비스-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 345.2 (M+H)+; C20H13FN4O requir. 344.41H-NMR (DMSO-d6) : d 8.80, 8.49, 8.13 (3m, 각 2H, Pyrid.), 7.40-7.08 (m, 6H, Ph, PhF, Pyrid).
8-3 2,5,6-트리스-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온을 메톡시화 나트륨 존재하에 에틸 4-피리딜아세테이트와 4-시아노피리딘을 반응시켜 일반적 과정에 의하여 제조하였다 : MS (m/z) : 328.2 (M+H)+; C19H13N5O requir. 327.4.1H-NMR (DMSO-d6) : 8.65, 8.45, 8.35, 8.18, 7.25, 7.13 (6m, 각 2H, Pyrid.).
8-4 5-(4-플루오로페닐)-2,6-비스-(3-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 345.2 (M+H)+; C20H13FN4O requir. 344.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 9.34, 8.77, 8.54, 8.48, 7.78, 7.60, 7.34 (7m, 3x1H, 2H, 3x1H, Pyrid.), 7.26, 7.15 (2m, 각 2H, PhF).
실시예 9
3-(3-트리메틸실릴-2-프로핀일)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온
브롬화에틸 대신에 3-브로모-1-(트리메틸실릴)-1-프로핀을 사용한 3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온에서와 마찬가지로 표제 화합물의 제조를 실행하였다.
실시예 10
6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-7-피리딘-4-일-1H-이미다조(1,2-a)피리미딘-5-온
3-(3-트리메틸실릴-2-프로핀일)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(50 mg, 0.12 mmol)과 3-페닐-1-프로필아민(67 mg, 0.47 mmol)의 순수한 화합물을 190 ℃ 로 17 시간 동안 가열하였다 23 ℃ 로 냉각시킨후에, 반응 혼합물을 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기로 1 % MeOH ; CHCl3, 2 %, 그리고나서 3 %)를 직접 실시하여 정제하여서 바람직한 산물을 수득하였다 : MS (m/z) 439 (M+H)+.
실시예 11
6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-벤질-7-피리딘-4-일-1H-이미다조(1,2-a)피리미딘-5-온
3-페닐-1-프로필아민 대신에 벤질아민을 사용한 6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-7-피리딘-4-일-1H-이미다조(1,2-a)피리미딘-5-온 에서와 마찬가지로 표제 화합물의 제조를 실행하였다 ; MS (m/z) 411 (M+H)+.
실시예 12
6-치환된 3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈의 제조에 관한 일반적 과정.
단계 A 1-알일-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: 제조에 관한 일반적 과정:
얼음 중탕 온도에서, 피페리딘(206 ml), 아세트산(206 ml)과 4-피리딘카르복살데히드(1.6 ml, 16.6 mmol)을 혼합하였다. 그리고나서 아세토페논(12.0 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 로 1 시간 반 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성의 탄산수소나트륨과 물로 세척하고 건조, 증발시켰다. 정제되지 않은 산물을 실리카 겔(헥산 - 아세톤 = 3 : 1)의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
다음 화합물은 적절한 아세토페논 유도체를 사용하여 본 과정에 의하여 제조하였다 ;
1-페닐-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) 210.1 (M+H)+;; C14H11NO requir. 209.3.
1-(4-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 224.2 (M+H)+; C15H13NO requir. 223.3.
1-(4-에틸페닐)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 237.28 (M+H)+; C16H15NO requir. 23.7.3.
1-(4-이소프로필페닐)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 252.0 (M+H)+; C17H17NO requir. 251.3.
1-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3-프로펜-1-온: MS (m/z) : 223.8 (M+H)+; C15H13NO requir. 223.3.
1-(2,4-디메틸페닐)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 238.0 (M+H)+; C16H15NO requir. 237.3.
1-(2-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 240.0 (M+H)+; C15H13NO requir. 239.3.
1-(4-클로로페닐)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 244.0 (M+H)+; C14H10C1NO requir. 243.7.
1-(4-시아노페닐)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 235.1 (M+H)+; C15H10N2O requir. 234.3.
1-(a-나프틸)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 260.0 (M+H)+; C18H13NO requir. 259.3.
1,3-비스-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 211.0 (M+H)+; C13H10N2O requir. 210.2.
3-(4-피리딜)-1-(2-티엔일)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 216.0 (M+H)+; C12H9NOS requir. 215.3.
1-(2-푸릴)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: MS (m/z) : 200.0 (M+H)+; C12H9NO2requir. 199.2.
1-시클로헥실-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온은 아세틸시클로헥산을 사용해 같은 방법으로 제조했다 : MS (m/z) : 216.2 (M+H)+; C14H17NO requir. 215.3.
1-삼차-부틸-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온: 3,3-디메틸-2-부탄온(2.5 ml, 20.0 mmol), 4-피리딘카르복살데히드(2.15 ml, 22.3 mmol), 에탄올(7.6 ml), 및 4.5 % 수성 수산화나트륨(4.6 ml)의 혼합물을 12 시간 실온에 두었다. 그것을 디클로로메탄으로 희석시키고 수성 염산 및 물로 세척하고 건조시킨 후 증발시켰다. 연속적 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트 = 3 : 1)로 표제 화합물을 수득했다. MS (m/z) : 190.4 (M+H)+; C12H15NO requir. 189.3.
단계 B 6-치환된 3-페닐-4-(4-피리딜)-2-(1H)피리돈의 제조에 관한 일반적 과정:
페닐아세트아미드(880 mg, 6.51 mmol)와 에탄올(5 ml)의 교반 혼합물에 나트륨(40 mg, 1.74 mmol)을 용해시켰다. 용해되는 한도내에서 치환된 3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온(5.4 mmol)을 에탄올성 용액(20 ml)형태로 환류성 페닐아세트아미드용액에 첨가하거나 고형물 형태로 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에서 1 시간 반동안 설치하고 나서 실온으로 될때까지 방치하였다. pH 값이 5 가 될때까지 2 N 염산을 첨가하고 약간의 물을 첨가하였다. 본 혼합물에서 결정화된 산물을 여과하고 에탄올, 물, 에탄올 순으로 세척하고 메탄올에서 재결정화 하였다. 만일 염산을 첨가한 반응 혼합물로 산물이 결정화되지 않으면, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 취했다. 유기 용액을 물로 세척하고 건조, 증발시켰다. 결과적으로 생성된 산물은 뜨거운 아세톤에서 결정화하고 메탄올에서 재결정화 하였다
다음 화합물은 실시예 12.a 에 기술한 2-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온 유도체를 사용하여 본 과정에 따라 제조하였다 :
12-1 3,6-디페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 325.4 (M+H)+; C22H16N2O requir. 324.4.1H-NMR (DNSO-d6) : d 8.63 (m, 2H, Pyrid.), 7.86 (m, 2H), 7.58-7.45, 7.29-7.08 (2m).
12-2 6-(4-메틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 339.2 (M+H)+; C23H18N2O requir. 338.4.1H-NMR (DNSO-d6) : d 8.44 (m, 2H, Pyrid.), 7.79 (d, 2H), 7.32 (d, 2H) 7.26-7.01 (m, 7H, Ph, Pyrid),6.67 (bs, 1H).
12-3 6-(4-에틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 353.0 (M+H)+; C24H20N2O requir. 352.4.1H-NMR (DㅡSO-d6) : d 8.42 (m, 2H, Pyrid.), 7.79 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24-7.06 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6.65 (bs, 1H, CH=), 2.66 (q, 2H, CH2), 1.21 (t, 3H, CH3).
12-4 6-(4-이소프로필페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 367.0 (M+H)+; C25H22N2O requir. 366.5.1H-NMR (DNSO-d6) : d 8.45 (m, 2H, Pyrid.), 7.82 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.28-7.10 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6.67 (bs, 1H, CH=), 2.98 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.27, 1.25 (2s, 각 3H, 2CH3).
12-5 6-(4-메틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 339.2 (M+H)+; C23H18N2O requir. 338.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.40 (m, 2H, Pyrid.), 7.45-7.09 (m, 11H, Ph, Pyrid.), 6.21 (bs, 1H, CH=), 2.39 (s 3H, CH3).
12-6 6-(2,4-디메틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 353.0 (M+H)+; C24H20N2O requir. 352.4.1H-NMR (DMSO-d6): d 8.42 (m, 2H, Pyrid.), 7.29 (d, 1H), 7.23-7.06 (m, 9H, Ph, Pyrid.), 6.17 (bs, 1H, CH=), 2.34, 2.31 (2s, 각 3H, 2CH3).
12-7 6-(2-메톡시페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 355.0 (M+H)+; C23H18N2O2requir. 354.4.1H-NMR (DMSO-d6): d 8.41 (m, 2H, Pyrid.), 7.49 (bd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.24-7.06 (m, 8H, Ph, Pyrid.), 7.02 (dt, 1H), 6.32(bs, 1H, CH=), 3.82, (s, 3H, CH3).
12-8 6-(2-클로로페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 359.2 (M+H)+; C22H15N2O requir. 358.8.1H-NMR (DMSO-d6): d 8.42 (m, 2H, Pyrid.), 7.93 (bd, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.26-7.08 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6.80 (bs, 1H, CH=).
12-9 6-(4-시아노페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 350.2 (M+H)+; C23H15N3O requir. 349.4.1H-NMR (DMSO-d6): d 8.45 (m, 2H, Pyrid.), 8.16 (bd, 2H), 7.98 (m, 2H), 7.32-7.00 (m, 8H, Ph, Pyrid., CH=).
12-10 6-(a-나프틸)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 375.0 (M+H)+; C26H18N2O requir. 374.5.1H-NMR (DMSO-d6): d 8.38 (m, 2H, Pyrid.), 8.06-7.98 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 7. 62-7.54 (m, 3H), 7.25-7.11 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6.38 (bs, 1H, CH=).
12-11 3-페닐-4,6-비스-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 326.0 (M+H)+; C21H15N3O requir. 325.4.1H-NMR (DMSO-d6: d 8.69, 8.43 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.92 (bs, 1H), 7.28-7.05 (m, 8H).
12-12 3-페닐-4-(4-피리딜)-6-(2-티엔일)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 331.0 (M+H)+; C20H14N2OS requir. 330.4.1H-NMR (DMSO-d6): d 8.44, (m, 2H, Pyrid.), 7.90, 7.70 (2bd, 각 1H), 7.28-7.08 (m, 9H).
12-13 6-푸릴-4-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 315.0 (M+H)+; C20H14N2O2requir. 314.4.1H-NMR (DMSO-d6) : 8.44,(m, 2H, Pyrid.), 7.90, (S, 1H), 7.43. (bs, 1H), 7.27-7.08 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6.71 (m, 2H).
12-14 6-시클로헥실--3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 331.2 (M+H)+; C22H22N2O requir. 330.4.1H-NMR (DMSO-d6): d 8.40 (m, 2H, Pyrid.), 7.22- 7.13, 7.10-7.03 (2m, 7H, Ph, Pyrid.), 6.04 (bs, 1H, CH=), 1.95-1.15 (m, 11H, cyclohex.).
12-15 6-삼차-부틸-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈: MS (m/z) : 305.0 (M+H)+; C20H20N2O requir. 304.4.1H-NMR (DMS0-d6): d 8.39(m, 2H, Pyrid.), 7.20- 7.12, 7.10-7.02 (2m, 7H, Ph, Pyrid.), 6.02 (bs, 1H, CH=), 1.31 (s, 9H, 3CH3).
R1 = (CH3)3C-
실시예 13
(S)-1,2-벤질에틸렌디아민의 제조과정
(S)-1,2-벤질에틸렌디아민 : 디아민은 수소화 리튬 알루미늄하에 L-페닐알라닌 아미드의 환원반응에 의해서 문헌(H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger 과 H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990))에 따라 제조하였다. (R)-에난시오머는 D-페닐알라닌 아미드로부터 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 14
2-(((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
2-(((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 :
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(25 ㎎, 0.058 mmol) 및 아세트산 무수물(200 ㎖)이 메탄올(2 ㎖)에 녹아있는 용액을 1 시간동안 상온에서 방치하였다. 증발 후 이어서 결과생성물에 실리카 겔(10 % 메탄올/디클로로메탄)의 칼럼상 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 수득했다.
MS (m/z) : 472.3 (M+H)+; C27H26FN5O2requir. 471.5.
실시예 15
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 :
나트륨 트리아세톡시보로히드리드(23㎎, 0.109mmol)를 1,2-디클로로에탄(0.8 ㎖)안에 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산(50 ㎎, 0.107 mmol), 트리에틸아민(15 ㎖, 0.108 mmol) 및 아세톤(7.9 ㎖, 0.108 mmol)를 녹인 교반 용액에 가했다. 4 시간 후 반응물은 디클로로메탄을 가지고 추출, 유기용액의 건조 및 증발 후 포화된 수성 탄산수소나트륨 첨가에 의해 퀸칭하였다. 실리카 겔(10 % 메탄올/클로로포름)칼럼 상 크로마토그래피를 실시하여 4N 염산/디옥산(21 mml, 0.08 mmol)의 메탄올성 용액(1 ㎖)으로의 첨가 및 연속적 증발에 의해 모노염산으로 전환되는 유리염기로서 표제화합물을 수득하였다. : MS (m/z) : 472.1 (M+H)+; C28H30FN5O requir. 471.6 (유리 염기).
실시예 16
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 시클로헥산온을 이용하여 5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온은 5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온처럼 같은 방법으로 제조하였다. : MS (m/z) : 511.6 (M)+; C31H34FN5O requir. 511.6 (유리 염기).
실시예 17
2-(((S)-2-N-n-부틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 제조과정
2-(((S)-2-N-n-부틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (28 ㎎, 0.13 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (0.8 ㎖) 안에 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(41 ㎎, 0.095 mmol) 및 부티르알데히드(8.5 ㎖, 0.094 mmol)를 녹인 교반용액에 가했다. 2 시간 후, 반응물은 디클로로메탄을 가지고 추출, 유기용액의 건조 및 증발 후 포화된 수성 탄산수소나트륨 첨가에 의해 퀸칭하였다. 실시카 겔(5 % 메탄올/클로로포름)칼럼 상 크로마토그래피를 실시하여 4N 염산/디옥산(12 mml, 0.048 mmol)의 메탄올성 용액(1 ㎖)으로의 첨가 및 연속적 증발에 의해 모노염산으로 전환되는 유리염기로서 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 486.2 (M+H)+; C29H32FN5O requir. 485.6 (유리 염기).
실시예 18
(S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필아민의 제조과정.
(S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필아민 : 나트륨 트리아세톡시히드리드(13.0 g, 61.3 mmol)을 1,2-디클로로에탄(77 ㎖)에 녹인 페닐알라닌 아미드 (3.6 g, 21.9 mmol)및 37 % 포름알데히드 용액(4.4 ㎖, 58.7 mmol)의 교반용액에 가했다. 2 시간 교반후, 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨 첨가에 의해 퀸칭하였다. 수산화칼륨 펠릿을 가하고 이어서 디클로로메탄으로 추출, 유기용액의 건조 및 증발하였다. 결과되는 (S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필아미드를, 표제화합물을 제공하는 문헌(H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger 과 H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990))에 따라 수소화 리튬 알루미늄을 가지고 환원시켰다.
실시예 19
2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필-아미노)-5-(4-플루오로페닐-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정.
단계 A. 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 메탄올(100 ㎖) 및 물(45 ㎖)에 녹인 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(400 ㎎, 1.22 mmol) 및 OxoneR(퍼옥시모노술페이트, 2.3 g, 3.74 mmol)의 혼합물을 13 시간 교반시켰다. 용매는 약 50 ㎖ 로 농축하고 디클로로메탄으로 추출, 유기용액의 건조 및 증발하였다. 결과물 흰색 고체는 다음단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 B. 2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필-아미노)-5-(4-플루오로페닐-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 초기 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(430 ㎎, 1.19 mmol) 및 (S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필아민(600 mml, ∼3.4 mmol)의 혼합물을 1 시간 상온에서 교반시키고 나서 50 ℃ 로 간단히 가열했다. 실리카 겔 (3∼5 % 메탄올/클로로포름) 상 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 4N 염산/디옥산(160 mml, 0.64 mmol)의 메탄올성 용액(4 ㎖)로의 첨가 및 연속적 증발에 의해 모노염산으로 전환되는 유리염기로서 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 458.0 (M+H)+; C27H28FN5O requir. 457.5 (유리 염기).
실시예 20
5-(4-플루오로페닐)-6-(4-(2-아세트아미도)-피리딜)-2-티오알킬-4(3H)-피리미딘온
단계 A. 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-(2-아세트아미도)-피리딜))-프로피오네이트 : 65 ㎖ 안의 수산화 암모늄으로 농축된 2-클로로이소니코틴산(25.0 g, 0.16 mol)의 용액을 72 시간 강철 봄(bomb)안에서 205 셀시우스로 가열했다. 23 C 로 냉각후 용액은 6N HCl 을 사용하여 pH 1 로 산성화시키고 반응하지 않은 출발물질을 제거하기 위해 연속적으로 여과시켰다. 그 용액을 진공에서 원래 부피(근사치 200 ㎖)의 1/4 로 농축시키고 1N NaOH 를 사용하여 조심스럽게 pH 6 으로 맞추었다. 0 C 에서 20 시간 뿌연 용액을 방치한 후 기대했던 2-아미노이소니코틴산이 여과되었다. 에탄올(600 ㎖)에 현탁시킨 2-아미노이소니코틴산의 현탁액으로 디옥산 안의 4N 무수 HCl 47.1 ㎖ 를 가했다. 20 시간 환류하면서 가열한 후 부가적으로 4N 무수 HCl 47.1 ㎖ 을 가하고 반응물은 부가적으로 20 시간 환류하면서 가열했다. 후드에서 질소증기로 농축하고 나아가 진공에서 농축하였고 남아있는 고체를 포화된 중탄산염(200 ㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하고, 건조시켰다(Na2SO4). 진공에서 농축 후 바라던 에틸 2-아미노이소니코틴산염을 획득하였다. 아르곤 기체 하 0 C 에서 피리딘(45 ㎖)안의 에틸 2-아미노이소니코틴산 용액으로 염화에틸을 5 분간 점적으로 가했다. 0 C 에서 2 시간 후 반응물을 얼음 300 g 위로 유출시키고, 에틸 아세테이트로 추출, 물(2 × 100 ㎖)로 씻은 뒤 소금물(2 × 100 ㎖)로 씻고 건조시켰다(Na2SO4). 진공에서 농축 후 잔류물을 착색제 크로마토그래피(단계적 기울기 에틸아세테이트 : 헥산 1 : 4 그리고 나서 에틸아세테이트 : 헥산 1 : 1)에 적용함으로써 정제시켜 에틸 2-아세트아미도이소니코티네이트를 얻었다.
-78 C 에서 디이소프로필 아민(14.15㎖, 101mmol) 및 THF(40㎖)의 용액으로 5분간 n-부틸 리튬(38.1㎖, 95mmol)을 점적으로 가했다. 10분후 에틸 4-플루오로페닐아세테이트(17.3 g, 95 mmol)를 건조 THF 40 ㎖ 에 가했다. 10 분후 에틸 2-아세트아미도이소니코티네이트(6.0 g, 29 mmol)이 건조 THF 20 ㎖ 에 가해졌다. 반응물은 밤새 23 C 로 가열하고 나서 아세트산(95 mmol)을 일정 비율로 가했다. 반응물은 진공에서 농축되었고 반복적으로 포화된 중탄산염(200 ㎖)과 에테르(300 ㎖)사이로 분배시켰다. 결합된 중탄산염 층을 10 % 시트르산으로 중화시키고 에틸 아세테이트(2 × 300 ㎖)로 추출했다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켜 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-(2-아세트아미도)-피리딜)-프로피오네이트를 얻었다.
단계 B. 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-(2-아세트아미도)피리딜))-2-티오우라실 : 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-(2-아세트아미도)-피리딜)-프로피오네이트(1.3 g, 3.78 mmol) 및 티오우레아(863 ㎎, 11.3 mmol)를 매우 효율적인 교반으로 무수 p-크실렌(15 ㎖)에서 현탁시켰다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 혼합물(38 ㎎)로 가하고 계속적으로 물(0.1 ㎖)을 제거하는 딘-스타크(Dean-Stark) 도구를 사용하여 12-16 시간 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 어두운 갈색 고체는 뷔흐너 깔때기를 사용하여 여과했다. 수집된 고체를 아세톤(25 ㎖)에서 현탁시키고 여과했다. 아세톤은 티오우레아 미소량을 함유한 생성물을 씻고 뜨거운 물(20-30㎖)로 분쇄함으로써 제거하였다. 생성물을 여과하고 톨루엔으로 공비시킴(azeotroping)에 이어 공기 건조시켰다.
실시예 21
(S)-2-N-에틸아미노-3-페닐프로필아민의 제조과정
(S)-2--N-에틸아미노-3-페닐프로필아민 : 아세트산 무수물(1.2 ㎖, 12.7 mmol)을 메탄올(25 ㎖)안의 L-페닐알라닌 아미드(1.0g, 6.10mmol)의 교반 용액에 가했다. 상온에서 1.5시간 후, 오일 펌프 진공에서 건조함으로써 증발시켰다. 결과물인 L-N-에틸페닐알라닌 아미드(6.1mmol)을 55 ℃에서 4 시간동안 테트라히드로퓨란(65 mml)안에서 수소화 리튬 알루미늄(570 ㎎, 15.0 mmol)으로 환원시켰다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 추출, 건조 및 증발에 이어 포화 수성 탄산수소나트륨으로 유출시켰다. 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 트리에틸아민 = 90 : 7 : 3)로써 노란색깔이 도는 오일로서 아민을 얻었다. MS(m/z): 179.1 (M+H)+; C11H18N2requir. 178.3.
실시예 22
2-아미노-2-메틸-3-페닐프로필아민의 제조과정
2-아미노-2-메틸-3-페닐프로필아민 : 수성 28 % 수산화암모늄(50 ㎖)안의 상업적으로 유용한 D,L-a-메틸페닐알라닌 메틸 에스테르 (5.0 g, 25.7 mmol)의 용액을 3 일동안 상온에 두었다. 결과물인 D,L-a-메틸페닐알라닌 아미드의 흰색 침전물을 여과시키고 건조시켰다(2.5g). 이 물질(2.0 g, 11.22 mmol)을 24시간동안 끓는 테트라히드로퓨란에서 수소화 리튬 알루미늄(1.3 g, 34.26 mmol)으로 환원시켰다. 이 반응물은 얼음중탕 온도에서 황산 나트륨 10 수화물의 첨가에 의해 퀸칭시켰다. 염들을 여과하고 증발하여 표제 화합물을 오일로서 남겼다. MS(m/z): 165.1 (M+H)+; C10H16N2requir. 164.2. 대안적인 제조방법은 M. Freiberger and R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 에 제시되어 있다.
실시예 23
2-메틸-3-페닐프로필아민의 제조과정
2-메틸-3-페닐프로필아민 : 테트라히드로퓨란 (184 ㎖)안의 상업적으로 유용한 2-메틸-3-페닐프로필아미드(4.32 g, 26.5 mmol) 및 수소화 리튬 알루미늄(1.3 g, 34.3 mmol)의 혼합물을 상온에서 5 시간 교반시켰다. 그것을 수성 포화 황산나트륨으로 유출시키고 디클로로메탄으로 추출한 후 이어 유기용액의 건조 및 오일로 아민을 제공하기 위해 증발하였다. 다른 합성법은 예를들어 Dornow and Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954)에 제시되어 있다.
실시예 24
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-메틸-3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정.
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-메틸-3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 정제되지 않은 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(520 mg, 1.45 mmol) 및 2-메틸-3-페닐프로필아민(1.5 g, 10.1 mmol)의 혼합물을 30 분간 50 ℃ 에서 가열하였다. 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(2∼5% 메탄올/디클로메탄; 헥산-아세톤 = 2 : 1)로 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 429.4 (M+H)+; C26H25FN4O requir. 428.5 (유리 염기).
실시예 25
1-페닐-1,3-프로판디아민의 제조과정
1-페닐-1,3-프로판디아민 : 3-페닐-3-아미노프로피온산 (S. G. Cohen and S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86, 725-728, 1964)은 문헌 (M. Kojima and J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982)) 에 제시된 바와 같이 1-페닐-1, 3-프로판디아민으로 전환되었다. 유사하게 1-(2-플로오로페닐)-1,3-프로판디아민, 1-(2-메틸페닐)-1, 3-프로판디아민 및 1-(2-클로로페닐)-1,3-프로판디아민을 제조했다.
실시예 26
3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 브롬화 에틸(600 ㎖, 8.03 mmol)을 상온에서 N,N-디메틸포름아미드(60 ㎖)안의 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(1.8g, 5.97mmol) 및 수소화나트륨 (60 % 오일 현탁액, 320 mg, 8 mmol)의 교반된 혼합물에 가했다. 브롬화 에틸(2 x 600 ㎖, 2 x 8.03 mmol)을 2 시간 후와 3.5 시간 후에 좀더 가했다. 8 시간 후 반응혼합물을 아세트산으로 중화시키고 증발했다. 잔여분을 디클로로메탄안에 취하고 유기 용액을 물로 씻고 건조하고 증발하였다. 실리카 겔(헥산-아세톤 = 3 : 1, 2 : 1)의 칼럼상 착색제 크로마토그래피는 두번째 주요한 구획에서 표제화합물을 고체로 수득케 했다.
실시예 27
3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 메탄올 (71 ㎖)안의 3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(300 mg, 0.88 mmol) 및 OxoneR(칼륨 퍼옥시모노술페이트, 2.54 g, 4.14 mmmol)의 혼합물과 물(33 ㎖)을 14 시간 교반시켰다. 용매를 약 35 ㎖로 농축시키고 이어서 디클로메탄으로 추출, 건조 및 증발했다. 결과물인 흰색 고체는 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
실시예 28
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (150mg, 0.44mmol) 및 (S)-1, 2-벤질에틸렌디아민 (200㎖, ∼1.3mmol)의 혼합물을 4.5시간 190℃에서 가열했다. IatrobeadsR(클로로포름 : 메탄올 : 트리에틸아민 = 90 : 7 : 3)위의 칼럼 크로마토그래피로써 표제화합물을, 2N 염산 (165㎖, 0.33mmol) 및 메탄올 (1.5㎖)의 첨가에 의해 결정화 모노염산으로 변환되는 유리염기로 수득했다. 여과로 표제화합물을 수득했다 MS(m/z) : 444.0 (M+H)+; C265H27FN5O requir. 443.5 (유리 염기).
실시예 29
3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-((2-메티-3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-((2-메티-3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 정제되지 않은 3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (320mg, 0.89mmol) 및 2-메틸-3-페닐 프로필 아민(600㎖, ∼4mmol)을 2시간 60℃에서 가열했다. 실리카 겔(헥산-아세톤 = 2 : 1 ; 2-5% 메탄올/디클로메탄)상 칼럼 크로마토그래피로 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 443.2 (M+H)+; C27H27FN4O requir. 442.5.
실시예 30
3-(2-메틸페닐)프로필아민의 제조과정
3-(2-메틸페닐)프로필아민 : 아프곤 기체하에 디에틸 시아노메틸포스포네이트(5.0 ㎖, 30.9 mmol)를 테트라히드로퓨란(50㎖)안의 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액, 1.24 g, 31 mmol)의 교반하는 현탁액에 가했다. 30 분후, 2-메틸벤즈알데히드(3.6 ㎖, 31.1 mmol)을 가하고 1 시간동안 계속 교반시켰다. 반응물은 물의 첨가로 퀸칭하고 디클로로메탄으로 추출하고 이어 건조 및 유기용액의 증발을 실시했다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 오일상태 2-(2-메틸페닐)아크릴로니트릴을 수득했다. 메탄올(125 ㎖)안의 이 물질(3.8 g), 10 % 탄소에 입힌 팔라듐(3.8 g) 및 12N 염산 (11.8 ㎖, 142 mmol)을 대기압하에 2 일동안 수소로 수소첨가반응시켰다. 여과로 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 결과 물질을 디클로로메탄과 물 사이로 분배하였다. 수성층을 10N 수산화나트륨으로 염기화하고 디클로로메탄으로 추출하고 이어서 건조 및 증발시켰다. 결과물질을 실리카 겔 칼럼(클로로포름 : 메탄올 : 트리에틸아민 = 85 : 10 : 5)상에서 정제하여 표제화합물을 오일로 수득했다.
실시예 31
2-아미노-3-(2-플루오로페닐)-프로필아민의 제조과정
단계 A. 메틸 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트 : (D,L)-(2-플루오로-페닐)알라닌 5 g(27.3 mmol)을 50 ㎖ 메탄올성 HCI 에서 현탁시키고 상온에서 3일간 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 건조시켜 노란색 오일을 얻었다. MS (m/z) : 198 (M+H)+; C10H12FNO2requir. 197.2.
단계 B. 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피온아미드 : 메틸 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트를 30% 수산화암모늄 50㎖ 에서 현탁시키고 상온에서 18시간 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 찬물로 씻고 2-아미노-3-(2-플로오로페닐)프로피온아미드를 흰색고체로 수득했다. MS(m/z): 183.1 (M+H)+; C9H11FN2O requir. 182.2.
단계 C. 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)-프로필아민 : 아르곤하에 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피온아미드를 주의깊게 LAH(1.0 g, 26.3 mmol) 및 20 ㎖ THF 의 칠드(5) 혼합물에 가했다. 그런다음 반응물은 10시간동안 환류에서 가열했다. 반응물을 5℃로 냉각하고 주의깊게 Na2SO4·10H2O 로 처리했다. 결과혼합물을 18시간동안 교반시킨 후 고체를 제거하기 위해 여과시켰다. 거른 액을 진공에서 농축시켜 호박색(amber)오일을 얻었다. MS(m/z) : 169 (M+H)+; C9H13FN2requir. 168.19.
실시예 32
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
5-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 에틸 클로로포름산염 (56.8 ㎕, 0.59 mmol)을 얼음중탕 온도에서 테트라히드로퓨란(9 ㎖)에 용해된 N-(삼차 - 부톡시카르보닐)글리신(104 mg, 0.59 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(65.3 ㎕, 0.59 mmol)의 교반 용액에 가했다. 50 분후, 테트라히드로퓨란(9 ㎖)에 용해된 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(250 mg, 0.58 mmol)을 얼음 중탕 온도에서 가했다. 2 시간 이내에 혼합물이 상온으로 도달하도록 했다. 그것을 디클로로메탄으로 희석시키고 수성 탄산수소나트륨으로 씻고 이어서 유기용액의 건조 및 증발을 실시하였다. 결과물질을 메탄올(1.2 ㎖)에서 용해시키고 4N 염화수소/디옥산(1.2 ㎖)을 가했다. 상온에서 1 시간 후 그것을 증발시키고 잔여물을 디클로로메탄에 취하고 이어서 수성 탄산수소나트륨으로 씻고, 유기용액의 건조 및 증발을 실시했다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 - 메탄올 - 농축 수산화 암모늄 = 93 : 7 : 0.7)로 4N 염화수소/디옥산 (112 ㎕, 0.45 mmol)의 메탄올성 용액(3 ㎖)으로의 첨가에 이은 증발에 의하여 염산으로 전환되는 유리염기로서 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 487.1 (M+H)+; C27H27FN6O2requir. 486.6 (유리 염기).
따라서, 2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산을 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노))-3-메틸-5-(3-메틸페닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온으로부터 제조했다.
실시예 33
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-히드록시아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-히드록시아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 염화 아세톡시아세틸 (55 ㎕, 0.51 mmol)을 얼음중탕 온도에서 디클로로메탄(4 ㎖)안에 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(200 mg 0.466 mmol) 및 트리에틸아민(130 ㎕, 0.93 mmol)이 용해된 교반 용액에 가했다. 50분 후, 메탄올을 점적으로 첨가함으로써 반응물을 퀸칭하고 증발하였다. 결과적 물질은 메탄올/물/트리에틸아민(3 ㎖)의 1 : 1 : 1 혼합물에서 취하였고 밤새 방치하였다. 증발 및 연속적인 칼럼 크로마토그래피 (3-7% 메탄올/클로로포름)로 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 488.3 (M+H)+; C27H26FN5O3requir. 487.5.
실시예 34
5-(4-플루오로페닐)-2-(2-((3-N-메틸우레이도)-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
5-(4-플루오로페닐)-2-(2-((3-N-메틸우레이도)-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 메틸 이소시아네이트(6㎕, 0.102mmol)를 15 ℃ 에서 디옥산 (1.5 ㎖)에 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(43.6 mg, 0.102 mmol)이 용해된 용액에 첨가했다. 15분후, 용매를 증발시키고 반응생성물은 실리카 겔 칼럼(5-7 % 메탄올/클로로포름)을 실시하여 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 486.6 (M+H)+; C27H27FN6O2requir. 486.6.
실시예 35
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-2-((2-피롤리딘일-3-페닐프로필)-아미노)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-2-((2-피롤리딘일-3-페닐프로필)-아미노)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 얼음중탕 온도에서 N, N-디메틸포름아미드(8 ㎖)안에 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (300 mg, 0.70 mmol)이 용해된 용액에 수소화 나트륨(60 % 오일현탁액, 84 mg, 2.1 mmol)을 가했다. 30 분후, 1,4-디브로모부탄(108 ㎕, 0.91 mmol)을 가했다. 얼음중탕 온도에서 30 분간 교반을 계속시키고 상온에서 20 시간 했다. 그것을 아세트산으로 중화시키고 이어 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 = 93 : 7 ; 디클로로메탄 - 메탄올 - 농축 수산화암모늄 = 97 : 7 : 0.7)에서 정제시켰다. 결과적 생성물은 4N 염화수소/디옥산(37 ㎕)의 메탄올릭 용액(2 ㎖)으로의 첨가 및 연속적 증발에 의해 염산으로 전환하였다. MS (m/z): 484.6 (M+H)+; C27H10FN5O) requir. 483.6 (유리염기).
실시예 36
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 1,2-디클로로에탄(0.4 ㎖)에 2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (21.8 mg, 0.051 mmol) 및 아세톤 (4.5 ㎕, 0.061 mmol)이 용해된 교반 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (12.9 mg, 0.061 mmol)을 가했다. 2.5 시간 후 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨의 첨가로 퀸칭시키고 이어 디클로로메탄으로 추출, 유기용액의 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔의 칼럼상 크로마토그래피 (10 % 메탄올/클로로포름)로써 4N 염산/디옥산(12.2 ㎕)의 메탄올성 용액(1 ㎖)으로의 첨가 및 연속 증발에 의해 모노염산으로 전환되는 유리염기로 표제화합물을 수득했다. MS (m/z): 472.0 (M+H)+; C28H30FN5O requir. 471.6 (유리 염기).
실시예 37
5-(4-플루오로페닐)-2-(((R)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
5-(4-플루오로페닐)-2-(((R)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산을 그것의 S-에난시오머에 대해 상기와 같이 5-(4-플루오로페닐)-2-(((R)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 으로부터 제조했다. MS (m/z) : 472.1 (M+H)+; C28H30FN5O requir. 471.6 (유리 염기).
실시예 38
2-(((S)-3-아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
2-(((S)-3-아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 메탄올(1 ㎖)안에 2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(23.8 mg, 0.055 mmol) 및 아세트산 무수물(20 ㎕, 0.21 mmol)을 용해시킨 용액을 상온에서 30 분간 두었다. 증발후의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올-수산화암모늄 = 93 : 7 : 0.7)로 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z): 472.2 (M+H)+; C27H26FN5O2requir. 471.5.
실시예 39
(S)-1-페닐-1, 3-프로판디아민의 제조과정
(S)-1-페닐-1, 3-프로판디아민 : S-3-N-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피온니트릴을 D-(-)-α-페닐글리시놀로부터 문헌 (W.J. Wheeler 과 D.D. O,Bannon, J. Label. Compds. Radiopharm. XXXI (4), 305-315, 1992)에 따라 제조했다. 환원반응 (D. Mitchell 과 T.M. Koenig, Synth. Comm. 25 (8), 1231-1238, 1995)에 대해, 아황산 보란-메틸 복합체(2N, 3 ㎖, 6 mmol)을 테트라히드로퓨란(6 ㎖)에 용해된 니트릴(1 g, 4.06 mmol)용액에 점적으로 가했다. 아황산메틸을 증류시키고 결과되는 용액을 2.5 시간 환류했다. 얼음 - 냉각과 함께 메탄올성 염산(1N, 3 ㎖)을 가하고 이어서 증발시켰다. 잔여물을 메탄올(10 ㎖)에 취하고 4N 염산/디옥산(10 ㎖)을 가했다. 상온에서 1 시간 후 증발하고 결과산물의 수성용액을 디클로로메탄으로 씻었다. 수성용액을 고형 수산화칼륨 첨가에 의해 염기화하고 디클로로메탄 추출을 반복했다. 건조 및 디클로로메탄용액의 증발로 오일상태의 정제되지 않은 디아민을 생성했다. MS(m/z): 150.8 (M+H)+; C9H14N2requir. 150.2.
에난시오머 (R)-1-페닐-1, 3-프로판디아민은 유사하게 L-(+)-α-페닐글리시놀로부터 제조했다.
실시예 40
(2R, 3R)-2-메틸-3-페닐-1,3-프로판디아민의 제조과정.
단계 A : 메틸(2S, 3R, αS)-3-(N-벤질-N-α-메틸벤질아미노)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트는 2R, 3S, αR-에난시오머(S.G. Davies 및 I.A.S. Walters, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1129-1139 (1994))에 대해 제시한 바와 같이 제조했다.
단계 B : 메틸(2S, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 : 빙초산 (260 ㎖)에 용해된 메틸(2S, 3R, αS)-3-(N-벤질-N-α-메틸벤질아미노)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 (13.0 g, 33.55 mmol) 및 10 % 탄소에 입힌 팔라듐(13.0 g)의 혼합물을 24 시간 수소기구하에서 수소첨가반응시켰다. 촉매는 여과에 의해 제거한 후 증발시키고 톨루엔과 함께 공 - 증류시켜 표제화합물을 흰색 고체로 수득했다. MS(m/z) : 194.2 (M+H)+; C11H15NO2requir. 193.3.
단계 C : (2S, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로피온아미드 : 2N 메탄올성 암모니아 (20 ㎖) 및 수산화암모늄 (28-30 %, 40 ㎖)에 메틸(2S, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 (6.3 g, 33 mmol)를 용해시킨 용액을 실온에서 교반시켰다. 4 일후 증발시킨 후 실리카 겔(디클로로메탄 - 메탄올 - 농축 수산화암모늄 = 93 : 7 : 0.7 ; 90 : 10 : 0.8)의 짧은 칼럼 상 크로마토그래피를 실시하여 흰색 고체 아미드를 수득했다. MS(m/z): 179.2 (M+H)+; C10H14N2O requir. 178.2.
단계 D : (2R, 3R)-2-메틸-3-페닐-1,3-프로판디아민 : 수소화 리튬 알루미늄(2.3 g, 60.60 mmol)을 얼음중탕 온도에서 테트라히드로퓨란(54 ㎖)에 녹인 (2S, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로피온아미드(2.6 g, 14.59 mmol)의 교반용액에 여러번 나누어 가했다. 45 분후, 혼합물을 16 시간 환류에서 가열했다. 얼음 - 중탕 냉각과 함께 반응물을 수소발생이 멈출때까지 황산나트륨 10 수화물 및 약간의 메탄올의 단계적 첨가에 의해 퀸칭하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고 디클로로메탄으로 씻었다. 결합된 거른액을 증발시켜 표제화합물을 수득했다. MS(m/z): 165.2 (M+H)+; C10H16N2requir. 164.3.
따라서 에난시오머 (2S, 3S)-2-메틸-3-페닐-1,3-프로판디아민을 메틸(2R, 3S, αR)-3-(N-벤질-N-α-메틸벤질아미노)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트로부터 제조했다. MS(m/z) : 165.3 (M+H)+; C10H16N2requir. 164.3.
유사하게 에난시오머 (2R, 3S)-2-메틸-3-페닐-1, 3-프로판디아민 및 (2S, 3R)-2-메틸-3-페닐-1,3-프로판디아민은 삼차 부틸 (2S, 3S, αR)- 및 -(2R, 3R, αS)-3-(N-벤질-N-α-메틸벤질아미노)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트로부터 제조했다(S. Davies 외 J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993).
실시예 41
2-((S)-3-벤질피페라지니)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
단계 A : (S)-2-벤질피페라진 : 얼음중탕 온도에서 수소화 리튬 알루미늄 (1.6 g, 42.16 mmol)을 (S)-2-벤질피페라진-3, 6-디온 (3.0 g, 14.70 mmol)(상업적으로 유용함) 및 테트라히드로퓨란(80 ㎖)의 교반 혼합물에 여러번 나누어 가했다. 얼음중탕 온도에서 30 분후, 혼합물을 교반과 함께 4 시간 환류시켰다. 수소발생이 멈출때까지 황산나트륨 10 수화물 및 약간의 메탄올의 단계적 첨가에 의해 반응물을 퀸칭하였다. 그것을 여과시켰고 고체는 디클로로메탄으로 여러번 씻었다. 결합된 거른액을 증발시켜 흰색 고체를 얻었다. MS (m/z) : 177.1 (M+H)+; C11H16N2requir. 176.3.
단계 B : 2-((S)-3-벤질피페라지니)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 정제되지 않은 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (434 mg, 1.21 mmol) 및 (S)-2-벤질피페라진(426 mg, 2.42 mmol)의 혼합물을 1 시간동안 105 ℃에서 가열했다. 정제되지 않은 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 - 메탄 = 93 : 7 ; 디클로로메탄 - 메탄올 - 농축 수산화암모늄 = 93 : 7 : 0.7)에 의해 정제시켰다. 결과물질은 4N 염화수소/디옥산(75 ㎕)의 메탄올성 용액(3 ㎖)으로의 첨가 후 증발에 의해 염산으로 전환하였다. MS (m/z) : 456.5 (M+H)+C27H26FN5O requir. 455.5 (유리 염기).
실시예 42
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(3-페닐프로폭시)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(3-페닐프로폭시)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 수소화나트륨 (60% 오일현탁액, 111 mg, 2.79 mmol)을 테트라히드로퓨란(1 ㎖)에 녹은 3-페닐프로판올 (387 mg, 2.85 mmol)의 교반된 용액에 가했다. 기체 발생이 멈춘후, 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (100 mg, 0.279 mmol)을 가하고 혼합물을 30 분동안 60 ℃에서 가열했다. 반응혼합물을 디클로로메탄과 물 사이로 분배시켰다. 유기용액을 소금물로 씻고 건조하고 증발시켰다. 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(헥산 - 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 표제화합물을 수득했다. MS(m/z) : 416.1 (M+H)+; C25H22FN3O2requir. 415.5
실시예 43
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(4-페닐부틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
단계 A : 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-페닐부틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-피리딜)-프로피오네이트 (293mg, 1.02mmol), 4-페닐부탄카르복사미딘 (315mg, 1.79mmol) 및 p-톨루엔술폰산 피리디늄(10mg)을 p-크실렌(10㎖)에 현탁시켰다. 효율적인 교반과함께 계속적으로 물을 제거하는 딘-스타크(Dean-Stark) 도구를 사용해 반응물을 환류하며 가열했다. 16 시간 후, 용매를 증발시키고 생성물을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(3% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제시킨 후 아세톤으로 재결정화했다. MS (m/z) : 400.3 (M+H)+; C25H22FN3O requir. 399.5.
단계 B : 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(4-페닐부틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : N, N-디메틸포름아미드(5㎖)에 녹인 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-페닐부틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (140mg, 0.351mmol) 및 탄산칼륨 (49mg, 0.351mmol)의 교반혼합물에 요오드화메틸(22㎕, 0.351mmol)을 가했다. 75 분 후, 그것을 증발시키고 결과산물을 실리카겔 칼럼 (헥산 - 아세톤 = 3 : 1; 2 : 1)상에서 정제시켜 표제화합물을 수득했다. MS(m/z): 414.3 (M+H)+; C26H24FN3O requir. 413.5.
실시예 44
표 I 에서 보여지는 화합물들은 실시예 1-43 의 제조과정을 사용하여 제조했다.
실시예 45
표 Ⅱ 에서 보여지는 화합물들은 실시예 1-43 의 제조과정을 사용하여 제조할 수 있는데, 여기서 R11은 3-메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐 및 3,4-디메틸페닐을 나타낸다.
실시예 46
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
단계 A. 6-(4-피리딜)-2-티오우라실 : 에틸 이소니코티노일 아세테이트(5 g, 25.89 mmol) 및 티오우레아(5.94 g, 77.64 mmol)를 강력한 교반으로 무수 p-크실렌(100 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물에 p-톨루엔술폰산 피리디늄(150 ㎎)을 가하고 물(0.5 ㎖)을 계속 제거하는 딘 - 스타크 도구를 사용해 12-16 시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고 어두운 갈색 고체를 여과시켰다. 수집된 고체를 아세톤(25 ㎖)에 현탁시킨후 여과시켰다. 아세톤으로 씻은 생성물은 티오우레아 미소량을 함유하는데, 뜨거운 물(20-30 ㎖)로 분쇄함에 의해 제거되었다. 표제화합물을 여과에 의해 고립시켰다. MS (m/z) : 206.2 C9H7N3OS requir. 205.3.1H-NMR (DMSO-d6) : d 12.65 (bm, 2H, NH 및 SH), 8.71(m, 2H, pryid.), 7.66(m, 2H, Pyrid.), 6.25 (s, 1H, H-5).
단계 B. 3-메틸-6-(4-피리딜)-2-메틸티오-4(3H)-피리미딘온 : 6-(4-피리딜)-2-티오우라실(1.5 g, 7.299 mmol)을 DMF (50 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화나트륨(0.437 g, 오일에서 0.730 g 60 %, 18.25 mmol)을 가하고 반응혼합물을 30 분간 교반시켰다. 15 분에 걸쳐 요오드화 메틸(1.2 ㎖, 2.6 g, 18.25 mmol)을 점적으로 가했다. 디메틸화합물의 형성은 TLC 로 모니터 했다. 반응혼합물을 농축시키고 헥산 : 아세톤(9 : 1, 4 : 1 및 2 : 1)을 사용한 실리카겔 상으로 잔류물을 크로마토그래피하여 표제화합물을 고체로 수득했다. MS (m/z) : 234.1 C11H11N3OS requir. 233.2 ; 1H-NMR (CDCl3) : d 8.75 (m, 2H, 피리딜), 7.8(m, 2H, 피리딜), 6.75(s, 1H), 3.58 (s, 3H, N-CH3), 2.72 (s, 3H, S-CH3).
단계 C : 3-메틸-5-브로모-6-(4-피리딜)-2-메틸티오-4(3H)-피리미딘온 : 3-메틸-6-(4-피리딜)-2-메틸티오-4(3H)-피리미딘온(1.00g, 4.29 mmol)을 아세트산(24 ㎖)에 분산시키고 맑은 용액에 브롬(0.5 ㎖, 1.5 g, 9.38 mmol)을 가했다. 반응혼합물을 실온에서 24 시간 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물은 모든 브롬이 제거될 때까지 톨루엔으로 공-증류시켰다. 정제되지 않은 화합물은 다음단계에서 바로 사용되어진다. MS (m/z) : 312 및 314. C11H10BrN3OS requir. 311 및 313. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.75 (m, 2H, 피리딜), 8.19 (m, 2H, 피리딜), 3.67 (s, 3H, N-CH3), 2.80 (s, 3H, S-CH3).
단계 D : 3-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오메틸-4-(3H)-피리미딘온 : 3-메틸-5-브로모-6-(4-피리딜)-2-메틸티오-4(3H)-피리미딘온 (1.2 g, 3.8 mmol)을 2M 탄산나트륨 용액(30 ㎖)에 분산시켰고 부착된 브롬의 엷은 노란색이 사라지면서 반응혼합물에 무색의 침전물이 생겼다. 상기 혼합물에 트리플루오로메틸벤젠보론산(1.00 g, 5.27 mmol) 및 톨루엔(30 ㎖)을 가하고 반응혼합물을 탈기체화했다. 테트라키스트리페닐포스핀 Pd(o) (350 ㎎)을 가했다. 반응혼합물을 8 - 12 시간 환류시켰다. 생성물의 형성을 TLC 로 모니터했다. 혼합물을 냉각시키고 톨루엔(20 ㎖)으로 희석시키고 물로 씻었다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 고립시켜 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 378.4 C18H14F3N3OS requir. 377.39 ; 1H-NMR (CDCl3) : d 8.5 (m, 2H, 피리딜), 7.45 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H, 피리딜 및 Ph-CF3), 6.95 (d, 1H, Ph-CF3), 3.67 (N-CH3), 2.8 (S-CH3).
단계 E. 3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 3-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오메틸-4-(3H)-피리미딘온(0.7 g, 1.85 mmol) 과 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로필아민(0.9 ㎖, 6.00 mmol)을 바닥이 둥근 플라스크에서 혼합시키고 3 시간 185 ℃ 에서 가열했다. 혼합물은 실리카겔 (디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄 92 : 7 : 1)위에서 분리되어 표제화합물로 화합물을 수득케 했다. MS (m/z) : 480, C26H24F3N5O requir. 479.51 ; 1H-NMR (CDCl3) : d 8.49 (m, 2H, 피리딜), 7.51-7.17 (m, 11H, Ph 및 피리딜), 5.81 (bm, 1H, NH), 3.91 (m, 1H, CH), 3.53 (s, 3H, N-CH3), 3.35 (m, 2H, CH2), 2.94 (dd, 1H, CH2), 2.82 (dd, 1H, CH2).
실시예 47
해당하는 출발물질을 사용함으로써, 표 Ⅲ 의 다음화합물을 3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온에 대한 제조과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 48
3-메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오메틸-4(3H)-피리미딘온 : 표제화합물을 3-트리플루오로메틸벤젠 보로닉 대신에 4-메틸술피닐벤젠보론산으로 치환하는 실시예 34-D 의 방법으로 제조했다.
실시예 49
3-메틸-2-(3(S)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일)메틸아미노)-5-(4-메틸티오페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 표제화합물을, 3-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오메틸-4(3H)-피리미딘온 대신에 3-메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오메틸-4(3H)-피리미딘온 과 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로필아민 대신에 3(S)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일)메틸아민으로 치환하는 실시예34 단계D 의 방법으로 제조했다.
MS(m/z) : 470 (M+H)+
실시예 50
3-메틸-2-(3(S)-(1,2,3,4,-테트라히드로이소퀴놀린일)메틸아미노)-5-(4-메틸술포닐페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 23 ℃ 에서 메탄올 : 물(15 ㎖ : 10 ㎖)에 3-메틸-2-(3(S)-(1,2,3,4,-테트라히드로이소퀴놀린일)메틸아미노)-5-(4-메틸티오페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(50 ㎎, 0.11 mmol)을 녹인 용액에 옥손(127 ㎎, 0.21 mmol)을 고체로 한번에 가했다. 16 시간 후, 질소 유동상태하에 반응물을 농축시켰다. 반응혼합물을 조제적 플레이트 크로마토그래피(3 실리카겔 2 ㎜ 두께 플레이트 ; 염화메틸렌안의 5 % 메탄올)를 통한 정제에 직접적으로 적용시켜 표제화합물을 수득했다 : MS (m/z) 502 (M+H)+
실시예 51
2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미딘온 염산을 일반적 방법에 따라 3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미딘온 및 (S)-1-페닐-1,3-프로판디아민 으로부터 제조했다. 1 시간동안 190 ℃ 에서 반응시켰다. MS (m/z) : 480.0 (M+H)+; C26H24F3N5O requir. 479.5 (유리 염기).
실시예 52
2-(((R)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미딘온 염산을 일반적 방법에 따라 3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미딘온 및 (R)-1-페닐-1,3-프로판디아민 으로부터 제조했다. 3.5 시간동안 190 ℃ 에서 반응시켰다. MS (m/z) : 480.4 (M+H)+; C26H24F3N5O requir. 479.5 (유리 염기).
실시예 53
2-클로로-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
단계 A : 3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-2,4(1H, 3H)-피리미딘온 : 디옥산(65 ㎖)에 3-메틸-5-(3-메틸페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(16.17 g, 0.05 mol)을 녹인 용액에 10N 수산화나트륨(25 ㎖)과 물(50 ㎖)을 가했다. 혼합물을 아르곤하게 16 시간 80 ℃ 에서 가열했다. 혼합물을 실온에 이르게 하고 1N 염산으로 pH 값을 9 로 맞췄다. 침전물을 여과시키고 물로 씻은 후 건조시켜 표제화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 292 (M-H)+; C17H15N3O2requir. 293.3
단계 B : 2-클로로-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-2,4(1H, 3H)-피리미딘온(12.5 g, 0.043 mol) 및 옥시염화인(65 ㎖)의 혼합물을 16 시간 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 증발시키고 톨루엔과 함께 공 - 증류시켰다. 잔여물을 주의깊게 디클로로메탄과 수성 탄산수소나트륨 사이로 분배시켰다. 유기용액을 물로 씻고 건조시키고 증발시켜 표제화합물을 수득했다.
MS (m/z) : 312 (M)+; C17H14ClN3O requir. 311.8.
2-클로로-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미딘온은 같은 제조과정으로 제조하였다.
실시예 54
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조순서
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 에탄올(50 ㎖)에 녹인 2-클로로-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(3.34 g, 10.71 mmol) 및 (S)-1-벤질-1,2-에탄디아민(2.3 g, 15.31 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 정제되지 않은 생성물을 메탄올로부터 재결정시켰다.
MS (m/z) : 426 (M+H)+; C26H273N5O requir. 425.5 (유리 염기).
실시예 55
2-((3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정
2-((3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 에탄올(4 ㎖)에 녹인 2-클로로-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(228 ㎎, 0.73 mmol) 및 3-페닐-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민(178 ㎎, 1 mmol) (W. Ten Hoeve 및 H. Wynberg, Synth. Commun. 24 (15), 2215-2221, 1994 에 따라 제조함)의 용액을 실온에서 16 시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 정제되지 않은 생성물을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
MS (m/z) : 454 (M+H)+; C28H31N5O requir. 453.6 (유리 염기).
따라서, 2-((-3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미딘온 염산을 제조했다.
MS (m/z) : 508 (M+H)+; C26H28F3N5O requir. 507.6 (유리 염기).
실시예 56
2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조과정.
2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 에탄올(10 ㎖)에 2-클로로-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미딘온 염산(730 ㎎, 2 mmol) 및 (S)-1-페닐-1,3-프로판디아민(360 ㎎, 2.4 mmol)을 녹인 용액에 수성 포화 탄산나트륨(2 ㎖)을 가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 교반시켰다. 그것을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이로 분배시켰다. 유기용액을 건조하고 증발시킨 후 실리카겔(디클로로메탄 : 메탄올 : 농축 수산화암모늄 = 93 : 7 : 0.7)상 칼럼 크로마토그래피를 실시했다.
MS (m/z) : 480 (M+H)+; C26H24F3N5O requir. 479.5 (유리 염기)
실시예 57
3-메틸-2-메틸티오-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
3-메틸-2-메틸티오-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : N,N-디메틸포름아미드(2 1)에 에틸 3-메틸페닐 아세테이트(178g, 1mol)를 녹인 교반용액에 t-부톡사이드 칼륨(t-부탄올안의 1M, 11, 1mol)의 용액을 점적으로 가했다. N,N-디메틸포름아미드(1 1)에 녹인 4-시아노피리딘(104.11g, 1mol)의 용액을 약 4.5 시간에 걸쳐 반응혼합물로 펌프했다. 10 분에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 녹인 메틸 이소티오시아네이트(68.4 ㎖, 1 mol) 용액의 점적 첨가전에, 혼합물을 실온에서 3시간 교반시켰다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응혼합물을 3_C 로 냉각시키고 10 분에 걸쳐 요오드화메틸(62.3 ㎖, 1 mol)을 점적으로 가했다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 3_C 로 냉각시키고 물 (4 1)을 6 시간에 걸쳐 반응 혼합물로 펌프했다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 물로 씻고 진공오븐에서 건조시켜 표제화합물을 수득했다.
MS (m/z) : 324 (M+H)+; C18H17N3OS requir. 323.4
실시예 58
상응하는 출발물질을 사용하여, 표 Ⅳ 의 다음 화합물을 6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-7-피리딘-4-일-1H-이미다조(1,2-a)피리미딘-5-온 의 제조과정으로 제조할 수 있다. 다양한 R11치환기를 갖는, 요구되는 피리미딘온들은 상기의 일반적 제조과정을 사용하여 제조할 수 있다.
다양한 R11치환기를 갖는, 요구되는 피리미딘온은 상기의 일반적 제조과정을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 59
표 Ⅴ 의 화합물들은 적합한 출발물질들을 사용하여 다음 제조과정으로 제조할 수 있다 : 요구되는, 다양한 R11치환기를 갖는 피리미딘온들은 상기의 일반적 제조과정을 사용하여 제조할 수 있다. 융합 6, 5 고리계는 R21을 수소라디칼로서 가져오는 상기 제조 과정으로 제조할 수 있다. 다른 R21기들은 적합한 아미노 보호(Boc 기)를 하는 상응 알데히드를 사용하는 환원성 아민화 제조방법을 통해 도입될 수 있다. 예를들어, N-Boc-페닐알란알은 문헌(Konieczny 및 Cushman Tetrahedron Lett 6939, 1992)에 기술한 바와 같이 수소화 리튬 알루미늄의 환원반응을 통해 상응하는 웨인랩(Weinreb) 아미드로부터 제조할 수 있다. 그리고 나서 N-Boc-페닐알란알은 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 사용해 아미노기와 반응할 수 있다. 대안적으로, N-Boc-페닐알란올의 알콜은 미트썬오브(Mitsunobu) 조건(트리페닐포스핀, 디이소프로필 아조디카르복실레이트)하에 활성화할 수 있고 6, 5 융합된 계의 아미노기와 반응할 수 있어 Boc 기를 제거할 수 있다(트리플루오로아세트산).
실시예 60
표 Ⅵ 의 화합물들은 적합한 출발물질 및 상기와 같은 제조과정을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 61
표 Ⅶ 의 화합물들은 적절한 출발물질 및 상기와 같은 제조과정으로 제조할 수 있다.
실시예 62
상응하는 출발물질을 사용하여 표 Ⅷ 의 다음화합물들은 3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정으로 제조할 수 있다.
실시예 63
2-((2-(3-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)아미노)-3-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정
단계 A. 2-((2-브로모페닐메틸)아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-3-메틸-4(3H)-피리미딘온 : 화합물 3-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오메틸-4(3H)-피리미딘온(470㎎, 1.44mmol)을 메탄올 : 물 혼합물(1.8 : 1, 40㎖ 및 22.5㎖)에 용해시켰다. 포타슘 퍼옥시모노술페이트(OXONE Aldrich Chem Co., 2.5g 4.1mmol)를 냉각시킨(4 ℃) 반응 혼합물에 가하고 실온에서 16 시간 계속 반응시켰다. 반응혼합물을 농축하고 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 씻고 Na2SO4위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물(500㎎) 및 o-브로모벤질아민을 1,4-디옥산(20 ㎖)에서 혼합시켰다. 맑은 용액을 18 시간 85 ℃ 에서 가열하고 반응의 과정을 TLC 로 모니터했다. 반응혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 상 크로마토그래피로 표제화합물을 수득했다. MS(m/z) : 466.9 C23H18BrFN4O requirs : 465.33 1H-NMR (CDCl3) : d 8.49 (dd, 2H, 피리딜), 7.67-6.81 (m, 12H, Ph 및 피리딜), 5.44 (t, 1H, NH), 4.92 (d 2H, CH2-Ph), 3.6 (s, 3H, N-CH3).
단계 B : 2-((2-(3-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)아미노)-3-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 2-((2-브로모페닐메틸)아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-3-메틸-4(3H)-피리미딘온(175㎎, 0.38mmol)을 2M 탄산나트륨 용액(12㎖)에 분산시키고 3-트리플루오로메틸벤젠-보론산(170㎎, 0.89mmol), 톨루엔(12㎖)을 상기 혼합물에 가하고 반응혼합물을 탈기체화하고 촉매 테트라키스트리페닐포스핀 Pd (o)(50㎎)을 가했다. 반응혼합물을 16 시간 환류시켰다. 생성물의 형성은 TLC 로 모니터했다. 그리고나서 냉각시키고 톨루엔(12 ㎖)으로 희석시키고 물로 씻었다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시키고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제화합물을 수득했다. MS(m/z) : 531.1 C30H22F4N4O requir. 530.53 ; 1H-NMR (CDCl3) : d 8.43 (m, 2H, 피리딜), 7.69-7.12 (m, 8H, Ph), 7.11-6.88 (m, 6H, 피리딜 및 Ph-CF3), 4.85 (m, 3H, CH2-Ph 및 NH), 3.32 (N-CH3).
실시예 64
상응하는 출발물질을 사용하여, 표 Ⅸ 의 다음 화합물들은 2-((2-(3-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)아미노)-3-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온의 제조과정으로 제조할 수 있다.
실시예 65
상응하는 출발물질을 사용하여 표 Ⅹ 의 다음 화합물들은 2-((2-(3-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)아미노)-3-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정으로 제조할 수 있다.
실시예 66
상응하는 출발물질을 사용하여 표 ⅩI 의 다음 화합물들은 2-((2-(3-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)아미노)-3-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조과정으로 제조할 수 있다.
실시예 67
생물학적 분석
첫번째 분석은 TNF-α 와 IL-1-β 의 생산을 저해하는 본 발명의 화합물 능력의 특성을 밝히는데 사용된다. 두번째 분석은 쥐에게 실험 화합물을 경구투여한 후에 TNF-α 및 IL-1-β 의 저해를 측정하였다.시험관내에서 글루카곤 결합억제를 측정하는 세번째 분석은 글루카곤 결합을 저해하는 본 발명의 화합물 능력의 특성을 밝히는데 사용될 수 있다. 시험관 내에서 시클로옥시게나아제 효소(COX-1 과 COX-2)의 저해활성을 측정하는 네번째 분석은 COX-1 및 COX-2 를 저해하는 본 발명의 화합물 능력의 특성을 밝히는데 사용될 수 있다.
리포 다당류-활성화된 단핵세포 TNF 생성측정.
단핵세포의 분리
박테리아성 리포 다당류(LPS)로 활성화된 단핵세포에 의한 TNF 의 생산을 저해하는 실험화합물의 능력에 대해 평가하였다.
순수하게 남은 백혈구(혈소판 분리 반출법의 부산물)는 국부적인 혈액은행에서 얻고, 말초 혈액 단핵세포(PBMCs)는 피콜-파크플러스(Ficol - Paque Plus, 파마시아에서 구입)에서 농도 기울기에 의해 분리한다.
PBMCs 는 추가로 2 % FCS, 10 mM, 0.3 mg/ml 글루타메이트, 100 U/ml 페니실린 G 그리고 100 mg/ml 스트렙토마이신 황산염(완전 배지)을 포함하는 DMEM에서 2 × 106/ml 로 현탁했다. 세포를 휄콘 바닥이 평평한 96 웰 배지 평단에다 평판하고, 37 ℃ 에서 밤새 배양했다. 점착되지 않은 세포는 방금 제조한 배지의 200 μl/well 로 씻어서 제거하였다. 점착된 세포(~70% 단핵세포)를 함유하는 웰은 방금 제조한 배지 100 ml 로 보충했다.
실험화합물의 축적용액 제조
실험화합물을 DMZ 에서 용해했다. 화합물 축적용액은 10 - 50 μM 의 초기 농도에서 제조하였다. 축적용액을 초기에 완전 배지에서 20 - 200 μM 로 희석하였다. 그리고 나서 완전배지에서 각 화합물의 9 회의 2 배 희석을 하였다.
실험화합물을 이용한 세포의 치료와 리포 다당류를 이용한 TNF 생성
의 활성
백(100)마이크로 리터의 각 실험 화합물의 희석액을 점착성 단핵 세포와 10 μl 완전 배지를 포함하는 마이크로 리터웰에 첨가했다. 단핵세포는 각각의 웰에 첨가한 E.coli K532로 부터 30 ng/ml 리포다당류를 포함하는 완전 배지의 25 μl 를 60 분 동안 배양했다. 세포를 4 시간 더 배양했다. 그리고 나서 배양 상청액을 제거하고 상청액에 존재하는 TNF 를 ELISA 를 이용하여 정량하였다.
TNF ELISA
바닥이 평평한 96 웰 코닝 하이 바인딩 ELISA 평판(Corning High Binding ELISA)은 마우스의 항 인체 TNF α MAb(알앤디 시스템즈 # MAB 210 에서 구입) 3 μg/ml 의 150 μL/well 을 이용하여 4 ℃ 에서 밤새 코팅하였다. 그리고 나서 웰을 20 mg/ml BSA(표준 ELISA 완충액 : 20 mM, 150 mM NaCl, 2mM CaCl2, 0.5 mM 티메로잘, PH 7.4)로 보완한 CaCl2가 없는 ELISA 완충액의 200 μL/ well 로 실온에서 1 시간 동안 억제하였다. 평판을 씻고, 실험 상청액(1 : 3 으로 희석된) 또는 표준 용액 100 ㎕ 로 보충했다. 표준용액은 1 ng/ml 의 재조합 인체 TNF 의 축적에서 11 회의 1.5 배 연속적으로 희석하였다(알앤디 시스템즈에서 구입). 평판을 실온에서 1 시간 동안 안와 진탕기 상에서(300 rpm)으로 배양했고, 4 : 1 의 비율로 비오티닐화된 염소의 항 - 인체 TNF -α 0.5 μg/ml 의 100 ml/well 로 씻고 보충했다. (알앤드 시스템즈 # AB - 210 NA)평판을 40 분 동안 배양 하고, 알칼린 포스파타아제에 결합된 스트렙트아비딘 (Jackson Immuno Research # 016-050-084, 잭슨 이뮤노리서치에서 구입)의 100 μl/well 을 0.02 μg/ml 로 씻어주고 보충했다. 평판을 30 분 동안 배양하고 P-니트로페닐포스페이트 1 mg/ml 의 200 ㎕/well 로 씻어주고 보충했다. 30 분후에, 평판을 405 nm 에서 Vmaχ 평판 판독기로 분석했다.
데이타 분석
표준 곡선 데이타는 2 차 다항식 및 알려지지 않은 TNF - 농도(농도에 대한 방정식을 풀음으로써 OD 값으로 부터 결정된)에 맞추어졌다. 그리고나서 TNF 농도를 이차 다항식을 사용하여 테스트 화합물 농도에 대하여 도식했다. TNF 제품에서 50 % 환원을 일으키는 테스트 화합물의 농도를 계산하기 위해 이 방정식을 사용했다.
발명의 화합물은 본 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려진 IL-1β, IL-6 및 IL-8 의 농도를 측정함으로 단핵세포에서의 IL-1β, IL-6 및 IL-8 의 LPS-유도 방출을 억제함을 보여준다. 단핵세포에서 TNF-α 방출을 유도하는 LPS 를 포함한 상기 에서 기술한 분석과 유사한 방법에서, 본 발명의 화합물은 본 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려진 IL-1β, IL-6 및 IL-8 의 농도를 측정함으로 LPS 가 단핵세포에서의 IL-1β, IL-6 및 IL-8 의 유도를 억제함을 보여준다. 그리고, 본 발명의 화합물은 TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-8 의 상승된 수치를 낮출 수 있다. 기초 수치 또는 그보다 낮은 수치를 갖도록 이러한 염증성 시토킨의 상승된 수치를 낮추는 것은 조절, 느린 진행, 많은 질병 상태 완화에 있어 유리하다. 화합물 모두는 여기에서 TNF-α-매개질환의 전범위에 걸쳐 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8 이 담당하는 질병상태 치료방법에 있어 유용하다.
쥐에서 TNF-α 생산을 유도하는 LPS 의 저해
수컷 DBA/1LACJ 쥐들에게 리포다당류(2 mg/kg, I.V.) 주입전 30 분간 부형제 (Vehicle) 또는 부형제 안의 테스트 화합물(부형제는 0.03 N HCl 에 0.5 % 트라가칸트로 이루어짐)을 복용시켰다. LPS 주입 90 분 후, 혈액을 채취하고 혈청은 TNF 수치에 대한 ELISA 에 의해 분석했다.
다음 화합물은 20 μM 또는 그보다 적은 IC50값으로의 단핵 세포 측정(TNF 방출을 유도하는 LPS)에서 활성을 보인다.
2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(부틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-((R-1-페닐에틸)아미노)-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(2-(2-클로로페닐)-에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(2-4-플루오로페닐)-에틸아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-((2-히드록시-2-페닐)-에틸아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((1-메틸-3-페닐프로필아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((R-1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-페닐아미노에틸)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-((3-이미다졸일프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-2-(3-피롤리딘-1-일)-프로필아미노)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-2-(3-피롤리딘-1-일)-프로필아미노)-4(3H)-피리미딘온,
3,6-디페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
6-(4-메틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
6-(4-에틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
6-(2,4-디메틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
3-페닐-4-(4-피리딜)-6-(2-티에닐)-2(1H)-피리돈,
6-(2-푸릴)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((R)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N-에틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-((2-아미노-2-메티-3-페닐프로필)아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-((2-아미노메티-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(CR,S)-2-아미노)-3-(2'-플루오로페닐)-프로필-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N-n-부틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노-5-(4-플루오로페닐-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-메티-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-((2-메티-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘온,
2-((2-(3-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)아미노)-3-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2CS)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(4-톨일)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-이소프로필페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3,4-디클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(1-나프틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(3,5-디클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(4-톨일)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(4-메톡시페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2-메틸-3-페닐프로필아미노)-5-(3-플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2-메틸-3-페닐프로필아미노)-5-(1-나프틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-((S)-2-히드록시아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-피롤리딘일-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-3-벤질피페라진일)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((R)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((R)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)-프로필)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3,4-디메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((2R,3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((2S,3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(((R)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-4-(3H)-피리미딘온,
3-메틸-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-4-(3H)-피리미딘온,
3-메틸-5-(4-메틸티오페닐)-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-((3-히드록시-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(3-클로로페닐-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(((S)-2-N-메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
다음 화합물은 5 μM 또는 그보다 적은 IC50 값으로의 단핵세포 측정 (TNF 방출을 유도하는 PLS)에서 활성을 보인다 :
2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-((R-1-페닐에틸)아미노)-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(2-(2-클로로페닐)-에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)-에틸아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((R-1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2((2-페닐아미노에틸)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-2-(3-피롤리디-1-일)-프로필아미노)-4(3H)-피리미딘온,
6-(4-에틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((R)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N-에틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-((2-아미노-2-메티-3-페닐프로필)아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-((2-아미노메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2((R,S)-2-아미노-3-(2'-플루오로페닐)-프로필-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N-n-부틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-필리틸)-4(3H)-피리미딘온,
3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-((2-메티-3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
2-((2-(3-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)아미노)-3-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(4-톨릴)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-이소프로필페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3,4-디클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(1-나프틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-플루오로페닐)-)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(3,5-디클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(4-톨릴)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(4-메톡시페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2-메틸-3-페닐프로필아미노)-5-(3-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
3-메틸-2-(2-메틸-3-페닐프로필아미노)-5-(1-나프틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2(((S)-2-N-클리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2(((S)-2-N-클리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2(((S)-2-히드록시아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-피롤리딘일-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-3-벤질피페라진일)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((R)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((R)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리틸)-4-(3H)-피리미딘온,
2-((3-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리틸)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리틸)5-(3,4-디메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((2R, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리틸)-4-(3H)-피리미딘온,
2-(((2S, 3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리틸)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리틸)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-2-(((R)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리틸)-4-(3H)-피리미딘온,
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리틸)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-4-(3H)-피리미딘온,
3-메틸-6-(4-피리딜)-2((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-4-(3H)-피리미딘온
3-메틸-5-(4-메틸티오페닐)-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
5-(4-플루오로페닐)-2-((3-히드록시-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필)-아미노)-5-(4플루오로페닐)-3-메틸6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
5-(3-클로로페닐-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로페닐)-4-(3H)-피리미딘온
5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(((S)-2-N-메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
본 발명의 화합물들은 카라기난(Carageenan)발 부종, 콜라겐 유도 관절염 및 애주번트 관절염을 포함하는, 예를들어 카라기난(Carageenan)발 부종 모델(C. A. Winter 외 Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) Vol 111, p544 ; K.F. Swingle, R. A. Scherrer 및 M.W. Whitehouse 편집, "Antiinflammatory Agents", "Chemistry 및 Pharmacology, Vol. 13-II, Academic, 뉴욕, 1974, P33) 및 콜라겐 유도 관절염(D.E. Trentham et al J. Exp. Med. (1977) Vol. 146, p857 ; J.S. Courtenay, Nature(New Biol.)(1980), Vol 28 p666)의 염증성 동물 모델에서 항-염증성을 나타냈다.
MO/hGLUR 세포를 이용한125I-글루카곤 결합 선별 (Screen)
분석방법이 WO 97/16442 에 기술되어 있고, 이것은 본원에서 그 전부를 참고로 인용했다.
시약
시약들은 다음과 같이 제조될 수 있다 :
(a) 순수한 1M O-페난트롤린(알트리치에서 구입)(198. 2 mg/ml 에탄올) 제조 ; (b) 순수한 0.5 M DTT(시그마에서 구입) 제조 ; (c) 프로테아제 저해제 혼합물(100 X) : DMSO mL 당 5 mg 류펩틴, 10 mg 벤즈아미딘, 40 mg 바시트라신 및 5 mg 콩 트립신 저해제 그리고 -20 ℃ 에서 분취량들을 저장 ; (d) 250 μM 인체 글루카곤(페닌술라에서 구입) : 0.5 mg 바이알을 0.1 N 아세트산 575 ㎖ 에 용해시키고(비특이성 결합에 대한 분석에서 1 μM 은 1 μl 최종농도를 만든다) -20 ℃ 에서 분취량을 저장 ; (e) 분석완충액 : 20 mM 트리스(PH 7.8), 1 mM DTT 및 3 mM 0-페난트롤린 ; (f) 0.1 % BSA(열적-비활성화된) 및 990 ml 10 % BSA(열적-비활성된) 및 990 ml 분석 완충액 ; (g)125I-글루카곤(넨사에서 구입, 수용체등급, 2200 ci/mmol) : BSA 가 포함된 분석 완충액(분석에서 약 50pM 최종농도) 안에서 50,000 cpm/25 ㎕ 로 희석시킨다.
분석용 CHO/hGLUR 세포의 수득
1. 전면 플라스크로부터 배지를 제거하고 각각을 PBS (Ca, Mg 없는) 및 무효소 해리유체 (스페셜러티 미디아 인코포레이티드)로 한번 린스한다.
2. 무효소 해리유체 10 mL 을 가하고 37℃ 에서 약 4 분간 유지한다.
3. 세포들을 서서히 두드려 떨어지게 하고, 분쇄시킨후 계측하기 위한 분취량을 얻고, 1000 rpm 에서 5 분간 잔류물을 원심분리시킨다.
4. 100 μl 당 75000 세포에서 분석완충액 안의 펠릿을 재현탁시킨다.
CHO/hGLUR 세포의 막 준비는 같은 분석부피에서 전체 세포 대신에 사용될 수 있다. 준비된 막의 최종 단백질농도는 일회분을 기초로 결정된다.
분석
글루카곤 결합의 저해 정량은, 화학식 I 의 화합물 존재하 I125- 글루카곤 결합의 감소를 측정함으로써 알 수 있다. 그 시약들은 다음과 같이 결합된다. :
그 혼합물은 275 rpm 에서 진동기에서 22 ℃ 로 60 분간 항온했다. 그 혼합물을, 얼음 냉각된 트리스 완충액(PH 7.8) 20 mM 로 4 번 씻을 수 있는 인노테크(Innotech) 수확기 또는 톰텍(Tomtec) 수확기를 사용하여 미리 담궈진 0.5 % 폴리에틸이민(PEI)) GF/C 여과기 매트 위로 여과시켰다. 여과기 안의 방사능은 감마-섬광 계수기에 의해 결정된다. 따라서 본 발명의 화합물은 글루카곤 수용체에 글루카곤의 결합을 저해하는 것으로 나타났다.
시클로 옥시게나아제 효소 활성도 분석
인체 단핵성 백혈병 세포 계통이고, 포볼 에스테르로의 노출에 의해 구별되는 THP-1 은 COX-1 만을 표현한다 ; 인체 골육종 세포계통 143 B 은 지배적으로 COX-2 를 표현한다. THP-1 세포를 10 % FBS 를 공급하는 RPMI 완전배지에서 관례적으로 배양하고 인체 골육종 세포(HOSC)는 10 % 태아의 보빈 혈청 (MEM-10% FBS)을 공급하는 최소의 필수 배지에서 배양하였다. ; 모든 세포 배양기는 5% CO2를 함유하는 축축한 환경에서 37 ℃ 에 두었다.
COX-1 분석
COX-1 분석에 대한 준비에서, THP-1 세포를 전면생장시키고 1:3 으로 분리해 2 % FBS 및 10 mM 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (TPA) 를 함유하는 RPMI 로 넣어두고 접착을 방지하기 위해 진탕기 위에서 48 시간동안 배양했다. 세포를 펠릿 시키고 2.5 × 106세포/mL 의 농도로 HanK 의 완충된 식염수(HBS)에서 재현탁시키고 5 × 105세포수/mL 의 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 평판하였다. 테스트화합물을 HBS 에서 희석시킨후 바람직한 최종농도로 가하고, 세포들은 부가적으로 4 시간동안 배양 시켰다. 아라키돈산은 30 mM 의 최종농도로 가해지고, 세포들은 37 ℃ 에서 20 분간 배양시키고, 효소활성도는 하기와 같이 결정되었다.
COX-2 분석
COX-2 분석시, 서브융합성의 HOSC 를 인체 IL-1b/mL 1 ng 을 포함하는 MEMFBS 에서 3 × 106세포/mL 로 트립신화하고 재현탁시켰으며, 한배지당 3 × 104세포의 농도로 96-웰 조직배양 플레이트에서 평판하고, 평평하게 분배된 세포에 1 시간 동안 진탕기에서 배양했고, 세포가 붙도록 2 시간 더 정적배양 했다. 그리고 나서 2 % FBS(MEM-2 % FBS)와 인체 IL-1b/mL 1 ng 을 포함하는 MEM 으로 대체하고 18 - 22 시간 동안 배양했다. 배지 대신에 MEM 190 mL 와 HBS 에서 희석한 테스트 화합물 10 mL 를 바람직한 농도를 얻기위해 첨가했다. 그리고 세포를 4 시간동안 배양했다. 상충액을 버리고 아라키돈산 30 mM 을 포함하는 MEM 으로 대치하고, 세포를 37 ℃ 에서 20 분간 배양했다. 그리고 효소활성은 하기한 바와 같이 측정되었다.
결정된 COX 활성화
아라키돈산으로 배양후에, 1N HCl 을 첨가함으로 인해 반응이 중단되고, 1 N NaOH 로 중성화시키고 세포잔여물을 침전시키기 위해 원심분리했다. HOSC 와 THP-1 세포 상층액에서 시클로옥시게나아제는 상업적으로 유용한 ELISA(네오겐 #404110)를 사용하는 PGE2의 농도 측정으로 결정한다. PGE2의 표준곡선은 보정과 표준 콘트롤인 상업적으로 유용한 COX-1 COX-2 억제물에 사용된다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그것을 포함하는 제약학적인 조성물은 류마티스성 관절염 ; 파제트병 ; 골다공증 ; 다발성 골수종 ; 포도막염 ; 급성과 만성 골수성 백혈병 ; 췌장성 β 세포 파괴 ; 골관절염 ; 류마티스성 척추염 ; 통풍성 관절염 ; 염증성 장질환 ; 성인성 호흡 곤란증(ARDS) ; 건선 ; 크론병 ; 알러지성 비염 ; 궤양성 대장염 ; 아나필락시 ; 접촉성 피부염 ; 천식 ; 근육변성 ; 악액질 ; 라이터 증후군 ; 제 I 형과 Ⅱ 형 당뇨병 ; 골 흡수 질환 ; 대 숙주성 이식편 반응 ; 국소빈혈 재관류 손상 ; 죽상 동맥경화증 ; 뇌손상 ; 알쯔하이머병 ; 발작 ; 심근 경색 ; 다발성 경화증 ; 뇌성 말라리아 ; 패혈증 ; 패혈쇽 ; 독성쇽 증후군 ; 발열 ; 그리고 감염으로 인한 근육통을 포함하는 많은 질병상태의 치료와 예방에 유용하다. HIV-1, HIV-2, HIV-3, 시토메가로비루스(CMV), 인플루엔자, 아데노 비루스, 허피스 비루스 (HSV-1 ; HSV-2 를 포함하는), 대상 허피스 이 모든 것들은 TNF-α 및 IL-1 억제 및 글루카곤 길항작용에 민감하며, 또한 본 발명의 화합물과 방법에 양성적으로 효과가 있었다.
본 발명의 화합물은 또한 무통각증의 성질을 가질 수 있고, 예를들어 과도한 IL-1 으로 인한 통각 과민과 같은 동통장애에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 인체내의 시클로옥시게나아제를 포함하는 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 효소를 억제함으로써 프로스타글란딘의 생성을 예방할 수 있다(그 전부를 본원에서 참고문헌으로 인용한 제 96/03387 호 참조).
TNF-α 와 IL-1 의 농도를 낮추거나 그것의 수용체에 글루카곤 결합을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력 때문에, 그들은 이러한 결과를 억제하는 것과 관련된 생리학 연구에 유용한 연구 수단이다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물, 그것의 제약학적 염 또는 양쪽의 제약학적 조성을 TNF-α, IL-1, IL-6 의 수치 및/또는 IL-8 수치 및/또는 혈장 글루코스 수치의 감소를 필요로 하는 피시험자(예를들어, 동물, 바람직하게 포유동물 대부분 인체)에 대한 유효량을 포함하고 있다. 그런 피실험자는 류마티스성관절염 ; 파제트병 ; 골다공증 ; 다발성 골수종 ; 포도막염 ; 급성과 만성 골수성 백혈병 ; 췌장성 β 세포 파괴 ; 골관절염 ; 루마티스성척추염 ; 통풍성 관절염 ; 염증성 장질환 ; 성인성 호흡 곤란증(ARDS) ; 건선 ; 크론병 ; 알러지성 비염 ; 궤양성 대장염 ; 아나필락시 ; 접촉성 피부염 ; 천식 ; 근육변성 ; 악액질 ; 라이터 증후군 ; 제 I 형과 Ⅱ 형 당뇨병 ; 골 흡수 질환 ; 대 숙주성 이식편 반응 ; 알쯔하이머병 ; 발작 ; 심근 경색 ; 국소빈혈 재관류 손상 ; 죽상 동맥경화증 ; 뇌손상 ; 다발성 경화증 ; 뇌성 말라리아 ; 패혈증 ; 패혈쇽 ; 독성쇽증후군 ; 감염으로 인한 발열이나 근육통, 또는 HIV-1, HIV-2, HIV-3 로 피실험자를 감염시키는 시토메가로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 허피스 바이러스(HSV-1, HIV-2,를 포함하는)나 대상허피스로 고통받을 수 있다.
또다른 양상에 있어서, 본 발명은 이전에 언급한 질환을 포함하는 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8 의 매개 질병 상태의 급성 또는 만성적인 치료를 위한 약제 제조에 있어서 발명의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 용인가능한 염의 용도를 포함하고 있다. 또한 본 발명의 화합물은 진통약 제조와 통각과민증과 같은 동통장애 치료를 위한 약제 제조에 유용하다. 본 발명은 또한 인체내의 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 효소를 억제하여 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 약제 제조에서 유용하다.
발명의 또다른 양상에 있어서, 본 발명은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 의 양을 감소시키고/시키거나 혈장 글루코스의 양을 감소시키기에 유효한 양의 본 화합물 및 제약학적으로 용인가능한 담체 또는 희석제와 필요할 경우 그외의 활성 성분을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 적당한 경로로 투여되며, 이러한 경로에 적합한 제약학적 조성물의 형태로 치료하고자 하는 질병에 대한 유효량을 투여한다. 조직 손상 관련 질병이 진행되는 것을 막거나 이러한 질병을 치료하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은, 본 분야의 숙련자들의 표준적인 방법을 이용하여 용이하게 결정할 수 있다.
TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8 매개 질환 및/또는 고혈당증 치료시, 본 발명의 화합물은 제약학적으로 용인가능한 통상적 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 단위 제제형으로 국부 투여되거나, 경구, 비경구, 직장 투여 또는 흡입 분무기에 의해 투여되기도 한다. 본원에 사용된 용어로서, "비경구" 투여란 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 주입법 또는 복강내 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-8 매개질환 및/또는 고혈당증 치료시 질병 상태를 치료할 때 섭생되는 투여량은 각각의 인자, 즉 환자의 질병 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학 증상, 증상의 심각성, 투여 경로 및 특이하게 사용되는 화합물에 기초하여 결정되며, 따라서, 투여량은 매우 광범위하다. 그러나 표준 방법을 사용하여 일상적으로 결정할 수 있다. 1 일에 약 0.01 mg - 30 mg/kg 체중 정도의 투여량이 본원에 기술한 모든 방법에 이용하기에 유용하며, 바람직하게는 약 0.1 mg ~ 10 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.25 mg ~ 1 mg/kg 이다. 제약학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 통상적인 제약 방법에 따라 처리하여 인체를 포함한 포유동물 환자에게 투여하는 약물을 생산할 수 있다.
경구 투여용 제약학적 조성물은 예를들어 캡슐, 정제, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약학적 조성물은 주어진 활성 성분의 양을 함유하는 단위 투여형으로 제며, 더욱 조하는 것이 바람직하다. 예를들어, 제약학적 조성물내 함유되는 활성 성분의 양은 약 1 ~ 2000 mg 이며 약 1 ~ 500 mg 이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 5 ∼ 150 mg 이다. 그러나 일상적인 방법을 사용하여 다시한번 결정될 수 있다. 인체나 그외의 포유동물에 대한 적당한 1 일 투여량은 환자의 증상 및 그외의 인자에 따라 매우 광범위하다.
활성적 요소는 식염수, 덱스트로스 또는 물 등의 적당한 담체를 포함하는 조성물로서 주입될 수 있다. 1 일 비경구 투여량은 약 0.1 ~ 약 30 mg/kg 체중이며, 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 10 mg/kg 이고, 더욱 바람직하게는 약 0.25 ~ 1 mg/kg 이다.
주입가능한 멸균 수성 현탁액 또는 유성 현탁액 등의 주입가능한 제제는 적당한 분산제나 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지 기술에 따라 제제화할 수 있다. 또한 주입가능한 멸균 제제는 주입가능한 멸균 용액이거나, 또는 비경구적으로 용인가능한 비독성 희석제 또는 용매 현탁액, 예를들어 1, 3-부탄디올 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 용인가능한 부형제와 용매로 꼽을 수 있는 것은 물, 링거용액, 염화나트륨 등장액이다. 또한, 용매 또는 현탁 배지로 사용할 수 있는 것은 통상적으로 멸균된 불휘발성 오일이다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 특정 완화성지방유를 사용할 수 있다. 그외에, 올레산과 같은 지방을 주입가능한 제제로 사용할 수 있다.
상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 카카오기름 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 비자극성 부형제와 함께 약물을 혼합하여 직장 투여용 좌약을 제조할 수 있으며, 따라서 이 좌약은 직장에서 녹아 약물을 방출할 것이다.
본 발명의 화합물의 활성적 요소는 1 일에 1 내지 4 회, 바람직하게는 1 내지 2 회 투여하며 적당한 국부 투여량은 0.1 mg ~ 150 mg 이다. 국부 투여시, 활성 물질은 제제형의 10 % W/W 를 함유하지만, 바람직하게는 5 % W/W 미만을 포함하며 더욱 바람직하게는 0.1 % ~ 1 % 를 함유할 수 있다. 그러나 제제형의 0.001 % ~ 10 % W/W, 예를들어 제제형의 1 % 내지 2 % 중량을 함유할 것이다. 국부 투여에 적당한 제제형은(예를들어 도포제, 로션, 연고, 크림 또는 페이스트)와 같은 피부 투과성 액체 또는 반-액체 제제 및 눈, 코, 귀, 투여에 적당한 점적약을 포함한다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위해서는, 통상적으로 투여 경로에 적합한 보조제 중 하나 또는 그 이상과 혼합물을 혼합한다. 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 활석, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산과 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 아카시아, 겔라틴, 아긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합물을 혼합할 수 있으며, 통상적인 투여에 적합하도록 정제화하거나 켑슐화할 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 화합물은 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 기름, 땅콩 기름, 면실유, 참기름, 트라가칸트 고무, 및/또는 다양한 완충액에 용해시킬 수 있다. 그외의 보조제와 투여 형태는 제약학적 분야에 널리 알려져 있다. 담체와 보조제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 시간 지연 물질을 단독으로 포함하거나, 본 분야에 공지된 왁스 또는 그외의 물질과 혼합될 수 있다.
제약학적 조성물은(과립, 분말이나 좌약 등을 포함하는) 고체형 또는 (예를들어, 용액, 현탁액이나 유탁액)과 같은 액체형으로 제조할 수 있다. 제약학적 조성물에 대해 멸균과 같은 통상적인 제약학적 조작을 실시할 수 있고/있으며 이 조성물은 일반적으로 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충액 등과 같은 보조제를 함유할 것이다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에 있어서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분 등의 불활성 희석액 중 적어도 하나와 혼합할 수 있다. 이러한 투여형은 일반적으로 불활성 희석제 이외의 다른 물질, 예를들어 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 완충제도 포함할 수 있다. 정제와 알약은 부가적으로 장용제피로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 물과 같이 본 분야에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함한 일릭서, 제약학적으로 용인가능한 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 습윤제, 감미료, 방향제 및 향료를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자 중 하나 또는 그 이상을 함유하므로, 광학이성질체 형태 뿐 아니라 그것의 라세미형 또는 비-라세미형으로 존재할 수 있다. 광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라 라세미 혼합물을 분해함으로써, 예를들어 활성 산이나 염기로 선택적으로 처리하여 부분입체이성질체 염을 형성함으로써 수득할 수 있다. 적당한 산의 예에는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄파술폰산이 있으며, 이들 염으로부터 광학적으로 활성 염기를 분리한 다음 결정화를 통해 부분입체이성질체 혼합물을 분리한다. 광학이성질체를 분리하는 다른 공정은 에난시오머를 최대한 분리하기 위해 선택적으로 키랄 크로마토그래피 컬럼을 이용하는 것이다. 사용할 수 있는 또다른 방법은 광학적으로 순수한 이소시아네이트 또는 활성 형태의 광학적으로 순수한 산과 본 발명의 화합물을 반응시킴으로써 공유결합 부분입체이성질체 분자를 합성하는 것이다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화 등의 통상적인 방법으로 분리할 수 있으며, 에난시오머적으로 순수한 화합물을 수송하기 위해 가수분해시킬 수 있다. 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용하여 수득할 수 있을 것이다. 이러한 이성질체는 유리산, 유리염기, 에스테르 또는 염의 형태로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 염은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다 : 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 컴파레이트, 캄파술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세르포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 2-히드옥시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 2-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트. 또한 염기성 질소 - 함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬 할로겐화물 ; 디메틸, 디에틸, 디부틸 등의 디알킬 술페이트, 디아밀 술페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸과 스테아릴 염화물, 브롬화물, 요오드화물과 같은 긴사슬 할로겐화물, 및 벤질, 펜에틸 브롬화물 등의 아랄킬 할로겐화물 등과 같은 물질로 나눌 수 있다. 이런식으로 수용성이거나 지용성 또는 분산성 산물을 수득한다.
제약학적으로 용인가능한 산 부가 염을 형성하는데 사용하는 산의 예에는 염산, 황산, 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 또다른 예로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘이나 마그네슘과 같은 알칼리 금속이나 알칼린 토류 금속염 또는 유기 염기를 갖는 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 유일한 활성 제약물로 투여할 수 있는 한편, 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물, 또는 다른 물질과 함께 혼합하여 사용할 수도 있다. 혼합하여 투여할 경우에는, 동시에 또는 시간차를 두고 각각의 조성물로 제형화하거나 하나의 조성물로 제공할 수 있다.
상기한 것들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 기술된 화합물 만으로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 분야의 숙련자들에게 자명한 수정 및 변이 또한 본 발명의 양상과 특성에 포함될 것이며, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해 한정된다.
본 분야의 숙련자들은 본 발명의 양상과 의도를 벗어나지 않는 한도내에서 본 발명의 필수적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 용법과 조건을 다양하게 변형시킬 수 있다.

Claims (46)

  1. 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염:
    화학식 I
    X 는 O, S 또는 NR5이고 ;
    -VC(R)W-에 결합하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총수가 0-3 이라는 가정하에,
    U 는 NR21또는 CHR21이고 ; n 은 1-3 중의 정수이며 ;
    R4가 수소, 치환-아릴,(치환-아릴)메틸 또는 (치환-아릴)에틸 라디칼이 아니며, 각 -Y 및 -Z-Y에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총수가 0-3 이라는 가정하에, R1과 R2는 각각 독립적으로 -Y 또는 -Z-Y 이고 R3와 R4는 각각 독립적으로 -Z-Y 이며 ;
    여기에서 각각의 Z 는 독립적으로
    (1) (a) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 및 (b) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 Y 는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 할로, 시아노 또는 니트로 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R20, -C(O)-OR21, -C(O)-NR5R21또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;
    (4) -OR21, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-NR5R21또는 -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20라디칼 ;
    (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR5R21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21,
    -S(O)2-NR22-C(O)-OR20또는 -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21라디칼 ; 또는
    (6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 -NR22- S(0)2-NR5R21라디칼이고 ;
    여기에서 각각의 R5는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼이며 ;
    여기에서 각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 알카노일, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, N-(알콕시카르보닐)-N-(알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;
    각각의 R22는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼중 하나로 선택적으로 치환되는 알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고 ;
    (1) R11은 1-2 치환기로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니며 (2) 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 1 이라는 가정하에, R11과 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;
    (4) -OR29, -O-C(O)-R29,-O-C(O)-NR31R32또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;
    (5) -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(0)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32라디칼 ; 또는
    (6) -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33- S(O)2-NR31R32라디칼 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -NR31R31, -CO2R23, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이고 ;
    각각의 R31과 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 라디칼이며 ;
    여기에서 각각의 R33은 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 알킬 라디칼이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    여기에서 각각의 Z 는 독립적으로
    (1) (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일 아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노 또는, 할로 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐이나 C2-C8알키닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 Y 는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 할로, 시아노 또는 니트로 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R20, -C(O)-OR21, -C(O)-NR5R21또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;
    (4) -OR21, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-NR5R21또는 -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20라디칼 ;
    (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR5R21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -S(O)2-NR22-C(O)-OR20또는 -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21라디칼 ; 또는
    (6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR)5-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 -NR22- S(0)2-NR5R21라디칼이고 ;
    각각의 R5는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬) 아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1- C8알킬, C2- C8알케닐 또는 C2- C8알키닐 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4-알킬) 아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 -C1-C4-알킬, 헤테로아릴-C1-C4알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일 -C1-C4-알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시) 카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬) 아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아릴- C1-C4-알콕시, 아릴- C1-C4-알킬티오, 아릴- C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐이나 C2-C8알키닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R20이며 ;
    각각의 R22는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬이나 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼;
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이거나, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아릴- C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴- C1-C4-알킬 라디칼이며 ;
    (1) R11은 1-2 치환기로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니며, (2) 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11과 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;
    (4) -OR29, -O-C(O)-R29,-O-C(O)-NR31R32또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;
    (5) -SR29, -S(O)-R30, S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(0)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32라디칼 ; 또는
    (6) -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33- S(O)2-NR31R32라디칼 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -NR31R31, -CO2R23, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아릴 -C1-C4-알콕시, 아릴- C1-C4-알킬티오, 아릴- C1-C4-알킬술포닐, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    각각의 R31과 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3-C8시클로알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R33은 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이며;
    여기에서 헤테로시클일은 고리당 5-8 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 또는 비시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 부분 불포화되거나 벤조 - 융합되고, 1-2 개의 옥소 라디칼이나 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되며 ; 아릴은 페닐이나 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 고리당 5-6 개의 중심 원자를 갖는 모노시클로 또는 비시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합되거나 포화 C3-C4-카르보시클로-융합
    됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    각각의 Z 는 독립적으로
    (1) (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 또는 할로, 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R5는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬) 아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아릴- C1-C4알킬, 헤테로아릴- C1-C4-알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일 - C1-C4-알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬 - C1-C4-알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 -C1-C4-알콕시, 아릴- C1-C4-알킬티오, 아릴- C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 다음 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 :
    (a) -NR31R31;
    (b) 아미노, 알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알콕시카르보닐이나 페녹시카르보닐 또는 페닐메톡시카르보닐 라디칼 ; 또는
    (c) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 페닐 - C1-C4-알콕시, 페닐 - C1-C4-알킬티오, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 ;
    (2) 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, C3-C6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X 는 O 또는 S 이고 ;
    -VC(R)W- 에 결합하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-2 라는 가정하에,
    여기에서 R1에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-3 이라는 가정하에, R1은 -Y 또는 -Z-Y 이고 ;
    Z 는
    (1) (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    Y 는
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 할로 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R20, -C(O)-OR21, -C(O)-NR5R21또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;
    (4) -OR21, -O-C(O)-R21또는 -O-C(O)-NR5R21라디칼 ;
    (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, 또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
    (6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 -NR22- S(0)2-NR5R21라디칼이고 ;
    각각의 R5는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 - C1-C2-알킬, 헤테로아릴- C1-C2-알킬, 헤테로시클일- C1-C2-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 - C1-C2-알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴- C1-C4- 알콕시, 아릴- C1-C4- 알킬티오, 아릴- C1-C4알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R20이며 ;
    각각의 R22는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐, 헤테로아릴, 페닐 - C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴- C1-C2-알킬 라디칼이며 ;
    R2는 수소, C1-C4알킬, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C4알콕시, 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알콕시, C1-C4알킬티오, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노 또는 1-3 개 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼이고 ;
    R3는 수소 라디칼 또는
    (1) (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1- 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    (1) R11은 1-2 개 치환기로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니며, (2) 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11과 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는
    (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C(O)-R29또는 -NR33-C(O)-OR30라디칼이고 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 다음 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 :
    (a) 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노 라디칼 ; 또는
    (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5-알카노일아미노, (C1-C5알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 히드록시, C1-C4알콕시, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 ;
    (2) 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이며 ;
    여기에서 헤테로시클일은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 1-2 개의 옥소 또는 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되고 선택적으로 벤조-융합되며 ; 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합되거나 포화 C3-C4-카르보시클로 융합
    됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Z 는
    (1) (a) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R5는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C2-알킬)아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C2-알킬)아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 메톡시, 메틸티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 -C1-C2-알킬, 헤테로아릴-C1-C2-알킬, 헤테로시클일-C1-C2-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬-C1-C2-알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R22는 독립적으로 수소 라디칼이거나 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 아미노, 디-(C1-C2-알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C2-알킬 라디칼이고 ;
    R3는 수소 라디칼 또는
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치횐되는, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치횐되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11은 아릴 라디칼이고 R12는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼은 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;또는
    (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-OR29라디칼이고 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이고 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C2알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    여기에서 헤테로시클일은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이며, 이중 1-2 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 1-2 개의 옥소 또는 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되고 선택적으로 벤조 - 융합되며 ; 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이중 1-2 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합
    됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    여기에서 R1에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-2 라는 가정하에, R1은 -Y 또는 -Z-Y 이고 ;
    Z 는
    (1) (a) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로 C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    Y 는
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) -C(O)-R20, -C(O)-OR21, 또는 -C(O)-NR5R21라디칼 ;
    (3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
    (4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 -NR22S(O)2-NR5R21라디칼이고 ;
    각각의 R5는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 1-3 개 할로 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴 -C1-C2-알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일,(C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴-C1-C4알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;
    각각의 R23은 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 -C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴 -C1-C2-알킬 라디칼이고 ;
    R2는 수소, C1-C4알킬, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C4알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고 ;
    R3는 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 수소 라디칼 또는 C1-C8알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴 , 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11은 아릴 라디칼이고 R12는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼은 다음 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는
    (3) -C(O)-NR31R32-OR29, -SR29, -S(O)-R30-S(O)2-R30, -S(O)2,-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼 또는 R30이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이고 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C2알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3는 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    R11은 다음 라디칼 중 1-2 개로 선택적으로 치환되는 아릴이고 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는
    (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30,-S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 ;
    각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R12는 다음 라디칼 중 1-2 개로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼이고 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는
    (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    R32는 독립적으로
    (1) 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 C1-C4알킬 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R1은 -Y 또는 -Z-Y 이고 ;
    Z 는 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R5는 독립적으로 수소 라디칼 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는C1-C8알킬 라디칼 ;
    (2) (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) (C1-C4알콕시)카르보닐, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-C2-알킬 라디칼이며 ;
    R2는 수소 라디칼이고 ;
    R3는 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이며 ;
    R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼이고 ;
    R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    Z 는 아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오 또는 할로 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    Y 는
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) -C(O)-R20, -C(O)-OR21또는 -C(O)-NR5R21라디칼 ;
    (3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
    (4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, 또는 -NR22-S(O)2-R20라디칼이며 ;
    R5는 수소 라디칼이고 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬 라디칼 ;
    (2) t-부톡시카르보닐, 히드록시 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이고 ;
    각각의 R22는 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이며 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 치환되는 페닐 라디칼 또는 치환되지 않는 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼이고 ;
    R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-퀴놀린일, 4-이미다졸일 또는 4-피리미딘일 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    Y 는
    (1) -C(O)-R20또는 -C(O) -NR5R21라디칼 ;
    (2) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
    (3) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21또는 - NR22-S(0)2-R20라디칼이고 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시 카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬 라디칼 ;
    (2) t-부톡시카르보닐로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    Y 는 -OR21, -SR21또는 -NR5R21라디칼이고 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시 또는 페닐이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬 라디칼 ;
    (2) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 이나 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R20이며 ;
    R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 라디칼 또는 치환되지 않는 페닐 라디칼이고 ;
    R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 4-피리딜 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  12. 제 3 항에 있어서,
    X 는 O 또는 S 이고 ;
    -VC(R)W- 에 결합되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총수가 0-2 라는 가정하에
    여기에서, R1에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-2 라는 가정하에, R1은 -Y 또는 -Z-Y 이며 ;
    Z 는
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로 또는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    Y 는
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 할로 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R20, -C(O)-OR21, -C(O)-NR5R21또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;
    (4) -OR21, -0-C(O)-R21또는 -0-C(O)-NR5R21라디칼 ;
    (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, 또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
    (6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21,-NR22-C(O)-OR20, NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 NR22-S(O)-NR5R21라디칼이고 ;
    각각의 R5는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4-알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-C2알킬, 헤테로아릴-C1-C2-알킬, 헤테로시클일 -C1-C2-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 - C1-C2-알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴- C1-C4-알콕시, 아릴- C1-C4- 알킬티오, 아릴- C1-C4알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R20이며 ;
    각각의 R22는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐, 헤테로아릴, 페닐 - C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴- C1-C2-알킬 라디칼이며 ;
    R4는
    (1) (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    (1) R11은 1-2 개 치환기로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니며, (2) 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11과 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는
    (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C(O)-R29또는 -NR33-C(O)-OR30라디칼이고 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 다음 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 :
    (a) 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노 라디칼 ; 또는
    (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5-알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 히드록시, C1-C4알콕시, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 ;
    (2) 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이며 ;
    여기에서 헤테로시클일은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 1-2 개의 옥소 또는 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되고 선택적으로 벤조-융합되며 ; 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합되거나 포화 C3-C4-카르보시클로 융합
    됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Z 는
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로 또는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 또는 C2-C8알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 R5는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 메톡시, 메틸티오, 시아노 C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-C2알킬, 헤테로아릴- C1-C2-알킬, 헤테로시클일-C1-C2알킬 또는 C3-C6시클로알킬-C1-C2- 알킬 라디칼이고 ;
    각 R22는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C2알킬 또는 헤테로아릴-C1-C2- 알킬 라디칼이며 ;
    R4는
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11은 아릴 라디칼이고 R12는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼은 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는
    (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼이고 ;
    각의 R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C2알킬 라디칼 ;
    (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    여기에서 헤테로시클일은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-2 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 1-2 개의 옥소 또는 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되고 선택적으로 벤조-융합되며 ; 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-2 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합
    됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    여기에서 R1에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-2 라는 가정하에, R1은 -Y 또는 -Z-Y 이고 ;
    Z 는
    (1) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로 또는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    Y 는
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) -C(O)-R20, -C(O)-OR21, 또는 -C(O)-NR5R21라디칼 ;
    (3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
    (4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 -NR22-S(O)2-NR5R21라디칼이고 ;
    각각의 R5는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 1-3 개 할로 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 - C1-C2-알킬, 헤테로아릴- C1-C2알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴- C1-C4-알콕시, 아릴- C1-C4- 알킬티오, 아릴- C1-C4알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R20이며 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 -C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C2- 알킬 라디칼이며 ;
    R4는 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노 C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11은 아릴 라디칼이고 R12는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼은 다음 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
    (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼이고 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이며 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C2알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R4는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    R11은 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼이고 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는
    (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30,-S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼이고 ;
    각 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R12는 다음 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼이며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는
    (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -NR31R32또는-NR33-C(O)-R29라디칼 ;
    R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    R29는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    R32는 독립적으로
    (1) 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  16. 제 15 항에 있어서,
    여기에서, R1에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총수가 0-1 이라는 가정하에, R1은 -Y 또는 -Z-Y 이고 ;
    Z 는 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 디-(C1- C2알킬) 아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 할로 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 라디칼 ;
    (2) (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) (C1-C4알콕시)카르보닐, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 -C1-C2-알킬이고 ;
    R4는 메틸 또는 에틸 라디칼이며 ;
    R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼이고 ;
    R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Z 는 아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1- C4알킬 라디칼이고 ;
    Y 는
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) -C(O)-R20, -C(O)-OR21또는 -C(O)-NR5R21라디칼 ;
    (3) -OR21, -SR21,-S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
    (4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21또는 -NR22-S(O)2-R20라디칼이며 ;
    R5는 수소 라디칼이고 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1- C6알킬 라디칼 ;
    (2) t-부톡시카르보닐, 히드록시 또는 C1- C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이고 ;
    각각의 R22는 독립적으로 수소 라디칼이거나 메틸 라디칼이며 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 라디칼 또는 C1- C4알킬 라디칼이고 ;
    R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 라디칼 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ;
    R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-퀴놀린일, 4-이미다졸일 또는 4-피리미딘일 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Y 는
    (1) -C(O)-R20또는 -C(O) -NR5R21라디칼 ;
    (2) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는
    (3) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21또는 - NR22-S(0)2-R20라디칼이고 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1- C6알킬 라디칼 ;
    (2) t-부톡시카르보닐 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Y 는 -OR21, - SR21또는 -NR5R21라디칼이고 ;
    각각의 R20은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시 또는 페닐이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1- C6알킬 라디칼 ;
    (2) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이고 ;
    R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 라디칼 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ;
    R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 4-피리딜 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  20. 제 3 항에 있어서,
    X 는 O 또는 S 이고 ;
    -VC(R)W-에 결합하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-2 라는 가정하에,
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나
    (1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, C1- C5알카노일, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1-3 개 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴-C1- C4-알콕시, 아릴-C1- C4-알킬티오, 아릴-C1- C4-알킬술포닐, C3- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1- C8알킬 또는 C2- C5알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 C1- C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 R23은 독립적으로 아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노,(C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C2알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐, 헤테로아릴, 페닐 - C1- C2- 알킬 또는 헤테로아릴-C1- C2-알킬 라디칼이거나, 수소 라디칼 또는 C1- C4알킬이고 ;
    (1) R11은 1-2 개 치환기로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니며, (2) 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11과 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는
    (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C(O)-R29또는 -NR33-C(O)-OR30라디칼이고 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 다음 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 :
    (a) 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노 라디칼 ; 또는
    (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 히드록시, C1-C4알콕시, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 ;
    (2) 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이며 ;
    여기에서 헤테로시클일은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 1-2 개의 옥소 또는 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되고 선택적으로 벤조-융합되며 ; 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합되거나 포화 C3-C4-카르보시클로 융합
    됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  21. 제 20 항에 있어서,
    U 는 NR21이고 ;
    각각의 R23은 독립적으로 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐, 헤테로아릴, 페닐 - C1- C2- 알킬 또는 헤테로아릴-C1- C2-알킬 라디칼이거나, 수소 라디칼 또는 C1- C4알킬이고 ;
    각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11은 아릴 라디칼이고 R12는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기에서 아릴과 헤테로아릴은 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되며 ;
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는
    (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는
    (4) -OR29-SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼이고 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 디-(C1-C2알킬)이미노, 아세트아미도, 히드록시, C1- C4알콕시, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    여기에서 헤테로시클일은 5-6 개의 중심 원자를 갖는 모노시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-2 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 1-2 개의 옥소 또는 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되고 선택적으로 벤조-융합되며 ; 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-2 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합
    됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  22. 제 21 항에 있어서,
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나, 또는
    (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일 아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C2알킬 라디칼이며 ;
    R24는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;
    각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11은 아릴 라디칼이고 R12는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼은 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되며 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;
    (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼이고 ;
    각각의 R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;
    각각의 R31은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이며 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 라디칼 ;
    (2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R11은 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼이고 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는
    (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30,-S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 ; 및
    각각의 R11과 R12에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R12는 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼이고 :
    (1) R30;
    (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는
    (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 ;
    R30은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;
    (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    R29는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R32는 독립적으로
    (1) 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는
    (2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  24. 제 23 항에 있어서,
    각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나, 또는
    (1) 아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 C3- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴이나 헤테로아릴 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1- C8알킬 라디칼 ;
    (2)(C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 C1- C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3)(C1- C4알콕시)카르보닐, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며 ;
    각각의 R23은 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 - C1- C2- 알킬이거나, 수소 또는 C1- C4알킬이며 ;
    R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼이며 ;
    R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  25. 제 24 항에 있어서,
    각각의 R21은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -CO2R23, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1- C6알킬 라디칼 ;
    (2) t-부톡시카르보닐 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;
    각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 C1- C4알킬 라디칼이며 ;
    R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 치환되는 페닐 라디칼이거나, 치환되지 않는 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ;
    R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-퀴놀린일, 4-이미다졸일 또는 4-피리미딘일 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  26. 제 25 항에 있어서,
    각각의 R21은 독립적으로
    (1) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 또는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1- C6알킬 라디칼 ;
    (2) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는
    (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
    R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개의 라디칼로 치환되는 페닐 라디칼이거나, 또는 치환되지 않는 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ;
    R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 4-피리딜 라디칼
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  27. 제 1 항에 있어서, 화합물은
    2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(부틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-((R-1-페닐에틸)아미노)-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(2-(2-클로로페닐)-에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-(2-4-플루오로페닐)-에틸아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-((2-히드록시-2-페닐)-에틸아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((1-메틸-3-페닐프로필아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((R-1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-페닐아미노에틸)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-((3-이미다졸일프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-2-(3-피롤리딘-1-일)-프로필아미노)-4(3H)-피리미딘온,
    3,6-디페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
    6-(4-메틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
    6-(4-에틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
    6-(2,4-디메틸페닐)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
    3-페닐-4-(4-피리딜)-6-(2-티엔일)-2(1H)-피리돈,
    6-(2-푸릴)-3-페닐-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리돈,
    2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(((R)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-N-에틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-((2-아미노-2-메티-3-페닐프로필)아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-((2-아미노메티-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((R,S)-2-아미노)-3-(2'-플루오로페닐)-프로필-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-N-n-부틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-메티-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-((2-메티-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘온,
    2-((2-(3-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)아미노)-3-메틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(4-톨릴)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-이소프로필페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3,4-디클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(1-나프틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2(2(S)-아미노-3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(3,5-디클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(4-톨릴)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)피리미딘온,
    3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(4-메톡시페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(3-페닐프로필아미노)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2-메틸-3-페닐프로필아미노)-5-(3-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-2-(2-메틸-3-페닐프로필아미노)-5-(1-나프틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-((S)-2-히드록시아세트아미도-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-피롤리딘일-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-((S)-3-벤질피페라진일)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,
    2-((3-아미노-3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((R)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((R)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-((3-아미노-3-(2-메틸페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-((3-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-((3-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)5-(3,4-디메틸틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((2R,3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((2S,3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-(((R)-3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-4-(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-4-(3H)-피리미딘온,
    3-메틸-5-(4-메틸티오페닐)-6-(4-피리딜)-2-((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아미노)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    5-(4-플루오로페닐)-2-((3-히드록시-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    5-(3-클로로페닐-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-5-(3-클로로페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온,
    2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-메틸-6-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로페닐)-4-(3H)-피리미딘온, 또는
    5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-(((S)-2-N-메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온
    임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항의 화합물 및 제약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는 염증 예방 또는 치료방법.
  30. 제 28 항의 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는 염증 예방 또는 치료방법.
  31. 제 1 항 내지 제 27 항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 류마티스성관절염, 파제트병, 골다공증, 다발성골수종, 포도막염, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 췌장 β 세포 파괴, 골관절염, 류마토이드척추염, 통풍성관절염, 염증성장질환, 성인성호흡곤란증후군(ARDS), 건선, 크론병, 알러지성비염, 궤양성대장염, 아나필락시, 접촉성피부염, 천식, 근육 변성, 악액질, 라이터증후군, 제 Ⅰ 형 당뇨병, 제 Ⅱ 형 당뇨병, 골흡수 질환, 대숙주성이식편반응, 알쯔하이머병, 발작, 심근경색, 국소빈혈 재관류 손상, 죽상동맥경화증, 뇌 손상, 다발성 경화증, 뇌성 말라리아, 패혈증, 패혈 쇽, 독성쇽증후군, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 시토메가로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 허피스 바이러스나 대상허피스 감염으로 인한 발열이나 근육통 예방 또는 치료방법.
  32. 제 28 항의 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 류마티스성관절염, 파제트병, 골다공증, 다발성골수종, 포도막염, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 췌장 β 세포 파괴, 골관절염, 류마토이드척추염, 통풍성관절염, 염증성장질환, 성인성호흡곤란증후군(ARDS), 건선, 크론병, 알러지성비염, 궤양성대장염, 아나필락시, 접촉성피부염, 천식, 근육 변성, 악액질, 라이터증후군, 제 Ⅰ 형 당뇨병, 제 Ⅱ 형 당뇨병, 골흡수 질환, 대숙주성이식편반응, 알쯔하이머병, 발작, 심근경색, 국소빈혈 재관류 손상, 죽상동맥경화증, 뇌 손상, 다발성 경화증, 뇌성 말라리아, 패혈증, 패혈 쇽, 독성쇽증후군, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 시토메가로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 허피스 바이러스나 대상허피스 감염으로 인한 발열이나 근육통 예방 또는 치료방법.
  33. 제 1 항 내지 제 27 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, TNF-α 나 IL-1 또는 이 둘다의 혈장 농도를 감소시키는 방법.
  34. 제 28 항의 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, TNF-α 나 IL-1 또는 이 둘다의 혈장 농도를 감소시키는 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 27 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, IL-6 이나 IL-8 또는 이 둘다의 혈장 농도를 감소시키는 방법.
  36. 제 28 항의 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, IL-6 이나 IL-8 또는 이 둘다의 혈장 농도를 감소시키는 방법.
  37. 글루카곤 길항작용이 일어날 수 있도록 제 1 항 내지 제 27 항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료방법.
  38. 글루카곤 길항작용이 일어날 수 있도록 제 28 항의 제약학적 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료방법.
  39. 제 1 항 내지 제 27 항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 동통 장애 예방 또는 치료방법.
  40. 제 28 항의 제약학적 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 동통 장애 예방 또는 치료방법.
  41. 제 1 항 내지 제 27 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물내에서 프로스타글란딘의 생산을 감소시키는 방법.
  42. 제 28 항의 제약학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물내에서 프로스타글란딘의 생산을 감소시키는 방법.
  43. 제 1 항 내지 제 27 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물내에서 시클로옥시게나제의 효소 활성을 감소시키는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 시클로옥시게나제 효소는 COX-2 임을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 28 항의 제약학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물내에서 시클로옥시게나제의 효소 활성을 감소시키는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 시클로옥시게나제 효소는 COX-2 임을 특징으로 하는 방법.
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