BG65129B1 - Заместени пиримидинови и пиридонови съединения и методи на използване - Google Patents

Заместени пиримидинови и пиридонови съединения и методи на използване Download PDF

Info

Publication number
BG65129B1
BG65129B1 BG103521A BG10352199A BG65129B1 BG 65129 B1 BG65129 B1 BG 65129B1 BG 103521 A BG103521 A BG 103521A BG 10352199 A BG10352199 A BG 10352199A BG 65129 B1 BG65129 B1 BG 65129B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radicals
amino
alkyl
alkoxy
radical
Prior art date
Application number
BG103521A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103521A (bg
Inventor
Ulrike Spohr
Michael Malone
Nathan Mantlo
Jeff Zablocki
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of BG103521A publication Critical patent/BG103521A/bg
Publication of BG65129B1 publication Critical patent/BG65129B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Новите заместени пиримидинонови и пиридонови съединения са ефективни за профилактика и лечение на болести, протичащи с посредничество на TNF-алфа, IL-1бета, IL-6, и/или IL-6, и/или IL-8 , както и за облекчаване на болки и при диабет. Изобретението се отнася до нови съединения, до техни аналози, пролекарствени средства и фармацевтично приемливи техни соли, до фармацевтични състави и методи за профилактика и лечение на болести и други страдания или състояния, протичащи с възпаления, болки, диабети други. Изобретението се отнася и до методи за получаване на съединенията и до междинни продукти за тяхното получаване.

Description

Изобретението се отнася до заместени пиримидинови и пиридонови съединения и техни фармацевтично приемливи соли, до фармацевтични състави и до използване на тези съединения за приготвяне на медикамент за профилактика и лечение на болести, произтичащи с посредничеството на TNF-алфа, IL-1 бета и/или IL-6 и/или IL-8 и други страдания.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са от US 60/032,128, US 60/050,950, и US 08/976,054 подобни съединения. Настоящото изобретение обхваща един нов клас съединения, полезни при лечение на заболявания, като тези, които протичат с посредничеството на TNF-алфа, 1Ь-1бета, IL-6 и/или IL-8 и други страдания, като болки и диабет. По-конкретно, съединенията на изобретението са полезни при профилактиката и лечението на заболявания или условия, засягащи възпалителни процеси.
Интерлевкин-1 (IL-1) и туморно-некротичният фактор алфа (TNF-алфа) представляват провъзпалителни цитокини, отделяни в секрети на разни клетки, включително моноцити и макрофаги, като реакция по отношение на много стимулатори на възпаления (напр. липополизахарид-LPS) или външно-клетъчен стрес (напр. осмотичен шок или прекис).
Повишени концентрации от TNF-алфа и/или IL-1 над основните нива участват в подбуждане или усилване на редица болестни състояния, включително на ревматоиден артрит, болест на Paget, остеопороза, множествена миелома, увеитит, остра и хронична миелогенна левкемия, разрушаване на панкреатични бетаклетки; остеоартрит; ревматоиден спондилит; подагрозен артрит; възпаление на червата; синдром на респираторна недостатъчност при възрастните (ARDS); псориазис; болест на Кроон; алергичен ринит; язвен колит; анафилаксия; контактен дерматит; астма; мускулна атрофия; кахексия; синдром на Райтер; диабет тип I и тип II; резорбция на костите; защитни реакции срещу присаждане на органи; исхемично реперфузно увреждане; атеросклероза; мозъчна травма; множествена склероза; церебрална малария; сепсис; септичен шок; синдром на токсичен шок; висока температура и миалгия при инфектиране, HI V-1, HIV-2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), инфлуенца, аденовирус, херпес-вирусите (вкл. HSV-1, HSV-2), и херпес зостер, също се активират от TNF-алфа.
Докладвано е, че TNF-алфа играе роля при травма на главата, инсулт и исхемия. Например, при животински модели на травма в главата (плъхове), в контузеното полукълбо се повишава съдържанието на TNF-алфа (Shohami et al., J. Cereb. Blood Metab. 14, 615 (1994)). В модел на плъх за болестта исхемия, при която средната мозъчна артерия се оказва запушена, се повишава концентрацията на факторите TNF-алфа mRNA от TNF-алфа (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164,125 (1993)). Докладвано е, че предписването на TNF-алфа с въвеждане в мозъчната кора на плъх води до значително натрупване на неутрофил в капилярите и слепване на малките кръвоносни съдове. TNF-алфа подпомага инфилтрацията на други цитокини (1Ь-1бета, IL-6), а също и на хемокини, които промотират инфилтрацията на неотрофили в инфарктната област (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). Освен това е съобщено, че TNF-алфа играе роля при диабет тип II (Endocrinol. 130,43-52,1994; и Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995).
Оказва се, че TNF-алфа играе роля в утвърждаването на жизнения цикъл на някои вируси и болестни състояния, свързани с тях. Например, TNF-алфа, секретиран от моноцити, предизвиква повишени концентрации на експресия на HIV в хронично инфектиран клон на клетка Т (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta et al., (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) обсъждат ролята на TNF-алфа в състоянията, свързани с HIV, при кахексия и мускулна атрофия.
TNF-алфа е напред в каскадата възпалителни процеси, предизвикани от цитокини. Като резултат, повишените концентрации HaTNF-алфа могат да доведат до повишени нива на други възпалителни или провъзпалителни цитокини, като IL-1, IL-6 и IL-8.
Повишени нива от IL-1 над основните стойности са установени като посредници и ус корители на редица болестни състояния, включително ревматоиден артрит, остеоартрит, ревматоиден спондилит; подагрозен артрит; възпаление на червата; синдром на респираторна недостатъчност при възрастните (ARDS); псориазис; болест на Кроон; язвен колит; анафилакс; атрофия на мускулите; кахексия; синдром на Райтер; диабет тип I и тип II; болести на резорбция на костите; исхемично реперфузно увреждане; атеросклероза; мозъчна травма; множествена склероза; сепсис; септичен шок; и синдром на токсичен шок. IL-1 влияят също и на вирусите, чувствителни спрямо инхибиране чрез TNFалфа, като напр. HIV-1, HIV-2, HIV-3.
Оказва се, че TNF-алфа и IL-1 играят роля при разлагането на панкреатичните бета-клетки и при диабета. Панкреатичните бета-клетки произвеждат инсулин, който помага за регулиране на хомеостазата на кръвната захар. Изменението на панкреатичните бета-клетки често съпровожда диабета тип I. Функционални смущения в панкреатичните бета-клетки могат да се получат при пациенти с диабет тип II. Диабетът тип II се характеризира с функционална устойчивост спрямо инсулин. Освен това, диабетът тип II също често се съпровожда от повишени концентрации на кръвен глюкагон и повишени скорости на производство на чернодробна захар. Глюкагонът е регулаторен хормон, който отслабва инхибирането на чернодробната глюконогенеза, предизвикана от инсулина. Установени са рецептори на глюкагона в чернодробната, бъбречната и адипозната тъкан. Следователно, антагонистите на глюкагона са полезни за намаляване на кръвната захар (WO 1997/016442, вписан в този текст изцяло като цитиран източник). Счита се, че чрез противопоставяне на рецепторите на глюкагона, склонността на инсулина да реагира в черния дроб ще се подобри, при което ще намалее глюконогенезата и ще се понижи скоростта на производство на чернодробна захар.
При животинските модели на ревматоиден артрит, многократно инжектиране на IL-1 в ставите на животни води до остра и деструктивна форма на артрит (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol. Immunopathol. 55, 382 (1990)). В изследвания, при които се използват култивирани ревматоидни синовиални клетки, IL-1 е по-силен индуктор на стромелизин, отколкото TNFалфа (Firestein, Am. J. Pathol. 140,1309 (1992)).
В места на локално инжектиране се наблюдава емиграция на неутрофили, лимфоцити и моноцити. Тази емиграция се отдава на индуциране на хемокини (напр. IL-8), и на съответно регулиране на адхезните молекули (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)).
Оказва се също, че IL-1 играе роля при промотиране на жизнения цикъл на някои вируси. Например, повишаването на експресията на HI V в хронично инфектирани линии макрофаги, индуцирано от цитокини, се свързва с едновременно и селективно повишаване на производството на IL-1 (Folks et al., J. Immunol. 136,40 (1986)). Beutler et al. (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) обсъждат ролята на IL-1 при кахексия. Baracos et al. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) обсъждат ролята на IL-1 при атрофия на мускулите.
При ревматоидния артрит, както IL-1, така и TNF-алфа предизвикват синовиоцитите и хондроцитите да произвеждат колагеназа и неутрални протеази, което води до тъканна деструкция в заболелите стави. В един модел на артрит (артрит, предизвикан от колаген (colageninduced arthritis, CIA) в плъхове и мишки), вътрешно-ставното въвеждане на TNF-алфа, преди или след индуциране на CIA, води до ускорено проявяване на артрит, както и до един по-суров ход на заболяването (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11,253 ((1992); и Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992).
Установено е, че IL-8 е замесен в изострянето и/или в предизвикването на много болестни състояния, (при които масивното инфилтриране на неутрофили в местата на възпаление или увреждане (напр. исхемия) се извършва с участие на IL-8, благодарение на неговата хемотактична природа), включително, но без ограничение до това, на: астма, възпаление на червата, псориазис, синдром на респираторна недостатъчност при възрастни хора; сърдечно и бъбречно реперфузно увреждане, тромбоза и гломерулонефрит. В допълнение към ефекта на хемотаксис върху неутрофилите, IL-8 притежава и свойството да активира неутрофилите. Така че намалението на концентрацията на IL-8 би могло да доведе до намаление на инфилтрацията на неутрофили.
За блокиране на въздействието на TNFалфа са възприети няколко подхода. Един от тях предвижда използване на разтворими рецепто ри за TNF-алфа (напр. TNFR-55 или TNFR-75), които демонстрират ефикасност в животинските модели на заболявания, протичащи с посредничество на TNF-алфа. Един втори подход за неутрализиране на TNF-алфа, като се използват моноклонални антитела, сА2, специфични за TNFалфа, демонстрира подобрение на оценките на подутите стави във фаза II на лечение на ревматоиден артрит при човека (Feldmann et al., Immunological Reviews, pp. 195-223 (1995)). Тези подходи блокират въздействията на TNF-алфа и IL-1 или чрез протеинова секвестрация или чрез рецепторен антагонизъм.
US 5,100,897, включен в текста изцяло като цитат, описва пиримидинонови съединения, полезни като антагонисти на ангиотензин II, в които един от азотните атоми на пиримидиноновия пръстен е заместен със заместен фенилметил- или фенетил-радикал.
US 5,162,325, включен в текста изцяло като цитат, описва пиримидинонови съединения, приложими като антагонисти на ангиотензин II, в които единият от азотните атоми на пиримидиноновия пръстен е заместен с заместен фенилметилрадикал.
ЕР 481448, включен в текста изцяло като цитат, описва съединения на пиримидинона, приложими като антагонисти на ангиотензин II, в които единият от азотните атоми на пръстена на пиримидинона е заместен със един заместен фенил-, фенилметил- или фенилетилрадикал.
СА 2,020,370, включен тук изцяло като цитат, описва пирамидинонови съединения, приложими като антагонисти на ангиотензин II, в които единият от азотните атоми на пръстена на пиримидинона е заместен със заместен бифенилалифатен въглеводороден радикал.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение съставлява един нов клас съединения, полезни за профилактиката и лечението на заболявания и други страдания, като диабет и болки, които протичат с участието на TNF-алфа, IL-16eTa, IL-6 и/или IL-8. Поконкретно, съединенията на изобретението са по лезни за профилактика и лечение на болести или условия, засягащи възпаления. Съответно, изобретението също се отнася до фармацевтични препарати, съставени от съединенията, и до използване на тези съединения за приготвяне на медикамент за профилактика и лечение на болести, протичащи с посредничество на TNFалфа, 1Ь-1бета, IL-6 и/или IL-8, като възпаления, болки и диабет.
Съединенията на изобретението се представляват от следната обща структурна формула:
в която пунктираните линии представляват двойна връзка между C(R) и V или W (именно, -V=C(R)- или -W=C(R)-), a V, W, X, R, R11 и R12 са определени по-долу.
Гореспоменатото само обобщава някои аспекти на изобретението и няма предназначение, нито следва да се счита, като ограничаващ текст за изобретението по какъвто и да е начин. Всички патенти и други публикации, цитирани тук, са включени в текста изцяло като източници за справка.
В съответствие с настоящото изобретение, осигуряват се съединения с обща формула:
или фармацевтично приемливи соли от тях, в която формула X е О, S или NRS, за предпочитане, X е О или S; и с най-голямо предпочитание, X е О;
стига общият брой на арилните, хетероарилните, циклоалкилните и хетероциклилните радикали в -VC(R)W- да е 0-3, за 25 предпочитане, 0-2, а с най-голямо предпочитание да бъде 0-1;
на първо място се предпочита подгрупата
на второ място се предпочита подгрупата
ИЛИ
на трето място се предпочита подгрупата
фиг.
с по-голямо предпочитание:
а с най-голямо предпочитание,
U е NR21 или CHR21; за предпочитане, U е NR,,; 40 п е цяло число между 1 и 3, всеки един от радикалите Rt и R2 може да бъде независимо -Y- или -Z-Y, a R, и R, всеки независимо -Z-Y-; стига
5 R4 да не бъде заместен арил, (заместен арил)метил или (заместен арил)-етилрадикал, като общият брой на арилните, хетероарилни, циклоалкилни и хетероциклилни радикали във всяка верига -Y- и -Ζ-Y е 0-3; за предпочитане 0-2 и с по-голямо предпочитание 0-1. 50 с предпочитание, R2 може да бъде радикал от водород, Cj-Цалкилрадикал, хало, циано, хидрокси, С(-С4 алкокси, С(-С2 халоалкоксирадикал от 1-3 халорадикали, Ц-С* алкилтио, амино-, Ct-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино или С]-С2 халоалкил група от 1-3 халорадикали; с по-голямо предпочитание, R2 е радикал от: водород, C,-C4 алкил, хало, циано, хидрокси, Cj-C4 алкокси, трифлуорметокси или трифлуорметилна група; с най-голямо предпочитание, R2 е водороден радикал;
с предпочитание, R3 е водороден радикал или (1) Cj-C8 алкил- или С2-С8 алкенилрадикал, заместени по избор с (а) 1-3 радикала от аминогрупа, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, (С3-С4 алкокси) карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио или халогрупи, и (b) 1 -2 радикала от хетероциклилна, арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С,-С4 алкиламино, ди-( Ct-C4 алкил) амино, Ct-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, хало, С,-С4 алкил, трифлуорметокси или трифлуорметилни радикали; или (2) арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано-, хало-, С]-С4 алкил, трифлуорметокси- или трифлуорметилни радикали;
с по-голямо предпочитание, R3 е водороден радикал или (1) С,-С8 алкилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от аминогрупа, СГС4 алкиламино, ди-СЦ-Cj алкил) амино, хидрокси, С^-С^ алкокси, или арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С,-С4 алкиламино, ди-(С1-С4 алкил) амино, С,-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, хало, Cj-C4 алкил, трифлуорметокси- или трифлуорметилни радикали; или (2) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С]-С4 алкиламино, ди-( Cj-C4 алкил) амино, С^ С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил, трифлуорметокси- или трифлуорметилни радикали;
с по-голямо предпочитание, R3 е водороден радикал или Cj-C8 алкилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от аминогрупа, С}-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, хидрокси, С,-С4 алкокси, или арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С]-С4 алкокси, Сх-С4 алкилтио, хало, Cj-C4 алкил, трифлуорметокси- или трифлуорметилни радикали;
с по-голямо предпочитание, R3 е водороден радикал или Ц-Q, алкил; с по-голямо предпочитание, R3 е водороден, метилов или етилов радикал;
за предпочитане, R4 е (1) С]-С8 алкил- или С2-С8 алкенилрадикал, заместени по избор с (а) 1-3 радикала от аминогрупа, С3-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С3-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио или халогрупи, и (Ь) 1-2 радикала от хетероциклилна, арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С3-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, Ct-C5 алканоиламино, (С3-С4 алкокси) карбониламино, Ct-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4алкокси, Cj-C4 алкилтио, хало, С,-С4 алкил-, трифлуорметокси- или трифлуорметилни радикали; или (2) хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С,-С4 алкиламино, ди-(С(-С4 алкил) амино, Cj-Cj алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, СГС4 алкилтио, циано, хало, C,-C4 алкил, трифлуорметокси или трифлуорметилни радикали;
с по-голямо предпочитание, R4 е (1) С]-С8 алкилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от аминогрупа, С1-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, хидрокси, С,-С4 алкокси, или арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С]-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, Cj-C4 алкокси, С,-С4 алкилтио, хало, С3-С4 алкил, трифлуорметокси- или трифлуорметилни радикали; или (2) хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил, трифлуорметокси или трифлуорметилни радикали;
с по-голямо предпочитание R4 е С1-С8 алкилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от аминогрупа, СГС4 алкиламино, ди-(С(-С4 алкил) амино, хидрокси, С,-С4 алкокси, или арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С3-С4 алкокси, С}-С4 алкилтио, хало, алкил, трифлуорметоксиили трифлуорметилни радикали;
с по-голямо предпочитание, R4 е С1-С4 алкилрадикал;
с най-голямо предпочитание, R4 е метилов или етилов радикал;
в която формула Z може да бъде независимо един (1) алкил-, алкенил-, или алкинилрадикал, заместени по избор с (а) 1-3 радикала от аминогрупа, алкиламино-, диалкиламино-, алканоиламино-, алкоксикарбониламино-, алкилсулфониламино-, хидрокси-, алкокси-, алкилтио- или хало радикал и (Ь) 1-2 радикала от хетероциклил-, арил- или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алканоиламино-, алкоксикарбониламино-, алкилсулфониламино-, хидрокси-, алкокси-, алкилтио-, хало-, алкил- или халоалкил-радикал;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино-, алкиламино-, диалкиламино, -алканоиламино-, алкоксикарбониламино-, алкилсулфониламино-, хидрокси-, алкокси-, алкилтио-, алкил- или халоалкил-радикал; или (3) арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, алкиламино-, диалкиламино, -алканоиламино-, алкоксикарбониламино-, алкилсулфониламино-, хидрокси-, алкокси-, алкилтио-, циано-, хало, алкидна или халоалкилна група;
за предпочитане, всяко Z може да бъде независимо един (1) Ц-Ц алкил- или С2-С8 алкенил- или С2-С8 алкинилрадикал, заместени по избор с (а) 1-3 радикала от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или халогрупи, и (Ь) 1-2 радикала от хетероциклилна, арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, Ц-Ц алкилрадикал, или Ц-Ц халоалкилрадикал от 13 халорадикала;
(2) хетероциклилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкил- или Ц-Ц халоалкилрадикал от 1-3 халорадикала; или (3) арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилрадикал от 1-3 халорадикали, с по-голямо предпочитание всяко Z може да бъде независимо един (1) Ц-Ц алкил- или Ц-Ц алкенил- или Ц-Ц алкинилрадикал, заместен по избор с (а) 1-3 радикала от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, - Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или халогрупи, и (Ь) 1-2 радикала от хетероциклилна, арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1 -3 радикала от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, Ц-Ц алкилрадикал, или Ц-Ц халоалкилрадикал от 1-3 халорадикала;
(2) хетероциклилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от аминогрупа, С}-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, С.-С. алкилтио, С.-С. алкил- или С.-С. халоалкилрадикал от 1-3 халорадикала; или (3) арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилрадикал от 1-3 халорадикала с по-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо
Ц-Ц алкил или С2-Ц алкенилрадикал, заместени по избор с (а) 1-3 радикала на аминогрупа, на Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидроксилна, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или халогрупи, и (Ь) 1-2 радикала хетероциклилен, арилен или хетероарилен, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, хало, Cj-C4 алкил или С,-С4 халоалкилова група на 13 халорадикали;
(2) хетероциклилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от аминогрупа, ди-(С]-С4 алкил) амино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, хидроксилна, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, или С,-С4 алкилни радикали; или (3) арил- или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикали от аминогрупа, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-Cj алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, хало, С]-С4 алкилна или С,-С2 халоалкилна група на 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо (1) С,-С4 алкил-, С2-С5 алкенилрадикал, заместени по избор с (а) 1-3 радикала на аминогрупа, ди-(С1-С2 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (С1-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Ct-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио или халорадикал, и (Ь) 1-2 радикала от хетероциклилна, арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, С)-С4 алкиламино, ди-(С]-С2 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, СГС4 алкилтио, хало, С,-С4 алкилна група или трифлуорметилрадикал;
(2) хетероциклилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикали от амино, ди-СС^-С, алкил) амино, (С1-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Cj-C2алкокси, С]-С2 алкилтио, Cj-C4 алкилрадикали; или (3) арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, ди(Cj-C4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Ct-C2 алкокси, С,-С2 алкилтио, циано, хало, С]-С4 алкил или трифлуорметилрадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо (1) Cj-C4 алкил, С2-С5 алкенил радикал, заместен по избор с (а) 1-3 радикала на амино, ди-(С1-С2 алкил) амино, (С(-С4 алкокси) карбо ниламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио или хало групи, и (Ь) 1-2 радикала от арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-2 радикала от амино, ди-(С]-С2 алкил) амино, ацетамидо, (С]-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, СГС2 алкокси, С]-С2 алкилтио, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметилрадикали;
(2) арил- или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, ди-(С]-С2 алкил) амино, ацетамидо, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С,-С2 алкокси, Cj-C2 алкилтио, циано, хало, Ct-C4 алкил или трифлуорметилрадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо Cj-C4 алкилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино-, ди(Cj-C2 алкокси, С1-С2 алкилтио, халорадикал или арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от хидрокси, С,-С2 алкокси, С]-С2 алкилтио, хало, С,-С4 алкил или трифлуорметилов радикал; и с най-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо един Cj-C4 алкилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, tбутоксикарбониламино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио или хало- радикали;
всяко Y може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) хало- или нитро-радикал;
(3) радикалите -C(O)-R20 или -С (NR5)NR5R2P (4) радикал, като-(Ж21, -O-C(O)-R21, -ОCXCO-NRjR^ или -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20;
(5) радикал -SR21,-S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR5R21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -S(O)2NR22-C(O)-OR20 или -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21; или (6) радикал -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R2I, -nr22C(NRs)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20 или -NR^-SiO),NRjR,!
c предпочитание, всяко Y може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) хало радикал;
(3) радикалите -C(O)-R20 или -С (NRS)NR5R2P (4) радикал -OR21,-O-C(O)-R21, -О-С(О)NR5R21;
(5) радикал -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20,
-S(O)2-NR5R21, или (6) радикал -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R2I, -nr22C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20 или -NR22-S(O)2NRjR,, c по-голямо предпочитание, всяко Y може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) радикал -C(O)-R20;
(3) радикал-СЖ21, -SR21, -S(O)-R20, илиS(O)2-R20 или -S(O)2-NR5R21, или (4) радикал -NR5R2), -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R2], -nr22S(O)2-R20 или -NR22-S(O)2-NR5R21;
c по-голямо предпочитание, всяко Y може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) радикал -C(O)-R20;
(3) радикал -OR21, -SR21, -S(O)-R20, или -S(O)2-R20 -S(O)2-NR5R21, или (4) радикал -NR5R2), -NR22-C(O)-R21, -NR22-S(O)2-R20;
c по-голямо предпочитание, всяко Y може да бъде независимо (1) радикал -C(O)-R20:
(2) радикал -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2R20 или -SiO^-NRjRj,, или (3) радикал -NR R , -NR -C(O)-R , -NR^-SiOX-OR^;
c най-голямо предпочитание, всяко Y може да бъде независимо един радикал, като -О1Ц, -SRj] или -NR5R21;
в която формула всяко Rs може да бъде независимо:
(1) водородни радикали;
(2) алкил-, алкенил- или алкинилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, -SO3H или халогрупа; или (3) арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил, или циклоалкилалкил радикали, по избор заместени с 1 -3 радикала от типа на амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилна, или халоалкилна група;
за предпочитане, всяко Rs може да бъде независимо:
(1) водородни радикали;
(2) С,-С8 алкил, C2-Cg алкенил или С2-С8 алкинилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Ц-С, алкиламино, ди-(С,-С4алкил)амино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, -SO3H, или халорадикал; или (3) арил, хетероарил, арил-С,-С4-алкил, хетероарил-С,-С4-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С1-С4-алкил, С3-С8 циклоалкил или С3-С8.циклоалкил-С^С^алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Ц-Ц.алкиламино, ди-(С!-С4-алкил) амино, хидрокси, С,-С4алкокси, Cj-C4 алкилтио, С,-С4 алкил или Cj-C4 халоалкил радикали от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде независимо:
(1) водородни радикали;
(2) С,-С4 алкил, С2-С5 алкенил или С2-С5 алкинилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, -SO3H, или хало групи; или (3) арил, хетероарил, арил-C,-С4-алкил, хетероарил-С]-С4-алкил, хетероциклил, хетероциклил-С,-С4-алкил, С3-С8 циклоалкил или С3-С8циклоалкил-С,-С4-алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С,-С4-алкил)амино, хидрокси, С,-С4алкокси, С,-С4 алкилтио, С,-С4 алкил или С(-С4 халоалкил от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде независимо:
(1) водородни радикали;
(2) С]-С4 алкил, или С2-С5 алкенилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, ди-(С,-С4-алкил)амино, хидрокси, С,-С4-алкокси, С,-С4 алкилтио, -SO3H, или хало групи;или (3) фенил-С,-С2-алкил, хетероарил-С,-С2алкил, хетероциклил-С,-С2-алкил, или С3-С6циклоалкил-С,-С2-алкил радикали, заместени по изборс 1-3 радикала от амино, ди-СЦ-Цалкил)амино, хидрокси, С,-С4-алкокси, С,-С4 алкилтио, С,-С4 алкил или С,-С2 халоалкил от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде независимо:
(1) водороден радикал;
(2) С,-С4 алкилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, ди-(С}-С2-алкил)амино, хидрокси, С,-С2 алкокси, С,-С2 алкилтио, или хало-група; или (3) фенил-С1-С2-алкил, хетероарил-С]-С2алкил, хетероциклил-С1-С2-алкил, или С3-С6циклоалкил-С]-С2-алкил - радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино-, ди-(С!-С2алкил)амино, хидрокси, С]-С2-алкокси,
Ц-С2 алкилтио, метокси, метилтио, Ct-C4 алкил или трифлуорметил-радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R3 може да бъде независимо;
(1) водороден радикал;
(2) С]-С4 алкилрадикал, заместен по избор с 1-3 халорадикала; или (3) фенил-С1-С2-алкил, или хетероарил-Ц-Цалкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, диметиламино, хидрокси, метокси; метилтио, метил, или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде независимо водороден или Ц-Ц алкилрадикал и, с най-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде водороден радикал;
в която формула всяко R20 може да бъде независимо (1) алкил, алкенил или алкинил радикал, заместен по избор е 1-3 радикали на аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, ЬЦалкоксикарбонил)14-(алкил)амино, аминокарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, хало, или аралкокси, аралкилтио, аралкилсулфонил, циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, алканоил, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, хало, алкил или халоалкилна група;
(2) хетероциклил-радикал, заместен по из- бор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкил или халоалкилна група; или (3) арил- или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала на амино-, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, алкоксикарбонил, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, хало, азидо-, алкил или халоалкилна група;
с предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо (1) Ц-Ц алкил, С2-С8 алкенил или С2-С8 алкинил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от аминорадикал, Ц-Ц алкиламино, ди(Ц-С4 алкил) амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, М-(Ц-С4 алкокси) карбонил )-М-(Ц-С4алкил)амино, аминокарбониламино, С]-С4 алкил-сулфониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-С4 алкилсулфонил, хало или арил-Ц-С4 алкокси, арил-С ]-С4-алкилтио, арил-Ц-С4-алкилсулфонил, С3-С8 циклоалкил, хетероциклил, арил, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино-, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-С4 алкокси) карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, Ц-С5 алканоил, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-С4 алкилсулфонил, хало, Ц-С4 алкил или Ц-Цхалоалкилни групи от 1-3 хало радикали;
(2) хетероциклил-радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино-, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц-алкил) амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-С4алкокси) карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4алкокси, Ц-С4 алкилтио, Ц-С4 алкил или Ц-С4 халоалкилна група на 1-3 хало-радикали; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино-, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-С4 алкокси) карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, (Ц-С4 алкокси) карбонил, хидрокси, Ц-С4алкокси, Ц-С4 алкилтио, циано, хало, азидо-, Ц-С4 алкидна или Ц-С4 халоалкилна група на 1-3 хало-радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо (1) Ц-С8 алкил, С2-С5 алкенил или С2-С5 алкинил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино-, ди(Ц-Ц алкил) амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, М-(Ц-С4)алкокси) карбонил)-Ь1-(Ц-С4 алкил)амино, аминокарбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-С4 алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-С4 алкилсулфонил, хало- или арилЦ-Ц алкокси, арил-Ц-С4-алкилтио, арил-Ц-С4 алкилсулфонил, С3-С8 циклоалкил, хетероциклилни, арилни, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Ц-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц-Ц алканоил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало-, С,-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилни групи от 1-3 хало радикали;
(2) хетероциклил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Цалкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Цалкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Цалкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилна група на 1-3 халорадикали; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Ц алкокси) карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-С4 алкилтио, циано, хало, азидо-, Ц-Ц алкидна или Ц-Цхалоалкилна група на 1-3 хало радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко 1Ц може да бъде независимо (1) Ц-Ц алкил, или Ц-Ц алкенилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала на амино, Ц-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-С4 алкокси) карбониламино, Н-(Ц-С4 алкокси)карбонил)-1Ч(Ц-Цалкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или арил-Ц-Ц алкокси, арил-Ц-Ц-алкилтио, арилЦ-Ц-алкилсулфонил, Ц-Ц циклоалкил, хетероциклил, арил, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Цалкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц-Ц алканоил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Цхалоалкилни групи от 1-3 хало радикали;
(2) хетероциклил-радикали, заместени по избор с 1-2 радикали от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Цалкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Цалкил;
или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-С4 алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Ц алкокси) карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, азидо-, Ц-Ц алкидна или Ц-Ц халоалкилна група на 1-3 хало радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо (1) Ц-Ц алкил, или С2-Ц алкенилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино-, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, N-(C]-C4 алкокси) карбонил)-М-(Ц-С4 алкил)амйно, аминокарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или арил-Ц-С4алкокси, арил-Ц-С4-алкилтио, арил-Ц-Цалкилсулфонил, Ц-Ц циклоалкил, хетероциклил, арил, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц-Ц алканоил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилови групи от 13 хало радикали;
(2) хетероциклил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали от амино, ди-(Ц-Ц алкил)амино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкил; или (3) арилни или хетероарилни радикали заместени по избор с 1-2 радикали от амино, Ц-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, ацетамидо, (Ц-С4 алкокси) карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, (Ц-Ц алкокси) карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, азидо-, Ц-Ц алкидна или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко 1Ц може да бъде независимо (1) Ц-С8 алкилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, ЬЦЦ-Ц алкокси) карбонил)-М-(Ц-С4 алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, С]-С4 алкилсулфинил, С:-С4 алкилсулфонил, хало или С3-С6 циклоалкил, хетероциклил, арил, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикала от амино, ди(С]-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, Ct-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
(2) хетероциклил-радикали, заместени по избор с 1-2 радикала от хидрокси, С,-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, С]-С4 алкидна група; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикала от (Ct-C4 алкокси) карбонил, амино, Cf-C4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, азидо-, С}-С4 алкил- или трифлуорметил-радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо (1) С(-С6 алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, метиламино, диметиламино, t-бутоксикарбониламино, N-(1бутокси) карбонил)-М-(метил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, бутокси, метокси, бутилтио, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хало или С5-С6 циклоалкил, хетероциклил, фенил, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил, или трифлуорметил радикали;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от хидрокси или С]-С4 алкилрадикал; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикала на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо (1) С[-С6 алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, метиламино, диметиламино, t-бутоксикарбониламино, N-(tбутокси)карбонил)-1М-(метил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, бутокси, метокси, бутилтио, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хало или С5-С6 циклоалкил, хетероциклил, фенил, или хетероарил радикали, по избор заместени е 1 -2 радикала от амино, диметиламино, ацетамино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил, или трифлуорметил радикали;
(2) хетероциклил радикал; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикала на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
с най-голямо предпочитание всяко R20 може да бъде независимо (1) СГС6 алкил-радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, метиламино, диметиламино, хидрокси или фенилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
(2) хетероциклил радикал; или (3) арилни или хетероарилни радикали заместени по избор с 1-2 радикала на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
всяко R21 може да бъде независимо водороден радикал или R20 всеки радикал R22 може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) алкилрадикал, заместен по избор с радикал от хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-З-радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил, или халоалкил; или (3) хетероциклил, арил, или хетероарилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил, или халоалкил; стига, когато Z е химична връзка и ¥ е -NR22 -C(O)-NH2,тогава R22 да не бъде арилрадикал, заместен по избор;
с предпочитание, всеки радикал R22 може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) Cj-C4 алкилрадикал, заместен по избор с радикал от хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С,-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (С,-С4ал коксикарбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4алкокси, Ц-Ц алкилтио ЦЦ алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилрадикал от 1-3 халорадикали; или (3) хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-С4 алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Цхалоалкил група от 1 -3 халорадикали; стига, когато Z е химична връзка и Y е -NR22 -C(O)-NH2, тогава R22 да не бъде заместен по избор арилрадикал;
с по-голямо предпочитание, всеки радикал R22 може да бъде независимо (1) водороден радикал; или (2) Ц-С4 алкил-радикал, заместен по избор с радикал, като фенил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, ди-(Ц-С2 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил, или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
с по-голямо предпочитание, всеки радикал R22 може да бъде независимо водороден или Ц-Ц алкил радикал; а с най-голямо предпочитание всеки радикал 1Ц може да бъде независимо водороден или метилрадикал.
Радикалите Rn и R)2 могат да бъдат, всеки независимо, арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от радикалите (ШЦ (2) хало - или циано-радикали;
(3) радикалите -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -С(О)-^Д2 или -CCNRj]) -NR31R32 (4) радикалите -OR29,-O-C(O)-R29, -ОC(O)-NR31R32 или -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30;
(5) paflHKanHTe-SR29,-S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32 -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2NR33-C(O)-OR30, или -S(O)2-NR33-C(O)-NR3,R32, или (6) радикали -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR3]R32, -NR33C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30 или -NR33 стига да е валидно, че (1) Rn е всичко друго, но не и 4-пиридил, 4-пиримидинил, 4-хинолил или 6-изохинолинил-радикал, заместен по избор с 1-2 заместителя, както и че (2) общият брой на арилни, хетероарилни, циклоалкилни и хетероциклилни радикали, заместени поотделно в Rn и R12e 0-1;
с предпочитание, RH и R]2 всеки независимо може да бъде арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от (1) Ц0 (2) хало - или циано-радикали;
(3) радикалите-С(О)-Б30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32wih -C(NR31) -NR^Rj, (4) радикалите -OR29, -O-C(O)-R29, -OC(O)-NR31R32 или -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30;
(5) радикалите-SR^, -S(O)-Rj0, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2NR33-C(O)-OR30, или -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32, или (6) радикалите -NR^Rjj, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30 или -NR33StOVNRj.Rj, стига да е валидно, че (1) RH е всичко друго, но не и 4-пиридил, 4-пиримидинил, 4-хинолил или 6-изохинолил радикал, заместен по избор с 1-2 заместителя, както и (2) общия брой на арил, хетероарил, циклоалкил, и хетероциклил радикалите, заместени поотделно в Rn и R12 е 0-1;
с по-голямо предпочитание, радикалите RH и R12, всеки поотделно, могат да бъдат независимо арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала, като (ОЦо (2) хало - или циано радикали;
(3) радикалите -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -С(О)-КЦД2 или -C(NR31)-NR31R32 (4) радикалите -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -8(0)^, -S(O)2-NR31R32, NR31Rj2, -NR33-C(O)R29 или -NR33-C(O)-OR30, c по-голямо предпочитание, RH e арилрадикал, докато R12 е хетероарил радикал, при което арилният и хетероарилният радикал са заместени по избор с 1-2 радикала, като (1) Цо (2) хало - или циано радикали;
(3) радикалите -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32 или -C(NR3|)-NR3]R32 или, (4) радикалите -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -SiOVNR^Rjj, -NR31R32, -NR33-C(O)R29>
c по-голямо предпочитание, Rn е арилрадикал, докато R12 е хетероарил радикал, при което арилният и хетероарилният радикал са заместени по избор с 1-2 радикала, като (1) R30 (2) хало - или цианорадикали; или (3) радикалите -C(O)-NR31R3,, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -s(O)2-r30, -s(O)2-nr31r32, nr31r32, -NR33-C(O)-R29, c по-голямо предпочитание, RH e арилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала, като (1) R30; (2) хало- или цианорадикали; или (3) радикалите -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, nr31r32, -NR33C(O)-R29; c по-голямо предпочитание, Rn e арилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала, като аминорадикал, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбонил, метил или трифлуорметил радикали; с по-голямо предпочитание RH е един незаместен фенил или нафтил радикал или фенилрадикал, заместен с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбонил, метил, или трифлуорметил радикали; и с най-голямо предпочитание, RH е един незаместен фенилрадикал или фенилрадикал, заместен с 1-2 радикала като амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфонил, метил, или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, радикалът R12 е хетероарилен радикал, заместен по избор с 12 радикала, като (1) R30; (2) хало или цианорадикали; или (3) радикалите -С(О)NRjjR^, -OR29, -SR29, NR3|R32, -NR33-C(O)-R29; c по-голямо предпочитание, R12 е хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил или трифлуорметил радикали; с по-голямо предпочитание R12 е 4пиридил, 4-хинолинил, 4-имидазолил или 4-пиримидинил радикал, заместен по избор с радикал, от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил, или трифлуорметил-радикали; и с най-голямо предпочитание, Rl2 е един 4-пиридилрадикал, заместен с радикал, от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил, или трифлуорметил радикали;
в която формула R30 може да бъде независимо (1) алкил, алкенил или алкинил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от радикалите NR31R3i, -C(O)2-R23, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало или аралкокси, аралкилтио, аралкилсулфонил, хетероциклил, арил, или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от радикалите амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил или халоалкил;
(2) хетероциклилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил или халоалкил група; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, хало, алкилна или халоалкилна група;
за предпочитане всяко R30 може да бъде независимо (1) Cj-C4 алкидни, С2-С4 алкенилни или С2-С4 алкинилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикали otNR^R^, -C(O)2-R23, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С]-С4 алкилтио, Cj-C4 алкилсулфинил, С]-С4 алкилсулфонил, циано, хало или арил-С1-С4-алкокси, арил-С]-С4-алкилтио, арилCj-Сд-алкилсулфонил, хетероциклил, арил, или хетероарилрадикали, заместени по избор с 1-3радикала от амино, Ct-C4 алкиламино, ди(Cj-С^алкил) амино, Ц-Cj алканоиламино, (С]-С4 алкокси)-карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4алкокси, Cj-C4 алкилтио, С3-С4 алкилсулфинил, Cj-C4 алкилсулфонил, циано, хало, Cj-C4 алкил или С,-С4 халоалкилрадикали от 1-3 халорадикали;
(2) хетероциклилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Ct-C4 алкил амино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, С(-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С3-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, С]-С4 алкил или С,-С4 халоалкилна група от 1-3 халорадикали; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С]-Ц алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-Ц алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкилна или С]-С4 халоалкилна група от 1-3 хало радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R30 може да бъде независимо (1) С]-С4 алкилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от групите (a) -NR^Rjj, (b) (С]-С4 алкокси) карбонил или феноксикарбонил или фенилметоксикарбонил, заместени по избор с 1-3 радикала, като амино, алкиламино, ди-(С]-С4алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-С4алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, Cj-Ц алкил или трифлуорметил; или (c) хидрокси, С]-С4 алкокси, Ц-С4 алкилтио, или фенил-С1-С4-алкокси, фенил-С]-С4алкилтио, хетероциклил, фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от радикалите амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, Ct-C4 алкилтио, циано, хало, Cj-Ц алкилна или С]-С4 халоалкилна група от 1-3 халорадикали;
(2) С,-С4 халоалкилна група от 1-3 халорадикали; или (3) арил- или хетероарилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, С]-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R30 може да бъде независимо (1) С]-С4 алкилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от (а) амино, С,-С4 алкиламино, или ди-(С]-С4 алкил) амино, радикали; или (б) хидрокси, С]-С4 алкокси, хетероциклил-, фенил- или хетероарилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Цалкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорметил радикали;
(2) Ц-Ц халоалкилна група от 1-3 халорадикала; или (3) арил- или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорметилрадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R30 може да бъде независимо (1) Ц-Ц алкилрадикал, заместен по избор с фенил или хетероарилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, ди-(Ц-С2 алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, Ц-Ц алкокси, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорметил радикали;
(2) трифлуорметил радикал; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикали, от амино, ди(Ц-Ц алкил) амино, ацетамидо-, хидрокси, Ц-Ц алкокси, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко 1Ц може да бъде независимо (1) Ц-Ц алкилрадикал, заместен по избор с фенил или хетероарилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала, като амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
(2) трифлуорметил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1 -3 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко 1Ц може да бъде независимо (1) Ц-С4 алкилрадикал, заместен по избор с фенил или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметилрадикали;
(2) трифлуорметил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, диметил амино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
всяко R29 може да бъде независимо водороден радикал или R30; и с най-голямо предпочитание R^9 може да бъде арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
всяко R31 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) алкилрадикал, заместен по избор с радикалите циклоалкил, арил, хетероциклил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил, или халоалкил радикали; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от радикалите амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил, или халоалкил радикали;
за предпочитане, всяко R31 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) С]-С4 алкиден радикал, заместен по избор с С3-С8 циклоалкил, арил, хетероциклил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от радикалите амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-С4 халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали; или (3) арилен, хетероарилен, хетероциклилен или циклоалкилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси)карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С(-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилни радикали от 1 -3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко 1Ц може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) Ц-С4 алкилрадикал, заместен по избор с фенил- или хетероарилен радикал, заместе ни по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Ц-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, С1-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R31 може да бъде независимо водород или Ц-С4 алкил радикали; и с най-голямо предпочитание, всяко R31 може да бъде независимо водород, метилов или етилов радикал;
всяко R32 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) алкилрадикал, заместен по избор с циклоалкил, арил, хетероциклил, или хетероарил радикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил или халоалкил радикал; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали, като амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил, или халоалкил радикал;
за предпочитане, всяко R32 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) С]-С4 алкил радикал, заместен по избор с С3-С8 циклоалкил, арил, хетероциклил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-С4 алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или С3-С8 циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, С}-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-С4 алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-С4 халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R32 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с един Ц-Ц циклоалкил,арил, хетероциклил, или хетероарил радикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С,-С4 алкиламино, ди(С.-С4 алкил) амино, Ct-C5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, С]-С4 алкил или Cj-C4 халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или С3-С6 циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С3-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, С,-С4 алкил или С,-С4 халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) С,-С4 алкил радикал, заместен по избор с фенил или хетероарилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, (Ct-C4 алкокси)карбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали; или (3) фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали от амино, С(-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Ct-C4 алкокси, Ct-C4 алкилили трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R32 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) С]-С4 алкилрадикал или С3-С2 алкилрадикал, заместени по избор с фенил- или хетероарилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил, или трифлуорметил радикали; или (3) фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил, или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Rj2 може да бъде независимо (1) водород или С,-С4 алкилрадикал; или (2) фенил или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, диметил амино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил, или трифлуорметил радикали; и в която формула всяко R33 може да бъде независимо (1) водороден радикал, или (2) алкилрадикал, заместен по избор с хетероциклил-, арилен или хетероарилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил или халоалкил групи;
за предпочитане всяко R33 може да бъде независимо (1) водороден радикал; или (2) С,-С4 алкилрадикал, заместен по избор с хетероциклил, арил или хетероарилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С3-С4 алкилтио, циано, С(-С4 алкил или С]-С4 халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали; или с по-голямо предпочитание, всяко R33 може да бъде независимо водород или Cj-C4 алкилрадикал; а с най-голямо предпочитание, всяко R33 може да бъде независимо водород или метилрадикал.
Съединенията на това изобретение могат да имат най-общо няколко асиметрични центъра и типично се разглеждат под формата на рацемични смеси. Това изобретение е предназначено да обхване рацемични смеси, частични рацемични смеси и отделни енантиомери и диастереомери.
Съединенията, представляващи интерес, включват представители със следната обща структурна формула:
където R”, R12 и R1 представляват една от комбинациите, дадени в таблицата по-долу:
RH R12 R1
фенил 4-пиридил 1-пиперазинил
4-флуорофенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3-флуорофенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2-флуоро фенил 4-пиридил 1-пиперазинил
4-хлорофенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3-хлорофенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2-хлорофенил 4-пиридил 1-пиперазинил
4-толил 4-пиридил 1-пиперазинил
3-толил 4-пиридил 1-пиперазинил
2-толил 4-пиридил 1-пиперазинил
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3-трифлуорометилфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-дихлорофенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-диметил фенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-дихлорофенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-ди метил фенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-дихлорофенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-диметил фенил 4-пиридил 1-пиперазинил
Фенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-толил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3-толил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2-толил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3 -трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил-
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
Фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3-флуорофенил 2-апетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
4-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
4-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3 -трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
Фенил 2-амино-4-пиримидил 1-пиперазинил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидил 1-пиперазинил
3-флуорофенил 2-амино-4-пиримидил 1-пиперазинил
2-флуорофенил 2-амино-4-пиримидил 1-пиперазинил
4-хлорофенил 2-амино-4-пиримидил 1-пиперазинил
3-хлорофенил 2-амино-4-пиримидил 1-пиперазинил
2-хлорофенил 2-амино-4-пиримидил 1-пиперазинил
4-толил 2-амино-4-пиримидил 1-пиперазинил
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
3 -трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2,4-дихлрофенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
Фенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-флуорофенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-флуорофенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-флуорофенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-хлорофенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-хлорофенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-хлорофенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-толил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-толил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-толил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-трифлуорометилфенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,6-дихлорофенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,6-диметил фенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3,4-дихлорофенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3,4-диметил фенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,4-дихлорофенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино-------------
2,4-диметил фенил 4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-флуорофенил 4-пиридил З-(З-флуорофенил) пропиламино
4-флуорофенил 2-амино-4пиримидинил 3-(3-флуорофенил) пропиламино
Бензил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
Бензил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-тиенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-тиенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
Циклохексил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
Циклохексил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
трет-бутил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
трет-бутил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-флуорофенил 4-пиперидинил 3-фенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиперидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-флуорофенил 4-пиранил 3-фенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиранил 2-(4-флуорофенил) етиламино
Фенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3 -ф луорофени л 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-хлрофенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2 -хлорофенил) етиламино
3 -трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
Фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
З-флуор офенил 2-ацетамидо-4-ггиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-хлор офенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-хлор офенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,6-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,6-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил) етиламино
Фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлррофенил) етиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3-трифлуорометил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил) етиламино
Фенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-флуорофенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-флуорофенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-хлорофенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-хлорофенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-хлорофенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-толил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-толил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-толил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-трифлуорометилфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-дихлорофенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-диметил фенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-дихлорофенил 4-пиридил 3 -имидазол илпропиламино
3,4-диметил фенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-дихлорофенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-диметил фенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
Фенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 3 -имидазолилпропиламино
4-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
З-хлор офенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-дихлор офенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пирцдил 3-имидазолилпропиламино
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
Фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
З-хлор офенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-хлорофенил 2-ацетамвдо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-толил 2-ацетамвдо-4-пирцдил 3-имидазолилпропиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил З-имидазолилпропилахвзно
2,6-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-диметил феил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
Фенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
3-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
З-хлор офенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолиллропиламино
3-толил 2-амино-4-пиримвдинил 3 -имидазолилпропиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
3-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -имидазолилпропиламино
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил 2-(2-хл орофенил-1 -метил) етиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорофенил-1 -метил) етиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорофенил-1 -метил) етиламино
3-флуорофенил 4-пиридил (5)-тетрахидроизохинол-3илметиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил (8)-3-бензилпиперазинил
З-хлор офенил 2-ацетамидо-4-пиридил (5)-2^-изопропиламино-3фенилпропиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил (5)-2-К-глициламино-3фенилпропиламино
4-толил 4-пиридил (S)-2-aMHHo-3фенилпропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил (R)-2-aMHHO-3фенилпропиламино
2-толил 2-аиетамвдо-4-пирвдил З-хмино-З-фенилпропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил (8)-2-амино-3-(2флуорофенил)пропиламино
3-трифлуорометилфенил 4-пиридил (5)-2-амино-3-(2метилфенил)иропиламино
2,6-дахлорофенил 2-амино-4-пирндил 3-амино-3-(2флуорофенил)пропиламнно
2,6-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-амино-3-(2метилфеннл)пропиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-амино-2-метнл-3фенилпропиламино
3,4-диметал фенил 4-пнридил З-амнно-2-метнл-Зфенилпропнламино
3-флуорофенил 2-амино-4-пиридил (8)-2-амино-3фенилпропиламино
2-флуорофенил 2-апетамидо-4-пиридил (5)-2-амино-3-(2флуорофенил)пропиламино
3-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил (в)-2-амино-3-(2метилфенил)пропиламино
2-хлорофенил 4-пиридил (5)-2-К-изопропиламино-3фенилпропиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил (S)-2-N-rjiHHHnaMHHO-3фенилпропиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-амино-2-метал-3фенилпропиламнно
2-толил 2-амино-4-пиримидинил (к)-2-амино-3фенилпроииламино
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил З-амино-З-фенилпропиламино
3-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 3-амино-3-(2флуорофенил)пропиламино
2,6-дихлорофенил 2-ацетамвдо-4-пирндил 3-амино-3-(2метилфенил)нро1шламино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил З-амино-2-метил-3 фенилпровиламино
3,4-дихлорофенил 4-пиридил (Б)-тетрахидроизохинол-3 илметиламино
3,4-диметил фенил 4-пиридал (З)-З-бензилпиперазинил
Където R11, R12, и R1 са едни от комбинациите дадени в следната таблица:
R11 R12 R1
Фенил 4-пиридил 4-пиридил
4-флуорофенил 4-пиридил 4-пиридил
3-флуорофенил 4-пиридил 4-пиридил
2-флуорофенил 4-пиридил 4-пиридил
4-хлорофенил 4-пиридил 4-пиридил
3-хлорофенил 4-пиридил 4-пиридил
2-хлорофенил 4-пиридил 4-пиридил
4-толил 4-пиридил 4-пиридил
3-толил 4-пиридил 4-пиридил
2-толил 4-пиридил 4-пиридил
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил 4-пиридил
3-трифлуорометилфенил 4-пиридил 4-пиридил
2,6-дихлоро фенил 4-пиридил 4-пиридил
2,6-диметил фенил 4-пиридил 4-пиридил
3,4-Дихлорофенил 4-пиридил 4-пиридил
3,4-диметил фенил 4-пиридил 4-пиридил
2,4-дихлорофенил 4-пиридил 4-пиридил
2,4-Диметил фенил 4-пиридил 4-пиридил
Фенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
4-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
4-толил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3-толил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2-толил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3 -трифлу орометилфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
Фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
4-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3-толил 2-анетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
4-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3 -триф луорометил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил --—-
2,6-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2,6-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил ___—-----— 4-пиридил
3,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил =·
Фенил 2-амино-4- пиримидинил 4-пиридил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
4-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3 -трифлуоромегилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
Фенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-флуорофенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-флуорофенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2-флуорофенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-хлорофенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-хлорофенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2-хлорофенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-толил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-толил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2-толил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-трифлуорометилфенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,6-дихлорофенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,6-диметил фенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3,4-дихлорофенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3,4-диметил фенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,4-дихлорофенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,4-диметил фенил 4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
Фенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-толил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-то ЛИЛ 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2-толил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3 -трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил '
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
Фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
4-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,6-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,6-диметил фенил 2-анетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
3,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
2,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфанилфенил
Фенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
3-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
2-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
4-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
3-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
2-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
3-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфанилфенил
Фенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-флуорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-флуорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2-флуорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-хлорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-хлорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2-хлорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-толил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-толил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2-толил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-трифлуоромеггилфенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3 -трифлу орометилфенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,6-дихлорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,6-диметил фенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3,4-дихлорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3,4-диметил фенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,4-дихлорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,4-диметил фенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
Фенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-толил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоро бензил
3-толил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2-толил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-трифлуорометил фенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
Фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,6-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,6-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
3,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
2,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоро бензил
2,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлоробензил
Фенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
3-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
2-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
4-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
3-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
2-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
3 -трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлоробензил
Фенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-флуорофенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3-флуорофенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-флуорофенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-хлорофенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3-хлорофенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-хлорофенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-толил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3-толил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-толил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3 -трифлуорометилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,6-дихлорофенил 4-пирццил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,6-диметил фенил 4-пирццил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3,4-дихлорофенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3,4-диметил фенил 4-пирццил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,4-дихлорофенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,4-диметил фенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
Фенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пирцдил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3-хлорофенил 2-амино-4-пирццил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пириднл 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-толил 2-амино-4-пирццил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пирццил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3 -трифлуорометилфенил 2-амино-4-пирцдил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пирццил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пирццил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,4-диметии фенил 2-амино-4-пиридии 2-(4-флуорофенил) етиламино
Фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3-флуорофенил 2-ацетамвдо-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридал 244-флуорофенил) етиламино
3-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридип 244-флуорофенил) етиламино
2-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуррофенил) етиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 244-флуорофенил) етиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пирвдил 244-флуорофенил) етиламино
4-чрифлуорометаифенил 2-ацетамидо-4-пиридил 244-флуорофенил) етиламино
З-трифлуоромелил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 244-флуорофенил) етиламино
2,6-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 244-флуорофенил) етиламино
2,6-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пирвдил 244-флуорофенил) етиламино
3,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 244-флуорофенил) етиламино
3,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пирвдил 244-флуорофенил) етиламино
2,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пирвдил 244-флуорофенил) етиламино
2,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 244-флуорофенил) етиламино
Фенил 2-амино-4-пиримидинил 244-флуорофенил) етиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримвдинил 244-флуорофенил) етиламино
3-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 244-флуорофенил) етиламино
4-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 244-флуорофенил) етиламино
3-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-<4-флуорофенил) етиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино /
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3 -трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорофенил) етиламино
Фенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил 3-фенил-про пиламино
3-флуорофенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-флуорофенил 4-пиридил 3-фенил-пропил ами но
4-хлорофенил 4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
3-хлорофенил 4-пиридил 3 -фенил-пропил амино
2-хлорофенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-толил 4-пиридил 3 -фени л-пропиламино
3-толил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-толил 4-пиридил 3 -фенил-пропил амино
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил 3 -фенил-пропил амино
3-трифлуорометилфенил 4-пиридил 3 -фенил-пропил амино
2,6-дихлорофенил 4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
2,6-диметил фенил 4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
3,4-дихлорофенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3,4-диметил фенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-дихлорофенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-диметил фенил 4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
Фенил 2-амино-4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропил амино
4-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
Фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
3-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
2-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,6-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3 -фенил-пропил амино
2,6-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-про пиламино
3,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3 -фенил-пропил амино
2,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропил амино
2,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3 -фенил-пропиламино
Фенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропил амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
3-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
4-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
3-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропил амино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
3 -трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропил амино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино .
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиримидинил 3 -фенил-пропиламино
Фенил 4-пиридил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил (1-метил-3-фенил) пропиламино
3-флуорофенил 4-пиридил (1 -метил-3 -фенил) пропиламино
2-флуорофенил 4-пиридил (1 -метил-З-фенил) пропиламино
4-хлорофенил 4-пиридил (1 -метил-З-фенил) пропиламино
3-хлорофенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-хлорофенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-толил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-толил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-толил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил (1-мегил-З-фенил) пропиламино
3-трифлуорометил фенил 4-пиридил (1 -метил-З-фенил) пропиламино
2,6-дихлорофенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил (1-мегил-З-фенил) пропиламино
3,4-дихлорофенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-диметил фенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-дихлорофенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-диметил фенил 4-пиридил (1 -мегил-3-фенил) пропиламино
Фенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-флуорофенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-флуорофенил 2-амино-4-пиридил (1-мегил-З-фенил) пропиламино
4-хлорофенил 2-амино-4-пиридил (1-мелил-3-фенил) пропиламино
3-хлорофенил 2-амино-4-пиридил (1 -метил-З-фенил) пропиламино
2-хлорофенил 2-амино-4-пирцдил (1 -метил-З-фенил) пропиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пиридил (1 -метил-З-фенил) пропиламино
З-трифлуорометилфенил 2-амино-4-пирцдил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-дихлорофенил 2-амино-4-пирвдил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-диметил фенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-дихлорофенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-дихлорофенил 2-амино-4-пирвдил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-диметил фенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
Фенил 2-ацетамвдо-4-пирвдил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамвдо-4-пиридил (1-метил-З-феннл) пропиламино
3-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридал (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-хлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-хлорофенил 2-адетамвдо-4-пирадил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-хлорофенил 2-ацетамвдо-4-пиридил (1-меггил-З-фенил) пропиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-толил 2-ацетамцдо-4-пирвдил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
З-трифлуоромеггилфенил 2-ацетамидо-4-пирвдил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
2,6-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
2,6-диметил фенил 2-ацетамвдо-4-пиридил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
3,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-диметил фенил 2-ацетамидо-4-шфидил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-дихлорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
2,4-диметил фенил 2-ацетамвдо-4-пиридил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
Фенил 2-мино-4-пиримцдинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-флуорофенил 2-мино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3 -флуорофенил 2-мино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-флуорофенил 2-мино-4-пиримцдинил (1 -метил-3 -фенил) пропиламино
4-хлорофенил 2-мино-4-пиримцдинил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
3-хлорофенил 2-мино-4-пиримидинил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
2-хлорофенил 2-мино-4-пиримцдинил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
4-толил 2-мино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-толил 2-мино-4-пирнмидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-толил 2-мино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-трифлуорометилфенил 2-миио-4-пиримидинял (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-трифлуорометилфенил 2-мино-4-пиримидинил (1 -метил-3-фенил) пропиламино
2,6-дихлорофенил 2-мино-4-пиримцдинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-диметил фенил 2-мино-4-пиримндинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-дихлорофенил 2-мино-4-пиримцдинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-диметил фенил 2-мино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-дихлорофенил 2-мино-4-шфимндинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-диметил фенил 2-мино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил 4-флуоробензиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-флуоробензиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 4-флуоробензиламино
4-флуорофенил 4-пиридилнил (2-(4-флуорофенил)-1-метилетил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пирцдил (2-(4-флуорофенил)-1 -метилетил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримццинил (2-(4-флуорофенил)-1-метилетил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (1,1-диметил-2-(4флуорофенил)-етил)амино
4-флуорофеннл 2-ацетамцдо-4-пирцдал (1,1-диметил-2-(4флуорофенил)-стил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримцдинил (1,1-диметил-2-(4флуорофенил)-етил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил)-2-метил- етиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-(4-флуорофенил)-2-метилетил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримццинил (2-(4-флуорофенил)-2-метилетил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (2-метил-2-фенилетил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-метил-2-фенилетил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримвдинил (2-метил-2-фенилетил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил Метил42-фенилетил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил Метил-(2-фенилетил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил Метил-(2-фенилетил)амино
4-флуорофенил 4-пирвдил (244-трифлуорометил фенил)етил) амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-(4<грифлуорометил фенил)етил) амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (244-трифлуорометил фенвд)етвд) амино
4-флуорофенил 4-пиридил 244-толил)етиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-толил)етиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-толил)етиламино
4-флуорофенил 4-пирвдил (2-(3- флуорофенил)етил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (243флуорофенил)етил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (2-(3флуорофенил)етил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (242- флуорофенил)етил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (242- флусрофенил)етил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (242флуорофенил)етил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил Метвд4242пирвдил)етил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил Метил4242пиридил)етил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил Метил4242пиридил)етил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (1,1 -диметил-3-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамвдо-4-пиридил (1,1-диметил-З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (1,1-диметил-3-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (344-флуорофенил)пропил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамвдо-4-пиридил (344-флуорофенил)пропил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримвдинил (344-флуорофенил)пропил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (3-(4-флуорофенил)-1метил-пропил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3-(4-флуорофенил)-1метил-пропил)амино -
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (3-(4-флуорофенил)-1метил-пропил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (1,1 -диметил-3-(4-флуоро фенил)-пропил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1,1-диметил-3-(4-флуоро фенил)-пропил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (1,1-диметил-3-(4-флуоро фенил)-пропил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (3-(2-флуорофенил)пропил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3-(2-флуорофенил)пропил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (3-(2-флуорофенил)пропил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (З-метил-З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (З-метил-З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (З-метил-З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (2-метил-З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-метил-З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (2-метил-З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (3,3-диметилбутил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3,3-диметилбутил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (3,3-диметилбутил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил Изоамиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил Изоамиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил Изоамиламино
4-флуорофенил 4-пиридил Амиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил Амиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил Амиламино
4-флуорофенил 4-пиридил (2,5-диметил) пенриламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2,5-диметил) пентиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (2,5-диметил) пентиламино
4-флуорофенил 4-пиридил Пиперазинил
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил Пиперазинил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил пиперазинил
4-флуор офенил 4-пиридил (3-(3-флуорофенил)пропил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо~4-пиридил (3-(3-флуорофенил)пропил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (3-(3-флуорофенил)пропил)амино
Бензил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
Бензил 4-пиридил 244флуорофенил)етиламино
2-тиенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-тиенил 4-пиридил 244- флуорофенил)етиламино
Циклохексил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
Циклохексил 4-пиридил 244флуорофенил)етиламино
Трет-бутил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
Трет-бутил 4-пиридил 244- флуорофенил)етиламино
4-флуорофенил 4-пиперидинил 3-фенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиперидинил 244- флуорофенил)етиламино
4-флуорофенил 4-пиранил 3-фенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиперидинил 244- флуорофенил)етиламино
Фенил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
3-флуорофенил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
2-флуорофенил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
4-хлорофенил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
3-хлор офенил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
2-хлорофенил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
4-толил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
3-толил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
2-толил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
3-трифлуорометилфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
2,6-дихлорофенил 4-пиридил 3 -фснил-2-амкно-пропиламино
2,6-диметил фенил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
3,4-дихлорофенил 4-пиридил 3 -фенил-2-аминопропиламино
3,4-диметил фенил 4-пиридил З-фенил-2-аминопропиламино
2,4-дихлорофенил 4-пиридил 3 -фенил-2-аминопропиламино
2,4-диметил фенил 4-пиридил 3 -фенил-2-аминопропиламино
Фенил 4-пиридил З-фенил-З-аминопропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил 3 -фенил-3 -аминопропиламино
3-флуорофенил 4-пиридил З-фенил-З-аминопропиламино
2-флуорофенил 4-пиридил З-фенил-З-аминопропиламино
4-хлорофенил 4-пиридил З-фенил-З-аминопропиламино
3-хлоро фенил 4-пиридил З-фенил-З-аминопропиламино
2-хлорофенил 4-пиридил З-фенил-З-амино пропиламино
4-толил 4-пиридил З-фенил-З-аминопропиламино
3-толил 4-пиридил 3 -фенил-3 -аминопропиламино
2-толил 4-пиридил 3 -фенил-3 -аминопропил амино
4-трифлуорометилфенил 4-пиридил З-фенил-З -аминопропиламино
3-трифлуорометилфенил 4-пиридил 3 -фенил-3 -аминопропиламино
2,6-дихлорофенил 4-пиридил 3 -фенил-3 -аминопропиламино
2,6-диметил фенил 4-пиридил З-фенил-З-аминопропиламино
3,4-дихлорофенил 4-пиридил 3 -фенил-3 -аминопропиламино
3,4-диметил фенил 4-пиридил З-фенил-З-амино пропиламино -
2,4-дихлорофенил 4-пиридил З-фенил-З-аминопропиламино
2,4-диметил фенил 4-пиридил 3 -фенил-3 -аминопропиламино
Където R1 ?,R* \ и R? са едни от комбинациите дадени в следната таблица:
Rif RT2------ R1
4-флуорофенил 4-пиридил (244- флуорофенил)етил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (244флуорофенил)етил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (244флуорофенил)етил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (З-фенилпропил)амино
4-флуорофенил 4-пиридил (5)-2-амино-3фенилпропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (8)-2-амино-3фенилпропиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (Б)-2-амино-3фенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил З-амино-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил З-амино-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил З-амино-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил З-амино-2-метил-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил З-амино-2-метил-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил З-амино-2-метил-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил (5)-тетрахидроизохинол3-илметиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (5)-тетрахидроизохинол3-илметиламино
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (Б)-телрахидроизохинол3-илметиламино
4-флуорофенил 4-пиридил (З)-З-бензилпиперазинил
4-флуорофенил 2-ацетамидо-4-пиридил (Б)-З-бензилпиперазинил
4-флуорофенил 2-амино-4-пиримидинил (З)-З-бензилпиперазинил
където R2 е Н, метил или бензил, a Rn, R12 и R1 са една от комбинациите, дадени в следната таблица:
R11 R12 R1
Фенил 4-пиридил фенил
4-флуорофенил 4-пиридил Фенил
Фенил 2-ацетамвдо-пиридил Фенил
4-флуорофенил 2-ацетамвдо-пирвдил Фенил
Фенил 4-пиридил 4-етилфенил
4-флуорофенил 4-пиридил 4-етилфенил
Фенил 2-ацетамвдо-пирвдвд 4-етилфенил
4-флуорофенил 2-ацетамвдо-пиридил 4-етнлфенил
Фенил 4-пиридил 2,4-диметилфенил
4-флуорофенил 4-пиридил 2,4-диметилфенил
Фенил 2-ацетамвдо-пиридил 2,4-диметилфенил
4-флуорофенил 2-ацетамвдо-пиридил 2,4-диметилфенил
Фенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-флуорофенил 4-пиридил 2,6-дихлоробензил
Фенил 2-ацетамвдо-пиридил 2,6-дихлоробензил
4-флуорофенил 2-ацетамвдо-пиридил 2,6-дихлоробензил
Фенил 4-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-флуорофенил 4-пирцдил 2-(4-флуорофенил) етиламино
Фенил 2-ацетамвдо-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
4-флуорофенил 2-ацетамцдо-пиридил 2-(4-флуорофенил) етиламино
Фенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
Фенил 2-ацетамидо-пирцдил 3-фенилпропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамвдо-пиридил 3-фенилпропиламино
Фенил 4-пиридил 1-пиперазинил
4-флуорофенил 4-пирцдил 1-пиперазинил
Фенил 2-ацетамидо-пиридил 1-пиперазинил
4-флуорофенил 2-ацетамидо-пиридил 1-пиперазинил
Бензил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
бензил 4-пиридил 2-(4- флуорофенил)етиламино
2-тиенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-тиенил 4-пиридил 244- флуорофенил)етиламино
цикпохексил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
Циклохексил 4-пиридил 2-(4- флуорофенил)етиламино
Трет-бутил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
Трет-бутил 4-пиридил 2-(4- флуорофенил)етиламино
4-флуорофенил 4-пиперидинил 3-фенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиперидинил 2-(4- флуорофенил)етиламино
4-флуорофенил 4-пиранил 3-фенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиранил 244флуорофенил)етиламино
Фенил 4-пиридил (5)-2-амино-3фенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил (5)-2-амино-3фенилпропиламино
Фенил 2-ацетамидо-пиридил (Б)-2-амино-3фенилпропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-пиридил (8)-2-амино-3фенилпропиламино
Фенил 4-пиридил З-амино-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил З-амино-Зфенилпропиламино
Фенил 2-ацетамидо-пиридил З-амино-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-пиридил З-амино-Зфенилпропиламино
Фенил 4-пиридил З-амино-2-метил-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 4-пиридил З-амино-2-метил-Зфенилпропиламино
Фенил 2-ацетамидо-пирвдил З-амино-2-метил-Зфенилпропиламино
4-флуорофенил 2-ацетамидо-пиридил З-амино-2-метил-Зфенилпропиламино
Фенил 4-пиридил (8)-тетрахидроизохинол-3илметиламино
4-флуорофенил 4-пиридил (5)-тетрахидроизохинол-3илметиламино
фенил 2-ацетамидо-пиридил (З)-тетрахидроизохинол-Зилметиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидопиридил (З)-тетрахидроизохинол3-илметиленамино
фенил 4-пиридил (З)-З-бензилпиперазинил
4-флуорфенил 4-пиридил (З)-З-бензилпиперазинил
фенил 2-ацетамидопиридил (З)-З-бензилпиперазинил
4-флуорфенил 2-ацетамидопиридил (З)-З-бензилпиперазинил
Допълнително предпочитани съединения са изброени в Примерите, infra както се използуват тук, следните понятия имат следните значения:
“Алкил”, самостоятелно или в комбинация, означава алкилрадикал с права или разклонена верига, съдържащ за предпочитане 1-15 въглеродни атома (Ц-С15), с по-голямо предпочитание 1-8 въглеродни атома (С]-С8), с още по-голямо предпочитание 1 -6 въглеродни атома (Ц-Ц), с все пак още по-голямо предпочитание 1-4 въглеродни атома (Ц-Ц), и с все по-голямо предпочитание 1-3 въглеродни атома (Ц-Ц), а с най-голямо предпочитание 1-2 въглеродни атома (Ц-Ц). Примерите за такива радикали вклкочват метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, секундерен-бутил, третичен-бутил, пентил, изоамил, хексил, октил и други подобни радикали.
“Хидроксиалкил”, самостоятелно или в комбинация, означава един алкил-радикал, както е дефиниран по-горе, в който поне един водороден радикал е заместен с хидроксилен радикал, за предпочитане 1-3 водородни радикали са заместени с хидроксилни радикали, с по-голямо предпочитание 1 -2 водородни радикала са заместени с хидроксилни радикали, и с най-голямо предпочитание един водороден радикал е заместен с един хидроксилен радикал. Примери за такива радикали са хидроксиметиловия, 1-, 2хидроксиетиловия, 1-, 2-, 3-хидроксипропил, 1,3-дихидрокси-2-пропил, 1,3-дихидроксибутил, 1,2,3,4,5,6-хексахидрокси-2-хексиловия радикал и други подобни.
“Алкенил”, самостоятелно или в комбинация, означава въглеводороден радикал с права или разклонена верига, в който присъстват една или повече двоини връзки, за предпочитане 1-2 J двойно връзки и с по-голямо предпочитание една двойна връзка, и съдържащ за предпочитане 2-15 въглеродни атома (Ц-С15), с по-голямо предпочитание 2-8 въглеродни атома (Ц-Ц), да же с по-голямо предпочитание 2-6 въглеродни атома (Ц-С6), и все пак с по-голямо предпочитание 2-4 въглеродни атома (Ц-Ц), и с още поголямо предпочитание 2-3 въглеродни атома (С2С3). Примерите за такива алкенил радикали включват етенил, пропенил, 2-метилпропенил, 1,4-бутадиенил и други подобни.
“Алкокси” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-O-”, където R е един алкил-радикал, както е дефиниран погоре, а “О” представлява кислороден атом. Примерите на такива алкокси радикали включват метокси-, етокси, η-пропокси-, изопропокси-, пбутокси, изобутокси, секундерен бутокси, терциерен бутокси- радикалите и други подобни.
“Алкоксикарбонил”самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-OС(О)-”, където “R-O-” представлява алкоксирадикал, както е дефиниран по-горе, а “С(О)” е карбонил-радикал.
“Алкоксикарбониламино” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “RO-C(O)-NH”, където “R-O-C(O)-” представлява алкоксикарбонил- радикал, както е дефиниран по-горе, в който аминорадикалът може да бъде заместен по избор с алкил-, арил-, аралкил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил- радикали и други подобни.
“Алкилтио” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-S-”, в който R представлява алкил-радикал, както е дефиниран по-горе, a S е серен атом. Примери за такива алкилтиорадикали представляват метилтио-, етилтио-, η-пропилтио-, изопропилтио-, п-бутилтио-, изобутилтио-, секундерен бутилтио-, терциерен бутилтио- и други подобни групи.
“Алкилсулфинил” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-S(O)-”, където “R” представлява алкилрадикал, както е дефиниран по-горе, a “S(O)” представлява един моно-окислен серен атом. Примерите за такива алкилсулфинилрадикали включват метилсулфинил-, етилсулфинил-, η-пропилсулфинил-, изопропилсулфинил-, η-бутилсулфинил-, изобутилсулфинил-, секундерен бутилсулфинил-, терциерен-бутилсулфинил-радикали и други подобни групи.
“Алкилсулфонил”самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-S(O)2-”, където “R” представлява алкилов радикал, както е дефиниран по-горе, a “S(O)2” представлява двуокислен серен атом. Примерите на такива алкилсулфонил радикали включват метилсулфонил-етилсулфонил-, η-пропилсулфонил-, изопропилсулфонил-, п-бутилсулфонил, изобутилсулфонил-, секундерен-бутилсулфонил-, терциерен бутилсулфонил-, и други подобни радикали.
“Арил”, самостоятелно или в комбинация, означава фенил- или бифенил-радикал, който по избор може да бъде бензо-фузен или хетероцикло-фузен и който по избор е заместен с един или повече заместители, подбрани измежду радикалите алкил-, алкокси-, халоген-, хидрокси-, амино-, азидо-, нитро-, циано-, халоалкил-, карбокси-, алкоксикарбонил-, циклоалкил-, алканоиламино-, амидо-, амидино-, алкоксикарбониламино-, Ν-алкиламидино-, алкиламино, диалкиламино-, аминоалкил-, алкиламиноалкил-, диалкиламиноалкил-, Ν-алкиламидо-, Ν,Ν-диалкиламидо, аралкоксикарбониламино-, алкилтио-, алкилсулфинил-, алкилсулфонил-, оксо-, и други подобни радикали. Примери на арилови радикали са фенил- о-толил, 4-метоксифенил, 2-(терц.бутокси)фенил-, З-метил-4-метоксифенил-, 2CFj-фенил, 2-флуорфенил, 2-хлорфенил, 3нитрофенил, 3-аминофенил, 3-ацетамидофенил, 2-амино-3-(аминометил)фенил,6-метил-3-ацетамидофенил, 6-метил-2-аминофенил, 6-метил-2,3диаминофенил, 2-амино-З-метилфенил, 4,6-диметил-2-аминофенил, 4-хидроксифенил, 3-метил-4-хидроксифенил, 4-(2-метоксифенил)фенил-, 2-амино-1-нафтил-, 2-нафтил-, З-амино-2нафтил-, 1-метил-3-амино-2-нафтил-, 2,3-диамино-1-нафтил-, 4,8-диметокси-2-нафтил-, и други подобни радикали.
“Аралкил” и “арилалкил”, самостоятелно или в комбинация означават един алкил радикал, както е дефиниран горе, в който поне един водороден атом, за предпочитани 1-2, е заместен от арилов радикал, както е дефиниран по-горе, като бензилов, 1-, 2-, фенилетил-, дибензилме тил-, хидроксифенилметил-, метилфенилметил-, дифенилметил-, дихлорфенилметил-, 4-метоксифенилметил- и други подобни радикали.
“Аралкокси”самостоятелно или в комбинация, означава алкокси-радикал, както е дефиниран по-горе, в който поне един водороден атом, за предпочитане 1-2, са заменени от арилов радикал, както е дефиниран по-горе, като бензилокси-, 1-, 2- фенилетокси, дибензилметокси-, хидроксифенилметокси-, метилфенилметокси-, дихлорфенилметокси-, 4-метоксифенилметокси-, и други подобни радикали.
“Аралкоксикарбонил” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-OС(О)-”, в който R-О- представлява алкокси радикал, както е дефиниран по-горе, а -С(О)- е карбонил радикал.
“Алканоил” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-C(O)-”, в който R представлява алкил-радикал, както е дефиниран по-горе, а “-С-(О)-” представлява карбонил радикал. Като примери могат да се посочат ацетил-, трифлуорацетил-, хидроксиацетил-, пропионил-, бутирил-, валерил-, 4-метилвалерил- и други подобни радикали.
“Алканоиламино” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-C-(O)NH-”, в който “R-C(O)-” представлява един алканоил-радикал, както е дефиниран по-горе, в който аминорадикалът може по избор да бъде заместен с групи като алкил- арил- арилалкилциклоалкил- циклоалкилалкил- и други подобни радикали.
“Аминокарбонил” самостоятелно или в комбинация, означава аминозаместен карбонил (карбамоил-) радикал, при което аминорадикалът може по избор да бъде моно- или двузаместен с радикали, като алкил, арил, аралкил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил-, алканоил-, алкоксикарбонил-, аралкоксикарбонил-, и други подобни групи.
“Аминосулфонил” самостоятелно или в комбинация, означава аминозаместен сулфонилов радикал.
“Бензо” самостоятелно или в комбинация, означава бивалентен радикал С6Н4= производен на бензол. “Бензо-фузен” е типът, който образува пръстенна система, в която бензолът и циклоалкилната или арилна групи имат два общи въглеродни атома, например тетрахидронафталин и други подобни.
“Бициклен” се употребява за означаване, както на фузийни пръстенни системи, като нафтил- и бета-карболинил, така и на заместени пръстенни системи, като бифенил-, фенилпиридил- и дифинилпиперазинил-.
“Циклоалкил” самостоятелно или в комбинация, означава наситен или частично наситен, за предпочитане с една двойна връзка, моноциклен, двуциклен или трициклен карбоциклен алкил радикал, за предпочитане моноциклен, съдържащ за предпочитане 5-12 въглеродни атома ( С5-С]2), с по-голямо предпочитание 5-10 въглеродни атома (С5-С10), даже с по-голямо предпочитание 5-7 въглеродни атома (С5-С7), който по избор е бензо-фузен или хетероцикло-фузен и който е по избор е заместен, както е дефинирано тук по отношение на определението за арил. Като примери на такива циклоалкилни радикали се включват циклопентил-, циклохексил-, дихидроксициклохексил-, етилендиоксициклохексил-, циклохептил-, октахидронафтил-, тетрахидронафтил-, октахидрохинолинил-, диметокситетрахидронафтил-, 2,3-дихидро-1Н-инденил-, азо-бицикло[3,2,1] октил- и други подобни радикали.
“Хетероатоми” означава азотни, кислородни и серни хетероатоми.
“Хетероцикло фузен” образува пръстенна система, в която една хетероциклилна или хетероарилна група от 5-6 атома и една циклоалкилна или арилна група имат два общи въглеродни атома, например, индол, изохинолин, тетрахидрохинолин, метилендиоксибензол и други подобни съединения.
“Хетероциклил” означава наситен или частично ненаситен, за предпочитане с една двойна връзка, моноциклен или бициклен, за предпочитане моноциклен, хетероциклен радикал, съдържащ поне един, за предпочитане 1 до 4, с по-голямо предпочитание 1 до 3, даже с по-голямо предпочитание 1-2 азотни, кислородни или серни атомни пръстенни елементи, като за предпочитане има 3-8 пръстенни елементи във всеки пръстен, с по-голямо предпочитание 5-8 елемента в пръстен и даже с по-голямо предпочитание 56 елемента в пръстен. “Хетероциклил”-ната група е назначена да включва сулфонови и сулфоксидни производни на серния пръстен и N-оксиди на третичния азотен атом от пръстена, както и карбоциклени-фузни, за предпочитане 3-6 пръс тенни въглеродни атома и с по-голямо предпочитание 5-6 пръстенни въглеродни атома и бензо-фузни пръстенни системи. “Хетероциклил”ните радикали могат по избор да бъдат заместени при поне един, за предпочитане 1-4, с по-голямо предпочитание 1 -3, даже с по-голямо предпочитание 1-2, въглеродни атома от халоген, алкил-, алкокси-, хидрокси-, оксо-, тиоксо, арил-, аралкил-, хетероарил-, хетероаралкил-, амидино, Ν-алкиламидино-, алкоксикарбониламино-, алкилсулфониламино-и други подобни радикали и/ или при вторичен азотен атом, от хидрокси-, алкил-, аралкоксикарбонил-, алканоил-, алкоксикарбонил-, хетероаралкил-, арил-, или аралкилрадикали. С по-голямо предпочитание “хетероциклил” ната група, самостоятелно или в комбинация, представлява радикал на моноциклена или двуциклена наситена хетероциклена пръстенна система, имаща 5-8 атома в пръстен,в който 1-3 атома са кислородни, серни или азотни хетероатоми, която е по избор частично ненаситена или бензо-фузна и по избор заместена от 12 оксо- или тиоксо-радикали. Примерите за такива хетероциклилни радикали вклкзчват пиролидинил-, пиперидинил-, пиперазинил-, морфолинил-, тиоморфолинил-, 4-бензил-пиперазин-1ил, пиримидинил, тетрахидрофурил-, пиразолидонил-, пиразолинил-, пиридазинонил-, пиролидонил-, тетрахидротиенил-, и неговите сулфоксидни и сулфонови производни, 2,3-дихидроиндолил-, тетрахидрохинолинил-, 1,2,3,4-тетрахидроизохинол инил-, 1,2,3,4-тетрахидро-1 -оксоизохинолинил-, 2,3-дихидробензофурил-, бензпиранил-, метилендиоксифенил-, етилендиоксифенил-, и други подобни радикали.
“Хетероарил” означава моноциклен или бициклен, за предпочитане моноциклен, ароматен хетероциклен радикал, имащ поне един, за предпочитане 1 до 4, с по-голямо предпочитание 1 до 3, даже с по-голямо предпочитание 12, азотен, кислороден или серен пръстенен атом, и имащ за предпочитане 5-6 атома във всеки пръстен, който по избор може да бъде наситен карбоциклен фузиен, за предпочитане 3-4 въглеродни атома (С3-С4), образуващи 5-6-атомни пръстени и който по избор може да бъде заместен, както е дефинирано по-горе по отношение на дефинициите за арилрадикал. Като примери на такива хетероарилни групи могат да се посочат имидазолил-, 1 -бензилоксикарбонилимидазол
4-ил, пиролил-, пиразолил-, пиридил-, 3-(2-метил)пиридил-, 3-(4-трифлуорметил)пиридил, пиримидинил, 5-(4-трифлуорметил) пиримидинил, пиразинил, триазолил, фурил-, тиенил-, оксазолил-, тиазолил-, индолил-, хинолинил-, 5,6,7,8-тетрахидрохинолил-, 5,6,7,8-тетрахидроизохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил-, бензфурил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, и други подобни.
“Хетероаралкил” и “хетероарилалкил”, самостоятелно или в комбинация означава алкилрадикал, както е дефиниран по-горе, в който поне един водороден атом, за предпочитане 1-2, е заместен от хетероарилрадикал, както е дефиниран по-горе, като 3-фурилпропил-, 2-пиролил-пропил-, хлорхинолинилметил-, 2-тиенилетил-, пиридилметил-, 1-имидазолилетил-, и други подобни групи.
“Халоген” или “хало”, самостоятелно или в комбинация, означават флуоро-, хлоро-, бромо- или йодо- радикали.
“Халоалкил”, самостоятелно или в комбинация, означава алкилрадикал, както е дефиниран по-горе, в който поне един водороден атом, за предпочитане 1-3, е заместен с халогенен радикал, с по-голямо предпочитание с флуорили хлор-радикали. Като примери за такива халоалкилни радикали могат да се посочат 1,1,1трифлуоретил-, хлорметил, 1-брометил, флуорметил, дифлуорметил-, трифлуорметил-, бис(трифлуорметил)метил- радикалите и други подобни.
“Фармакологично-приемлива сол” означава такава сол, която се получава чрез конвенционални средства, и е добре известна на специалистите в областта. “Фармакологично-приемливите соли” включват основни соли на неорганични и органични киселини, включително без да са ограничени до тях, на солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, ябълчна киселина, оцетна киселина, оксалова киселина, винена киселина, лимонена киселина, млечна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, малеинова киселина/салицилова киселина, бензоена киселина, фенилоцетна киселина, бадемена киселина и др. подобни. Когато съединения на изобретението включват киселинна функционална група, такава като карбоксилната група, за познатите с материята специалисти познават подходящи фармацевтично-приемливи катионни двойки, като алкални, алкалоземни, амониев, кватернерни амониеви катиони и подобни на тях. За допълнителни примери относно “фармацевтично-приемливи соли” виж в това описание, както и Berge et al. J. Pharm. Sci. 66,1 (1977).
“Цитокини” означава секретиран протеин, който влияе на функциите на другите клетки, особено що се отнася до модулиране на взаимодействията между клетките на имунната система, или клетки, ангажирани при възпалителна реакция. Примери за цитокини, без да се ограничаваме до тях, са интерлевкин 1 (IL-1), за предпочитане 1Ь-1бета, интерлевкин 6 (IL-6), интерлевкин 8 (IL8) и TNF, за предпочитане TNF-алфа (тумурнонекротичен фактор-алфа).
“заболяване или болестно състояние, протичащо с посредничеството на TNF, IL-1, IL-6, и/или IL-8” означава всички болестни състояния, при които TNF, IL-1, IL-6, и/или IL-8 играят роля или директно, като TNF, IL-1, IL-6, и/или IL8 или чрез предизвикване чрез TNF, IL-1, IL-6, и/или IL-8 освобождаване на други цитокини. Например, болестно състояние, при което основна роля играе IL-1 , но при което получаването на- или действието на IL-1 е резултат на TNF ще се разглежда, като протичащо чрез TNF.
“Отпадаща група” обикновено се отнася до групи, които лесно се заместват от нуклеофили, такива като аминов, тиолов или алкохолен нуклеофил. Отпадащите групи са познати на специалистите. Включват, без да се ограничават до тях, N-хидроксисукцинимид, N-хидроксибензотриазол, халиди, трифлати, тозилати и други подобни. Предпочитаните отпадащи групи са указани в текста, там където е нужно.
“Защитна група” обикновено се отнася до групи познати на специалиста, които се употребяват за предпазване на избрани реактивни групи, такива като карбокси, амино, хидрокси, меркапто и други подобни, от провеждащи се нежелани реакции, като нуклеофилни, електрофилни, окислителни, редукционни и други подобни. Предпочитаните защитни групи са указани на местата, където е нужно. Примери за амино-защитни групи ,без да се ограничаваме до тях, са аралкилната,заместената аралкилна, циклоалкенилалкилната и заместената циклоалкенилна, алкидна, алилна, заместената алилна, ацилна, алкоксикарбонилна. аралкоксикарбонилна, силилна и други подобни. Примерите за аралкилна група включват, без да се ограничаваме до тях, бензилна, ортометилбензилна, тритил и бензхидрилна групи, която по избор може да бъде заместена с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, нитро, ациламино, ацил и други подобни и соли, като фосфониева и амониеви соли. Примерите за арилни групи включват фенилна, нафтил, инданил, антраценил, 9-(9-фенилфлуоренил), фенантренил, дуренил и други. Примерите за циклоалкенилалкил или заместени циклоалкиленилалкилнирадикали, за предпочитане с 610 въглеродни атома, включват, без да се ограничават до тях, циклохексенил-метил и други подобни. Подходящи ацилни, алкоксикарбонилни и аралкоксикарбонилни групи са бензилоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, изо-бутоксикарбонил, бензоил, заместен бензоил, бутирил, ацетил, три-флуорацетил, три-хлирацетил, фталоил и други подобни. За защита на една и съща аминогрупа може да се използва и смес от защитни групи, какъвто е случая на една първична аминогрупа, която може да бъде защитена както от аралкилна, така и от аралкоксикарбонилна група. Амино-защитните групи могат да образуват и хетероциклен пръстен с азота, към която са присъединени, например, 1,2-бис(метилен)бензол, фталимидил, сукцинимидил, малеимидил и други подобни, където тези хетероциклени групи могат и по-нататък да вклЬчат присъединен арил- или циклоарилен пръстен. В допълнение, хетероциклените групи могат да бъдат моно-, дву-, или три-заместени, както нитрофталимидил. Амино-групите могат да бъдат защитени също срещу нежелани реакции, като окисление, чрез образуване на соли чрез присъединяване, като хидрохлорид, толуолсулфонова киселина, трифлуороцетна киселина и други подобни. Много от аминозащитните групи са подходящи за защита на карбокси, хидрокси и меркапто групи. Например, аралкил-групите. Алкил-групите са също подходящи групи за защита на хидрокси и меркапто-групи, като третичен-бутил. Силил-защитните групи са силициеви атоми, замествани по избор чрез един или повече алкилни, арилни и аралкилни групи. Подходящи силил-защитни групи са, без да се ограничават до това, триметилсилил, триетилсилил, три-изопропилсилил-, терц. бутилдиметилсилил, диме тилфенилсилил, 1,2-бис(диметилсилил)бензол, 1,2-бис (диметилсилил)етан и дифенилметилсилил. Силилирането на аминогрупи дава монои дву-силиламиногрупи. Силилирането на аминоалкохолни съединения може да доведе до Ν,Ν,Ο-три-силил-производно. Отстраняването на силилна функционална група от силил-етерна група лесно се осъществява чрез обработка с напр. метален хидроокис или амониев флуорид, или като дискретна реакционна стъпка или in situ по време на реакция с алкохолната група. Подходящи силилиращи средства са, например, триметилсилилхлорид, терц.-бутилдиметилсилилхлорид, фенилдиметилсилилхлорид, дифенилметилсилил хлорид или тяхно съчетание на продукт с имидазол или DMF (вероятно диметилформамид-бел.прев.). Методите за силилиране на амини и отстраняване на силилзащитните групи са познати на специалистите в областта. Методите за получаване на тези амино-производни от съответните аминокиселини, аминокиселинни амиди или аминокиселинни естери са добре известни на специалистите в областта на органичната химия, включително аминокиселинната/аминокиселинно-естерната или аминоалкохолната химия.
Защитните групи се отстраняват при условия, които не влияят върху останалата част от молекулата. Тези методи са познати в областта и включват кисела хидролиза, хидрогенолиза и други подобни. Един предпочитан метод, който включва отстраняване на защитна група, като бензилоксикарбонилната група, чрез хидрогенолиза, използувайки паладий върху въглен в подходящ разтворител, като алкохол, оцетна киселина и други подобни или смеси от тях. Една t-бутоксикарбонилна защитна група може да се отстрани, като се използва една неорганична или органична киселина, като НС1 или трифлуорооцетна киселина в подходящ разтворител, като диоксан или метиленхлорид. Получената амино-сол може лесно да бъде неутрализирана, като дава свободния амин. Карбокси-защитна група, като металната, етилна, бензилнаи, терц.бутил, 4-метоксифенилметил и други подобни могат да се отстраняват при условия на хидролиза и хидрогенолиза, познати на специалистите в областта.
Символите, използувани по-горе, имат следните значения:
-CRxRy RV
-NRxRy
-NRR I
-S(0)2- =
Изобретението разглежда и пролекарствени средства от съединенията на това изобретение. Пролекарството представлява активно или неактивно съединение, което се модифицира химически чрез in vivo физиологично действие, като хидролиза, метаболизъм и други подобни, като дава съединение на това изобретение след въвеждане на пролекарството в пациент. Удобството и техниките ангажирани в производството и употребата на пролекарствени средства са добре известни на специалистите в областта. Относно едно общо обсъждане на пролекарствени средства, включващи естери, виж Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) и Bundgaard Design of Prodrugs, El. sevier (1985). Примерите за маскиран карбоксилатен анион, включват различни естери, като алкил (например метил, етил), циклоалкил (напр. циклохексил), аралкил (например бензил, рметоксибензил) и алкилкарбонилоксиалкил (например, пивалоилоксиметил)-естер. Амините са маскирани като арилкарбонилоксиметил-заместени производни, които се разцепват от естерази in vivo осъществявайки освобождаване на свободно лекарство и формалдехид (Bungaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Освен това, лекарства, които съдържат киселинна NHгрупа, като имидазол, имидна, индолна и други подобни, са маскирани с N-ацилоксиметилни групи (Bungaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Хидроксилните групи са маскирани като естери и етери. Документът ЕР 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) разкрива пролекарствени средства на Маниховата база хидроксамова киселина, тяхното получаване и употреба.
Съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат синтезирани по един или повече от следните методи. Трябва да се отбележи, че 25 главните процедури са показани, тъй като се касае за съединения, които имат неопределена стереохимия. И все пак, такива процедури се приложими най-общо за съединенията с конкретна стереохимия, напр. където стереохимиятазададена група е (S) или (R). Освен това, съединенията имащи една стереохимия (напр. (R)) могат често да се използват за производство на такива с противоположна стереохимия (именно (S)), използувайки добре известни методи, напр.
5 чрез инверсия.
4(ЗН)-Пиримидинони:
За синтез на 4(ЗН-пиримидинони II (или негов тавтомер, 4-хидрокси-пиримидини), може да се следва подхода, изобразен на Схема 1 (виж обзор на синтезните методи в D. J. Brown, Heterocyclic Compounds: the Pirimidines, supra). Този подход включва реакция на образуване на пръстен между един естер на акрилова киселина XII и един амидин V, последвана от окисле45 ние на полученият дихидропиримидинон XIII, като се получава II.
Схема!
За синтез на 2-заместени 5-(4-флуорфенил)-6-(4-пиридил)-4-хидрокси-пиримидини II (Схема 2), двузаместеният естер на акрилова киселина XII може да бъде получен удобно чрез кондензация на пиридин-4-карбоксалдехид с 4флуорфенилоцетна киселина, последвана от естерификация. Съединението XII може да се подлага на реакция с различни амидини V при повишена температура. Като дехидриращо средство за превръщане на XIII до II е подходяща системата натриев нитрит/оцетна киселина.
Схема 2
Чрез подходящ избор на изходен материал по съответен начин могат да бъдат получени по-нататък съединения с формула И, в която R12 представлява произволен хетероарилен пръстен в рамките на определението за R12. Такива изходни материали са, без да се ограничаваме до тях, 2-метилпиридин-4-карбоксалдехид, 2,6-диметилпиридин-4-карбоксалдехид (Mathes and Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283 (1955)), хинолин-4-карбоксалдехид, пиримидин-4-карбоксалдехид, 6-метилпиримидин-4-карбоксалдехид, 2-метилпиримидин-4-карбоксалдехид, 2,6-диметилпиримидин-4-карбоксалдехид (Bredereck et al., Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964)). Употребата на 2-нитропиридин-4-карбоксалдехид би довела до производно от формула II с R12 представлявано от 2-нитро-4-пиридил-група. Каталитичната редукция на нитро- до 5 амино-група би довело до 2-амино-4-пиридилпроизводно на II. Подходът, илюстриран на Схема 2 е приложим и за други арил-оцетни киселини, които водят до съединения с формула II с различни арилни групи, като R11.
Пиримидинон II (R8=H) може да бъде заместен в положение N-З чрез реакция с напр. един алкил-халид, като метил йодид или етилбромид в присъствие на подходяща основа, каквато е калиевият карбонат и други подобни.
Схема 3
Друг подход (Схема 3), водещ до 5,6-диарил-4-хидрокси-пиримидини засяга циклообра- 4 5 зуване на b-кето естер XIV с тиокарбамид, като дава производно на тиоурацил XV. Съединение XV може да бъде S-монометилирано до съединение XVI. Реакция на XVI с първични и вторични амини води до 2-амино-заместени 4-хид- 5 0 рокси-пиримидини II. Могат да се получат и следващи 2-тиоетерни производни на II с R1 = SR21 например чрез алкилиране на XV с алкил халиди. Обработката на съединение XV или XVI с Реней никел и водород осигурява съединения със строежа И, в които R1 е Н.
Въпреки че Схема 3 илюстрира синтези, в които R12 е 4-пиридил, този подход може да бъде еднакво приложим към всеки друг хетероарилен пръстен в рамките на дефиницията за R12, чрез подходящ избор на изходен материал. Такива изходни материали включват, без да се ограничават до тях, етил-2-метил изоникотинат (Efimovsky and Rumpf. Bull. Soc. Chim. FR., 648649 (1954)), метил пиримидин-4-карбоксилат, метил 2-метилпиримидин-4-карбоксилат, метил 6-метилпиримидин-4-карбоксилат и метил 2,6диметилпиримидин-4-карбоксилат (Sakasi et al.,
Heterocylces 13,235 (1978)). По подобен начин, метил 2-нитроизоникотинат (Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475-(1957)) може да бъде подложен на реакция с един естер на арил-оцетна киселина, 5 последвана от циклообразуване на резултантен b-кето естер с тиокарбамид, аналогично на Схема 3. Последващото каталитично редуциране на нитро-групата до амино-група би довело до пиримидинон II, в който R12 се представлява 10 от 2-амино-4-пиридил група (Схема 4).
Схема.4
Освен това, метил 2-ацетамидо изоникотинат (Схема 5) може да се подложи на реакция аналогично на Схема 3 след подходяща защита на амидния азот с напр. една терц.-бутилдиме тилсилилоксиметилна група (Benneche et al., Acta Chem. Scand. B42 384-389 (1988), терц.-бутилдиметилсилилна група, бензилоксиметилна група, бензилна група или други подобни (Р,).
Схема.5
Отстраняването на защитната група Р, на полученият пиримидин II с подходящ реагент (напр. тетрабутиламониев флуорид, в случай, когато Р] е t-бутилдиметил-силилоксиметил) тогава би довело да един пиримидинон II с R12 представено чрез една 2-ацетамидо-4-пиридилна група. Не е нужно да казваме, че етил р-флуорфенилацетатът може да бъде заместен с кой да е алкил-арилацетат от процедурата, илюстрирана на Схема 3 , като по този начин се получават съединения с формула II с различни R11 - арилни заместители.
В един по-нататъшен процес, пиримидиноните II могат да бъдат получени чрез купли ране на подходящо производно на съединение XVIII (L е една отпадаща група, като халогенен радикал и друга подобна) с подходящ арилен еквивалент.
XVIII
Такива куплирания арил/хетероарил са добре познати на специалистите в областта и засягат един органо-метален компонент за реакция с дадено реакционно-способно производно, напр. халогено-производно, на второто съединение в присъствие на катализатор. Метало-органичните видове могат да бъдат осигурени или чрез пиримидинона, в който случай арилният компонент осигурява реакционно-способният халогенен еквивалент или пиримидинонът може да бъде във форма на реакционно-способно 5-халогено-производно за реакция с едно метало-органично арилно съединение. Съответно, 5-бромо и 5-йодо производни на съединение XVIII (L=Br, I) могат да бъдат третирани с арилалкилкалаени съединения, напр. триметилстанилбензол, в инертен разтворител, като тетрахидрофуран, в присъствие на паладиев катализатор, като ди(трифенилфосфин)паладиев(П) двухлорид.(Peters et al. J. Heterocyclic Chem. 27. 21652173 (1990). Алтернативно, халогенното производно на съединение XVIII може да бъде превърнато в триалкилкалаено производно (L=Bu, Sn) чрез реакция с напр. трибутилстанил хлорид, 5 след литииране с бутиллитий, като след това бъде подложено на реакция с даден арил халид в присъствие на катализатор. (Sandosham and Undheim, Acta Chem. Scand. 43, 684-689 (1989). И двата подхода биха довели до пиримидини II, 10 в които R11 е представен чрез арилна или хетероарилна група.
Както е докладвано в литературата (Kabbe, Lieb. Ann. Chem. 704,144 (1967); German Patent 1271116 (1968)) и е показано на Схема 6,5-арил15 2,6-дипиридил-4 (ЗН)-пиримидони II могат да бъдат получени в една от етапите на синтез чрез реакция на цианопиридин с арилацетил естер, такъв като етилфенилацетата, в присъствие на натриев метоксид.
Схема 6
На Схема 7 съединенията от настоящето изобретение с формула XXX могат лесно да се получат чрез реакция на метилтио-производно XXXI с аминът например чрез нагряване на сместа за предпочитане при температура по-висока от 100°С, с по-голямо предпочитание при
150-210° С. Алтернативно, съединенията е формула XXX могат лесно да бъдат получени чрез реакция на метилсулфонил-производното XXXII с амина NHR5R21, например чрез нагряване на сместа за предпочитане при температура по-висока от 40°С, а с по-голямо предпочитание 50-210°С.
Схема 7
Амините с обща формула NHR5R21 са пазарно-достъпни или могат лесно да се получат от професионалистите в областта, изхождайки от търговски достъпни изходни материали. Например, една амидна, нитро- или циано-група може да бъде редуцирана при редукционни условия, напр. в присъствие на редуциращ агент, като литиево-алуминиев хидрид, и други подобни, като образува съответния амин. Алкилирането и ацилирането на аминогрупи е добре известно на специалистите в областта. Хирални и ахирални заместени амини могат да бъдат получени от хирални аминокиселини и аминокиселинни амиди (например, алкил-, арил, хетероарил-, циклоалкил-, арилалкил-, хетероарилалкил-, циклоалкилалкил- групи и други подобни, заместени в глицин, бета-аланин и други подобни), използувайки методите, познати на специалистите, като тези на Н. Brunner, Р.
Hankofer, U. Holzinger, В. Treittinger и Н. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990; M. Freiberger and R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Domow and Fust, 5 Chem. Ber. 87,984,1954; M. Kojima and J. Fuijita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler and D. O’Bannon, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1982; and S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara and 10 I. Walters, J. Chem. Soc. Chem. commun.
1153,1993.
Пиридони:
Както е показано на Схема 8, удобното получаване на 2(1Н)-пиридони III засяга реакция 15 на циклообразуване между един а,Ь-ненаситен кетон XXII и един достатъчно реактивоспособен ацетамид в присъствие на база (El-Rayyes and Al-Hajjar, J. Heterocycl. Chem. 21,1473 (1984) и следващо дехидриране.
Схема 8
Съответно (Схема 9), пиридин-4-карбоксалдехид или други хетероатомни карбоксалдехидоподобни пиримидин-4-карбоксалдехиди или хинолин-4-карбоксалдехиди могат да бъдат подложени на реакция с ацетил-арил, ацетил хетероарил. или ацетил циклоалкилни производни в присъствие на пиперидин/оцетна киселина при повишена температура (Bayer amd Hartmann, Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 815 (1991)), както и на пинаколон (СН3-СО-С(СН3)3) в присъствие на натриева основа, с оглед осигуряване на ненаситения кетон XXII (или аналогичният кетон от съответния хетероароматен-4-карбоксиалдехид). Реакцията на съединение XXII с фени лацетамида в присъствие на натриев етоксид тогава води през 3,4-дихидропиридон до 6-заместен 3-фенил-4-(хетероарил)-2(1Н)-пиридон със структурна формула III.
На Схема 10 е илюстриран един възможен маршрут, който води до 6-хлор-2(1Н)-пиридон XXIV, едно междинно съединение удобно за по-нататъшни модификации в положение 6. Този подход (G. Simchen, Chem. Ber. 103, 38910 397 (1970) се основава на превръщане на ненаситеният g-цианокарбоксилен кисел хлорид XXXIII в съединение XXIV в присъствие на хлороводород.
XXIV
12z4^CN
R
XXXII
Реакцията на съединение XXIV с амоняк (Katritzky and Rachwal, J. Heterocyclic Chem. 32, 1007 (1995)), c първични и вторични амини би довела до 2-амино-заместени пиридони III. Понататък, съединение XXIV може да бъде подложено на реакция на напречно куплиране, в присъствие на паладиев или никелов катализатор, с $ алкил- или арил-борна киселина или с алкилили арил-цинк-халогенид, което води до пири дон III, където R3 представлява алкил- или арил или хетероарил-радикал.
В допълнение, пиридон III може да бъде заместен в положение Ν-l чрез реакция с напр. даден алкил-халогенид в присъствие на подходяща база, като калиев карбонат.
Един подход, който би могъл да доведе до пиримидинон с обща формула III е илюстриран на Схема 11.
Схема11
XXVIII
XXIX
Съгласно този подход (Shaq and Warrener, 25 J. Chem. Soc. 153-156 (1958); Hronowski and Szarek, Can. J. Chem. 63, 2787 (1985); Agathocleous and Shaw, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2555 (1993)), даден етоксиакрилоил изотиоцианат XXVI се подлага на реакция с първичен амин, като дава един продукт на присъединяване ацилтиокарбамид XXVII, който може да бъде преобразуван в пръстен в основна или кисела среда до тиоурацилно съединение XXVIII. Съединението XXVIII може да бъде метилирано до метилтио-производното XXIX, което е едно много благодатно междинно съединение за следващи трансформации в позиция 2.
Смесени 4(ЗН)-пиримидинони:
Както е показано на Схеми 12 и 13, внасянето на подходяща група R1 чрез алкилиране на съединение XXXIII предоставя едно междинно съединение към смесените 5, 6 и 7-атомни 30 пръстенни системи на формула I, в която формула R1 и V или W се съединяват. Синтезът използува даден халоалкиламин, в който аминогрупата е защитена чрез реакция е 1,2-бис(хлордиметилсилил) етан, предоставящ цикличното 35 производно (виж: Basha and Debemardis Tetrahedron Lett 5271, 1984), което защитава амина в следващия етап на алкилиране (натриев хидрид DMF).
Схема! 2
Heat
XXXV
Схема13
ι-1
nh2
Отстраняване на защитата на амина може да се осъществи чрез обработка с киселина (ртолуолсулфонова киселина) или тетрабутиламониев флуорид. Свободният амин след това може да циклообразува по пътя на междумолекулно взаимодействие при загряване до високи температури. Бромалкиламините са или пазарно-достъпни продукти (напр. 3-бром-пропиламин хидробромид, 2-брометиламин хидробромид) или могат да се синтезират от съответен халоалкилазид, последван от редукция на азида до амина (виж Hendiy et al. Tetrahedron Lett. 4597 (1987)). Могат да се използуват и по-функционални халоалкиламини, доколкото функционал ните групи се толерират при трансформациите, показани на схема 12, включително бромопроизводните, получени от аминокиселинни прекурсори, както е описано от Baldwin et al. (Synlett. 51-53, (1993) и Leanna et al. (Tetrahedron:ett. 4485,1993).
Алтернативно, смесената пръстенна система може да бъде получена чрез присъединяване на хидроксиалкиламин, както е очертано на Схема 14. Първоначално, аминният компонент на хидроксиалкиламина измества 2-метилтиогрупата като се образува съединението XXXVII, което е последвано от превръщане на алкохола до подходяща отпадаща група (напр. метансул фонат или трифлуорметансулфонат). Затваряне на пръстена може да се осъществи чрез обра ботка с излишък от натриева основа в DMF, като се получава XXXVI.
Схема14
6,5-смесените пръстенни системи могат да се получат, както е очертано на Схема 15. Алкилирането на N-З азота с З-бром-1-триметилсилилпропин може да бъде последвано от изместване на 2-метилтио-групата с подходящата 35 аминна компонента, представена, но без да се ограничавало това, от фенилалкиламин. 2-амино групата при условията на реакцията циклооб разува в ацетиленова среда, както е показано със загуба на триметилсилилната група. Тази трансформация е илюстрирана в по-долните примери, в които 3-фенил-1 -пропиламин и бензиламин реагират с 3-(3-триметилсилил-2-пропинил)-5-(4флуорфенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон, като се получава съответната 6,5смесена система.
Схема15
XXXIX XXXIII
хххх
Схема.16
Съединенията на изобретението, когато U е CHR21, могат да бъдат получени съгласно схема 2 по-горе, в която R1 съдържа една отпадаща група или група, която може да бъде превърната в отпадаща група (L*), която може да бъде подложена на реакция с пиримидинови азотни атоми, като образува смесен пръстен (виж Схема 16).
Следващите Примери се привеждат само за илюстрация, като това не означава, нито следва да се тълкува, като начин за ограничаване на изобретението по какъвто и да е път. Онези, които са специалисти в областта, ще преценят, че модификации и вариации на съединенията, разкрити тук, могат да бъдат произвеждани без да се нарушава духа или обхвата на настоящото изобретение.
Примери местени 5-(4-флуорфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)Пример1. пиримидони
Обща процедура за получаване на 2-за-
a. 2-(4-флуорфенил)-3-(4-пиридил)-акрилова киселина: Смес от 4-флуорфенилоцетна киселина (9 g, 58.4 mmol), 4-пиридинкарбоксалдехид (5.6 ml, 58.6 mmol), пиридин (6 ml) и оцетен анхидрид (6 ml) бе загрявана при 150°С в продължение на 1 h, след което бе изпарявана и дестилирана с водна пара. При добавяне на етанол, полученият материал кристализира. Твърдата фаза бе филтрувана и промивана с етанол и етилацетат, при което се получаваше титулното съединение. MS (m/z): 244.0 (Μ + Η)*; C14H10FNO2 изискв. 243.2 . Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.43, 6.98 (2d, всеки 2H, пирид.), 7.73 (s, IH, СН=), 7.21 (d, 4Н, PhF).
b. Етил 2-(4-флуорфенил)-3-(4-пиридил)акрилат: Концентрирана сярна киселина (2.2 ml) бе добавяна внимателно към суспенсия от 2-(4флуорфенил)-3-(4-пиридил)-акрилова киселина (6.7 g, 27.5 mmol) в етанол (120 ml) и сместа бе нагрявана на обратен хладник в продължение на 24 h. Разтворителят бе изпаряван, а остатъка бе поеман в дихлорметан, като органичния разтвор бе промиван с воден натриев бикарбонат и вода, последвано от сушене и изпаряване. Чистото титулно съединение бе получавано чрез колонна флаш-хроматография върху силикагел (хексанацетон=2:1). MS (m/z): 271.8 (М+Н)*; C16H14FNO2 изискв. 271.3 . Ή-NMR (CDC13): 8.44, 6.88 (2m, всеки 2Н, Пирид.), 7.72 (s, 1Н, СН=), 7.16, 7.06 (2т, всеки 2Н, PhF), 4.28 (q, 2Н, CHg), 1.28 (t, ЗН, СН3).
с. Обща процедура: Разбърквана смес от етил 2-(4-флуорфенил)-3 -(4-пиридил)-акрилат (357 mg, 1.38 mmol), амидин хидрохлорид (2.61 mmol) и натриев метоксид (250 mg, 4.62 mmol) в етанол (5 ml) бе загрявана в заварена тръба при 120°С в продължение на 3 h. Сместа бе неутрализирана с 2N солна киселина преди изпаряване. Остатъкът бе разтварян в оцетна киселина (25 ml) и бе обработван с натриев нитрит (670 mg, 9.71 mmol) при 44°С в продължение на 20 min. След изпаряване полученият продукт бе разтварян в дихлорметан и разтвора бе промиван с воден натриев бикарбонат и вода преди сушене и изпаряване. Продуктът бе пречистван чрез рекристализация из метанол. В случай че суровият продукт от нитритно окисление бе водоразтворим, както бе установено за 5-(4-флуорфенил)-2-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинона, тогава не се провеждаше обработка с вода, а материалът, получен вследствие изпаряването, бе обработван в колона със силикагел (с 5 % метанол/дихлорметан), което предшестваше прекристализацията.
Употребявайки подходящият амидин хидрохлорид, бяха получени по съответен начин следните съединения:
-1 5-(4-флуорфенил)-2-метил-6-(4 пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 282.2 (M+H)+; C16H12FN3 O изискв. 281.3. Ή-NMR ((DMSO-d^d 8.46 (m, 2H, Пирид.), 7.2-7.03 (m, 6Н, PhF, Пирид.). 2.38 (s, ЗН, СН3). R1=CH31 -2 5-(4-флуорфенил)-2-изопропил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон MS (m/z): 310.0 (М+Н)+; C18H16FN3 О изискв. 309.4. Ή-NMR ((DMSO-dj: 8.45 (m, 2Н, Пирид.), 7.21 -7.03 (m, 6Н, PhF, Пирид.). 2.90 (m, 1Н, CHCH3)2,1.26, 1.24 (2s, всяко ЗН, 2СН3). R1=(CH3)2CH1 -3 2-(2,6-дихлорбензил)-5-(4-флуорфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (т/ ζ): 426.0 (М)+; С22Н]4С12 FN2O изискв. 426.3. Ή-NMR ((DMSO-d6): d 8.37 (т, 2Н, Пирид.), 7.50 (d, 2Н, PhCI2), 7.35 (t, 1Н, PhCl2),7.18-7.08 (m, 4H, PhF), 6.96 (m, 2H, Пирид.), 4.36 (s, 2H, CH2).
1-4 5-(4-флуорфенил)-2-фенил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 344.2 (M+H)+; C2]H14FN3O изискв. 343.4. Ή-NMR ((DMSO-dg): d 8.49 (d, 2H, Пирид.), 8.20 (d, 2H, Ph), 7.66 (m, ЗН, Пирид., Ph), 7.32-7.11 (m, 6H, PhF, Ph).
“er
Пример 2.
Обща процедура за получаване на 2-N заместени 2-амино-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинони
Стъпка А. 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:
ο ’ΤΊ Ο
if nh
iPY —* ι ιΓΎ N SCH3
Метил йодид (418 ml, 6.67 mmol) бяха добавяни към разбърквана смес от 5-(4флуорфенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоурацил (1.0 g,
3.34 mmol) и калиев карбонат ( 923 mg, 6.68 mmol) в N, N-диметилформамид (30 ml) при стайна температура. Разбъркването бе продължавано в продължение на 3 h, следвано от изпаряване и флаш-хроматография в колона върху силикагел (хексан-ацетон = 3:1, 2:1, 1:1) или latrobeadsR (хлороформ-метанол= 90:7); хлороформ-метанол-триетиламин = 90:7 :3). Втората основна фракция дава именуваното съединение, под форма на твърдо вещество. MS (m/z): 328.0 (М+Н)+, C,7H14FN3OS изискв. 327.4. Ή-NMR ((DMSO-d6): d 8.50,7.26 (2m, всяко 2H, Пирид.), 7.18, 7.14 (2m, всяко 2Н, PhF), 3.52 (s, ЗН, NCH3), 2.65 (s, ЗН, SCH3).
Стъпка Б. Обща процедура:
Смес от 5-(4-флуорметил)-3-метил-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (103 mg, 0.32 mmol) и аминът NHR5R21 (1.2-3.2 mmol) бе нагрявана при 190-200°С в продължение на
2- 48 h. Полученият продукт бе пречистван чрез флаш-хроматография в колона, заредена със силикагел (хексан-ацетон или метанол-дихлорметан или метанол-дихлорметан-конц. амониев хидроокис), при което се получава целевото съединение.
Прилагайки очертаната по-горе процедура и подходящ амин, бяха получени следните съединения:
2-1 2-(п-бутиламино)-5-(4-флуорфенил)-
3- метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:
Реакцията бе осъществена в заварена тръбичка при 190°С в продължение на 5 h. MS (m/z): 353.0 (М+Н)+;
C20H21FN4O изискв. 352.4.
R^CiyCH^NH2-2 5-(4-фуорфенил)-3 -метил-2-пентиламино-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:
Реакцията бе осъществена в заварена тръбичка при 190°С в продължение на 2.5 h. MS (m/z): 366.8 (М+Н)+;
C21H23FN4O изискв. 366.4.
R1=C^CFL,)4NH2-3 2-(3,3-диметилбутиламино)-5-(4флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пи римидинон
Реакцията бе осъществена в заварена тръбичка при 190°С в продължение на 5 h. MS (ш/ z): 381.2 (М+Н)+;
C22H25FN4O изискв. 380.5.
R'^CH^QCH^NH-
2-4 2-(бензиламино)-5-(4-флуорфенил)3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 185 °C в продължение на 6 h. MS (m/z): 387.2 (Μ + Η)+; C23H19FN4O изискв. 386.4.
2-5 2-(4-(флуорбензиламино)-5-(4флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 24 h. MS (m/z): 405.2 (М+Н)+; C23H18F2N4O изискв.404.4.
2-6 2-(3-флуорбензиламино)-5-(4флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 195°С за 40 h. MS (m/z): 405.0 (М+Н)+; C23H18F2N4O изискв.404.4.
2-8 2-(2-(2-хлорфенил)-етиламино)-5-(4флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 5 h. MS (m/z): 435.2 (М+Н)+; C24H20ClFN4O изискв.434.9.
2-9 5-(4-флуорфенил)-2-(2-(4-флуорфенил)-етиламино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 5 h. MS (m/z): 419.2 (М+Н)+; C24H20F2N4O изискв. 418.5.
2-10 5-(2-(флуорфенил)-2-(2-(3флуорфенил)-етиламино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон Реакцията бе осъществена при 190°С за 24 h. MS (m/z): 419.2 (М+Н)+; C24H20F2N4O изискв. 418.5.
I F
2-11 5-(2-флуорфенил)-2-(2-(2-флуорфенил)-етиламино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон. Реакцията бе осъществена при 190°С в продължение на 12 h. MS (m/z): 419.0 (М+Н)+; C24H20F2N4O изискв. 418.5.
2-7 5-(4-флуорфенил)-3-метил-((К-1 фени л етил )амино)-(4-пирид ил )-4(3 Н)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 180°С за 4 дни. MS (m/z): 401.0 (М+Н)+; C24H21FH4O изискв. 400.5.
2-12 5-(2-флуорфенил)-2-((2-хидрокси2-фенил)-етиламино)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 1.5 h. MS (m/z): 417.0 (М+Н)+; C.FL.FN.O, изискв. 416.5.
21 4 2 ?Η Η
R1=
2-13 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 6 h. MS (m/z): 415.0 (М+Н)+; C25H,3FN4O изискв. 414.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.49,7.20 (2m, всеки 2H, Пирид.), 7.35 (t, 2Н, Ph), 7.30-7.25 (m, ЗН, Ph), 7.12, 6.97 (2m, всяко 2H, PhF), 4.61 (t, 1H, NH), 3.67 (q, 2H, CH2N), 3.28 (s, 3H, CH3), 2.82 (t, 2H, CH2Ph), 2.12 (m, 2H, CH,).
2-14 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-(( 1 -метил-2-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 200°С за 48 h. MS (m/z): 429.0 (М+Н)+; C,,H,,FN,0 изискв. 428.5.
2о 25 4
2-15 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((И-1 метил-3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 200°С за 48 h. MS (m/z): 429.0 (М+Н)+; C26H25FN4O изискв. 428.5.
2-17 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((2фениламиноетил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 4 h. MS (m/z): 416.2 (М+Н)+; C24H22FN5O изискв. 415.5.
2-18 5-(4-флуорфенил)-2-((3имидазолилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 2 h. MS (m/z): 405.0 (M+H)+;C22H21FN6O изискв. 404.5.
2-19 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-(2-пиперазин-1 -ил)-етиламино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 30 min. MS (m/z): 409.2 (М+Н)+; C,,H.,FN,O изискв. 408.5.
25 Ο /--\ /—NH R1= HN N—'
2-20 5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4пиридил)-2-(3-(пиролидин-1 -ил)-пропиламино)4(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190° С за 2 h. MS (m/z): 408.2 (М+Н)+; C23H26FN5O изискв. 407.5.
2-16 2-((3,3-дифенилпропил)-амино)-5(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 6 h. MS (m/z): 490.8 (М+Н)+; C31H27FN4O изискв. 490.6.
2-21 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе осъществена при 190°С за 2.5 h. MS (m/z): 430.1 (M+H)+;C25H24FN5O изискв. 429.5 (свободна основа).
2-22 2-(((8)-2-Ь1-етил-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе осъществена при 190°С за 4 h. MS (m/z): 458.3 (M+H)+;C27H28FN5O изискв. 457.6 (свободна основа).
2-23 2-((2-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе осъществена при 190°С за 4 h. MS (m/z): 444.0 (M+H)+;C26H26FN5O изискв. 443.5 (като свободна основа).
2-24 2-((2-аминометил-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримипинон хидрохлорид: Реакцията бе осъществена при 190°С за 1 h. MS (m/z): 444.0 (М+Н)+; C26H26FN4O изискв. 443.5 (като свободна основа).
2-25 2-((3-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе осъществена при 190°С за 2.5 h. MS (m/z): 430.0 (М+Н)+: C25H24FN5O изискв. 429. 5 (като свободна основа).
2-26 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-(3-(2метилфенил)пропил)-амино)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 4 h. MS (m/z): 429.5 (М+Н)+; C26H2JFN4O изискв. 428.5.
2-27 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((К,8)2-амино-3-(2-флуорфенил)-пропил-амино)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе осъществена при 190°С за 7 h. MS (m/z): 448.0 (М+Н)+.
2-28 2-(((И)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе осъществена при 190°С за 2 h. MS (m/z): 430.2 (М+Н)+; C25H24FN5O изискв. 429.5 (като свободна основа).
2-29 2-(((8)-2-1М-метил-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе осъществена при 190°С за 4 h. MS (m/z): 444.0 (M+H)+;C26H26FN5O изискв. 443.5 (като свободна основа).
2-30 2-((2-фенилтиоетил)-амино)-5-(4флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 16 h. MS (m/z): 433 (М+Н)+
2-31 2-((2-хидроксиетил)-амино)-5-(4флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 16 h. MS (m/z): 341 (М+Н)+ R1= hq^nH
2-32 2-((2,2-диметил-З-хидроксипропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена при 190°С за 16 h. MS (m/z): 383 (М+Н)+ пиридил)-4(ЗН)-пиримидинонбе получаван от 5(4-флуорфенил)-3-метил-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон и 1-(2-метилфенил)1,3-пропандиамин съгласно Общата процедура. Реакцията бе осъществена при 185°С за 4 h. MS (m/z): 444.5 (М+Н)+; C26H26FN5O изискв. 443.5 (като свободна основа).
2-33 2-((2,2-диметил-З-фенилтиопропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Към разтвор на трифенилфосфин (262 mg, 0.29 mmol) в тетрахидрофуран (2 ml) при 0°С бе добавян диизопропил-азодикарбоксилат (DIAD) ((56 ml, 0.29 mmol). След 30 min при 0°С бяха добавяни 2-((2,2-диметил-3-хидроксипропил)-амино)-5-(4флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон (50 mg, 0.14 mmol) и 2,6-дихлортиофенол в тетрахидрофуран (2 ml). След 16 h реакционната смес бе концентрирана в поток от азот. Реакционната смес бе подлагана направо на пречистване чрез флаш-хроматография (при градиент етилацетат: СНС131:3, след това 1:1, след това 2:1, след това 3:1) до получаване на титулното съединение: MS (m/z): 544 (М+Н)+.
R1= /\ Η
2-34 2-((3-амино-3-(2-флуорфенил)пропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон бе получаван от 5(4-флуорфенил)-3-метил-2-метилтио-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон и 1-(2-флуорфенил)-1,3-пропандиамин съгласно Общата процедура. Реакцията бе осъществена при 190°С за 3 h. MS (m/z): 448.1 (М+Н)+; C25H23F2N5O изискв. 447.5 (като свободна основа).
F NH2
2-35 2-((3-амино-3-(2-метилфенил)пропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(42-36 2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон бе получаван от 5-(4флуорфенил)-3-метил-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон и (S)-1 -фенил-1,3-пропандиамин съгласно Общата процедура. Реакцията бе осъществена при 190°С за 2.5 h. MS (m/z): 430.2 (M+H)+;C25H24FN5O изискв. 429.5 (като свободна основа).
2-37 2-(((R)-3 -амино-3 -фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хизрохлорид бе получаван от 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-метилтио6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон и (R)-l-фенил- 1,3-пропандиамин съгласно Общата процедура. Реакцията бе осъществена при 190°С за 3.5 h. MS (m/z): 430.7 (М+Н)+; C25H24FN5O изискв. 429.5 (като свободна основа).
2-38 2-(((2R,3R)-3-aMHHO-2-MeTHn-3фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид бе получаван от 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон и (2К,ЗН)-2-метил-3-фенил-1,3-пропандиамин съгласно Общата процедура. Реакцията бе осъществена при 190°С за 3 h. MS (m/z): 444.5 (M+H)+;C26H2fiFN5O изискв. 443.5 (като свободна основа).
ДН2
2-39 2-(((28,38)-3-амино-2-метил-3фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид бе получаван от 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон и (28,38)-2-метил-3-фенил-1,3-пропандиамин съгласно Общата процедура. Реакцията бе осъществена при 190°С за 2 h. MS (m/z): 444.4 (М+Н)+; C26H26FN5O изискв. 443.5 (като свободна основа).
По аналогичен начин, изомерите 2(((28,ЗК)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон и 2-(((2R,3S)-3амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон могат да се получат от съответните диамини.
2-40 5-(4-(флуорфенил)-2-((-3-хидрокси-
3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе извършена при 190°С в продължение на 3 h. MS (m/z): 431.2 (М+Н)+; C^FN.Oj изискв. 430.5.
но
Пример 3.
Процедура за получаване на N-заместени пиримидинони
2-(2,6-дихлорбензил)-5-(4-флуорфенил)-
3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:метилйодид (41 ml, 0.65 mmol) бе добавян към разбърквана смес от 2-(2,6-дихлорбензил)-5-(4флуорфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (280 mg, 0.61 mmol) и калиев карбонат (181 mg, 1.30 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (2 ml). Разбъркването бе продължавано 2 h, следвано от изпаряване и флеш-хроматография на получения продукт в колона заредена със силикагел (хексан-ацетон=3:1), при което се получаваше именованото съединение, под форма на бял прах. MS (m/z): 440.2 (М+Н)+; C23H)6C12FN3O изискв. 440.3 .
Пример 4.
Обща процедура за получаване на 2-N и 2'-N заместени 2-амино-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-(2-амино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинони
Стъпка А. 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2метилтио-6-(4-(2-ацетамидо)пиридил))-4-(ЗН)пиримидинон: Към разтвор на 5-(4флуорфенил)-6-(4-(2-ацетамидо)пиридил)-2-тиоурацил (600 mg, 1.68 mmol) в DMF (35 ml) бе добавян прахообразен натриев хидрид (60% маслена дисперсия, 221 mg, 5.56 mmol) повече от 1 min при 23°С. След 45 min бе добавян на капки йод-заместен метан (210 ml, 3.37 mmol). След 45 min реакционната смес бе концентрирана под вакуум (ротационна вакуумпомпа, свързана към висок вакуум с температура на банята не по-голяма от 40°С). Остатъкът бе подлаган веднага на пречистване с флаш-хроматография (градиент хексан:ацетон 4:1; след това 3:1, след това 2:1; 1:1) при което се получава желания продукт.
Стъпка В. 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-амино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Чиста смес от 5-(4флуорфенил)-3-метил-2-метилтио-6-(4-(2-ацетамидо) пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (50 mg, 0.13 mmol) и 3-фенил-1-пропиламин (88 mg, 0.65 mmol) бе затопляна до 190°С в продълже ние на 17 h. След охлаждане до 23°С, реакционната смес бе подлагана директно на пречистване с флеш хроматография (стьпков градиент 1% МеОН:СНС13 след това 2%, след това 3%, след това 4%, след това 5%) за получаване на желания продукт: MS (m/z) 430 (М+Н)+.
- R31=H
R32 = H
Прилагайки описаната по-горе процедура и съответният амин, бяха получени следните съединения:
4-1 5-(4-(флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-ацетамидо)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Към разтвор на 5-(4флуорфенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)амино)-6-(4-(2-амино) пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон (11 mg, 0.026 mmol) в 600 microl пиридин, бе добавян (5 microl 0.064 mmol) ацетилхлорид при 23°С. След 2 h реакционната смес бе охлаждана бързо с вода (5 microl) и концентрирана в поток от азот. Реакционната смес бе подлагана пряко на пречистване с флаш-хроматография (стьпков градиент 1% МеОН:СНС13 след това 2 %, след това 3%), за получаване на титулното съединение: MS (m/z) 472 (М+Н)+.
R32 = H
R31 = Ac
4-2 5-(4-(флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-метоксиацетамидо)-пиридил))-4-((ЗН)-пиримидинон: Към разтвор на 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-амино)пиридил))-4(ЗН)-пиримидинон (11 mg, 0.026 mmol) в 600 microl пиридин, бе добавян (5 microl, 0.064 mmol) метокси-ацетилхлорид при 23°С. След 2 h реакционната смес бе охлаждана бързо с вода (5 microl) и концентрирана в поток от азот. Реакционната смес бе подлагана пряко на пречистване с флаш-хроматография (стьпков градиент 1% МеОН:СНС13 след това 2%, след това 3%), за получаване на титулното съединение: MS (m/z) 502 (М+Н)+.
R32 = H
R31 = С(О)СН2ОМе
4-3 5-(4-(флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-ацетоксиацетамидо)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена по горния път, като в методиката ацетилхлорид бе заместван с ацетоксиацетил хлорид за получаване на титулното съединение след хроматография: MS (m/z) 530 (М+Н)+.
R12 = H
R31 = C(O)CH2OAc
4-4 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-хидроксиацетамидо)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Към разтвор на 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-ацетоксиацетамидо)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон (2 mg, 0.003 mmol) в 900 microl метанол, бе добавяна 100 microl вода и калиев карбонат (4 mg, 0.032 mmol), като твърдо вещество при 23°C. След 3 h реакционната смес бе концентрирана в поток от азот. Реакционната смес бе разреждана с хлороформ (20 ml), изсушавана (Na2SO4) и концентрирана за получаване на титулното съединение: MS (m/z) 488 (М+Н)+.
R32 = H
R31 = C(O)CH2OH
4-5 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-метилсулфонамидо)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Към разтвор на 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-амино)пиридил))-4-(ЗН)пиримидинон (11 mg, 0.026 mmol) в 600 microl пиридин, бе добавян метан-сулфонилхлорид (4 microl, 0,051 mmol) при 23°С. След 2 h реакционната смес бе охлаждана рязко с вода (5 microl) и концентрирана в поток от азот. Реакционната смес бе подлагана пряко на пречистване с флаш хроматография (при степенен градиент 1% МеОН:СНС13, след това 2 %) за получаване на титулното съединение: MS (m/z) 508 (М+Н)+.
R32 = H
R31 = S(O)2Me
4-6 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-бензиламино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Към разтвор на
5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)амино)-6-(4-(2-амино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон (11 mg, 0.026 mmol) в 600 microl 1,2дихлоретан, бе добавян бензалдехид (8.9 mg, 0,084 mmol) и натриев триацетоксиборохидрид (14.8 mg, 0.070 mmol) при 23°С. След 16 h реакционната смес бе охлаждана рязко с вода (15 microl) и концентрирана в поток от азот. Реакционната смес бе подлагана пряко на пречистване с флашхроматография (при степенен градиент 1% МеОН:СНС13, след това 2%, след това 3%, след това 4% и след това 5%) за получаване на титулното съединение: MS (m/z) 458 (М+Н)+.
R32 = H
R31 = CH2Ph
4-7 5-(4-(флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-метоксифенил)метиламино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена по горния път, като в методиката бензалдехид бе заместван с 2-метоксибензалдехид за получаване на титулното съединение след хроматография: MS (m/z) 550 (М+Н)+.
R32 = Η
4-8 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-етиламино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена по горния начин, като в методиката бензалдехид бе заместван с ацеталдехид за получаване на титулното съединение след хроматография: MS (m/z) 458 (М+Н)+.
R32 = H
R31 =Et
4-9 5-(4-(флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-(ди-(3-метилбутил)амино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена по горния начин, като в методиката бензалдехид се замества с изовалералдехид за получаване на титулното съединение след хроматография: MS (m/z) 570 (М+Н)+.
R32 = CH2CH2CH(CH3)2
R31 =СН2СН2СН(СН3)2
4-10 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-диетиламино)пиридил))-4-(3Н)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена по горния начин, като в методиката бензалдехид бе заместен с ацеталдехид за получаване на титулното съединение след хроматография: MS (m/z) 486 (М+Н)+.
R32 = Et
R31 = Et
4-11 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-фениламинокарбонил-амино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон:Към разтвор на 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-амино)пиридил))-4(ЗН)-пиримидинон (11 mg, 0.026 mmol) в 600 microl диоксан бе добавян фенилизоцианат (3.3 mg, 0,03 mmol) при 23°С. След 16 h реакционната смес бе охлаждана рязко с вода (15 microl) и концентрирана в поток от азот. Реакционната смес бе подлагана пряко на пречистване с флаш-хро матография (при степенен градиент 1% МеОН:СНС13, след това 2%, след това 3%, след това 4% и след това 5%) за получаване на титулното съединение: MS (m/z) 549 (М+Н)+.
флаш-хроматография (при степенен градиент 1% МеОН:СНС13, след това 2%, след това 3%, след това 4% и след това 5%) за получаване на титулното съединение: MS (m/z) 487 (М+Н)+.
R32 = H
R3l=NH(CO)NHPh
4-12 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-метиламинокарбонил-амино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена по горния начин, като в методиката фенилизоцианат бе заместван с метилизоцианат за получаване на титулното съединение след хроматография: MS (m/z) 487 (М+Н)+.
R32 = Et
R31 =NH(CO)NHMe
4-13 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-(2'амино-1 '-оксоетиламино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Обща процедура за куплиране на смесен анхидрид: Изобутилхлорформат (32 ml, 0.24 mmol) бе добавян на капки към -20-30°С разтвор на N-a-tВос-глицин (5.6 mg, 0.05 mmol) и пиридин (0.6 ml). След 20 min при -20-30°С бяха добавяни еднократно наведнаж 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-амино)пиридил))-4(ЗН)-пиримидинон (11 mg, 0.026 mmol) и пиридин (0.6 ml). Реакционната смес бе затопляна до 23°С. След 16 h при 23°С реакционната смес бе изливана върху наситен бикарбонат (20 ml), екстрахирана с етилацетат (2x50 ml), промивана с разсол (1 х 50 ml) и изсушавана (Na2SO4). Реакционната смес бе подлагана на пречистване чрез флаш-хроматография (при степенен градиент 1% МеОН:СНС13, след това 2%, след това 3%, след това 4% и след това 5%) за получаване на N-Boc защитеното титулно съединение. Същото съединение в суров вид бе получавано след обработка с 50% трифлуороцетна киселина:хлороформ (1 ml) в продължение на 16 h. След концентриране в поток от азот, реакционната смес бе подлагана на пречистване чрез
R32 = H
R31 =NH(CO)CH2NH2
4-14 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-(4'амино-1 '-оксобутиламино)пиридил))-4-(3 Н)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена по горния начин, като в методиката М-алфа-МЗос-глицин се замества с N-t-Boc-g-аминомаслена киселина след отстраняване на защитата, както по-горе, за получаване на титулното съединение: MS (m/z): 515 (М+Н)+.
R32 = H
R31 =NH(CO)CH2CH,CH2NH2
4-15 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-((3фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-(3 '-амино-1 '-оксопропиламино)пиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон: Реакцията бе осъществена по горния начин при следното заместване: И-алфа-ГВос-глицин бе заместен с N-t-Вос-бета-аланин, който след отстраняване на защитата, както по-горе, даде титулното съединение: MS (m/z): 501 (М+Н)+.
R32 = H
R31 =NH(CO)CH2CH2NH2
4-16 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-(2аминопиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе извършена при 190°С в продължение на 6 h по горния начин при следното заместване: (8)-1,2-диамино-3-фенилпропан на мястото на 3 -фенил-1 -пропиламин: MS (m/z) 445 (М+Н)+.
R31 = H
R32 = H
4-17 2-(((8)-2-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4(2-аминопиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе извършена при 190°С в продължение на 6 h по горния начин при следното заместване: 1-амино-2(8)-диметиламино-3фенилпропан на мястото на З-фенил-1-пропиламин: MS (m/z): 473 (М+Н)+.
R31 = H R32 = H
4-18 2-(((8)-2-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4(2-ацетамидопиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе извършена по начина в пример XX, замествайки 2-(((8)-2-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-(2-аминопиридил))-4(ЗН)пиримидинон хидрохлорид на мястото на 5-(4флуорфенил)-3 -метил-2-((3 -фенилпропил)-амино)-6-(4-(2-амино)пиридил))-4(ЗН)-пиримидинон, даващи титулното съединение: MS (m/z): 515 (М+Н)+.
R31=H
R32 = Ac
4-19 2-((^,8)-3-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-3-метил-6-(4-(2аминопиридил))-4-(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе извършена при 190°С в продължение на 12 h по горния начин при следното заместване: (3R, 8)-1,3-диамино-3-фенилпропан на мястото на 3-фенил-1 -пропиламин: MS (m/z): 445 (М+Н)+.
R31 = H R32 = H
4-20 5-(4-(ф луорфенил)-3 -метил-2-(фенилметиламино)-6-(4-(2-(3 '-фенил-1 '-оксо-пропиламино)пиридил))-(4-(2-амино)пиридил))4(ЗН)-пиримидинон: Чиста смес на 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-(метилтио)-6-(4-(2-ацетамидо)пиридил))-4(ЗН)-пиримидинон (260 mg, 0.13 mmol) и бензиламин (88 mg, 2.71 mmol) бе загрявана до 190°С в продължение на 17 h. След охлаждане до 23 °C, реакционната смес бе подлагана направо на пречистване чрез флаш-хроматография (1 % МеОН:СНС13, след това 2%, след това 3%, след това 4% и след това 5%), като се получаваше 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-(фенилметиламино)-6-(4-(2-амино)пиридил))-4(ЗН)пиримидинон. След това съединението 5-(4флуорфенил)-3-метил-2-(фенилметиламино)-6(4-(2-амино)пиридил))-4(ЗН)-пиримидинон бе превръщано по горния начин, замествайки хидроцинамоил-хлорид на мястото на ацетил хлорид и 5-(4-флуорфенил)-3-метил-2-(фенилметиламино)-6-(4-(2-амино)пиридил))-4(ЗН)-пиримидинон на мястото на 5-(4-флуорфенил)-3-метил-
2-((3-фенилпропил)-амино))-6-(4-(2-амино)пиридил))-4(ЗН)-пиримидинон, получавайки титулното съединение след хроматография: MS (m/z): 534 (М+Н)+.
R'=NHCH2Ph
R32 = H
R31 = (CO)CH2CH2Ph
Пример 5.
Обща процедура за получаване на 5-(4флуорфенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоалкил-4(ЗН)пиримидинони
Стъпка А. Етил 2-(4-флуорфенил)-3-оксо-
Съгласно източника Legrand and Lozac’h,
Bull. Soc. Chim. Fr„ 79-81 (1955)).
Смес от етил 4-флуорфенилацетат (13 g, 71.35 mmol), етилизоцианат (10.7 ml, 71.4 mmol) и натриеви сфери (1.64 g, 71.34 mmol) бе нагрявана при 90-95°С в среда от аргон. Сместа започваше да ври на обратен хладник и постепенно се превръщаше в твърдо вещество. След 2.5 h сместа бе неутрализирана с разредена оцетна киселина при охлаждане, следвано от екстракция с дихлорметан. Органичният разтвор бе промиван с вода, изсушаван и изпаряван. Титулното съединение бе получавано като масло след флаш-хроматография в колона със силикагел (хексан-ацетон= 4:1, 3:1, 2:1). MS (m/z): 287.8 (М+Н)+; C16HUFNO3 изискв. 287.3. Ή-NMR (CDC13), кетон:енол=1:0.33): d 13.50 (s, 0.3 Η, ΟΗΕ), 8.81 (m, 2Η, Пирид.-К), 8.48 (m, 0.66 Η, Пирид.-Е), 7.72 (m, 2Н, Пирид.-К), 7.38 (m, 2Н, PhF-K), 7.14-7.04 (m, 2Н, PhF-K; -0.65Н, Пирид.-Е; -0.65Н, PhF-E), 6.96 (t, 0.64Н, PhFE), 5.51 (s, IH, CH-K), 4.23-4.2- (m, CH2-K, E), 1.26 (t, CH2-K, E).
Стъпка В. 5-(4-флуорфенил)-6-(4пиридил)-2-тиоурацил:
Разбърквана смес от етил 2-(4-флуорфенил)-3-оксо-3-(4-пиридил)-пропионат (22.3 g, 77.6 mmol) и тиокарбамид (5.9 g, 77.6 mmol) бе подлагана на реакция при 190°С в среда на аргон в продължение на 40 min . Реакционната смес бе оставяна да достигне стайна температура, бе поемана в ацетон и утайката бе филтрувана, давайки титулното съединение. MS (m/z): 300.2 (М+Н)+; C15H10FN3OS изискв. 299.3 . Ή-NMR (DMSO-d6): d 12.74, 12.65 (2s, 2H), 8.51 (m, 2H, Пирид.), 7.26 (m, 2Н, Пирид.), 7.09 и 7.03 (2т, всяко 2Н, PhF.
Алтернативно, етил 2-(4-флуорфенил)-3оксо-3-(4-пиридил)-пропионат(2.87 g, 10 mmol) и тиокарбамид (2.28 g, 30 mmol) бяха суспендирани в безводен р-ксилол (50 ml) при много ефикасно разбъркване. Към сместа бе добавян пиридинов р-толуолсулфонат (100 mg) и бе нагряван на обратен хладник в продължение на 1216 h, използувайки апарат на Dean-Stark с непрекъснато отстраняване на водата (0.2 ml).
Реакционната смес бе охлаждана и тъмнокафявата твърда фаза бе филтрувана през Бюхнерова фуния. Уловеното твърдо вещество бе суспендирано в ацетон (25 ml) и филтрувано. Промивният продукт от ацетона съдържаше следи от тиокарбамид, който бе отстраняван чрез разпрашаване с гореща вода (20-30 ml). Продуктът бе филтруван и изсушаван на въздуха.
Стъпка С. Обща процедура:
Към разбърквана смес от 5-(4-флуорфенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоурацил (100 mg, 0.33 mmol) и калиев карбонат (46 mg, 0.33 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (4.6 ml) се добавя на капки арилалкилбромид (0.36 mmol). Разбъркването бе продължавано 3 h, последвано от изпаряване. Целевото съединение бе получавано чрез флашхроматография в колона заредена със силикагел (хексан:ацетон=3:1, 2:1,1:1) и след рекристализация из горещ метанол.
Съгласно горната процедура, използувайки подходящия, арилалкилбромид, бяха получени следните съединения:
5-1 5-(4-флуорфенил)-2-(2-фенилетил)тио-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (т/ z): 404.2 (М+Н)+; C23H18FN3OS изискв. 403.4. ΉNMR (DMSO-dg): d 13.08 (bs, 0.7Н), 8.49(т, 2Н, Пирид.), 7.30-7.06 (т, 11Н, Пирид., Ph, PhF), 3.41 (dd, 2Н, CH2S), 3.00(t, 2H, CH2).
5-2 5-(4-флуорфенил)-2-(3-фенилпропил)тио-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 418.0 (М+Н)+; C24H20FN3OS изискв, 417.5. ΉNMR (DMSO-d6): d 13.10 (bs, 0.7H), 8.47 (m, 2H, Пирид.), 7.29-7.06 (m, 1 IH, Пирид., Ph, PhF), 3.18 (t, 2H, CH2S), 2.71 (t, 2H, CH2Ph), 2.03 (m, 2h,ch,)
5-3 5-(4-флуорфенил)-2-(2-феноксиетил)тио-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 420.0 (M+H)+; C23HlgFN3O2S изискв. 419.5
Ή-NMR (DMSO-d6): d 13.20 (bs, 0.7H), 8.46(m, 2H, Пирид.), 7.24-7.07 (m, 8H, Пирид., PhF, Ph), 6.95 (d, 2H, Ph), 6.92 (t, застъпена, IH, Ph), 4.30 (t, 2H, CH2O), 3.58 (t, 2H, CH2S)
5-4 5-(4-флуорфенил)-2-(2-фениламиноетил)тио-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 419.0 (М+Н)+; C23H19FN4O3 изискв. 418.5 . Ή-NMR (DMSO-d6): d 13.20 (bs, 0.8H), 8.48,7.22 (2m, всяко 2H, Пирид.), 7.16,7.10 (2m, всяко 2H, PhF), 6.89 (t, 2H, Ph), 6.54 (d, 2H, Ph), 6.48 (t, IH, Ph), 5.90 (bs, 0.6H, NH), 3.433.25 (m, 2CH2)
Пример 6.
Обща процедура за получаване на 2-N заместени 2-амино-5-(4-флуорфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинони:
Стъпка А. 5-(4-флуорфенил)-2-метилтио-
6-(4-пиридил)-4-(3 Н)-пиримидинон:
Метилйодид (90 ml, 1.44 mmol) бе добавян на капки към разбърквана смес от 5-(4флуорфенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоурацил (430 mg, 1.44 mmol) и калиев карбонат (198 mg, 1.43 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (13 ml) при температура на ледена баня. След 40 min тя бе изпарявана и суровия продукт бе пречистван с флашхроматография в колона със силикагел (хексанацетон=2:1,1:1,1:2), като даваше титулното съединение под форма на твърда фаза. MS (m/z): 314.2 (М+Н)+; C]6H12FN3OS изискв. 313.3. ΉNMR (DMSO-d6): d 13.10 (bs), 8.47, 7.22 (2m, всяко 2H, Пирид.), 7.16, 7.10 (2m, всяко 2Н, PhF), 2.56 (s, ЗН,СН3).
Стъпка В. Обща процедура:
Смес от 5-(4-флуорфенил)-2-метилтио-6(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (100 mg, 0.32 mmol) и амин HNR5R21 (1 mmol) бе нагрявана при 180°С в продължение на 2 h. Полученият продукт бе пречистван чрез флаш-хроматография в колона със силикагел (хексан-ацетон или метанол-дихлорметан, или дихлорметан-метанолконц. амониев хидроокис), получавайки титулното съединение.
Използувайки горната процедура и подходящ амин, бяха получени следните съединения:
6-1 2-(2-(2-хлорфенил)етил-амино)-5-(4флуорфенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 421.2 (М+Н)+; C23H18CIFN40 изискв. 420.9. Ή-NMR (DMSO-dg): d 11.24 (bs), 8.44, 7.16 (2m, всяко 2H, Пирид.), 7.43, 7.38 (2dd, всяко IH, PhCl), 7.30, 7.26 (2dt, всяко IH, PhCl), 7.10-7.00 (m, 2H, PhF), 6.47 (bs, IH, NH); 3.60 (q, 2H, CH2N), 3.03 (t, 2H, CH2).
6-2 5-(4-флуорфенил)-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 401.2 (M+H)+; C24H2)FN4O изискв. 400.5. Ή-NMR (DMSO-dg): d 11.16 (bs), 8.44,
7.14 (2m, всяко 2H,Пирид.), 7.32, 7.01 (m, 9H, Ph, PhF), 6.78 (bs, NH), 3.36 (q, 2H, CH2N), 2.67 (t, 2H, CH2Ph), 1. 89 (m, 2H, CH2).
6-3 5-(4-(флуорфенил)-2-((1-метил-3фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)пиримидинон: Беше нужно реакционно време от 15 h при 180°С. MS (m/z): 415.0 (М+Н)+; C25H23FN4O изискв. 414.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.48 (2m, 2H, Пирид.), 7.28-7.08 (m, 9Н, Пирид., Ph, PhF), 6.94 (m, 2H, PhF), 5.67 (bs, IH, NH), 4.08 (m, IH, CHCH3), 2.61 (t, 2H, CH2Ph), 1. 67 (m, 2H, CH2), 1.08 (d, 3H, CH3).
CH3
6-4 5-(4-флуорфенил)-2-((3-имидазолилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 391.0 (М+Н)+; C21H]9FN6O изискв. 390.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 11.24 (bs), 8.42, 7.12 (2m, всяко 2H, Пирид.), 7.62, 7.18 (2s, вся- 5 ко 1Н, Имид.), 7.08-6.99 (m, 4H, PhF), 6.88 (s, IH, Имид.), 4.02 (t, 2H, CH2N), 3.28 (застъпена със сигнал от вода, CH2NH), 2.00 (m, 2Н, СН2).
6-5 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорфенил)-В-(4-пиридил)-4-(ЗН)- j 5 пиримидинон хидрохлорид: Реакцията бе осъществена при 170° С в продължение на 7 h. MS (m/z): 416.1 (М+Н)+; C26H22FN5O изискв. 415.5.
Пример 7.
5-(4-флуорфенил)-2-хидразино-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
Смес от 5-(4-флуорфенил)-6-(4-пиридил)2-тиоурацил (500 mg, 1.66 mmol) и хидразин хидрат (800 ml, ~14 mmol) бе нагрявана при 120°С в продължение на 60 min. След това бе изпарявана и реакционният продукт бе прекристализиран из горещ метанол, давайки титулното съединение. MS (m/z): 298.0 (М+Н)+; C15H12FN5O изискв. 297.3. Ή-NMR DMSO-d6): d 8.41, 7.12 (2m, всеки 2H, Пирид.), 7.05, 7.00 (2m, всяко 2Н, PhF).
R‘=NH-NH2
Пример 8.
Обща процедура за получаване на 5-арил2,6-дипиридил-(ЗН)-пиримидинони
Тези съединения бяха приготвени според литературата (Kabbe, supra; DE 1271116 (1968)) както следва:
Разбърквана смес от етил фенилацетат (3.13 mmol), цианопиридин (6.24 mmol) и натриев метоксид (3.5 mmol) в п-бутанол (1.2 ml) беше загрявана при 110°С в продължение на 2 h. Реакционната смес беше концентрирана и разтворена във вода (4 ml), след което бе прибавен воден разтвор на наситен амониев хлорид (2 ml). Утайката бе филтрирана и рекристализирана от горещ метанол.
Според тази процедура бяха приготвени следните съединения, като се използваха съответните изходни материали:
8-1 5-фенил-2,6-бис-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон: MS (m/z): 327.2 (М+Н)+; C20H14N4O изискване 326.4. Ή-NMR DMSO-d6): d 8.78, 8.47,8.13 (3m, всяка 2H, Пиридил), 7.40-
7.14 (m, 7Н, Ph, Пирид.).
8-2 5-(4-флуорофенил)-2,6-бис-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 345.2 (М+Н)+; C20H13FN4O изискване 344.4. Ή-NMR DMSO-d6): d 8.80, 8.49, 8.13 (3m, всяка 2H, Пиридил), 7.40-7.08 (m, 6Н, PhF, Пирид.).
8-3 2 ,5,6-трис-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: беше приготвена според общата процедура чрез реагиращата смес на 4-придилацетати
4-цианопиридин при наличието на натриев метоксид. MS (m/z): 328.2 (М+Н)+; C19H]3N5O необходим 327.4 Ή-NMR DMSO-d6): d 8.65, 8.45, 8.35, 8.18, 7.25, 7.13 (6m, всяка 2H, Пирид.).
8-4 5-(4-флуорофенил)-2,6-бис-(3пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 345.2 (М+Н)+; C20H13FN4O изискване 344. 4. Ή-NMR DMSO-d6): d 9. 34, 8. 77, 8. 54, 8. 48, 7. 78, 7. 60, 7. 34 (7m, 3x1 Η, 2H, 3x1 Н, Пирид.), 7.26, Ί. 15 (2m, всяка 2H, PhF).
Пример 9.
3-(3-триметилсилил-2-пропинил)-5-(4флуорофенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
Приготвянето на съединението, споменато в заглавието, беше извършено по същия начин, както 3-етил-5-(4-флуорофенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон със следното заместване: 3-бромо-1-(триметилсилиил)-
1-пропин беше използван на мястото на етил бромид.
Пример 10.
6-(4-флуорофенил)-2-метил-1 -(3-фенилпропил)-7-пиридин-4-ил-1 Н-имидазо( 1,2-а) пиримидин-5-он
пинил)-5-(4-флуорофенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (50 mg, 0.12 mmol) и З-фенил-1-пропиламин (67 mg, 0.47 mmol) беше загрявана при 190 °C в продължение на 17 h. След охлаждане до 23°С реакционната смес беше подложена директно на пречистване чрез флаш хроматография (фазов градиент 1% МеОН: СНС13 после 2%, после 3%), за да се получи желания продукт: MS (m/z) 439 (М+Н)+.
Пример 11.
6-(4-флуорофенил)-2-метил-1 -бензил-7пиридин-4-ил-1 Н-имидазо( 1,2-а)пиримидин-5-он
Приготвянето на съединението, споменато в заглавието, беше извършено по същия начин както 6-(4-флуорофенил)-2-метил-1-(3-фенил пропил)-7-пиридин-4-ил-1 Н-имидазо( 1,2а)пиримидин-5-он със следното заместване: бензиламин вместо З-фенил-1-пропиламин; MS (ш/ ζ): 411 (М+Н)+.
Пример 12.
Обща процедура за приготвянето на 6-заместен 3-фенил-4-(4-пиридил )-2(1 Н)-пиридони.
Стъпка А. Обща процедура за приготвя81 нето на 1-арил-3-(4-пиридил)-2-пропен-1-он
о
- А
При температура на ледена вана бяха смесени пиперидин (206 ml), оцетна киселина (206 ml) и 4-пиридинкарбоксалалдехид (1.6 ml, 16.6 мол.). После бяха прибавени ацетофенон (12.0 mol) при стайна температура и после сместа беше загрята при 130°С за 1.5 h. Реагиращата смес беше разредена с дихлорометан, промита с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, след което се извърши изсушаване и изпаряване. Суровият продукт беше пречистен чрез колонна хроматография със силикагел (хексан-ацетон = 3:1).
Следните съединения бяха приготвени според тази процедура като се използваше подходящия ацетофенон дериват: 1-фенил-3-(4пиридил)-2-пропен-1-он: MS (m/z) 210.1 (М+Н)+; C14HnNO изискване 209.3.
1-(4-метилфенил)-3-(4-пиридил)-2-пропен-1-он: MS (m/z): 224.2 (М+Н)+; C)5H13NO изискване 223.3.
1-(4-етилфенил)-3-(4-пиридил)-2-пропен1-он: MS (m/z): 237.8 (М+Н)+; C16H15NO изискване 237.3.
1-(4-изопропилфенил)-3-(4-пиридил)-2пропен-1-он: MS (m/z): 252.0 (М+Н)+; C17H17NO изискване 251.3.
1-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)-2-пропен-1-он:М8 (m/z): 223.8 (М+Н)+; C15H]3NO изискване 223.3.
1-(2,4-диметилфенил)-3-(4-пиридил)-2пропен-1-он: MS (m/z): 238.0 (М+Н)+; C]6H15NO; изискване 237.3.
1-(2-метоксифенил)-3-(4-пиридил)-2-пропен-1-он: MS (m/z): 240.0 (М+Н)+; C15H13NO2 изискване 239.3.
1-(4-хлорофенил)-3-(4-пиридил)-2-пропен-1-он: MS (m/z): 244.0 (М+Н)+; C]4H]0C1NO изискване 243.7.
1-(4-цианофенил)-3-(4-пиридил)-2-пропен-1-он: MS (m/z): 235.1 (М+Н)+; C15H10NO; изискване: 234.3
-(а-нафтил)-3-(4-пиридил)-2-пропен-1 он: MS (m/z): 260.0 (М+Н)+; ClgH13NO изискване 259.3.
1,3-бис-(4-пиридил)-2-пропен- 1-он: MS (m/z): 211.0 (М+Н)+; C13H]0NO изискване 210.2.
3-(4-пириди-1 -(2-тиенил)-2-пропен-1 -он: MS (m/z): 216.0 (М+Н)+; C12H9NOS изискване 215.3.
-(2-фурил-3-(4-пиридил)-2-пропен-1 -он: MS (m/z): 200.0 (М+Н)+; C12H9NO2 изискване
199.2.
-циклохексил-3-(4-пиридил)-2-пропен-1 он беше приготвен по същия начин с използването на ацетилциклохексан: MS (m/z): 216.2 (М+Н)+; C14H17NO; изискване 215.3.
-терт-бутил-3-(4-пиридил)-2-пропен-1 он: Смес от 3,3-диметил-2-бутанон (2.5 ml, 20.0 mmol), 4-пиридин-карбоксалалдехид (2.15 ml, 22.3 mol), етанол (7.6 ml), и 4.5% воден разтвор на натриев хидроксид (4.6 ml) бе оставена при стайна температура в продължение на 12 h. Тя беше разредена с дихлорметан (4.6 ml), промита със солна киселина и вода, изсушена и изпарена. Последвалата колонна хроматография (хексан-етил ацетат = 3:1) доведе до получаването на съединението споменато в заглавието. MS (m/z): 190.4 (М+Н)+; C]2H]5NO; изискване
189.3.
Стъпка Б. Обща процедура за приготвянето на 6-заместен 3-фенил-4-(4-пиридил)2(1Н)-пиридони:
Натрий (40 mg, 1.74 mmol) беше разтворен в разбърквана смес от фенилацетамид (880 mg, 6.51 mmol) и етанол (5 ml). Ако разтворимостта позволяваше, 1-заместеният 3-(4-пиридил)-2пропен-1-едно (5.4 mmol) беше прибавен на дози като етанолов разтвор (20 ml) към обратно стичащият се разтвор на фенилацетамид или беше добавян при стайна температура в твърдо състояние. Сместа беше подложена на рефлукс в продължение на 1.5 h и след това беше оставена да достигне стайна температура. 2N солна киселина беше прибавена за достигане на рН=5 и после бяха прибавени няколко милилитра вода. Продуктът, който изкристализира от тази смес, беше филтриран и после промит последователно с етанол, вода, етанол и рекристализиран от метанол. Ако продуктът не изкристалзира от реакционната смес при добавянето на солна киселина, тогава сместа се изпаряваше и остатъкът се поглъщаше от дихлорметан. Органичният разтвор беше промиван с вода, изсушен и изпарен. Полученият продукт изкристализира от горещ ацетон и реизкристализира от метанол.
Следните съединения бяха приготвени според тази процедура, като се използваха 2-(4пиридил)-2-пропен-1-едно деривати, описани в Пример 12. а:
12-1 3,6-дифенил-4-(4-пиридил)-2( 1Н)пиридон: MS (m/z): 325.4 (М+Н)+; C22H16N2O; изискване 324.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.63 (m, 2H, Пирид.), 7.86 (m, 2Н), 7.58- 7.45, 7.29-7.08 (2m).
12-2 6-(4-метилфенил)-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 339. 2 (М+Н)+; C23H18N2O; изискване 338. 4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.44 (m, 2H, Пирид.), 7.79 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.26-7.01 (m, 7H, Ph, Пирид.), 6.67 (bs, IH).
12-3 6-(4-етилфенил)-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 353.0 (M+H)+; C24H20N2O; изискване 352.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.42 (m, 2H, Пирид.), 7.79 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24-7.06 (m, 7H, Ph, Пирид.), 6.65 (bs, IH, CH=), 2.66 (q, 2H, CH), 1.21 (t, 3H, CH).
* C
12-4 6-(4-изопропилфенил)-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 367.0 (M+H)+; C25H22N2O; изискване 366.5. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.45 (m, 2H, Пирид.), 7.82 (d, 2H), 7. 39 (d, 2H), 7.28-7.10 (m, 7H, Ph, Пирид.), 6.67 (bs, IH, CH=), 2.98 (m, IH, CH)), 1.27, 1.25 (2s, всяко ЗН, 2CH).
12-5 6-(2-метилфенил)-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 339.2 (M+H)+; C23H18N2O; изискване 338.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.40 (m, 2H, Пирид.), 7.45-7.09 (m, 11H, Ph, Пирид.), 6.21 (bs, IH, CH=), 2.39 (s, 3H, CH).
12-6 6-(2,4-диметилфенил)-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 353.0 (M+H)+; C24H20N2O; изискване 352.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.42 (m, 2H, Пирид.), 7.29 (d, IH), 7.23-7.06 (m, 9H, Ph, Пирид.), 6.17 (bs, IH, CH=), 2.34, 2.31 (2s, всяко ЗН, 2CH).
12-7 6-(2-метоксифенил)-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 355.0 (M+H)+; изискване C23H18N2O2 354.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.41 (m, 2H, Пирид.), 7.49 (bs, IH), 7.44 (m, IH), 7.24-7.06 (m, 8H, Ph, Пирид.), 7.02 (dt, IH), 6.32 (bs, IH, CH=), 3. 82 (s, 3H, CH3).
12-8 6-(4-хлорофенил)-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 359.2 (М+Н)+; C22H15C1N2O; изискване 358.8. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.42 (m, 2H, Пирид.), 7.93 (bd, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.26-7.08 (m, 7H, Ph, Пирид.), 6.80 (bs, 1H, CH3 = ).
12-13 6-(2-фурил)-3-фенил-4-(4-пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 315.0 (M+H)+; C20H14N2O2; изискване 314.4. Ή-NMR (DMSOdg): d 8.44 (m, 2H, Пирид.), 7.90 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.27-7.08 (m, 7H, Ph, Пирид.), 6.71 (m, 2H).
12-9 6-(4-цианофенил)-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 350.2 (M+H)+; C23H)5N3O; изискване 349.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8. 45 (m, 2H, Пирид.), 8.16 (bd, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.32-7.00 (m, 8H, Ph, Пирид., CH=).
12-10 6-(а-нафтил)-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 375.0 (M+H)+; C26H18N2O; изискване 374.5. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.38 (m, 2H, Пирид.), 8.06-7.98 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.257.11 (m, 7H, Ph, Пирид.), 6.38 (bs, 1H, CH=).
12-11 3-фенил-4,6-бис-(4-пиридил)2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 326.0 (M+H)+; C21H15N3O; изискване 325.4. Ή-NMR (DMSOd6): d 8.69, 8.43 (2m, всяко 2H, Пирид.), 7.29 (bs, 2H), 7.28-7.05 (m, 8H).
R·. ίΤγ
12-12 3-(фенил-4-(4-пиридил)-6-(2тиенил)-2( 1 Н)-пиридон: MS (m/z): 331.0 (M+H)+; C20H14N2OS; изискване 330.4. Ή-NMR (DMSOd6): d 8.44 (m, 2H, Пирид.), 7.90,7.70 (2 bd, всяко 1H), 7.28-7.08 (m, 9H).
R1 = C/-
12-14 6-циклохексил-3-фенил-4-(4-пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 331.2 (M+H)+; C22H22N2O ] изискване 330.4. Ή-NMR (DMSOdg): d 8.40 (m, 2H, Пирид.), 7.22-7.13, 7.10-7.03 (2m, 7H, Ph, Пирид.), 6. 04 (bs, 1H, CH=), 1.95-
1.15 (m, 11H, циклохекс).
R1= CT
12-15 6-терт-бутил-3-фенил-4-(4пиридил)-2(1Н)-пиридон: MS (m/z): 305.0 (M+H)+; C20H20N2O; изискване 304.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.39 (m, 2H, Пирид.), 7.20-7.12, 7.10-7.02 (2m, 7H, Ph, Пирид.), 6.02 (bs, 1H, CH=), 6.67 (bs, 9H, 3CH).
R] = (CH3)3CПример 13.
Процедура за приготвянето на (S)-1,2-бензилетилендиамин
ОХ“· (S)-1,2-бензилетилендиамин: Диаминът беше приготвен според литературата (Н. Bruner, Р. Hankopfer, U. Holzinger, В. Treittingen и Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990)) чрез редуцирането на L-фенилаланинамид с литиев алуминиев хидрат. R-енантиомер беше приготвен по същия начин от D-фенилаланин амид.
Пример 14.
Процедура за приготвянето на 2-(((S)-2ацетамидо-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон.
2-(((8)-2-ацетамидо-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:
Разтвор на 2-(((8)-2-ацетамидо-3фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (25 mg, 0.058 mmol) и оцетен анхидрид (200 ml) в метанол (2 ml) беше оставен при стайна температура за 1 h. Изпаряването, след което беше проведена хроматография на получения продукт с коло на от силикагел (10% метанол/дихлорометан), която доведе до получаването на съединението споменато 6 заглавието. MS (m/z): 472.3 (М+Н)+; C27H26FN2O2; изискване 471.5.
Пример 15.
Процедура за приготвянето на 5-(4флуорофенил)-2-(((8)-2-И-изопропиламино-3фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид.
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-И-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Натриев триацетоксиборохидрид (23 mg, 0.109 mmol) беше прибавен към разбъркваща се смес от2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид (50 mg, 0.107 mmol), триетиламин (15 ml, 0.108 mmol) и ацетон (7.9 ml, 0.108 mmol) в 1,2-дихлороетан (0.8 ml). След 4 h реакционната смес беше рязко охладена чрез добавянето на воден разтвор на наситен натриев хидрогенкарбонат, след което беше извършено извличане с дихлорометан, изсушаване на органичния разтвор и изпаряване. Хроматография с колона от силикагел (10% метанол/хлороформ) доведе до получаването на съединението споменато в заглавието като свободна основа, която беше превърната в монохидрохлорид чрез добавянето на 4N хидрохлорна киселина/диоксан (21 ml, 0.08 mmol) към неговия метанолен разтвор (1 ml) и после настъпи изпаряване. MS (т/ z): 472.1 (М+Н)+; C28H3QFN5O; изискване 471.6 (свободна основа).
Пример 16.
Процедура за приготвянето на 5-(4флуорофенил)-2-(((8)-2-Ь1-циклохексиламино-
3- фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-
4- (ЗН)-пиримидинон хидрохлорид.
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-Ь!-циклохексиламино-3-фенил-пропил)-амино)-3-метил-6(4-пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид:
Като се използва циклохексанон, 5-(4флуорофенил)-2-(((8)-2-Ь1-циклохексиламино3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон, беше приготвен по същия начин както 5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-1\[ изопропиламино-3-фенил-пропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 511.6 (М)+; C3)H34FN5O; изискване 511.6 (свободна основа).
Пример 17.
Процедура за приготвянето на 2-(((S)-21Ч-п-бутиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид.
2-(((8)-2-Ь1-п-бутиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Натриев триацетоксиборохидрид (28 mg, 0.13 mmol) беше прибавен към разбъркваната смес от2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (41 mg, 0.095 mmol) и бутералдехид (8.5 ml, 0.094 mmol) в 1,2-дихлороетан (0.8 ml). След 2 h реагиращата смес беше рязко охладена чрез добавянето на наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след което беше извършено от извличане чрез дихлорометан, изсуша20 ване на органичния разтвор и изпаряване. Хроматография с колона от силикагел (5% метанол/хлороформ) доведе до получаването на съединението, споменато в заглавието, като свободна основа, която беше превърната в монохидрохлорид чрез добавянето на 4N солна киселина/диоксан (12 ml, 0.048 mmol) към неговия метанолен разтвор (1 ml) и после настъпи изпаряване. MS (m/z): 486.2 (М+Н)+; C29H32FN5O необходим 485.6 (свободна основа).
Пример 18.
Процедура за приготвянето на (S)-2-N,Nдиметиламино-3-фенилпропиламин
(8)-2-НП-диметиламино-3-фенилпропиламин: Натриев триацетоксиборохидрид (13.0 g, 61.3 mmol) беше прибавен към разбъркваната смес от фенилаланин амид (3.6 g, 21.9 mmol) и 37% разтвор на формалдехид (4.4 ml, 58.7 mmol) в 1,2-дихлороетан (77 ml) След разбъркване в продължение на 2 h реакционната смес беше охладена рязко чрез добавяне на воден разтвор на наситен натриев хидрогенкарбонат. После бяха прибавени калиеви хидроксилни топчици, след което,беше извършено извличане чрез дихлорометан, изсушаване на органичния разтвор и изпаряване. Полученият (8)-2-К,14-диметиламино-3-фенилпропиламин беше редуциран с литиев алуминиев хидрат според литературата (Н. Bruner, Р. Hankopfer, U. Holzinger, В. Treittinger и Schoenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990)), за да се получи съединението, споменато в заглавието.
Пример 19.
Процедура за приготвянето на 2-(((S)-2М,1Ч-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5 (4-флуорофенил)-3-метил-6-(4 пиридил)-4(ЗН)· пиримидинон хидрохлорид.
Стъпка А. 5-(4-флуорофенил)-3-метил-2метилсулфонил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Смес от 5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (400 mg, 1.22 mmol) и Ockohr (калиев пероксимоносулфат, 2.3 g, 3.74 mmol) в метанол (100 ml) и вода (45 ml) беше разбъркана в продължение на 13 h. Разтворителят беше концентриран до около 50 ml, след което беше извършено извличане чрез дихлорометан, изсушаване на органичния разтвор и изпаряване. Полученият бял твърд продукт беше използван без пречистване в следващата етап.
Стъпка Б. 2-(((S)-2-N,N-flHMeTWTaMHHO-3фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Смес от суров 5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-метилсулфонил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (430 mg, 1.19 mmol) и (S)-2-N,Nдиметиламино-3-фенилпропиламин (600 ml, ~ 3.4 mmol) беше разбърквана при стайна температура в продължение на 1 h и след това за кратко затоплена до 50°. Хроматография с колона от силикагел (3-5% метанол/хлороформ), доведе до получаването на съединението споменато в заглавието като свободна основа, която беше превърната в монохидрохлорид чрез добавянето на 4N хидрохлорна киселина/диоксан (160 ml, 0.64 mmol) към неговия метанолен разтвор (4 ml) и после настъпи изпаряване. MS (m/z): 458.0 (М+Н)+; C27H28FN5O необходим 457.5 (свободна основа).
Пример 20.
5-(4-флуорофенил)-6-(4-(2-ацетамидо) пиридил)-2-тиоалкил-4(ЗН)-пиримидинони
Стъпка А. Етил 2-(4-флуорфенил)-3-оксо3-(4-(2-ацетамидо)-пиридил))-пропионат: Разтвор от 2-хлороизоникотинова киселина (25.0 g, 0.16 mol) в 65 ml от концентриран амониев хидроксид беше загрят до 205°С в стоманена бомба за 72 h. След охлаждане до 23°С разтворът беше окислен до рН=1 като се използваше 6N НС1 и след това беше филтриран, за да се отстрани нереагиралия изходен материал. Разтворът беше концентриран до една четвърт от оригиналния обем (приблизително 200 ml) във вакуум и внимателно нагласен до рН=6 като се използваше IN NaOH. След престоя на мътния разтвор при 0° в продължение на 20 h, желаната 2-аминосоникотинова киселина беше филтрирана. Към суспензия от 2-аминосоникотинова киселина в етанол (600 ml) бяха прибавени 47.1 ml 4N анхидрид НС1 в диоксан. След загряване, за да се достигне до обратно стичане в продължение на 20 h, беше прибавено допълнително количество от 47.1 ml от 4N безводен НС1 в диоксан и реагиращата смес беше загрята до обратно стичане за още 20 h. Концентрация със струя от азот в лабораторната камина беше последвана допълнителна такава във вакуум, като останалото твърдо отлагане беше разтворено в наситен бикарбонат (200 ml), извлечен с етил ацетат (2x200 ml) и изсушен (NaSO). След концентрация във вакуум беше получена желаната 2-аминосоникотинова киселина. Към разтвор от етил 2-аминосоникотинова киселина в пиридин (45 ml) при 0°С под аргонова атмосфера беше добавян ацетил хлорид на всеки 5 min. След 2 h при 0°С реагиращата смес беше излята върху лед 300 g, извлечена с етил ацетат (2x300 ml), промита суспензия вода (2x100 ml), после от солен разтвор и изсушена (NaSO). След концентрация във вакуум, остатъкът беше пречистен чрез прила- 5 гането на флаш хроматография (фазови градиенти-етил ацетат:хексан 1:4 после етил ацетат:хексан 1:1), за да се получи 2-ацетамидоизоникотинат.
Към разтвор на диизопропиламин (14.15 ml, 101 mmol) и THF (40 ml) при 78°С беше добавян n-бутил литий (38.1 ml, 95 mmol) на всеки 5 min. След 10 min, етил 4-флуорфенилацетат (17.3 g, 95 mmol) беше прибавен в 40 ml от сух THF. Реакционната смес беше оставена да се 15 загрее до 23 °C за една нощ и после беше прибавена оцетна киселина (95 mmol) с една доза. Реагиращата смес беше концентрирана във вакуум и после неколкократно разделяна между наситен бикарбонат (200 ml) и етер (300 ml). 20 Съединените бикарбонатни слоеве бяха неутрализирани с 10% лимонова киселина и извлечени с етил ацетат (2x300 ml). Органичните слоеве бяха изсушени (NaSO), концентрирани във вакуум, за да се получи етил 2-(4-флуорфенил)·
3-оксо-3-(4-(2-ацетамидо)-пиридил))-пропионат.
Стъпка Б. 5-(4-флуорофенил)-6-(4-(2ацетоамид)пиридил))-2-тиоурацил:
Етил 2-(4-флуорфенил)-3-оксо-3-(4-(2ацетамидо)-пиридил))-пропионат (1.3 g, 3.78 mmol) и тиоуреа бяха подложени на суспензия в безводен р-ксилен (15 ml) с много добро разбъркване. Той беше прибавен към смес от пиридиниум р-туоленесулфонат (38 mg) и оста10 вен да се отлага в продължение на 12-16 h с използването на Drean-Stark апарат с постоянно отделяне на вода (0.1 ml). Реакционната смес беше охладена рязко и беше филтрирана тъмно кафява твърда утайка с използването на Бушнер фуния. Събраното твърдо вещество беше подложено на суспензия в ацетон (25 ml) и филтрирано. В промития с ацетон продукт имаше следа от тиоурея, която беше отстранена чрез превръщане в прах с гореща вода. (20-30 ml). Продуктът беше филтриран и изсушен на въздух, след което подложен на азеотропиране с толуен.
Пример 21.
Процедура за приготвянето на (S)-2-N-eTHламино-3-фенилпропиламин
(8)-2-М-етиламино-3-фенилпропиламин: Оцетен анхидрид (1.2 ml, 12.7 mmol) беше прибавен към разбъркваната смес от L-фенилаланин амид (1.0 g, 6.10 mmol) в метанол (25 ml). След 1.5 h при стайна температура беше изпарен, след което подложен на изсушаване във вакуум на маслена вакуумпомпа. Полученият L-N-етилфенилаланин амид (6.1 mmol) беше редуциран с литиев алуминиев хидрид (570 mg, 15.0 mmol) в тетрахидрофуран (65 ml) при 55°С в продължение на 4 h. Реагиращата смес беше излята в наситен натриев хидрогенкарбонат воден разтвор, след което беше извършено извличане с дихлорометан, изсушаване и изпаряване.
Колонна хроматография със силикагел (хлороформ: метанол:триетиламин=90:7:3) доведе до получаването на амина като жълтеникаво течно 40 масло. MS (m/z): 179.1 (М+Н)+; СнН18Н,0 изискване 178.3.
Пример 22.
Процедура за приготвянето на 2-амино-2метил-3-фенилпропиламин ох?
2-амино-2-метил-3-фенилпропиламин: Разтвор от наличен в търговската мрежа D, L-aметил фенилаланин метил естер (5.0 g, 25.7 mmol) във 28% воден разтвор на амониев хидроксид беше оставен при стайна температура в 5 продължение на 3 h. Получената бяла утайка от D, L-а-метил фенилаланин амид беше филтрирана и изсушена (2.5 g). Този материал (2.0 g, 11.22 mmol) беше редуциран с литиев алуминиев хидрид (1.3 g, 34.26 mmol) в кипящ тетрохидрофуран в продължение на 24 h. Реагиращата смес беше рязко охладена чрез добавянето на натриев сулфат декахидрат при температура на ледена вана. Солите бяха филтрирани, след което беше извършено изпаряване, за да остане пиримидинон като масло. MS (m/z): 165.1 (М+Н)+; C10H16N2 необходим CHN 164.2. Алтернативно приготвяне беше докладвано от М. Freiberger и R. В. Hasbrouk, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 (1960).
Пример 23.
Процедура за приготвянето на 2-метил-Зфенилпропиламин
СП?”
2-метил-З-фенилпропиламин: Смес от наличен в търговската мрежа 2-метил-З-фенилпропиламин (4.32 g, 26.5 mmol) и литиев алуминиев хидрид (1.3 g, 34.3 mmol) в тетрахидрофуран (184 ml) беше разбърквана при стайна температура в продължение на 5 h. Тя беше излята във воден разтвор на наситен натриев сулфат и извлечена с дихлорометан, след което беше извършено изсушаване на органичния разтвор и изпаряване, за да се достигне до получаването на амина като масло. Други синтези бяха докладвани напр. от Dornow и Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954).
Пример 24.
Процедура за приготвянето на 5-(4флуорофенил)-3-метил-2-((2-метил-3-фенилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид.
СН3
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((2-мети-3фенилпропил)амино)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Смес от суров 5-(4флуорофенил)-3-метил-2-метилсулфонил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (520 mg, 1.45 40 mmol) и 2-метил-З-фенилпропиламин (1.5 g, 10.1 mmol) беше загрята до 50°С в продължение на 30 min колонна хроматография с силикагел (25% метанол/дихлорометан; хексан-ацетон. 2:1) доведе до получаването на съединението, спо- 45 менато в заглавието. MS (m/z): 429.4 (М+Н)+; изискване C26H25FN4 428.5 (свободна основа).
Пример 25.
Процедура за приготвянето на 1-фенил1,3-пропандиамин 50
-(фенил- 1-3-пропандиамин: З-фенил-Заминопропионова киселина (S. G. Cohen и S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86, 725-728, 1964)беше превърната в 1 -фенил-1,3-пропандиамин както беше докладвано в литературата (М. Kojima и J. Fujita, Bull Chem. Jpn. 55,1454-1459, (1982)). Подобно на това бяха приготвени хидрохлорид: 1 -(2-флуорофенил)-1,3-пропандиамин-1-(2-метилфенил)-1.3-пропандиамин и 1(2-хлорофенил)-1,3-пропандиамин.
Пример 26.
Процедура за приготвянето на 3-етил-5-(4флуорофенил)-2-метилио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
3-етил-5-(4-флуорофенил)-2-метилио-6(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:
Етилов бромид (600 ml, 8.03 mmol) беше прибавен към разбърквана смес от 5-(4-флуорофенил)-2-метилио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (1.8 g, 5.97 mmol) и натриев хидрид (60% маслена суспензия, 320 mg, 8 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (60 ml) при стайна температура. Още етилов бромид (2 х 600 ml, 2 х 8.03 mmol) беше прибавен след 2 и 3.5 h. След 8 h реакционната смес беше неутрализирана с оцетна киселина и подложена на изпаряване.
Флаш хроматография с колона от силикагел (хексан-ацетон = 3:1,2:1) във втората главна фракция доведе до получаването на съединението в твърдо състояние, споменато в заглавието.
Пример 27.
Процедура за приготвянето на 3-етил-5-(4флуорофенил)-2-метилсулфонил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-етил-5-(4-флуорофенил)-2-метилсулфонил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:
Смес от 3-етил-5-(4-флуорофенил)-2-ме- 35 тилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (300 mg, 0.88 mmol) и OxoneR (калиев пероксимоносулфат, 2.54 g, 4.14 mmol) в метанол (71 ml) и вода (33 ml) беше разбърквана в продължение на 13 h. Разтворителят беше концентриран до 40 около 30 ml, след което беше извършено извличане чрез дихлорометан, изсушаване на и изпаряване. Полученото бяло твърдо отлагане беше използвано без пречистване в следващата стъпка. 45
Пример 28.
Процедура за приготвянето на 2-(((S)-2амино-3-фенилпропил)-амино)-3-етил-5-(4флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид. 50
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)3-етил-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон хидрохлорид: Смес от 3-етил-5-(4флуорофенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон (150 mg, 0.44 mmol) и (S)-l,2-6eHзилетилендиамин (200 ml, 1.3 mmol) беше загрята при 190°С в продължение на 4.5 h. Колонна хроматография с IatrobeadsR (хлороформ :метанол:триетиламин=90:7:3) доведе до получаването на съединението споменато в заглавието като свободна основа, която беше превърната в кристализиращ монохидрохлорид чрез добавянето на
2N солна киселина (165 ml, 0.33 mmol) и метанол (1,5 ml). Филтрацията доведе до получаването на съединението, споменато в заглавието. MS (m/z): 444.0 (М+Н)+; C265H27FN5O; изискване 443.5 (свободна основа).
Пример 29.
Процедура за приготвянето на 3-етил-5-(4ф луорофени л)-2-((2-метил-3-фенил пропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид
3-етил-5-(4-флуорофенил)-2-((2-мети-3фенилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Смес от суров З-етил-5(4-флуорофенил)-2-метилсулфонил-6-(4 пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (320 mg, 0.89 mmol) и 2-метил-З-фенилпропиламин (600 ml, ~4 mmol) беше загрята при 60°С в продължение на 2 h. Колонна хроматография с силикагел (хексанацетон=2:1; 2-5% метанол/дихлорметан) доведе до получаването на съединението споменато в заглавието. MS (m/z): 443.2 (М+Н)+; C27H27FN4O; изискване 442.5.
Пример 30.
Процедура за приготвянето на 3-(2-метилфенил)пропиламин
3-(2-метилфенил)пропиламин: диетил цианометилфосфонат (5.0 ml, 30.9 mmol) беше прибавен към разбърквана суспензия от натриев хидрид (60% маслена суспензия, 1.24 g, 31 mmol) в тетрахидрофуран (50 ml) под аргон. След 30 min 2-метилбензалдехид (3.6 ml, 31.1 mmol) беше прибавен и разбъркването продължи още 1 h. Реакционната смес беше охладена рязко чрез добавянето на вода и бе извлечена с дихлорометан, след което последва изсушаване и изпаряване на органичния разтвор. Колонна хроматография (хексан; хексан:етилацетат = 3:1) доведе до получаването на 2-(2метилфенил) акрилонитрил като масло. Този ма териал 10% паладий върху въглерод (3.8 g) и 12 N солна киселина (11.8 ml, 142 mmol) в метанол (125 ml) бяха хидрирани с водород при атмосферно налягане от 2d. Катализаторът беше отстранен чрез филтриране и разтворителя изпарен. Полученият материал беше разделен между дихлорометан и вода. Водният слой беше превърнат в основен с 10 N натриева основа и извлечен с дихлорометан, след което последва изсушаване и изпаряване. Полученият материал беше пречистен с колона от силикагел (хлороформ: метанол:триетиламин=85:10:5), за да се получи съединението, споменато в заглавието като масло.
Пример 31.
Процедура за приготвянето на 2-амино-З(2-флуорофенил)-пропиламин
Стъпка А. Метил 2-амино-3-(2-флуорфенил)пропионат: 5 g (27.3 mmol) от (D,L)-(2флуорофенил)аланин беше подложен на суспензия в 50 ml на метанолов НС1 и разбъркван при стайна температура в продължение на 3 дни. Реагиралата смес беше концентрирана във вакуум и изсушена, за да се получи жълто масло. MS (m/z): 198 (М+Н)+; C10H12FNO2; изискване
197.2.
Стъпка Б. 2-амино-3-(2-флуорфенил)пропионамид: Метил 2-амино-3-(2-флуорфенил) пропионат беше подложен на суспензия в 50 ml 30% амониев хидроксид и бе разбъркван при стайна температура в продължение на 18 h. Сместа беше филтрирана, промита със студена вода и 2-амино-3-(2-флуорфенил)-пропионамид беше получен като бяло твърдо вещество. MS (m/z): 183.1 (М+Н)+; C9HhFN5O; изискване
182.2.
Стъпка В. 2-амино-3-(2-флуорфенил)пропиламин: 2-амино-3-(2-флуорфенил)-пропионамид беше прибавен внимателно към изстудена (5°) смес от LAH (1.0 g, 26.3 mmol) и 20 ml THF под аргон. После реагиращата смес беше загрявана до обратно стичане в продължение на 10 h. Тя беше рязко охладена до 5° и внимателно третирана с Na2SO4.10 Н2О. Получената смес беше разбърквана в продължение на 18 h и след това филтрирана, за да се отстранят твърдите отложения. Филтратът беше концентриран във вакуум, за да се получи кехлибарено масло. MS (m/z): 169(М+Н)+; CgH13FN2 необходим 168.19.
Пример 32.
Процедура за приготвянето на 5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-М-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-Ь1-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Етил хлороформат (56.8 microl, 0.59 mmol) беше прибавен при температура на ледена вана към разбъркваната смес от Н-(терт.-бутоксикарбонил) глицин (104 mg, 0.59 mmol) и 4-метилморфолин (65.3 microl, 0.59 mmol) в тетрахидрофуран (9 ml). След 50 min, разтвор от 2-(((8)-2-амино3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пирими-динон(250 mg, 0.58 mmol) 6 тетрахидрофуран (9 ml) беше прибавен при температура на ледена вана. За 2 h сместа беше оставена да достигне стайна температура. Тя беше разредена с дихлорометан и промита с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след което органичният разтвор беше под ложен на изсушаване и изпаряване. Полученият материал беше разтворен в метанол (1.2 ml) и 4N водороден хлорид/диоксан (1.2 ml) беше прибавен. След 1 h на стайна температура той беше изпарен и остатъкът беше попит с дихлорометан, след което се избърши промиване с натриев хидрогенкарбонат, изсушаване на органичния разтвор и изпаряване. Колонна хроматография със силикагел (дихлорометан-метанол-концентриран амониев хидроксид = 93:7:0.7) доведе до получаването на съединението, споменато в заглавието, като основната база беше превърната в хидрохлорид с добавянето на 4N водороден хлорид/диоксан (112 microl, 0.45 mmol) към неговия метанолов разтвор (3 ml), след което настъпи изпаряване. MS (m/z): 487.1 (М+Н)+; C27H27FN6O2 необходим 486.6 (свободна основа). Съобразно с това, 2-(((8)-2-М-глициламино-3фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид беше приготвен от 2-(((8)-2-амино-3фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон.
Пример 33.
Процедура за приготвянето на 5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-М-хидроксиацетамидо-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-М-хидроксиаиетамид о-З -фенилпропил)-амино)-3 -метил-6(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
Ацетоксиацетил хлорид (55 microl, 0.51 mmol) беше прибавен при температура на ледена вана към разбъркващата се смес от 2-(((S)2-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (200 mg, 0.466 mmol) и триетиламин (130 microl, 0.93 mmol) в дихлорометан (4 ml). След 50 min реакционната смес беше охладена рязко чрез добавянето на капка метанол, след което последва изпаряване. Полученият материал беше попит в 1:1:1 смес от метанал/вода/ триетиламин (3 ml) и оставен да престои едно нощ. Изпаряването и последвалата колонна хроматография (3-7% метанол/хлороформ) доведе до получаването на съединението, споменато в заглавието. MS (m/z): 488.3 (М+Н)+; C27H26FN5O3; изискване 487.5.
Пример 34.
Процедура за приготвянето на 5-(4-флуорофенил)-2-(2-((3-М-метилурейдо-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(2-((3-1Ч-метилурейд о-З -фенилпропил)-амино)-3 -метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Метил изоцианат (6 microl, 0.102 mmol) беше прибавен към разтвор от2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (43.6 mg, 0.102 mmol) в диоксан (1.5 ml) при 15°. След 15 min разтворителят беше изпарен и реагиралият продукт беше подложен на обработване с колона от силикагел (5-7% метанол/хлороформ), за да се получи съединението, споменато в заглавието. MS (m/z): 486.6 (М+Н)+; C27H27FN6O2; изискване 486.6.
Пример 35.
Процедура за приготвянето на 5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-2-((-2-пирролидинил-3-фенилпропил)-амино)-4-(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид
5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-2-((-2-пиролидинил фенилпропил)амино)4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Натриев хидрид (60% маслена суспензия, 84 mg, 2.1 mmol) беше прибавен към разтвор на 2-(((8)-2-амино3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (300 mg, 0.70 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (8 ml) при температура на ледена вана. След 30 min беше прибавен 1,4-дибромобутан (108 microl, 0.91 mmol). Разбъркването продължи още 30 min при температура на ледена вана, след това 20 min при стайна температура. Сместа беше неутрализирана с оцетна киселина и подложена на изпаряване. Суровият продукт беше пречистен в колона от силикагел (дихлорометан-метанол = 93:7; дихлорометан-метанол-концентриран амониев хидроксид = 93:7:0.7). Полученият продукт беше превърнат в хидрохлорид чрез добавянето на 4N водороден хлорид/диоксан 37 microl) към неговия метанолов разтвор, след което бе подложен на изпаряване. MS (m/z): 484.6 (М+Н)+; C20H10FN5O; изискване 483.6.
Пример 36.
Процедура за приготвянето на 5-(4флуорофенил)-2-(((8)-3-П-изопропиламино-3фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид.
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-3-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид. Натриев триацетоксиборохидрид (12.9 mg, 0.061 mmol) беше прибавен към разбъркваща се смес от 2(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (21.8 mg, 0.051 mmol) и ацетон (4.5 microl, 0.061 mmol) в 1,2-дихлороетан (0.4 ml). След 2.5 h реагиращата смес беше рязко охладена чрез добавянето на боден разтвор на наситен натриев хидрогенкарбонат, след което беше подложена на извличане с дихлорометан, изсушаване на органичния разтвор и изпаряване. Хроматография с колона от силикагел (10% метанол/хлороформ) доведе до получаването на съединението, споменато в заглавието, като свободна основа, която беше превърната в монохидрохлорид чрез добавянето на 4N хидрохлорна киселина/диоксан (12.2 microl) към неговия метаналов разтвор, след което последва изпаряване. MS (m/z): 472.0 (М+Н)+; C28H3oFNsO; изискване 483.6.
Пример 37.
Процедура за приготвянето на 5-(4флуорофенил)-2-(((К)-3-№изопропиламино-3фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид.
5-(4-флуорофенил)-2-(((К.)-3-Т\1-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид беше приготвен от 5-(4-флуорофенил)- 2-(((R)-3Ь1-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон както беше по-горе описано за неговия 3-енантиомер. MS (m/z): 472.1 (М+Н)+; C2gH30FN5O необходим 471.6. (свободна основа).
Пример 38.
Процедура за приготвянето на 2-(((S)-3ацетамидо-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримиди-
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон; Разтвор от 2-(((8)-3-ацетамидо-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (23.8 mg, 0.055 mmol) и оцетен анхидрид (20 microl, 0.21 mmol) в метанол (1 ml) беше оставен в продължение на 30 min при стайна температура. Последва изпаряването, след което беше извършена колонна хроматография (дихлорометан-метанол-амониев хидроксид = 93:7:0.7), за да се получи съединението споменато в заглавието. MS (m/z): 472.2 (М+Н)+; C27H26FN5O2 ] изискване 471.5.
Пример 39.
Процедура за приготвянето на (S)-l-фенил- 1,3-пропандиамин
NH-tBOC NH2
Стъпка A. S)-1 -(фенил-1,3-пропандиамин:
З-З-ЬНегЬ-бутоксикарбониламино-З-фенилпропионитрил беше приготвен според литературата (W. J. Wheeler и D. D. O’Bannon, J. Label. Compds. Radiopharm. XXXI (4), 305-315, 1992) от О-(-)-алфа-фенилглицинол. За редуциране (D. Mitchell и Т. М. Koeng, Synth. Comm. 25 (8), 12311238, 1995) боран-метил сулфид комплекс беше прибавен на капки към разтвор от нитрил (1 g, 4.06 mmol) в тетрахидрофуран (6 ml). Метиловият сулфид беше дестилиран и полученият разтвор оставен да се стича обратно в продължение на 2.5 h. С ледено изстудяване, беше прибавен метаноловият водороден хлорид (1N, 3 ml), след което настъпи изпаряване. Остатъкът беше попит в метанол (10 ml) и беше прибавен 4N метаноловият водороден хлорид/хлорид (10 ml). След 1 h при стайна температура той беше изпарен и водният разтвор на получения продукт беше промит с дихлорометан. Водният разтвор беше превърнат в основен с добавянето на калиев хидроксид, след което бяха извършени неколкократни дихлорометанови екстракции. Изсушаването и изпаряването на дихлорометановия разтвор превърна суровия диамин в масло. MS (m/z): 150.8 (М+Н)+; C9H14N2; изискване 150.2.
Енантиомерният (R)-1 -фенил-1,3-пропандиамин беше приготвен аналогично от Е-(+)-алфа-фенилглицинол. MS (m/z): 150.9 (М+Н)+; C9H14N2O; изискване 150.2.
Пример 40.
Процедура за приготвянето на (2R,3R)-2метил-3-фенил-1,3-пропапдиамин
Стъпка А. Метил (28,ЗВ,алфа8)-3-(М-бензил-М-алфа-метилбензиламино)-2-метил-3фенилпропионат: беше приготвен според докладваното за 28,38,алфаЕ-енантиомер (S. G. Davies и I. A. S. Walters, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I., 1129-1139, 1994).
Стъпка Б. Метил (2S,3R)-3-aMHHO-2-Me тил-3-фенилпропионат: Смес от метил (2S,3R,anфа8)-3-(М-бензил-М-алфа-метилбензил-амино)2-метил-З-фенилпропионат (13.0 g, 33.55 mmol) и 10% паладий върху въглерод (13.0 g) в оцетна киселина на кристали (260 ml) беше хидриран под балон с водород в продължение на 24 h.
Катализаторът беше отстранен чрез филтриране, след което беше извършено изпаряване и ко-дес тилация с тулоен, за да се получи съединението, споменато в заглавието, като твърдо бяло вещество. MS (m/z): 194.2 (М+Н)+; изискване CuH15NO2 193.3.
Стъпка В. (2S,3R)-3-aMHHO-2-MeTHn-3фенилпропионамид: Разтвор от метил (2S,3R)-3амино-2-метил-З-фенилпропионат (6.3 g, 33 mmol) в 2N метанолов амоняк (20 ml) и амониев хидроксид (28-30%, 40 ml) беше разбъркван при стайна температура. След 4 дни разтворът беше изпарен, след което беше извършена хроматография с къса колона от силикагел (дихлорометан-метанол-концентриран амониев хидроксид = 93:7:0.7; 90:10:0.8), за да се получи амидът като бяло твърдо вещество. MS (m/z): 179.2 (М+Н)+; CwH14N2O; изискване 178.2.
Стъпка Г. (28^)-2-метил-3-фенил-1,3пропандиамин: Литиев алуминиев хидрид (2.3 g, 60.60 mmol) беше прибавен на порции към разбъркван разтвор на (28,ЗЛ)-3-амино-2-метил-3фенилпропионамид (2.6 g, 14.59 mmol) в тетра хидрофуран (54 ml) при температура на ледена вана. След 45 min, сместа беше загрята до обратно стичане в продължение на 16 h. С изстудяване в ледена вана, реагиращата смес беше 5 рязко охладена с добавянето на дози от натриев сулфат декахидрат и малко метанол, докато спре отделянето на водород. Твърдите отложения бяха отстранени чрез филтрация и промити с дихлорометан. Свързаните филтрати бяха 1 0 изпарени, за да се получи на съединението, споменато в заглавието. MS (m/z): 165.2 (М+Н)+; необходим C10H16N2164.3.
Съобразно с това, енантиомер (2S,3S)-2метил-3-фенил-1,3-пропандиамин:беше пригот15 вен от метил (2R,ЗS,aлφaR)-3-(N-бeнзил-N-aлфа-метилбензиламино)-2-метил-3-фенилпропионат. MS (m/z): 165.3 (М+Н)+; C10H16N2 необходим 164.3.
Подобно на това, енантиомерите (2R,3S)2-метил-З-фенил-1,3-пропандиамин и (2S,3R)-2метил-3-фенил-1,3-пропандиамин могат да бъдат приготвени от терт.бутил (2S, ЗS,aлφaR)-и(2R,ЗS,aлφaS)-3-(N-бeнзил-N-aлφa-мeτилбензиламино)-2-метил-3-фенилпропионат (S. G. 25 Davies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 11531155, 1993).
Пример 41.
Процедура за приготвянето на 2-(((S)-3бензилпиперазини)-5-(4-флуорофенил)-3-метил50 6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид
Стъпка А. (8)-2-бензилпиперазин: При температура на ледена вана литиев алуминиев хидрид (1.6 g, 42.16 mmol) беше прибавен на порции към разбъркван разтвор на (8)-2-бензилпиперазин-3,6-дион (3.0 g, 14.70 mmol) (търговско наличен) и тетрахидрофуран (84 ml) при. След 45 min при температура на ледена вана сместа се стичаше обратно в продължение на 4 h с разбъркване. Реагиралата смес беше рязко охладена с добавянето на дози от допълнително количество натриев сулфат декахидрат и малко количество метанол докато спре отделянето на водород. Тя беше филтрирана и твърдите отложения бяха промити с дихлорометан. Свързаните филтрати бяха изпарени, за да се остане бяло твърдо отложение. MS (m/z): 177.1 (М+Н)+; ChH16N2; изискване 176.3.
Стъпка Б. 2-(((8)-3-бензилпиперазини)-5(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон хидрохлорид: Смес от 5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-метилсулфонил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (434 mg, 1.21 mmol) и (8)-2-бензилпиперазин (426 mg, 2.42 mmol)-6eше загрят при 10°С в продължение на 1 h. Грубият краен продукт беше пречистен чрез колонна хроматография със силикагел (дихлорометанметан = 93:7; дихлорометан-метанол-концентриран амониев хидроксид = 93:7:0.7). Полученият материал беше превърнат в неговия хидрохлорид с прибавянето на 4N водороден хлорид/ диоксан (75 microl) към неговия метанолов разтвор (3 ml), след което се извърши изпаряване. MS (m/z): 456.5 (М+Н)+; изискване C27H26FN5O 455.5. (свободна основа).
Пример 42.
Процедура за приготвянето на 5-(4-флуорофенил)-3-метил-2(3-фенилпропокси)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-(3-фенилпрокси)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Натриев хидрид (60% маслена суспензия, 111 mg, 2.79 mmol) беше прибавен към разбъркан разтвор на 3-фенилпропанол (387 mg, 2.85 mmol) в тетрахидрофуран (1 ml). След като спря газоотде лянето, беше прибавен 5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-метилсулфанил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (100 mg, 0.279 mmol) и сместа беше загрявана при 60°С в продължение на 30 min. Реакционната смес беше разделена между дихлорометан и вода. Органичният разтвор беше промит със солен разтвор, изсушен и изпарен. Колонна хроматография със силикагел (хексанетил ацетат = 2:1) доведе до получаването на съединението, споменато в заглавието. MS (т/ z): 416.1 (М+Н)+; С25Н22 FN3O2; изискване 415.5.
Пример 43.
Процедура за приготвянето на 5-(4флуорофенил)-3-метил-2-(4-фенилбутил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
Стъпка А. 5-(4-флуорофенил)-2-(4-фенилбутил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:Етил 2-(4-флуорфенил)-3-оксо-3-(4-пиридил))-пропионат (293 mg, 1.02 mmol), 4-фенилбутанкарбоксамидин (315 mg, 1.79 mmol) и пиридиниум ртуоленесулфонат (10 mg) бяха подложени на суспензия в р-ксилен (10 ml). Добре раз-бърквана, сместа беше загрята до обратно стичане с използването на Dean-Stark апарат с постоянно отделяне на вода. След 16 h разтворителят беше изпарен и продуктът подложен на колонна хроматография със силикагел (3% метанол/дихлорометан), след което беше извършена рекристализация от ацетон. MS (m/z): 400.3 (М+Н)+; С22Н22; изискване 399.5.
Стъпка Б. 5-(4-флуорофенил)-3-метил-2(4-фенилбутил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Метил йодид (22 microl, 0.351 mmol) беше прибавен към разбъркван разтвор на 5-(4-флуорофенил)-2-(4-фенилбутил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон (140 mg, 0.351 mmol) и калиев карбонат (49 mg, 0.351 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (5 ml). След 5 min следва изпарение и полученият продукт е пречистен в колона със силикагел (хексан-ацетон = 3:1; 2:1), за да се получи съединението, споменато в заглавието. MS (m/z): 414.3 (М+Н) +; C26H24FN3O; изискване 413.5.
приготвени, като се използваха процедурите на Примери 1-43.
Пример 44.
Съединенията, показани в Таблица I бяха
Таблица I
C29H26FN5O requir. 479.6
MS (m/z): 464.0 (Μ)*;
C25H23FN5O requir. 463.9
MS (m/z) : 416.1 (M+H)*; C24H22FN5O requir. 415
MS (m/z): 498.0 (M)*; C25H22FN5O requir. 498.4
MS (m/z): 464.1 (M)*;.
C25H23CIFN5O requir. 463.9
MS (m/z): 414.0 (M+H)*;
C21H24FN5OS requir. 413.5
MS'(m/z): 448.3 (M+H)*; C25H23FjN50i requir. 447.5
MS (m/z): 436.2 (M+H)*; C25H30FN5O requir. 435.6
MS (m/z): 448.2 (M+H)*; C25H22F,N5O requir. 447.3
MS (m/z): 428.1 (M+H)*; C25H22FN5O requir. 427.5
MS (m/z): 486.1 (M+H)*; C27H24FN5OS requir. 485.4
MS (m/z): 442.1 (M+H)*; C26H24FN5O requir. 413.5
Пример 45.
Съединенията показани в Таблица II могат да бъдат приготвени като се използват процедурите на Примери 1-43, където R11 представ лява 3-метилфенил, 3-хлорофенил, 3трифлуорометилфенил, 4-флуорофенил, 4метилфенил, 4-хлорофенил и 3,4-диметилфенил.
Таблица II
Пример 46.
Процедура за приготвянето на З-метил- 2(2(8)-2-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-трифлуорометил фенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон.
Стъпка А. 6-(4-пиридил))-2-тиоурацил: Етил изоникотиноилацетат (5 g, 25.89 mmol) и тиоуреа (5.94 g, 77.64 mmol) бяха подложени на суспензия в безводен р-ксилен (100 ml) с енергично разбъркване. Към сместа беше прибавен пиридиниум р-толуенсулфонат (150 mg) и тя беше подложена на рефлукс в продължение на 1216 h с използването на Dean-Stark апарат с постоянно отделяне на вода (0.5 ml). Реагиращата смес беше рязко охладена и беше филтрирано тъмнокафяво твърдо вещество. Събраното твърдо вещество беше подложено на суспензия в ацетон (25 ml) и филтрирано. В измития с ацетон продукт имаше следа от тиоурея, която имаше следа от тиоурея, която беше отстранена чрез превръщане в прах с гореща вода. (20-30 ml). Пиримидинонът беше изолиран чрез филтрация. MS (m/z): 206.0, изискване C9H7N3OS 205.3. ΉNMR (DMSO-d6): d 12.65 (bm, 2H, NH и SH), 8.71 (m, 2H, пирид.), 7.66 (m, 2H, пирид.), 6.25 (s, IH, H-5).
Стъпка Б. 3-метил-6-(4-пиридил)-2-метилио-4(ЗН)-пиримидинон: 6-(4-пиридил)-2-тиоурацил (1.5 g, 7.299 mmol) беше разтворен в DMF (50 ml) и сместа беше охладена рязко до 0°. Натриев хидрид (0.437 g, 0.730 g, 60% в мазнина, 18.25 mmol) беше прибавен и реагиращата смес беше разбърквана в продължение на 30 min. Метил йодид (1.2 ml, 2.6 g, 18.25 mmol) беше добавян на всеки 15 min. Образуването на съединение диметил беше управлявано от TLC.
Реагиралата смес беше концентрирана и остатъкът подложен на хроматография в колона от сиЮ ликагел с използването нахексан:ацетон (9:1,4:1 и 2:1), за да се получи съединението, споменато в заглавието, като твърдо. MS (m/z): 234.1, изискване C11H11N3OS 233.2 Ή-NMR (CDC13): d 8.75 (m, 2H, пиридил.),7.8 (m, 2H, пиридил.), 6.75 15 (s, IH), 3.58 (s, 3H, N-CH3), 2.72 (s, 3H, S-CH3).
Стъпка В. 3-метил-5-бромо-6-(4-пиридил)-2-метилио-4(ЗН)-пиримидинон:3-метил-6(4-пиридил)-2-метилио-4(ЗН)-пиримидинон (1.00 g, 4.29 mmol) беше диспергиран в оцетна 20 киселина (24 ml) и към чистия разтвор беше прибавен бром (0.5 ml, 1.5 g, 9.38 mmol). Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 24 h. Сместа беше концентрирана и остатъка беше допълнително изпа25 рен докато всичкият бром бъде отстранен. Суровото съединение беше готово да се използва в следващата стъпка. MS (m/z): 312 и 314, CnH10BrN3OS изискване 311 и 313. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.75 (m, 2Н, пиридил.), 8.19 (m, 30 2Н, пиридил.), 3.67 (s, ЗН, N-CH3), 2.80 (s, ЗН, S-CH3).
Стъпка Г. 3-метил-5-(3-трифлуорометилфенил)-6-(4-пиридил)-2-тиометил-4(ЗН)-пиримидинон: 3 -метил-5-бромо-6-(4-пиридил)-2-ти35 ометилио-4(ЗН)-пиримидинон (1.2 g, 3.8 mmol) беше диспергиран в 2М разтвор на натриев карбонат (30 ml) и бледожълтият цвят на прилепналия бром изчезна, за да се получи безцветна утайка от реакционната смес. Бяха прибавени триф40 луорометилбензил борова киселина (1.00 g, 5.27 mmol) и толуен (30 ml) към горната смес и реагиращата смес беше дегазирана. Тетракис трифенил фосфин Pd(O) (350 mg) беше прибавен. Реагиращата смес беше подложена на рефлукс 45 в продължение на 8-12 h. Образуването на продукта беше управлявано от TLC. Сместа беше охладена рязко, разтворена с толуен (20 ml) и измита с вода. Органичният слой беше изсушен над натриев сулфат, концентриран и продуктът 50 беше изолиран с колонна хроматография със силикагел, за да се получи съединението, споменато в заглавието. MS (m/z): 378.4, C18H14F3N3OS изискване 377. 39; Ή-NMR (CDC13): d 8.5 (m, 2H, пиридил.), 7.45 (s, IH), 7.17-7.25 (m, ЗН, пиридил. и Ph-CH3), 6.95 (d, IH, Ph-CH3), 3.67 (N-CH3), 2.8 (S-CH3).
Стъпка Д. 3-метил-2-(2(8)-2-амино-3фенилпропиламино)-5-(3-трифлуорометилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:3-метил-2-(2(8)-2-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3трифлуорометилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (0.7 g, 1.85 mmol) и (8)-2-амино-3фенил-1-пропиламин (0.9 ml, 6.00 mmol) бяха смесени в колба с кръгло дъно и загрети при 185°С в продължение на 3 h. Сместа беше раз делена със силикагел (дихлорометан:метанол:амониев хидроксид = 92:7:1), за да се получи сложеното съединение, споменато в заглавието. MS (m/z): 480, C26H24F3N3O изискване 479.51;
Ή-NMR (CDC13): d 8.49 (m, 2H, пиридил.), 7.517.17 (m, 1 IH, Ph и пиридил.), 5.81 (bm, IH, NH), 3.91 (m, IH, CH), 3.53 (s, 3H, N-CH3), 3.35 (m, 2H, CH2), 2.94 (dd, IH, CH2), 2.82 (dd, IH, CH2).
Пример 47.
Като се използваха съответните изходни материали, бяха приготвени следните съединения от Таблица III, като се приложи процедурата за: 3-метил-2-(2(8)-2-амино-3-фенил-пропиламино)-5-(3-трифлуорометилфенил)-6-(4-пири15 дил)-4(ЗН)-пиримидинон.
100
Таблица III
R-jq Rn MS (mlz)
4 - толил 2(8)-амино-3-фенил-пропил 426
4 - трифлуорометилфенил 2(S) -амино-3 -фенил-пропил 480
3 - изопропилфенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил 454
3 - хлоро - 4 - флуорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил 464
3, 5-бис(трифлуорометил)фенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил 548
3, 4 - дихлорофенил 2(S) -амино-3-фенил-пропил 482
1 - нафтил 2(S) -амино-3 -фенил-пропил 462
3 - флуорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил 430
3 -хлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3 - метилфенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
4 -хлорофенил 2(S)-амино-3-фенил-пропил
2 -хлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2 - тиенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3, 4 - диметилфенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил 440.6
3, 5 - дихлорофенил· 3-фенилпропил 467
4 - толил 3-фенилпропил 411
3- трифлуорометилфенил 3-фенилпропил 465
4 - метоксифенил 3-фенилпропил 427
4 - трифлуорометилфенил 3-фенилпропил 465
3 -хлорофенил 3-фенил-пропил
3 - метилфенил 3-фенил-пропил
4 -хлорофенил 3-фенил-пропил
172
101
2 -хлорофенил 3-фенил-пропил
3 - нитрофенил 3-фенил-пропил =>
3 - метоксифенил 3-фенил-пропил
2 - флуорофенил бензотиенил 3-фенил-пропил
3 - флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил 429
1 - нафтил 2-метил-З-фенил-пропил 461
3 - трифлуорометилфенил 2(8)-диметиламино-3фенилпропил
3 - метилфенил 2(8)-диметиламино-3фенилпропил
3 -хлорофенил 2(S)- Ν, N - диметиламино -3-фенилпропил
3 - нитрофенил 2(S)- Ν, N - диметиламино -3-фенилпропил
3 - метоксифенил 2(S)- Ν, N диметиламино -3- фенилпропил
2 - флуорофенил 2(S)- Ν, N - диметиламино-3-фенилпропил
3 - три флуорометилфенил (8)-тетрахидроизокуинол -3- илметиленамино 429.1
3 - метилфенил (8)-тетрахидроизокуинол -3- илметиленамино 438
3, 4 - диметилфенил З-амино-Зфенилпропиламин 440.6
3-метилфенил З-амино-Зфенилпропиламин
бензотиенил З-амино-Зфенилпропиламин
бензофуранил З-амино-З- фенилпропиламин
Пример 48.
3-метил-5-(4-метилсулфинилфенил)-6-(4пиридид)-2-тиометил-4(ЗН)-пиримидинон: Пири- 45 мидинонът беше приготвен по същия начин както в пример 46-Г, но 3-трифлуорометилбензил борова киселина беше заместена с 4-метилсулфонилбензил борова киселина.
Пример 49.
3-метил-2-(3(8)-( 1,2,3,4-тетрахидроизокуинолинил)-5-(4-метилтиофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Пиримидинонът беше приготвен по същия начин както в пример 46 стъпка Д със следните замествания на 3-метил5-(3-трифлуорометилфенил)-6-(4-пиридил)102
4(ЗН)-пиримидинон с 3-метил-5-(4-метилсулфинилфенил)-6-(4-пиридил)-2-тиометил-4(ЗН)-пиримидинон и на (8)-2-амино-3-фенил-1-пропиламин с (8)-(1,2,3,4-тетрахидроизокуинолинил): MS (m/z): 470 (М+Н)+. 5
Пример 50.
3-метил-2-(3(8)-( 1,2,3,4-тетрахидроизокуинолинил)метиламино-5-(4-метилсулфинилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:Към разтвор от 3-метил-2-(3(8)-( 1,2,3,4-тетрахидроизокуинолинил)метиламино-5-(4-метилсулфинилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (50 mg, 0.11 mmol) в метанол : вода (15 ml: 10 ml) беше прибавен оксон (127 mg, 0.21 mmol) като твърдо отложение на една доза при 23°C. След 16 h, реакционната смес беше концентрирана под струя от азот. Реакционната смес беше подложена пряко на пречистване чрез подготвителна пластинкова хроматография (3 силикагел 2 mm дебелина на пластините: 5% метанол в метилен 20 хлорид), за да се получи съединението, споменато в заглавието. MS (m/z): 502 (М+Н)+.
Пример 51.
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: беше приготвен от 3-метил-2-метилтио-6-(4-пиридил)5-(3-трифлуорометилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон и (S)-l -фенил-1,3-пропандиамин според общата процедура. Реакцията се провеждаше при 190°С в продължение на 1 h.
MS (m/z): 480.0 (М+Н)+, C26H24F3N5O; изискване 479.5 (свободна основа).
Пример 52.
2-(((1<)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: беше приготвен от 3-метил-2-метилио-6-(4-пиридил)15 5-(3-трифлуорометилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон и (R)-l-фенил- 1,3-пропандиамин според общата процедура. Реакцията се провеждаше при 190°С в продължение на 3.5 h.
MS (m/z): 480.4 (М+Н)+, C26H24F3N5O; изискване 479.5 (свободна основа).
Пример 53.
Процедура за приготвянето на 2-хлоро-Зметил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
Стъпка А: 3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4- 35 пиридил)-2,4(1Н,ЗН)-пиримидинон: 10 N натриев хидроксид (25 ml) и вода (50 ml) бяха прибавени към разтвор от 3-метил-5-(3-метилфенил)6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (16.17 mg, 0.05 mmol) в диксоксан (65 ml). Сместа беше 40 загрявана при 80°С в продължение на 1 h под аргон. Тя беше оставена да достигне стайна температура и pH стойността беше настроена на 9 с 1N хидрохлорна киселина. Утайката беше филтрирана, измита с вода и изсушена до пиримидинон. MS (m/z); 292 (М-Н)+; C17H]SN3O2; изискване 3.
Стъпка Б: 2-хлоро-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:Смес отЗ-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-2,4 (1Н,ЗН)-пиримидинон (12.5 g, 0.043 mol) и фосфорен оксхлорид (65 ml) беше подложен на обратно стичане в продължение на 16 h. Излишъкът от фосфорен оксхлорид беше изпарен, след което беше извършена ко-дестилация с толуен. Остатъкът беше внимателно разделен между дихлорометан и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичният разтвор беше измит с вода, изсушен и изпарен, за да се получи съединението, споменато в заглавието.
MS (m/z): 312 (М)+; C17H14CIN3O2; изискване 311.8.
2-хлоро-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3трифлуорометилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон: беше приготвен според същата процедура.
103
Пример 54.
Процедура за приготвянето на 2-(((S)-2амино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3метилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид.
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-5-(3-метил-фенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид пиридил)4(ЗН)-пиримидинон (3.34 g, 10.71 mmol) и (S)1-бензил-1,2-етандиемин (2.3 g, 15.31 mmol) в етанол (50 ml) беше разбъркван при стайна температура в продължение на 16 h. Разтворителят беше изпарен и суровият продукт рекристализиран от метанол.
MS (m/z): 426 (М+Н)+; C26H27N5O; изискване 425.5. (свободна основа).
Пример 55.
Процедура за приготвянето на 2-((3-амино-2,2-диметил-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид
2-((3-амино-2,2-диметил-3-фенилпропил)амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Разтвор от 2-хлоро-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (228 mg, 0.73 mmol) и 3-фенил-2,2-диметил-1,3-пропандиемин (178 mg, 1 mmol) (приготвен според: W. Ten Hoeve и Н. Wynberg, Synth. Commun. 24 (15), 2215-2221, 1994) в етанол (4 ml) беше разбъркан при стайна температура в продължение на 16 h. Разтворителят беше изпарен и суровият продукт пречистен чрез колонна хроматография със силикагел. MS (m/z): 454 (М+Н)+; C28H31N5O; изискване 453.6. (свободна основа).
Съобразно с това, беше приготвен 2-((-3амино-2,2-диметил-3-фенилпропил)-амино)-3 метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид. MS (m/z): 508 (М+Н)+; необходим C28H2gN5O необходим 507.6. (свободна основа).
Пример 56.
Процедура за приготвянето на 2-(((S)-3амино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-5 -(3 -трифлуорометил фенил)-4-(3 Н)пиримидинон хидрохлорид
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид:
Воден разтвор на наситен натриев хидрогенкарбонат (2 ml) беше прибавен към разтвор от 2-хлоро-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид (730 mg, 2 mmol) и (S)-1 -фенил-1,3-пропандиемин (360 mg, 2.4 mmol) в етанол (10 ml). Сместа беше разбърквана при стайна температура в продължение на 4 h. Тя беше изпарена и остатъкът разделен между дихлорометан и вода. Органичният разтвор беше изсушен и изпарен, след което се извърши колонна хроматография със силикагел (дихлорометан : метанол : концентриран амониев хидроксид = 93 :7:0.7). MS (m/z): 480 (Μ + Н)+; C26H24F3N5O; изискване 479.5 (свободна основа).
Пример 57.
Процедура за приготвянето на З-метил-2метилтио-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-метилтио-5-(3-метилфенил)-6(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:
Разтвор на калиев t-бутилат (1М в tбутанол, 1 1, 1 mol) е добавен на капки към раз
104 бъркван разтвор на етил 3-метилфенил ацетат (178 g, 1 mol) в Ν,Ν-диметилформамид (21). Разтвор на 4-цианопиридин (104,11 g, 1 mol) в Ν,Ν-диметилформамид (11) е напомпван в реакционната смес за период от 4,5 h. След това сместа е разбърквана при стайна температура за период от 3 h, преди добавянето на капки на разтвор на метил изотиоцианат (68,4 ml, 1 mol) в Ν,Ν-диметилформамид (50 ml) през период от 10 min. След едночасово разбъркване при стайна температура, реакционната смес е охладена до 3°С и метилйодид (62,3 ml, 1 mol) е добавен на капки през 10 min. Разбъркването продължава през нощта. Сместа е охладена до 3°С и вода (4 1) е напомпвана в реакционната смес през период от 6 h. Утайката е премахната чрез филтрация, измита с вода и изсушена във вакуумна печка, за да се получи съединението от заглавието. MS (m/z): 324 (М+Н); C|8H17N3OS; изискване 323.4.
Пример 58.
Използвайки съответните първоначални материали, следващите съединения от таблица No 4 могат да бъдат приготвени чрез използване на 5 процедурата за 6-(4-флуорофенил)-2-метил-1 -(3фенилпропил)-7-пиридин-4-ил-1 -1 Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-едно. Необходимите пиримидинони и заместителите с променливо R11 могат да бъдат приготвени като се използват об10 щите процедури, описани по-горе.
Таблица IV.
105
Ru R2i
3,5-дихлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
4-метоксифенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-толил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-хлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
4-флуорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2-нафтил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
п-бутил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2-тиофен 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-тиофен 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-аминофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-изопропилфенил 3-фенилпропил
3-толил 3-фенилпропил
3-хлорофенил 3-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 3-фенилпропил
3,5-дитрифлуорометилфенил 3-фенилпропил
4-< >луорофенил 3-фенилпропил
3,4 -дихлорофенил 3-фенилпропил
1-нафтил 3-фенилпропил
3-флуорофенил 3-фенилпропил
2-нафтил 3-фенилпропил
п-бутил 3-фенилпропил
2-тиофен 3-фенилпропил
3-тиофен 3-фенилпропил
3-аминофенил 3-фенилпропил
2-(5-хлоротиофен) 3-фенилпропил
3,5-дихлорофенил З-метил-З-фенил-пропил
4-толил З-метил-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил З-метил-З-фенил-пропил
4-метоксифенил З-метил-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил З-метил-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил З-метил-З-фенил-пропил
3-толил З-метил-З-фенил-пропил
3-хлорофенил З-метил-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил З-метил-З-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил З-метил-З-фенил-пропил
4-< хлуорофенил З-метил-З-фенил-пропил
3/ кдихлорофенил З-метил-З-фенил-пропил
106
2-нафтил З-метил-З-фенил-пропил
n-бутил З-метил-З-фенил-пропил
2-тиофен З-метил-З-фенил-пропил
З-тиофен З-метил-З-фенил-пропил
3-аминофенил З-метил-З-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) З-метил-З-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
4-толил З-амино-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
4-метоксифенил З-амино-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил З-амино-З-фенил-пропил
3-толил З-амино-З-фенил-пропил
3-хлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
4-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
1-нафтил З-амино-З-фенил-пропил
3-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
2-нафтил З-амино-З-фенил-пропил
п-бутил З-амино-З-фенил-пропил
2-тиофен З-амино-З-фенил-пропил
З-тиофен З-амино-З-фенил-пропил
3-аминофенил З-амино-З-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) З-амино-З-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-толил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-метоксифенил 2(1<)-амино-3-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-изопропилфенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-толил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-хлорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-флуорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
107
1-нафтил 2(И)-амино-3-фенил-прот1л
3-флуорофенил 2(Н)-амино-3-фенил-пропил
2-нафтил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
п-бутил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
2-тиофен 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-тиофен 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-аминофенил 2(И)-амино-3~фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
4-толил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
4-метоксифенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-изопропилфенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-толил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-хлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
4-флуорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3,4-д ихлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
1-нафтил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-флуорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
2-нафтил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
108
n-бутил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
2-тиофен 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-тиофен 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-аминофенил 2-метил-2- амино- 3-фенилпропил
2- (5-хлоротиофен) 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-толил 2-метил-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-метоксифенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
3-толил 2-метил-З-фенил-пропил
3-хлорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
1-нафтил 2-метил-З-фенил-пропил
3-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
2-нафтил 2-метил-З-фенил-пропил
п-бутил 2-метил-З-фенил-пропил
2-тиофен 2-метил-З-фенил-пропил
3-тиофен 2-метил-З-фенил-пропил
3-аминофенил 2-метил-З-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2-метил-З-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-(N,N-guMemw\aMUHo)-3фенил-пропил
4-толил 2-(Г4,Н-диметиламино)-3фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-(М,М-диметиламин0)-3фенил-пропил
4-метоксифенил 2- (М,Р<-диметиламино)-3фенил-пропил
109
4-трифлуорометилфенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-изопропилфенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-толил 2- (N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-хлорофенил 2-(N,N-guMemw\aMUHo)-3фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3,5-дитрифлуорометилфенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
4-флуорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2- (N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
1-нафтил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-флуорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
2-нафтил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
п-бутил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
2-тиофен 2-(М,№диметиламино)-3фенил-пропил
110
3-тиофен 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-аминофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
4-толил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
3-трифлуорометилфенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
4-метоксифенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
4-трифлуорометилфенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3-изопропилфенил 2-(К-метиламино)-3-фенил- пропил
3-толил 2-(ЬГ-метиламино)-3-фенил- пропил
3-хлорофенил 2- (К-метиламино)-З-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-(?<-метиламино)-3-фенил- пропил
111
3,4-дихлорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
4-флуорофенил 2-(№метиламино)-3-фенил- пропил
1-нафшил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3-флуорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
2-нафтил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
п-бутил 2-(^метиламино)-3-фенилпропил
2-тиофен 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3-тиофен 2-(К-метиламино)-3-фенил- пропил
3-аминофенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
2- (5-хлоротиофен) 2-(N-метиламино)-З-ф енилпропил
112
Пример 59.
Съединенията в таблица No V могат да бъдат приготвени, използвайки подходящи първоначални материали и следните процедури: Необходимите пиримидинони и заместителите с променливо R, j могат да бъдат приготвени чрез общите процедури, описани по-горе. Присъединената 6,5 пръстенова система може да бъде приготвена според по-горното описание, като R21 е водороден радикал. Други R21 групи могат да бъдат въведени чрез редуциращ процес на вкарване на аминогрупа, използвайки съответния алдехид с подходяща амино защита (Група Бок). Например, N-бок-фенилаланал може да бъде приготвен от съответния Уайнреб 5 амид чрез редукция с литиев алуминиев хидрид по начина, описан в литературата (Конйечни и Кушман Тетрахедрон Лет 6939,1992). ТогаваNБок-фенилаланалът може да реагира с амино групата чрез натриев триацетоксиборохидрид. I θ Алтернативно, алкохолът на N-Бок-фенилаланала може да бъде активиран при условията на Митсуноби (трифенилфосфин, диизопропил, азодикарбоксилат) и да реагира с амино групата от 6,5 присъединената система и след това да 15 се премахне групата Бок (трифлуороцетна киселина).
Таблица V.
О
Rn R21
3,5-дихлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
4-мешоксифенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-толил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
113
3-хлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
4-флуорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2-нафтил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
п-бутил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2-тиофен 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-тиофен 2(S)-амино- 3-фенил-пр опил
3-аминофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2- (5-хлоротиофен) 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-изопропилфенил 3-фенилпропил
3-толил 3-фенилпропил
3-хлорофенил 3-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 3-фенилпропил
3,5-дитрифлуорометилфенил 3-фенилпропил
4-флуорофенил 3-фенилпропил
3,4-дихлорофенил 3-фенилпропил
1-нафтил 3-фенилпропил
3-флуорофенил 3-фенилпропил
2-нафтил 3-фенилпропил
п-бутил 3-фенилпропил
2-тиофен 3-фенилпропил
3-тиофен 3-фенилпропил
3-аминофенил 3-фенилпропил
2- (5-хлоротиофен) 3-фенилпропил
3,5-дихлорофенил З-метил-З-фенил-пропил
4-толил З-метил-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил З-метил-З-фенил-пропил
4-метоксифенил З-метил-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил З-метил-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил З-метил-З-фенил-пропил
3-толил З-метил-З-фенил-пропил
3-хлорофенил З-метил-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил З-метил-З-фенил-пропил
3,5-дитрифлуорометилфенил З-метил-З-фенил-пропил
4-флуорофенил З-метил-З-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил З-метил-З-фенил-пропил
2-нафтил З-метил-З-фенил-пропил
п-бутил З-метил-З-фенил-пропил
2-тиофен З-метил-З-фенил-пропил
3-тиофен З-метил-З-фенил-пропил
114
З-аминофенил З-метил-З-фенил-пропил
2-(5-хлорошиофен) З-метил-З-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
4-толил З-амино-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
4-метоксифенил З-амино-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил З-амино-З-фенил-пропил
3-толил З-амино-З-фенил-пропил
3-хлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
4-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
1-нафтил З-амино-З-фенил-пропил
3-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
2-нафтил З-амино-З-фенил-пропил
п-бутил З-амино-З-фенил-пропил
2-тиофен З-амино-З-фенил-пропил
3-тиофен 3- амино-3-фенил-пропил
З-аминофенил З-амино-З-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) З-амино-З-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-толил 2(Я)-амино-3-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2(Я)-амино-3-фенил-пропил
4-метоксифенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2(К)-амино-3-фенил-пропил
3-изопропилфенил 2(К)-амино-3-фенил-пропил
3-толил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-хлорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2(1<)-амино-3-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2(1<)-амино-3-фенил-пропил
4-флуорофенил 2(₽.)-амино-3-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2(1<)-амино-3-фенил-пропил
1-нафтил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-флуорофенил 2(Н)-амино-3-фенил-пропил
2-нафтил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
п-бутил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
2-тиофен 2(К)-амино-3-фенил-пропил
115
3-тиофен 2(К)-амино-3-фенил-пропил
3-аминофенил 2(К)-амино-3-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-2-амино-З-фенил- 4 пропил
4-толил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
4-метоксифенил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
3-изопропилфенил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
3-толи 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
3-хлорофенил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
4-флуорофенил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
3,4-дихлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
1-нафтил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
3-флуорофенил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
2-нафтил 2-метил- 2- амино-3-фенилпропил
п-бутил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
2-тиофен 2-метил- 2- амино-3-фенилпропил
3-тиофен 2-метил-2-амино-З-фенил-
116
пропил
3-аминофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
2- (5-хлоротиофен) 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-3-( >енил-пропил
4-толил 2-метил-3-( >енил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил-3-( )енил-пропил
4-метоксифенил 2-метил-3-( >енил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-3-< >енил-пропил
3-изопропилфенил 2-метил-З-с >енил-пропил
3-толил 2-метил-З-с >енил-пропил
3-хлорофенил 2-метил-З-с >енил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил-З-с >енил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-З-с >енил-пропил
4-флуорофенил 2-метил-З-с >енил-пропил
3,4-дихлорофенил 2-метил-З-с >енил-пропил
1-нафтил 2-метил-З-с >енил-пропил
2-флуорофенил 2-метил-З-с >енил-пропил
2-нафтил 2-метил-З-с )енил-пропил
п-бутил 2-метил-З-с >енил-пропил
2-тиофен 2-метил-З-с >енил-пропил
3-тиофен 2-метил-З-с >енил-пропил
3-аминофенил 2-метил-З-с >енил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2-метил-З-с >енил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-(К,М-диметиламино)-3фенил-пропил
4-толил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
4-метоксифенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-изопропилфенил 2-(1Ч,1Ч-диметиламино)-3- фенил-пропил
117
3-толил 2- (М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-хлорофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-(N,N-guMemuA.aMUHo)-3фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-(N,N-guMemw\aMUHo)-3фенил-пропил
4-флуорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2- (N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
1-нафтил 2-(М,1Ч-диметиламино)-3фенил-пропил
3-флуорофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
2-нафтил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
п-бутил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
2-тиофен 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-тиофен 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-аминофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2-(КГ,1Ч-диметиламино)-3фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-(Ь1-метиламино)-3-фенил- пропил
4-толил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
3-трифлуорометилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
4-метоксифенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
4-трифлуорометилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3-изопропилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенил-
118
пропил
3-толил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
3-хлорофенил 2-(М-метиламино)-З-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
4-флуорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
3,4-дихлорофенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
1-нафтил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3-флуорофенил 2- (К-метиламино)-З-фенилпропил
2-нафтил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
п-бутил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
2-тиофен 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
3-тиофен 2-(Ь1-метиламино)-3-фенил- пропил
3-аминофенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
2-(5-хлоротиофен) 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
Пример 60.
Съединенията в таблица 6 могат да бъдат приготвени, използвайки подходящите изходни материали и процедурите, описани по-горе.
119
Таблица 6.
Ru R2n
3,5-дихлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
4-метоксифенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-толил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-хлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
4-флуорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2-нафтил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
п-бутил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2-тиофен 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-тиофен 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-аминофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-изопропилфенил 3-фенилпропил
3-толил 3-фенилпропил
3-хлорофенил 3-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 3-фенилпропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 3-фенилпропил
4-флуорофенил 3-фенилпропил
3,4-дихлорофенил 3-фенилпропил
1-нафтил 3-фенилпропил
3-флуорофенил 3-фенилпропил
2-нафтил 3- фенилпропил
п-бутил 3- фенилпропил
2-тиофен 3-фенилпропил
3-тиофен 3-фенилпропил
3-аминофенил 3- фенилпропил
2- (5-хлоротиофен) 3- фенилпропил
3,5-дихлорофенил З-метил-З-фенил-пропил
4-толил З-метил-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфениЛ З-метил-З-фенил-пропил
4-метоксифенил З-метил-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил З-метил-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил З-метил-З-фенил-пропил
3-толил З-метил-З-фенил-пропил
120
3-хлорофенил З-метил-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил З-метил-З-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил З-метил-З-фенил-пропил
4-флуорофенил З-метил-З-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил З-метил-З-фенил-пропил
2-нафтил З-метил-З-фенил-пропил
п-бутил З-метил-З-фенил-пропил
2-тиофен З-метил-З-фенил-пропил
З-тиофен З-метил-З-фенил-пропил
3-аминофенил З-метил-З-фенил-пропил
2- (5-хлоротиофен) З-метил-З-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
4-толил З-амино-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
4-метоксифенил З-амино-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил З-амино-З-фенил-пропил
3-толил З-амино-З-фенил-пропил
3-хлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
4-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
1-нафтил З-амино-З-фенил-пропил
3-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
2-нафтил З-амино-З-фенил-пропил
п-бутил З-амино-З-фенил-пропил
2-тиофен З-амино-З-фенил-пропил
З-тиофен З-амино-З-фенил-пропил
3-аминофенил З-амино-З-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) З-амино-З-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-толил 2(Б.)-амино-3-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-метоксифенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2(К)-амино-3-фенил-пропил
3-изопропилфенил 2(К)-амино-3-фенил-пропил
3-толил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-хлорофенил 2(К)-амино-3-фенил-пропил
121
З-хлоро-4-флуорофенил 2(R)-aMUHO-3-< )енил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2(R)-aMUHO-3-( >енил-пропил
4-флуорофенил 2(R)-aMUHO-3-( >енил-пропил
3,4-дихлорофенил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил'
1-нафтил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-флуорофенил 2(R)-aMUHO-3-c )енил-пропил
2-нафтил 2(R)-aMUHO-3-< )енил-пропил
п-бутил 2(R)-aMUHO-3-< )енил-пропил
2-тиофен 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-тиофен 2(R)-aMUHO-3-< )енил-пропил
3-аминофенил 2(R)-aMUHO-3-< )енил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2(R)-aMUHO-3-t >енил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
4-толил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
4-метоксифенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-изопропилфенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-толил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-хлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
4-флуорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3,4-дихлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
1-нафтил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
122
3-флуорофенил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
2-нафтил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
п-бутил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
2-тиофен 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-тиофен 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-аминофенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
2- (5-хлоротиофен) 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-толил 2-метил-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-метоксифенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
3-толил 2-метил-З-фенил-пропил
3-хлорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
1-нафтил 2-метил-З-фенил-пропил
3-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
2-нафтил 2-метил-З-фенил-пропил
п-бутил 2-метил-З-фенил-пропил
2-тиофен 2-метил-З-фенил-пропил
3-тиофен 2-метил-З-фенил-пропил
3-аминофенил 2-метил-З-фенил-пропил
2- (5-хлоротиофен) 2-метил-З-фенил-пропил
123
3,5-дихлорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
4-толил 2- (М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
4-метоксифенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
З-изопропилфенил 2- (N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-толил 2- (N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-хлорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-(М,?<-диметиламино)-3фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2- (N,N-guMemw\aMUHo)-3фенил-пропил
4-флуорофенил 2-(1Ч,1Ч-диметиламино)-3фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
1-нафтил 2- (N,N-guMemw\aMUHo)-3фенил-пропил
3-флуорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
2-нафтил 2-(N,N-guMemuA.aMUHo)-3фенил-пропил
п-бутил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
2-тиофен 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-тиофен 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-аминофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
124
пропил
2- (5-хлоротиофен) 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
4-толил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3-трифлуорометилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
4-метоксифенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
4-трифлуорометилфенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3-изопропилфенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3-толил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3-хлорофенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3,5 дитрифлуорометилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
4-флуорофенил 2-(N-метиламино)-3-фенилпропил
3,4-дихлорофенил 2-(N-метиламино )-3-фенилпропил
1-нафтил 2-(N-метиламино )-3-фснилпропил
3-флуорофенил 2-(№метиламино)-3-фенил- пропил
2-нафтил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
п-бутил 2- (К-метиламино)-З-фенилпропил
2-тиофен 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3-тиофен 2-(№метиламино)-3-фенил- пропил
125
З-аминофенил 2-(К-мешиламино)-3-фенилпропил
2-(5-хлоротиофен) 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
Пример 61.
Съединенията в таблица VII могат да бъдат приготвени, използвайки подходящите първоначални материали и процедури, по описания по-горе начин.
Таблица VII
R11 ^21
3,5-дихлорофенил 2(S)-aMUHO-3-c >енил-пропил
4-метоксифенил 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-толил 2(S)-aMUHO-3-c >енил-пропил
3-хлорофенил 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
4-флуорофенил 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
2-нафтил 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
п-бутил 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
2-тиофен 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-тиофен 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
З-аминофенил 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2(S)-aMUHO-3-c >енил-пропил
3-изопропилфенил 3-<j >енилпропил
3-толил 3-< >енилпропил
3-хлорофенил 3-( >енилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 3-(] >енилпропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 3-(] >енилпропил
4-флуорофенил 3-(] >енилпропил
126
3,4-дихлорофенил 3-с >енилпропил
1-нафтил 3-с] >енилпропил
3-флуорофенил 3-с] >енилпропил
2-нафтил 3-с] >енилпропил
п-бутил 3-с] >енилпропил
2-тиофен 3-<] >енилпропил
3-тиофен 3-с] >енилпропил
3-аминофенил 3-с] )енилпропил
2- (5-хлоротиофен) 3-d >енилпропил
3,5-дихлорофенил З-метил-З-с >енил-пропил
4-толил З-метил-З-с >енил-пропил
3-трифлуорометилфенил З-метил-З-с >енил-пропил
4-метоксифенил З-метил-З-с >енил-пропил
4-трифлуорометилфенил З-метил-З-с >енил-пропил
3-из опропилфенил З-метил-З-с >енил-пропил
3-толил З-метил-З-с >енил-пропил
3-хлорофенил З-метил-З-с >енил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил З-метил-З-с >енил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил З-метил-З-с >енил-пропил
4-с )луорофенил З-метил-З-с >енил-пропил
3,4 -дихлорофенил З-метил-З-с >енил-пропил
2-нафтил З-метил-З-с >енил-пропил
п-бутил З-метил-З-с >енил-пропил
2-тиос >ен З-метил-З-с >енил-пропил
3-тио< >ен З-метил-З-с >енил-пропил
3-аминофенил З-метил-З-с >енил-пропил
2- (5-хлоротиофен) З-метил-З-с >енил-пропил
3,5-дихлорофенил З-амино-З-с >енил-пропил
4-толил З-амино-З-с >енил-пропил
3-трифлуорометилфенил З-амино-З-с >енил-пропил
4-метоксифенил З-амино-З-с >енил-пропил
4-трифлуорометилфенил З-амино-З-с >енил-пропил
3-изопропилфенил З-амино-З-с >енил-пропил
3-толил З-амино-З-с )енил-проп.ил
3-хлорофенил З-амино-З-с >енил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил З-амино-З-с >енил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил З-амино-З-с >енил-пропил
4-с >луорофенил З-амино-З-с >енил-пропил
3,4 -дихлорофенил З-амино-З-с >енил-пропил
127
1-нафтил З-амино-З-фенил-пропил
3-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
2-нафтил З-амино-З-фенил-пропил
п-бутил З-амино-З-фенил-пропил
2-тиофен З-амино-З-фенил-пропил
3-тиофен З-амино-З-фенил-пропил
3-аминофенил З-амино-З-фенил-пропил
2- (5-хлоротиофен) З-амино-З-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-толил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2(1<)-амино-3-фенил-пропил
4-метоксифенил 2(Я)-амино-3-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-изопропилфенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-толил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-хлорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
4-флуорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
1-нафтил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-флуорофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
2-нафтил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
п-бутил 2(В.)-амино-3-фенил-пропил
2-тиофен 2(Н)-амино-3-фенил-пропил
3-тиофен 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3-аминофенил 2(И)-амино-3-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
4-толил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
4-метоксифенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-изопропилфенил 2-метил-2-амино-3-фенил-
128
пропил
3-толил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-хлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
4-флуорофенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3,4-дихлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
1-нафтил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-флуорофенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
2-нафтил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
п-бутил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
2-тиофен 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-тиофен 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-аминофенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
2-(5-хлоротиофен) 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-3-< >енил-пропил
4-толил 2-метил-3-( >енил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил-3-( >енил-пропил
4-метоксифенил 2-метил-3-< >енил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-3-< >енил-пропил
3-изопропилфенил 2-метил-3-< >енил-пропил
3-толил 2-метил-3-< >енил-пропил
3-хлорофенил 2-метил-3-( >енил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил-3-( >енил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-3-( >енил-пропил
129
4-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
3,4 -дихлорофенил 2-метил-З-с >енил-пропил
1-нафшил 2-метил-3-( >енил-пропил
3-флуорофенил 2-метил-3-( >енил-пропил
2-нафтил 2-метил-3-< >енил-пропил
п-бутил 2-метил-3-< >енил-пропил
2-тиофен 2-метил-3-( >енил-пропил
З-тиофен 2-метил-3-< >енил-пропил
3-аминофенил 2-метил-3-< >енил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2-метил-3-( >енил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
4-толил 2-(N,N-guMemuA.aMUHo)-3фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
4-метоксифенил 2- (М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2-(1Ч,Ь1-диметиламино)-3фенил-пропил
3-изопропилфенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-толил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-хлорофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
4-флуорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
1-нафтил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-флуорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
130
2-нафтил 2-(К,М-диметиламино)-3фенил-пропил
n-бутил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
2-тиофен 2-(Ь[,Н-диметиламино)-3фенил-пропил
3-тиофен 2- (N,N-guMemw\aMUHo)-3фенил-пропил
3-аминофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
2- (5-хлоротиофен) 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-(]\-метиламино)-3-фенилпропил
4-толил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3-трифлуорометилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
4-метоксифенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
4-трифлуорометилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3-изопропилфенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3-толил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
3-хлорофенил 2-(№метиламино)-3-фенил- пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3,4-дихлорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
4-флуорофенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
1-нафтил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
131
3-флуорофенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
2-нафтил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
п-бутил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
2-тиофен 2-(К-метиламино)-3-фенил- пропил
3-тиофен 2-(№метиламино)-3-фенилпропил
3-аминофенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
2-(5-хлоротиофен) 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
Пример 62.
Използвайки кореспондиращите първоначални материали, следните съединения от таблица VIII могат да бъдат приготвени, като се използва процедурата за 3-метил-2-(2(8)-амино-3 фенилпропиламино)-5-(3-трифлуорометил фенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон.
Таблица VIII
О
Rn R-21
3,5-дихлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
4-метоксифенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-толил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
3-хлорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
4-флуорофенил 2(8)-амино-3-фенил-пропил
132
2-нафтил 2(8)-амино-3-( >енил-пропил
п-бутил 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
2-тиофен 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-тиофен 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-аминофенил 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2(S)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-изопропилфенил 3-( >енилпропил
3-толил 3-(] >енилпропил
3-хлорофенил 3-<j >енилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 3-(] >енилпропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 3-(] >енилпропил
4-флуорофенил 3-(] >енилпропил
3,4-дихлорофенил 3-(] >енилпропил
1-нафтил 3-c >енилпропил
3-флуорофенил 3-(] >енилпропил
2-нафтил 3-(] >енилпропил
п-бутил 3-(] >енилпропил
2-тио< >ен 3-( >енилпропил
3-тио< >ен 3-( >енилпропил
3-аминофенил 3-( >енилпропил
2-(5-хлоротиофен) 3-( >енилпропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 3-метил-3-( )енил-пропил
4-толил 3-метил-3-( зенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 3-метил-3-( >енил-пропил
4-метоксифенил 3-метил-3-( >енил-пропил
4-трифлуорометилфенил 3-метил-3-( >енил-пропил
3-изопропилфенил 3-метил-3-( >енил-пропил
3-толил 3-метил-3-< >енил-пропил
3-хлорофенил 3-метил-3-( >енил-пропил
3-хлоро-4-( >луорофенил 3-метил-3-( >енил-пропил
3,5-дитрш >луорометилфенил 3-метил-3-( >енил-пропил
4-флуорофенил 3-метил-3-( >енил-пропил
3,4-дихлорофенил 3-метил-3-< >енил-пропил
2-нафтил 3-метил-3-( >енил-пропил
п-бутил 3-метил-3-( >енил-пропил
2-тиофен 3-метил-3-( >енил-пропил
3-тиофен З-метил-З-с >енил-пропил
3-аминофенил З-метил-З-с )енил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 3-метил-3-( >енил-пропил
133
3,5-дихлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
4-толил З-амино-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
4-метоксифенил З-амино-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил З-амино-З-фенил-пропил
3-толил З-амино-З-фенил-пропил
3-хлорофенил З-амино-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил З-амино-З-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил З-амино-З-фенил-пропил
4-< >луорофенил З-амино-З-фенил-пропил
3/ -дихлорофенил 3-амино-3-( >енил-пропил
1-нафтил 3-амино-3-( >енил-пропил
3-флуорофенил 3-амино-3-< >енил-пропил
2-нафтил 3-амино-3-< >енил-пропил
п-бутил 3-амино-3-< >енил-пропил
2-тиофен 3-амино-3-< >енил-пропил
3-тиофен 3-амино-3-( >енил-пропил
3-аминофенил 3-амино-3-( >енил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 3-амино-3-( >енил-пропил
3,5-дихлорофенил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
4-толил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2(R)-aMUHO-3-c )енил-пропил
4-метоксифенил 2(R)-aMUHO-3-c >енил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-изопропилфенил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-толил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-хлорофенил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
З-хлоро-4-флуоррфенил 2(R)-aMUHo-3-< >енил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
4-< >луорофенил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3,4 -дихлорофенил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
1-нафтил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
3-флуорофенил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
2-нафтил 2(R)-aMUHO-3-< >енил-пропил
п-бутил 2(R)-aMUHO-3-c >енил-пропил
2-тиофен 2(R)-aMUHO-3-c >енил-пропил
3-тиофен 2(R)-aMUHO-3-c >енил-пропил
3-аминофенил 2(R)-aMUHO-3-c >енил-пропил
134
2-(5-хлорошиофен) 2(И)-амино-3-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
4-толил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
4-метоксифенил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-изопропилфенил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
3-толил 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3-хлорофенил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
4-флуорофенил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3,4-дихлорофенил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
1-нафтил 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
3-флуорофенил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
2-нафтил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
п-бутил 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
2-тиофен 2-метил-2-амино-3-фенил- пропил
3-тиофен 2-метил-2-амино-З-фенилпропил
3-аминофенил 2-метил- 2-амино-З-фенилпропил
135
2-(5-хлоротиофен) 2-метил-2-амино-3-фенилпропил
3,5-дихлорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-толил 2-метил-З-фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-метоксифенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
3-изопропилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
3-толил 2-метил-З-фенил-пропил
3-хлорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2-метил-З-фенил-пропил
4-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
1-нафтил 2-метил-З-фенил-пропил
3-флуорофенил 2-метил-З-фенил-пропил
2-нафтил 2-метил-З-фенил-пропил
п-бутил 2-метил-З-фенил-пропил
2-тиофен 2-метил-З-фенил-пропил
3-тиофен 2-метил-З-фенил-пропил
З-аминофенил 2-метил-З-фенил-пропил
2-(5-хлоротиофен) 2-метил-З-фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
4-толил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-трифлуорометилфенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
4-метоксифенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
4-трифлуорометилфенил 2-(ГЧ,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-изопропилфенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-толил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-хлорофенил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
136
З-хлоро-4-флуорофенил 2-(Н,К-диметиламино)-3фенил-пропил
3,5-Дитрифлуорометилфенил 2- (М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
4-флуорофенил 2-(N,N-guMemw\aMUHo)-3фенил-пропил
3,4-дихлорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
1-нафтил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
3-флуорофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
2-нафтил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
п-бутил 2-(М,М-диметиламино)-3фенил-пропил
2-тиофен 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-тиофен 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3-аминофенил 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
2- (5-хлоротиофен) 2-(N,N-guMemuAaMUHo)-3фенил-пропил
3,5-дихлорофенил 2-(Н-метиламино)-3-фенилпропил
4-толил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3-трифлуорометилфенил 2-(ЬТ-метиламино)-3-фенилпропил
4-метоксифенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
4-трифлуорометилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенил- пропил
3-изопропилфенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
3-толил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
137
3-хлорофенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
З-хлоро-4-флуорофенил 2-(1Ч-метиламино)-3-фенил- пропил
3,5-Дитрифлуоромешилфенил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3,4-9ихлоР°Фенил 2-(14-метиламино)-3-фенилпропил
4-флуорофенил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
1-нафтил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3-флуорофенил 2- (1Ч-метиламино)-3-фенилпропил
2-нафтил 2- (М-метиламино)-З-фенилпропил
п-бутил 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
2-тиофен 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
3-тиофен 2-(К-метиламино)-3-фенилпропил
3-аминофенил 2- (ЬГ-метиламино)-З-фенилпропил
2- (5-хлоротиофен) 2-(М-метиламино)-3-фенилпропил
Пример 63.
Процедура за приготвянето на 2-((2-(3- 35 трифлуорометилфенил)фенилметил)амино)-3метил-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон.
Етап А. 2-((2-бромофенилметил)амино)-5(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-3-метил-4(ЗН)пиримидинон: Съединението, 3-метил-5-(4флуорофенил)-6-(4-пиридил)-2-тиометил-4(ЗН)пиримидинон (470 mg, 1,44 mmol) е разтворено в метанол: водна смес (1,8:1, 40 ml и 22,5 ml). Калиев пероксимоносулфат (OXONE Aldrich Chem. Co., 2,5 g, 4,1 mmol) е добавен към охладена (4°C) реакционна смес и след това реакцията е продължена за период от 16 h при стайна температура. Реакционната смес е обогатена (концентрирана) и извлечена с дихлорометан и органичния пласт е измит с вода, изсушен върху Na2SO4 и е концентриран. Остатъкът (500 g) и о-бромобензиламин са смесени в 1,4-диоксан (20 ml). Чистият разтвор е нагряван при 85°С за период от 18 h и прогреса на реакцията е контролирана от TLC. Реакционната смес е концентрирана и хроматографирана върху силикагелна колона, за да се получи заглавното съединение.
138
MS (m/z): 466,9 C23H]8BrFN4O изискване: 465,33 1H-NMR (CDC13): d 8,49 (dd, 2H, пиридил), 7,676,81 (m, 12H, Ph и пиридил), 5,44 (t, 1H, NH), 4,92 (d, 2H, CH2-Ph), 3,6 (s, 3H, N-CH3).
Етап Б. 2-((2-(3 -трифлуорометилфенил)фенилметил)-амино)-3-метил-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: 2((2-бромофенилметил)амино)-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-3-метил-4(ЗН)-примидинон (175 mg, 0,38 mmol) е диспергиран в 2М разтвор на натриев карбонат (12 ml) и 3-трифлу орометилбензен-борна киселина (170 mg, 0,89 mmol), толуол (12 ml) са добавени към горната смес и реакционната смес е дегазирана и е добавен катализатора тетракисфенилфосфин Pd(0) (50 mg). Реакционната смес е оросявана в продължение на 16 h. Формирането на продукта е контролирано от TLC. После той се охлажда, разрежда се с толуол (12 ml) и се измива с вода. Органичният пласт се изсушава върху натриев сулфат, концентрира се и се пречиства със си5 ликагелна хроматография, за да се получи заглавното съединение. MS (m/z): 531,1 C30H22F4N4O изискване: 530,53; Ή-NMR (CDC13): d 8,43 (m, 2H, пиридил), 7,69-7,12 (m, 8H, Ph), 7,11-6,88 (m, 6H, пиридил и Ph-CF3), 4,85 (m, 10 3H, CH2-Ph и NH), 3,32 (N-CH3).
Пример 64.
Използвайки съответните първоначални материали, следните съединения от таблица IX могат да бъдат приготвени, използвайки проце15 дурата за 2-((2-(3-трифлуорометилфенил)фенилметил)амино)-3-метил-5-(4-флуорофенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон.
Таблица IX
О
R11 R40
4-< >луоро< >енил 3,5-дихлорофенил
4-< >луоро< >енил 4-толил
4-<] >луоро< >енил 4-метоксифенил
4-<| >луоро< >енил 4-трифлуорометилфенил
4-<] >луоро( >енил 3-изопропилфенил
4-<] >луоро< >енил 3-толил
4-<j >луоро< >енил 3-хлорофенил
4-<| >луоро( >енил З-хлоро-4-флуорофенил
139
4—< )луоро< >енил 3,5-дитрифлуорометилфенил
4-< >луоро< >енил 4-< >луорофенил
4-( >луоро< >енил 3,4 -дихлорофенил
4-< >луоро< >енил 1-нафтил
4-< >луоро< >енил 3-флуорофенил
4-< )луоро< >енил 2-нафтил
4-<] >луоро< >енил п-бутил
4-<] >луоро< >енил 2-muot >ен
4-<j >луоро( >енил 3-тио( >ен
4-с >луорофенил 3-аминофенил
4-<j >луо рофенил 2- (5-хлоротиофен)
З-трш >луорометил< >енил 3,5-дихлорофенил
3-mpu< )луорометил( >енил 4-толил
3-mpu( >луорометил< >енил 3-трифлуорометилфенил
3-шрш >луорометил< >енил 4-метоксифенил
3-mput >луорометил< >енил 4-трифлуорометилфенил
3-mpu< >луорометил< >енил 3-изопропилфенил
3-mpuc >луорометил< >енил 3-толил
3-mpu< >луорометил< >енил 3-хлорофенил
З-трш >луорометил< >енил З-хлоро-4-с >луорофенил
3-mpu< >луорометил< >енил 3,5-дитрш >луорометилфенил
3-mpu< >луорометил< >енил 4-< >луорофенил
З-трш >луорометил< >енил 3,4 -дихлорофенил
З-трш >луорометил< >енил 1-нафтил
З-трш >луорометил< >енил 3-флуорофенил
3-mpu< >луорометил< >енил 2-нафтил
3-mpu< >луорометил< >енил п-бутил
3-mpu< >луорометил( >енил 2-тиос >ен
3-тр.ифлуорометил< >енил 3-тио( >ен
3-трифлуорометил< >енил 3-аминофенил
3-трифлуорометил< >енил 2-(5-хлоротиофен)
Пример 65.
Използвайки съответните първоначални материали, следните съединения от таблица X могат да бъдат приготвени, като се прилага процедурата за 2-((2-(3-трифлуорометилфенил)фенилметил)амино)-3-метил-5-(4-флуорофенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон.
140
Таблица X
Rll К-40
4-( >луорофенил 3,5-дихлорофенил
4-(] >луорофенил 4-толил
4-< >луорофенил 4-метоксифенил
4-(] >луорофенил 4-трифлуорометилфенил
4-< >луорофенил З-изопропилфенил
4-( >луорофенил 3-толил
4-< >луорофенил 3-хлорофенил
4-( >луорофенил З-хлоро-4-флуорофенил
4-( )луорофенил 3,5-Дитрифлуорометилфенил
4-( >луорофенил 4-флуорофенил
4-( >луорофенил 3,4-дихлорофенил
4-( )луорофенил 1-нафтил
4-( >луорофенил 3-флуорофенил
4-(ί >луорофенил 2-нафтил
4-( >луорофенил п-бутил
4-( >луорофенил 2-тиофен
4-( >луорофенил 3-тиофен
4-( >луорофенил 3-аминофенил
4-( Ьлуо рофенил 2-(5-хлоротиофен)
З-трш >луорометил( >енил 3,5-дихлорофенил
3-mpu( >луорометил( >енил 4-толил
3-mpu( >луорометил( >енил 3-трифлуорометилфенил
3-mpu( >луорометил( >енил 4-метоксифенил
3-mpu( >луорометил( >енил 4-трифлуорометилфенил
3-mpu( )луорометил( >енил З-изопропилфенил
3-mpu( >луорометил( >енил 3-толил
3-mput >луорометил( >енил 3-хлорофенил
3-mpu( >луорометил( >енил З-хлоро-4-флуорофенил
141
З-трш >луорометил( >енил 3,5-дитрифлуорометилфенил
З-трш ,луорометил( >енил 4-флуорофенил
З-трш >луорометил( >енил 3,4-дихлорофенил
З-трш >луорометил( >енил 1-нафтил
З-трш >луорометилс >енил 3-флуорофенил
З-трш >луорометил( >енил 2-нафтил
3-три< >луорометил< >енил п-бутил
З-трш >луорометил( >енил 2-тиофен
З-трш >луорометил( >енил 3-тиофен
З-трш >луорометил( )енил 3-аминофенил
З-трш >луорометил( >енил 2-(5-хлоротиофен)
Пример 66.
Използвайки съответните първоначални материали, следните съединения от таблица XI могат да бъдат приготвени, като се прилага процедурата за 2-((2-(3-трифлуорометилфенил)фенилметил)амино)-3-метил-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон.
Таблица XI
О
Rj R40
4-с| >луорофенил 3,5-дихлорофенил
4-( хлуорофенил 4-толил
4-<| >луорофенил 4-метоксифенил
4-(] >луорофенил 4-трифлуорометилфенил
4-< >луорофенил З-изопропилфенил
4-<j >луорофенил 3-толил
4-<j >луорофенил 3-хлорофенил
4-(] >луорофенил З-хлоро-4-флуорофенил
4-(] >луорофенил 3,5-Дитрифлуорометилфенил
4-(] >луорофенил 4-флуорофенил
142
4-< )AyOpOt >енил 3,4-дихлорофенил
4-t >AyOpOt >енил 1-нафтил
4-t JAyOpOt >енил 3-флуорофенил
4-( )AyOpOt >енил 2-нафтил
4-< lAyOpOt >енил п-бутил
4-<| JAyOpOt >енил 2-тиофен
4-t JAyOpOC >енил 3-тиофен
4-tj )дуорос >енил 3-аминофенил
4-t )Ayoi pot >енил 2-(5-хлоротиофен)
3-mput >луорометилфенил 3,5-дихлорофенил
3-mput злуорометилфенил 4-толил
3-mput >луорометилфенил 3-трифлуорометилфенил
3-mput >луорометилфенил 4-метоксифенил
3-mput >луорометилфенил 4-трифлуорометилфенил
3-mput >луорометилфенил 3-изопропилфенил
3-mput >луорометилфенил 3-толил
3-mput >луорометилфенил 3-хлорофенил
3-mput >луорометилфенил З-хлоро-4-с >луорофенил
3-mput >луорометилфенил 3,5-gumput >луорометилфенил
3-mput >луорометилфенил 4-флуорофенил
3-mput >луорометилфенил 3,4-дихлорофенил
3-mput >луорометилфенил 1-нафтил
3-mput >луорометилфенил 3-флуорофенил
3-mput >луорометилфенил 2-нафтил
3-mput >луорометилфенил п-бутил
3-mput )луорометилфенил 2-тиофен
3-mput >луорометилфенил 3-тиофен
3-mput )луорометилфенил 3-аминофенил
3-mput >луорометилфенил 2-(5-хлоротиофен)
Пример 67.
Биологични анализи
Следните анализи са били използвани, за да се характеризира способността на съединенията от изобретението да инхибират получените TNF-алфа и IL-1-бета. Вторият анализ е измервал инхибирането на TNF-алфа и/или IL-1-бета при опитни мишки след орално въвеждане на опитните съединения. Третият анализ, анализ на ин-витро инхибиране на свързването на глюкагона, може да бъде използван за характеризиране на способността на съединенията от изобретението да инхибират свързването на глюкагона. Четвъртият анализ, анализ на ин-витро инхибиторната активност на ензима циклооксигеназа (СОХ-1 и СОХ-2) може да бъде използван за характеризиране на способността на съединенията от изобретението да инхибират СОХ1 и/или СОХ-2.
Анализ на липополизахаридно активирано моноцитно производство на TNF
Изолиране на моноцити
Опитните съединения са били оценени инвитро за способността им да инхибират получе143 ния TNF от моноцити, активирани чрез бактериален липополизахарид (LPS). Свежи (живи) левкоцити (вторичен продукт от плейтлетферезис) са били получени от местна кръвна банка и периферни кръвни едноядрени клетки (PBMCs) са били изолирани чрез плътностно градиентно центрофугиране с Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Периферните кръвни едноядрени клетки са били суспендирани при 2 х 106/ш1 в DMEM, добавен за да съдържа 2% FCS, 10 тМ, 0,3 mg/ml глутамат, 100 U/ml пеницилин G и 100 mg/ml стрептомицин сулфат. Клетките са били посени в плоскодънен Falcon, 96 блюда петри с култура (200 microl на блюдо) и култивирани през нощта при 37°С и 6% въглероден двуокис. Незалепналите клетки са били премахнати чрез измиване с 200 microl/блюдо свежа среда. Блюдата, съдържащи залепнали клетки (приблизително 70 % моноцити) са били попълнени със 100 microl свежа среда.
Приготвяне на основните разтвори на опитните съединения
Опитните съединения са разтворени в DMZ. Основните разтвори на съединенията са били приготвени с начална концентрация 10-50 microM. Първоначално те са били разредени до 20-200 microM в пълноценна среда. След това са били приготвени девет двойни разреждания на всяко съединение в пълноценна среда.
Третиране на клетките с опитните съединения и активиране на производството на TNF с липополизахарид
Сто microl от всяко разредено опитно съединение са добавени към микролитрови блюда петри, съдържащи прилепнали моноцити и 100 microl пълноценна среда. Моноцитите бяха култивирани с опитни съединения в продължение на 60 min, в което време 25 microl пълноценна среда, съдържаща 30 ng/ml липополизахарид от Е. coli К532, беше прибавена към всяко блюдо. Клетките бяха култивирани още 4 h. Супернатантните култури бяха извадени и беше измерено количеството на TNF в супернатанта с метод ЕЛИЗА.
TNFЕЛИЗА
Плоскодънни петри Близа с 96 гнезда бяха оставени да престоят през нощта при 4°С със 150 ml/блюдо, 3 mg/ml миши античовешки TNFалфа Mab (R&D Systems # МАВ210). Блюдата бяха оставени след това при стайна температура за 1 h с 200 ml/блюдо с буфер ЕЛИЗА без СаС12 с добавка 20 mg/ml BSA (стандартен буфер Елиза): 20 тМ, 150 тМ NaCl, 2 тМ СаС12, 0.15 тМ тимерозал, pH 7.4.
Блюдата бяха измити и напълнени отново със 100 ml от опитния супернатант (разреден 1 : 3) или контролата. Контролният разтвор се състоеше от единадесет 1.5-кратни серийни разтвори от наличния 1 ng/ml рекомбинантен човешки TNF (R&D Systems). Блюдата бяха инкубирани при стайна температура за 1 h в орбитална бъркалка (300 об./min), след това бяха измити и напълнени отново със 100 microl/блюдо с 0.5 microg/ml кози античовешки TNF-алфо (R&D systems # AB-210-NA) биотинилирани при съотношение 4:1. Блюдата бяха инкубирани в продължение на 40 min, измити и напълнени отново със 100 microl/блюдо алкална фосфотаза - конюгиран стрептавидин (Джаксън имунно изследване No. 016-050-84) при 0.02 microg/ml. Блюдата бяха инкубирани в продължение на 30 min, измити и напълнени отново с 200 microl/ блюдо на 1 mg/ml от р-нитрофенил фосфат. След 30 min блюдата бяха преброени при 405 nm брояч за култури в петри.
Данни от анализа
Данните от стандартната крива съответстват на полином от втори ред и непознатите концентрации на TNF-алфа бяха определени чрез решаване на това уравнение за концентрациите. След това беше начертана кривата на концентрациите на TNF в зависимост от концентрацията на изпитваното съединение, използвайки полином от втори ред. Това уравнение беше използвано след това за изчисление на концентрацията на тестовите съединения, довеждайки до 50% намаление в получаването на TNF.
Може да се покаже също, че съединенията от изобретението инхибират индуцираните от LPS отделени 1Ь-1бета, IL-6 и/или IL-8 от моноцити, като се измерват концентрациите на IL-16eTa, IL-6 и/или IL-8 с методи, добре познати на специалистите в тази област. По подобен начин на гореописания анализ, получаването на индуцирани от LPS отделени TNF-алфа от моноцити, може да се покаже, че съединенията от това изобретение могат да инхибират индуцираните от LPS отделени IL-16eTa, IL-6 и/или IL8 от моноцити, чрез измерване на концентрациите на IL-16eTa, IL-6 и/или IL-8 с методи, добре
144 познати на специалистите от тази област. Така, съединенията от изобретението могат да понижат увеличените нива на TNF-алфа, IL-1, IL-6 и/или IL-8. Понижавайки високите нива на тези възпалителни цитокини до основните нива или под тях, това е от значение за контролирането, забавянето и предотвратяването на много болестни състояния. Всички тези съединения са полезни в лечебните методи за болестни състояния, при които TNF-алфа, IL-1, IL-6 и/или IL-8 играят роля в пълна степен в дефинирането на описани тук болести с посредничеството на TNFалфа.
Инхибиране на индуциран от LPS TNFалфа, получен в мишки
Мъжки мишки DBA/1LACJ получиха дози от носител или тестови съединения в носител (носителят се състои от 0.5% трагакант в 0.03 N НС1) 30 min преди инжекцията с липофолизахарид (2 mg/kg, I.V.). 90 min след инжекцията LPS беше взета кръв и беше анализиран серумът по метод Близа за нивата TNF.
Следните съединения показаха активност при анализа за моноцити (индуцирани от LPS TNF) с 1С50 стойности от 20 microM или пониски:
2-(2,6-дихлоробензил)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(бутиламино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(бензиламино)-5-(4-флуорофенил)-3метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-((Я-1 -фенилетил)амино)-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(2-(2-хлорофенил)-етиламино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(4-флуорофенил)-етиламино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-((2-хидрокси-2фенил)-етиламино)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-(( 1 -метил3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((К-1 -ме тил-3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((2-фениламиноетил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-((3-имидазолилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
5- (4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-придил)2-(3(пиролидин-1-ил)-пропиламино)-4(ЗН)-пиримидинон
3,6-дифенил-4-(4-пиридил)-2(1Н)-пириДОН
6- (4-метилфенил)-3-фенил-4-(4-пиридил)2(1Н)-пиридон
6-(4-етилфенил)-3-фенил-4-(4-пиридил)2(1Н)-пиридон
6-(2,4-диметилфенил)-3-фенил-4-(4-пиридил)-2( 1 Н)-пиридон
3-фенил-4-(4-пиридил)-6-(2-тиенил)2(1Н)-пиридон
6-(2-фурил)-3-фенил-4-(4-пиридил)2(1Н)-пиридон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-(((Я)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-Л-етил-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-((2-амино-2-метил-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-((2-аминометил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-(3-(2-метилфенил)пропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((1<,8)-2амино-3-(2-флуорофенил)пропиламино)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((Б)-2-ацетамидо-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
145
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-П-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-М-п-бутиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((2-метил3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
2- (((Б)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)3-етил-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пирвдил)-4(ЗН)пиримидинон
3- етил-5-(4-флуорофенил)-2((2-метил-3фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2- ((2-(3-трифлуорометилфенил)фенилметил)амино)-3-метил-5-(4-флуорофенил)-6-(4пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон
3- метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(4-толил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(4-трифлуорометилфенил)-6-(4пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-изопропилфенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3,5-Ь1з(трифлуорометил)фенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3,4-дихлорофенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-( 1 -нафтил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-флуорофенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-трифлуорометилфенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(3,5дихлорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(4толил)-6-(4-пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(31рифлуорометилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
-метил-2-(3 -фенилпропиламино)-5-(4метоксифенил)-6-(4-пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон
-метил-2-(3 -фенилпропиламино)-5-(4трифлуорометилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2-метил-3-фенилпропиламин)5-(3-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2-метил-3-фенилпропиламин)5-( 1 -нафтил)-6-(4-пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-Ь1-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-14-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-хидроксиацетамидо-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-пиролидинил-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пирвдил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((8)-3-бензилпиперазинил)-5-(флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-флуорофенил)пропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-метилфенил)пропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((Я)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((1<)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-3метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
146
2-((3-амино-3-(2-метилфенил)пропил)амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3 -амино-3 -(2-флуорофенил)пропил)амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-3метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-флуорофенил)пропил)амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-хлорофенил)пропил)амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3,4-диметилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((2И,ЗК)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2- (((28,38)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-3-Ь1-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((К.)-3-К-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-2-((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-4-(ЗН)-пиримвдинон
3- метил-6-(4-пиридил)-2-((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН) пиримидинон
3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-
2- ((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-5-(4-метилтиофенил)-6-(4-пиридил)-2-((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-
3- метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-((3-хидрокси-3фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пирими динон
2-(((8)-2-амино-3-(2-флуорофенил)пропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-(4-флуорофенил)пропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-(2-хлорофенил)пропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пирвдил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(3-хлорофенил-2-(((8)-2-Ь1-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-Ь1,1\[-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил )-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-Ь1,М-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-3 -метил-5-(3 -хлорофенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-НН-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3трифлуорофенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-(((8)-2-Нметиламино-3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
Следващите съединения проявяват активност в моноцитния анализ (LPS предизвикано отделяне на TNF) със стойности на 1С50 - 5 тМ или по-малко:
2-(2,6-дихлоробензил)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(бензиламино)-5-(4-флуорофенил)-3метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-((К-1фенилетил)амино)-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(2-(2-хлорофенил)-етиламино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(4-флуорофенил)-етиламино)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримиди147
HOH
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-(( 1 -метил3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((К-1 -метил-3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((2-фениламиноетил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5- (4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-2-(3-пиролидин-1 -ил)-пропиламино)-4(ЗН)пиримидинон
6- (4-етилфенил)-3-фенил-4-(4-пиридил)2(1Н)-пиридон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-(((Ю-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-М-етил-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-((2-амино-2-метил-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-((2-аминоетил-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-(3-(2метилфенил)пропил)-амино)-б-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((Я,8)-2амино-3-(2-флуорофенил)-пропиламино)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((Б)-2-ацетамидо-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-Ь1-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-Ь4-п-бутиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-НК-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4 пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((2-метил3-фенилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2- (((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)3-етил-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
3- етил-5-(4-флуорофенил)-2-((2-метил-3фенилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2- ((2-(3-трифлуорометилфенил)фенилметил)амино)-3-метил-5-(4-флуорофенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3- метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(4-толил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
-метил-2-(2(8)-амино-3 -фенилпропиламино)-5-(4-трифлуорометилфенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3 -изопропилфенил)-6-(4-пирид ил)4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3,5-Ь1з(трифлуорометил)фенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3,4-дихлорофенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
-метил-2-(2(8)-амино-3 -фенилпропиламино)-5-( 1 -нафтил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-флуорофенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-трифлуорометилфенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(3,5дихлорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(4толил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(3трифлуорометилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(4метоксифенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримиди148
HOH
-метил-2-(3 -фенилпропиламино)-5-(4трифлуорометилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2-метил-3-фенилпропиламино)-5-(3-флуорофенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2-метил-3-фенилпропиламино)-5-( 1 -нафтил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-М-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-Н-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-хидроксиацетамидо-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-пиролидинил-3-фенилпропил)-амино)-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-((8)-3-бензилпиперазинил)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-флуорофенил)пропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-метилфенил)пропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-(((И.)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-(((S)-3 -амино-3 -фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((Я)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-3метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-метилфенил)пропил)амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-флуорофенил)пропил) амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-3метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)пиримидинон
2-((3- амино-3 -(2-флуорофенил)пропил)амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-хлорофенил)пропил)амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3,4-диметилфенил-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((2К,ЗК)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил))-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2- (((28,38)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил))-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-3-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((К)-3-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-2-((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-4-(ЗН)-пиримидинон
3- метил-6-(4-пиридил)-2-((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-
2- ((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-5-(3-метилтиофенил)-6-(4-пиридил)-2-((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-
3- метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-((3-хидрокси-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-(2-флуорофенил)-пропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
149
2-(((8)-2-амино-3-(4-флуорофенил)-пропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пирвдил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-(2-хлорофенил)-пропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-И-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пирвдил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(3-хлорофенил-2-(((8)-2->1-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-Я,и-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-Ь1,М-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-хлорофенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-НН-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3трифлуорофенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-(((8)-2М,М-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-6(4-пиридил)-4-(3 Н)-пиримидинон
Може да се покаже, че съединенията от изобретението имат противовъзпалителни свойства в животинските модели на възпаление, включително Карагенейска едема на лапата, артрит, предизвикан от колаген и други артрити, като моделът на Карагенейска едема на лапата (С. А. Уинтер и др. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) том 111, стр. 544; K. Ф. Суингъл в издания на R. A. Scherrer и M. W. Whitehouse, Противовъзпалителни агенти, Химия и Фармакология, том 13II, Академик, Ню Йорк, 1974, стр. 33) и колагенно индуциран артрит (Д. Е. Трентхам и др. Й. Експ. мед. (1977) т. 146, стр. 857; Й. Е. Коргеней, Природа (Нова биология) (1980), том 283, стр. 666).
Скрининг с CHO/hGLUR клетки чрез свързване със 1251-глюкагон
Анализът е описан в WO 1997/016442, включен тук изцяло като справка в литературата.
Реактиви
Реактивите могат да се подготвят, както следва:
(a) подготвя се пресен 1 М о-фенантролин (Алдрих) (198.2 mg/ml етанол);
(b) подготвя се пресен 0.5 М DTT (Сигма);
(c) смес от протеазни инхибитори (1000 X): 5 mg левпептин, 10 mg бензамидин, 40 mg бацитрацин и 5 mg соев трипсинов инхибитор за 1 ml DMSO и аликвотите се съхраняват при 20°С;
(d) 250 microM човешки глюкагон (Пенинсула): разтваря се 0.5 mg глюкагон в 575 microl 0.1 N оцетна киселина (с 1 microl добивът е 1 microM крайна концентрация в анализа за неспецифично свързване) и аликвотите се съхраняват при-20°С;
(e) буфер за анализ: 20 тМ трие (pH 7.8), 1 mM DTT и 3 тМ о-фенантролин;
(f) буфер за анализ с 0.1 % BSA (за разреждане само на маркера; 0.01 % крайна концентрация в анализа): 10 microl 10 % BSA (топлинно инактивиран) и 990 microl буфер за анализ;
(g) 1251-глюкагон (NEN, рецепторна степен, 2200 Ci/mmol): разрежда се до 50,000 срт/25 microl в буфера за анализ с BSA (около 50 рМ крайна концентрация в анализа).
Получаване на CHO/hGLUR клетки за анализа
1. Отстранява се средата от конфлуентна колба, след което се изплаква по един път с PBS (без Са, Mg) и с дисоциираща течност без ензими (Спешълти мидиа, инк.).
2. Прибавя се 10 ml дисоциираща течност без ензими и се инкубира за около 4 min при 37°С.
3. Внимателно освободете клетките, отлейте течността, вземете аликвота за преброяване и остатъкът центрофугирайте за 5 min при 1000 o6./min.
4. Ресуспендира се в буфер за анализ при 75000 клетки на 100 microl.
Мембранни препарати от CHO/hGLUR клетки могат да се използват вместо цели клетки при същия анализиран обем. Крайната белтъчна концентрация на мембранния препарат се подбира според партидата.
Анализ
Инхибирането на свързването на глюкагона може да се определи чрез измерване на редукцията на свързване на 1125-глюкагон в присъствие на съединенията от формула I. Реактивите се комбинират, както следва:
150
съединение/ свързващо вещество 250 μΜ алюкагон - глюкагон CHO/hGL UR клетки
общо свързване - -/5 μΐ 25 μΐ 100 μΐ
+ съединение 5μί/-- 25 μΐ 100 μΐ
неспецифич но свързване --/5μί Ιμΐ 25 μΐ 100 μΐ
Сместа се инкубира за 60 min при 22°С на клатачка при 275 rpm. Сместа се филтрува през силно овлажнена (0.5 % полиетилимин (PEI)) GF/С филтърна хартия, като се използва Инотех Харвестер или Томтек Харвестер с четири промивки с леденостуден 20 тМ трие буфер (pH 7.8). Радиоактивността във филтъра се определя с гама сцинтилационен брояч.
И така, може да се покаже също, че съединенията на изобретението инхибират свързването на глюкагона към глюкагоновите рецептори.
Анализ на активността на циклооксигеназния ензим
Човешката линия от моноцитни левкемични клетки, ТНР-1, диференцирани при третиране с форболови естери, експресира само СОХ-1; човешката линия от остеосаркомни клетки 143В експресира предимно СОХ-2. ТНР-1 клетки се култивират рутинно в RPMI комплексна среда, допълнена с 10 % FBS и човешките остеосаркомни клетки (HOSC) се култивират в минимална есенциална среда, допълнена с 10 % фетален телешки серум (МЕМ-10% FBS); всички клетъчни инкубации са при 37°С във влажна среда, съдържаща 5% СО2.
Анализ на СОХ-1
В подготовката за анализа на COX-1 клетките на ТНР-1 се отглеждат до конфлуентност, разтварят се 1 : 3 в RPMI, съдържащ 2 % FBS и 10 тМ форбол 12-миристат 13-ацетат (ТРА), и се инкубират за 48 h на клатачка за предотвратяване на слепването им. Течността се отстранява напълно и клетките се ресуспендират в буфери20 ран физиологичен разтвор на Ханк (HBS) в концентрация 2.5 х 106 клетки/ml и се разстилат в 96-гнездови плочки за клетъчни култури при плътност 5 х 105 клетки/ml. Тестуваните съединения се разреждат в HBS и се прибавят до желаната крайна концентрация, клетките се инкубират допълнително за 4 h. Прибавя се арахидонова киселина до 30 тМ крайна концентрация, клетките се инкубират за 20 min при 37°С и ензимната активност се определя, както е описано по-долу.
Анализ на СОХ-2
За анализа на СОХ-2 субконфлуентни HOSC се трипсинизират и ресуспендират при 3 х 106 клетки/ml в МЕМ-FBS, съдържащ 1 ng човешки IL-1 b/ml, разстилат се в 96-ямкови плочки затъканни култури при плътност 3 х 104 клетки за гнездо, инкубират се на клатачка за 1 h до равномерно разпределяне на клетките, след което допълнително се инкубират неподвижно за 2 h, за да се извърши слепване между клетките. Средата тогава се заменя с МЕМ, съдържаща 2% FBS (МЕМ-2% FBS) и 1 ng човешки IL-lb/ ml и клетките се инкубират за 18-22 h. След замяна на средата със 190 ml MEM, 10 ml от тестуваното съединение, разредено в HBS, се прибавя до достигане на желаната концентрация и клетките се инкубират за 4 h. Супернатантите се отстраняват и се заменят с МЕМ, съдържаща 30 тМ арахидонова киселина, клетките се инкубират за 20 min при 37°С и ензимната активност се определя, както е описано по-долу.
Определяне на активността на СОХ
След инкубацията с арахидонова кисели50
151 на реакцията се спира с прибавяне на 1 N НС1, последвано от неутрализация с 1N NaOH и центрофугиране до фрагментиране на клетките. Циклооксигеназната ензимна активност в двете HOSC и ТНР-1 супернатанти се определя с измерване на концентрацията на PGE2, като се използва достъпната на пазара ELISA (неоген # 404110). За калибриране се използва стандартната крива на PGE2 и достъпните на пазара СОХ1 и СОХ-2 инхибитори са включени в стандартните контроли.
Съгласно изложеното съединенията на изобретението или фармацевтична смес от тях са полезни за приготвяне на медикамент за профилактика и лечение на ревматичен артрит; болестта на Пейжет; остеопороза; множествена миелома; възпаление на пигментационния слой на ириса (увеитит); остра и хронична миелогенна левкемия; разрушаване на бета-клетките на панкреаса; остеоартрит; ревматоидно възпаление на гръбначния стълб (спондилит); подагрен артрит; възпаление на червата; синдром на дихателна недостатъчност при възрастни (ARDS); псориазис; болест на Крон; алергичен ринит; гноен колит; анафилаксия; контактен дерматит; астма; мускулна дегенерация; кахексиа; синдром на Райтер; диабет тип I, диабет тип II; резорбционни болести на костите; реакция на присадена тъкан; исхемично реперфузионно увреждане; атеросклероза; мозъчна травма; болест на Алцхаймер; удар; инфаркт на миокарда; мултиплена склероза, церебрална малария; сепсис; септичен шок; синдром на токсичен шок; треска и миалгии, от инфекция. ΗIV-1, HIV-2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), грип, аденовирус, вируси на херпеса (включително HS V-1, HS V-2) и херпес зостер, всеки от които е чувствителен към инхибиране или антагонизъм спрямо глюкагона с INF-алфа и/или IL-1, биха били повлияни в положителна посока от съединенията и методите на изобретението.
Съединенията на представеното изобретение могат също да имат свойства на аналгетици, да бъдат полезни при лечението на смущения, причинени от болка, такива като хипералгезия, дължаща се на свръхдози IL-1. Съединенията на представеното изобретение могат също да предотвратяват продукцията на простагландини чрез инхибирането на ензимите от метаболитната верига арахидонова киселина - простагландини при човека, включително циклооксигеназата (WO 1996/003387, включена тук изцяло в списъка на използваната литература).
Поради способността си да понижава концентрациите на INF-алфа и IL-1 или да инхибира свързването на глюкагона към неговия рецептор, съединенията на изобретението са и полезно изследователско средство за изучаване на физиологията, свързана с блокиране на тези ефекти.
Методите на изобретението включват даване на ефективна доза от съединението на изобретението, фармацевтична, сол от него или фармацевтична смес от всяко от тях, на субекта (напр. животно, за предпочитане бозайник, найдобре човек) при необходимост от понижаване на нивото на INF-алфа, IL-1, IL-6 и/или IL-8, и/ или понижаване на нивото на глюкозата в кръвната плазма, който субект може да страда от ревматоиден артрит; болест на Пейжет; остеопороза; множествена миелома; възпаление на пигментационния слой на ириса (увеитит), остра и хронична миелогенна левкемия, разрушаване на бета-клетките на панкреаса, остеоартрит, ревматоидно възпаление на гръбначния стълб (спондилит), подагрен артрит, възпаление на червата, синдром на дихателна недостатъчност при възрастни (ARDS), псориазис, болест на Крон, алергичен ринит, гноен колит, анафилаксия, контактен дерматит, астма, мускулна дегенерация, кахексия, синдром на Райтер, диабет тип I, диабет тип II, резорбционни болести на костите, реакция на присадена тъкан, болест на Алцхаймер, удар, инфаркт на миокарда, исхемично реперфузионно увреждане, атеросклероза, мозъчна травма, множествена склероза, церебрална малария, сепсис, септичен шок, синдром на токсичен шок, треска и миалгии, дължащи се на HIV-1, HIV-2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), грип, аденовирус, вируси на херпеса, (включително HSV-1, HSV-2) или херпес зостер.
В друг аспект, това изобретение обхваща съединение от изобретението или фармацевтични приемливи негови соли, в производството на медикамент за лечение на остро или хронически болестни състояния с посредничеството на INFалфа, 1Ь-1бета, IL-6 и/или IL-8, включително и описаните заболявания преди това.
Също така, съединенията от това изобретение са полезни при производството на аналге
152 тичен медикамент и на медикамент за лекуване на болки, като например хипералгезия. Съединенията от настоящото изобретение са полезни също така и при производството на медикамент за предотвратяването на продукцията на простагландини чрез инхибиране на ензими от метаболитния път арахидонова киселина - простагландини при човека.
В съвсем друг аспект това изобретение позволява създаването на фармацевтична смес, която включва ефективни количества от съединението на изобретението и фармацевтично приемлив носител или разредител, и при желание други активни компоненти, които понижават нивата на TNF-алфа и 1Ь-1бета, IL-6, и/или IL-8 и/ или ефективни количества, понижаващи нивото на глюкозата в кръвната плазма. Съединението на изобретението се прилага по всеки подходящ начин, за предпочитане като фармацевтична смес, пригодена към същия начин, и в доза, ефективно за планираното лечение. Терапевтично ефективните дози на съединенията на представеното изобретение, необходими за спиране на прогресирането или предотвратяване на свързаното с болестта тъканно увреждане са установени лесно чрез един от стандартните методи, за които са нужни обикновени умения.
За лечението на болести, свързани с нивата на TNF-алфа и 1Ь-1бета, IL-6, и IL-8 и/или на хипергликемия, съединението на представеното изобретение може да се прилага орално, парентерално, с инхалационен спрей, ректално или на определено място в единични дози, съдържащи обичайни фармацевтично приемливи носители, спомагателни и свързващи вещества. Използваният тук термин “парентерално” включва подкожни, интравенозни, интрамускулни, интрастернални инфузионни техники или интраперитонеално.
Режимите на дозиране при лечението на болести, свързани с нивата на TNF-алфа и IL-1, IL-6, и IL-8 и/или на хипергликемия със съединения и/или смеси на това изобретение почиват на редица фактори, включително типът на болестта, възрастта, теглото, полът, здравословното състояние на пациента, стабилността на състоянието, пътя на въвеждане в организма и конкретното съединение, което се употребява. Въпреки че режимите на дозиране могат да варират широко, те могат да бъдат определени ру тинно чрез използване на стандартни методи. Нивата на дозите от порядъка на около 0.01 mg до 30 mg/kg телесно тегло на ден, за препоръчване от около 0.1 mg до 10 mg/kg, по-подходящо около 0.25 mg до 1 mg/kg, са уместни за всички методи, показани тук.
Фармацевтично активните съединения на това изобретение може да се преработват в съответствие с конвенционалните методи на фармацията с цел производството на лекарствени средства, които да се прилагат при пациенти, включително хора или други бозайници.
За орално прилагане фармацевтичната смес може да бъде под формата например на капсула, таблетка, суспензия или течност. За препоръчване е фармацевтичната смес да се направи под формата на единични дози, съдържащи дадено количество от активната съставка. Например тя може да съдържа количество активна съставка от около 1 до 2000 mg, за предпочитане от около 1 до 500 mg, по-подходящо от около 5 до 150 mg. Подходящата дневна доза за човек или друг бозайник може да варира в зависимост от състоянието на пациента и други фактори, но, повтаряме, може да бъде определена с използване на рутинни методи.
Активната съставка може също да се прилага с инжекция като смес с подходящи разтворители, включващи физиологичен разтвор, декстроза или вода. Дневните парентерални режими на дозиране ще бъдат от около 0.1 до около 30 mg/kg от общото телесно тегло, за предпочитане от около 0.1 до около 10 mg/kg и подобре от около 0.25 до около 1 mg/kg.
Препарати за инжектиране, такива като стерилни водни или органични суспензии за инжектиране, могат да се приготвят по обичайния начин при използването на подходящи диспергиращи или овлажняващи агенти и суспендиращи агенти. Стерилните препарати за инжектиране могат също да бъдат стерилни разтвори за инжектиране или суспензия в нетоксичен, пригоден за парентерално приложение разредител или разтворител, като например разтвор в 1,3бутандиол. Сред подходящите свързващи вещества, които могат да се използват, са вода, разтвор на Рингер и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение стерилни, нелетливи масла често се използват като разтворител или суспендираща среда. За целта може да се упот
153 реби всяко омекотено нелетливо масло, включително синтетични моно- и диглицериди. В допълнение мастни киселини като олеинова киселина намират приложение в приготвянето на смеси за инжектиране.
Свещичките за ректално прилагане на лекарството може да се приготвят чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент като косово масло и полиетиленгликол, които са твърди при обикновени температури, но течни при ректална температура и затова могат да се стопят в ректума и лекарството да се освободи.
Подходящата локална доза на активната съставка на съединението на това изобретение е 0.1 mg до 150 mg, приложена едно към четири, за предпочитане един или два пъти дневно. За локално прилагане активната съставка може да обхваща концентрации от 0.001 % до 10 % w/w, например от 1 до 2 % от теглото на единичната доза, макар че тя може да е и повече от 10 % w/ w, но за предпочитане не повече от 5 % w/w, и по-добре от 0.1 % до 1 % от единичната доза.
Единични дози, подходящи за локално прилагане, включват течни или полутечни препарати, подходящи за проникване през кожата (напр. мехлеми, лосиони, балсами, кремове или пасти) и капки, подходящи за прилагане в окото, ухото или носа.
При тяхното прилагане съединенията на това изобретение обикновено са комбинирани с един или повече адюванти, които се препоръчват за съответния път за постъпване в организма. Съединенията могат да бъдат присмесени с лактоза, захароза, скорбелен прах, целулозни естери на алканови киселини, стеаринова киселина, талк, магнезиев стеарат, магнезиев окис, натриеви и калциеви соли на фосфорна и сярна киселини, акация, желатин, натриев алгинат, поливинилпиролидин и/или поливинилов алкохол, и на таблетки или капсулиран за конвенционално прилагане. От друга страна, съединенията на това изобретение могат да бъдат разтворени във физиологичен разтвор, вода, полиетиленгликол, пропиленгликол, етанол, житно масло, фъстъчено масло, масло от памукови семена, сусамено масло, трагакантова смола, и/ или различни буфери. Други адюванти и форми на прилагане са добре известни във фармацията. Носителят или разредителят може да включва ма териал за отлагане на действието във времето като глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат самостоятелно или с восък, или с други добре известни във фармацията материали.
Фармацевтичните смеси могат да бъдат изготвени в твърда форма (включително гранули, пудри или свещички) или в течна форма (например разтвори, суспензии или емулсии). Фармацевтичните смеси може да бъдат предназначени за конвенционални фармацевтични операции като стерилизация и/или може да съдържат конвенционални адюванти като консерванти, стабилизатори, овлажняващи агенти, емулгатори, буфери и т.н.
Твърди форми на дозиране за орално прилагане могат да включват капсули, таблетки, хапчета, пудри и гранули. В такива твърди форми на дозиране активното съединение може да бъде примесено с поне един инертен разредител като захароза, лактоза, или скорбяла. Такива форми на дозиране могат също да включват, както в нормалната практика, допълнителни субстанции, различни от инертните разредители, напр. лубриканти като магнезиев стеарат. При капсулите, таблетките и хапчетата формите на дозиране могат също да включват буфериращи агенти. Таблетките и хапчетата могат допълнително да се приготвят с обвивки, които защитават чревния епител.
Течните форми на дозиране за орално прилагане могат да включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири, съдържащи инертни разредители, използвани често в практиката, като водата. Такива смеси могат също да включват адюванти като овлажняващи, подслаждащи, ароматизиращи и парфюмиращи агенти.
Съединения на представеното изобретение могат да притежават един или повече асиметрични въглеродни атоми и така са способни да съществуват под формата на оптични изомери, както и под формата на рацемични или нерацемични смеси от тях. Оптичните изомери могат да бъдат определени чрез разделяне на рацемични смеси при конвенционални процеси, напр. при образуване на диастереоизомерни соли, при третиране с оптично активна киселина или основа. Пример за подходящи киселини са тартарат, диацетилтартарат, дибензоилтартарат, дитолуоилтартарат и камфоросулфонова киселина и след
154 това разделяне на сместа от диастереоизомери чрез кристализация, последвана от освобождаване на оптично активни основи от тези соли. Друг процес за разделяне на оптични изомери включва използването на хирална хроматографска колона, избрана оптимално да увеличи до максимум разделянето на енантиомерите. Друг достъпен метод включва синтез на ковалентни диастереоизомерни молекули при реакция между съединения на изобретението и оптично чиста киселина в активирана форма или оптично чист изоцианат. Синтезираните диастереоизомери могат да бъдат сепарирани с конвенционални средства като хроматография, дестилация, кристализация или сублимация и след това хидролизирани до получаване на енантиомерно чисто съединение. Оптично активните съединения на това изобретение могат да бъдат получени по подобен начин с използване на активни изходни материали. Тези изомери могат да бъдат под формата на свободна киселина, свободна основа, естер или сол.
Съединенията на представеното изобретение може да бъдат използвани във формата на сол, получена от неорганични или органични киселини. Солите включват следните съединения: ацетат, адипинат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсулфат, етансулфонат, глюкохептанат, глицерофосфат, хемисулфат, хептанат, хексанат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидрокси-етансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, палмитат, пектинат, персулфат, 2-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, тозилат, мезилат, ундеканат и други. Също така основните азот съдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с такива агенти като нисши алкилови соли на елементи на халогрупата (халоиди) като метилов, етилов, пропилов и бутилов хлорид, бромиди и йодиди; диалкилови сулфати като диметилов, диетилов, дибутилов и диамилов сулфати, дълговерижни халоиди като децилов, лаурилов, миристилов и стеарилов хлориди, бромиди и йодиди, аралкилови халоиди като бензилов или фенетилов бромиди и други. Наред с това са получени водно или мас тно разтворими или диспергируеми продукти.
Примери на киселини, които могат да бъдат използвани за изготвянето на фармацевтично приемливи соли на киселини за добавяне, включват такива неорганични киселини като хидрохлорна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и също органични киселини като оксалат, малеинат, сукцинат и цитрат. Други примери включват соли на алкални или алкалоземни метали като натрий, калий, калций или магнезий или на органични основи.
Съединенията на изобретението могат да бъдат прилагани както като отделен активен фармацевтичен агент, така също и в комбинация с едно или повече съединения на изобретението или други агенти. Когато се използват като комбинация, терапевтичните агенти могат да бъдат изготвени като отделни смеси, които се дават едновременно или по различно време или терапевтичните агенти могат да бъдат дадени като единична смес.
Изложеното по-горе е само илюстрация на изобретението и няма за цел да ограничи изобретението до представените съединения. Вариации и замени, които са очевидни за всеки човек с практически опит, са предвидени в обхвата и природата на изобретението, които са дефинирани в приложените претенции.
От горното описание всеки човек с практически опит може лесно да определи основните характеристики на това изобретение и без да се отклонява от духа и обхвата му, би могъл да направи различни промени и модификации на изобретението, за да го адаптира за различни приложения и условия.

Claims (45)

1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбо
178 нил, метил или трифлуорометилови радикали; и
R12 е хетероарилов радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, ме тил или трифлуорометил радикали.
1-2 радикали на (1) R30;
(1) R30;
1-3 радикали на амино, ди-(Ц-С2 алкил) амино, ацетамидо, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорометил радикали;
всяко R24 е независимо водороден или Ц-Ц алкилов радикал;
RH е арилов радикал и R)2 е хетероарилов радикал, където ариловият и хетероариловият радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на:
(1) R30;
(1) водороден радикал;
(1) Ц-Ц алкил или С2-Ц алкинил радикал, заместен по избор от 1-3 радикали на амино, ди(Ц-С 2 алкил)амино, (Ц-С4 алкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-С2 алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, или арил или хетероарил, заместени по избор от 1-2 радикали на амино, ди-(Ц-С2 алкил)амино, ацетамидо, (Ц-С2 алкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-С2 алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-С4 алкил или трифлуорометил радикали; или (2) арил или хетероарил радикал, заместени по избор от 1-3 радикали на амино, ди (Ц-С2 алкил)амино, ацетамидо, (Ц-С2алкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-С4 алкил или трифлуорометил радикали;
Ye:
(1) С, -С4 алкил или С2-С5 алкенил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди(С|-С2-алкил)амино, С,-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкоксикарбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио, хало или хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С3-С2алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
(1) Cj-С8 алкил или С2-С5 алкенил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на С(О)21Ц, амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С)-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, N-((C,-C4 алкокси)карбонил)-Ь1-(Ц-С4 алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или арил-Ц-Ц алкокси, арил-Ц-С4 алкилтио, арил-Ц-Ц-алкилсулфонил, Ц-Ц циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц-Ц алканоил, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-С2 халоалкил на 1-3 хало радикали;
(1) водородни радикали;
(1) водороден радикал;
(1) С,-С8 алкил или С2-С8 алкенил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, 40 хидрокси, С]-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, или хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, 45 хидрокси, С,-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, С,-С. алкил или С.-С. халоалкил на 1-3 хало радикали;
(1) С,-С6 алкил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, метиламино, диметиламино, хидрокси или фенил или хетеро
167 арил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
(1) C,-C6 алкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на на C(O)2R23, амино, метиламино, диметиламино, t-бутоксикарбониламино, М-((Ц-бутокси)карбонил)-М-(метил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, бутокси, метокси, бутилтио, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хало или С5-С6 циклоалкил, хетероциклил, фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
(1) -C(O)-R20 или -C(O)-NR5R21 радикал;
(1) С,-С6 алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на -C(O),R23, амино, метиламино, диметиламино, t-бутоксикарбониламино, N-((t- бутокс)карбонил)-М-(метил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, бутокси,метокси, бутилтио, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хало или С5-С6 циклоалкил, хетероциклил, фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
(1) водороден радикал;
(1) C]-Cg алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на C(O)2R23, амино, С1-С4 алкиламино, ди-(С1-С4 алкил)амино, С,-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкоксикарбониламино, N((С1-С4 алкокси^арбонилЕЬЦС^-С^ алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С]-С4 алкилтио, С1-С4алкилсулфинил, Ct-C4 алкилсулфонил, хало или С3-С6 циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, ди(С,-С4 алкил)амино, С3-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкоксикарбониламино, С^С4 алкилсулфониламино, (С]-С4 алкокси)карбонил, хидрокси, Ct-C4 алкокси, СГС4 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
(1) водороден или С,-С4 алкил радикал; или (2) фенил или хетероарил радикал, замес тен по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорметил радикали.
(1) С]-С4 алкил радикал, заместен по избор с фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
(1 )водородни радикали;
(1) Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
(1) Ц-Ц алкил или Ц-Ц алкенил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на -CO2R23, амино, Ц-Ц алкиламино, ди-Ц-Ц алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Н-((Ц-С4 алкокси) карбоhhh)-N-(C1-C4 алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или арил-Ц-Ц- алкокси, арил-Ц-Ц-алкилтио, арил-Ц-Ц-алкилсулфонил, Ц-Ц циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (С4-С4 алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц-Ц алканоил, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халалкил на 1-3 хало радикали;
(1) водороден радикал;
(1) водороден радикал;
(1) С]-С4 алкил радикал, заместен по избор с фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С]-С2алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, С(-С2 алкокси, хало, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
(1) Cj-Cg алкил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, Cj-C4алкиламино, ди-(С]-С4-алкил)амино, хидрокси, С,-С4 алкокси или арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ct-C4 алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, хало, Cj-C4 алкил, трифлуорометокси или трифлуорметил радикали; или (2) арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1 - 3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил, трифлуорометокси или трифлуорметил радикали;
Rn е арил радикал и R12 е хетероарил радикал, където арил и хетероарил радикали са заместени по избор с 1-2 радикали на
d)R30;
(1) водороден радикал;
(1) С]-С4 алкил или С2-С5алкенил радикал, заместен по избор с (а) 1-3 радикали на амино, ди-(С1-С2-алкил)амино, C^Cj алканоиламино, (С]-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, С]-С2 алкилтио или хало и (в) 1-2 радикали на хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, С1-С4 алкиламино, ди-(С1-С2-алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкоксикарбониламино, хидрокси, СГС4 алкокси, С1-С4 алкилтио, циано, хало, С]-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
(1) водородни радикали;
(1) С]-С4-алкил радикал, заместен по избор с (а) амино, С]-С4 алкиламино или ди-СЦС4-алкил)амино радикали; или (в) хидрокси, СГС4 алкокси, хетероциклил, фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, С]-С4 алкиламино, ди-С4-С4 алкил)амино, C^Cj алканоиламино, (С]-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
(1) Ц-Ц алкил или С2-С8-алкенил радикал, заместен по избор с (а) 1-3 радикали на амино, Ц-Ц-алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Цалкокси)карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или хало и (в) 1-2 радикали на хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, (Ц-Ц алкил, трифлуорметокси или трифлуорметил радикали; или (2) арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил, трифлуорметокси или трифлуорметил радикали;
162 радикали;
R,, е арилов радикал и R12 е хетероарилов радикал, където ариловият и хетероариловият радикали са заместен по избор с 1 -2 радикали на (DR30;
(1) водородни радикали; или (2) Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с радикал на фенил или хетероарил, заместен с 1-3 радикали на амино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Цалкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки R23 е независимо водород или Ц-Ц алкил или фенил, хетероарил, фенил-Ц-Ц-алкил или хетероарил-Ц-Ц-алкил, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Цалкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
R2 е радикал на водород или Ц-Ц алкил, хало, циано, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц халоалкокси на 1-3 хало радикали, Ц-Ц алкилтио, амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
Rje:
(1) С,-С8 алкил или С2-С5 алкенил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на CO2R23, амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С,-С4алкил)амино, С,-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси)карбониламино, N-((C,-C4 алкокси)карбоhwi)-N-(C,-C4 алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или арил-Ц-С4-алкокси, арил-Ц-Ц алкилтио, арил-Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4-алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц -Ц алканоил, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, ЦС4 алкилтио, циао, хало, Ц-Ц алкил или Ц-С2 халоалкил на 1-3 хало радикали;
(1) водордни радикали;
(1) водороден радикал;
(1) Cj-Cg алкил или С2-С8алкенил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4-алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (С1-С4алкокси)карбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С,-С4 алкилтио, или хало и (в) 1-2 радикали на хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4алкил)мино, Cj-C5 алканоиламино, (Ct-C4 алкокси)карбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, Cj-С^лкил или Cj-С^алоалкил на 1-3 хало радикали;
(1) водородни радикали;
(1) водородни радикали; или (2) С]-С4 алкил радикал, заместен по избор с фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С1-С4алкокси)карбониламино, хидрокси, Cj-C4алкокси, С]-С4алкилтио, циано, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали; и всеки R32 независимо означава:
(1) Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на (ahNR^;
(в) Ц-Ц алкокси-карбонил или феноксикарбонил или фенилметоксикарбонил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, алкиламино, ди-(Ц-С4-алкил)амино, Ц-Ц алканоил
160 амино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ct-C4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил;
или (с) хидрокси, Cj-C4 алкокси, С,-С4 алкилтио, или фенил-Cj-С4 алкокси, фенил-Ц-Цалкилтио, хетероциклил, фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-^-С^-алкшОамино, Ct-C5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси)карбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, хало, Cj-Cj алкил или Ct-C4 халоналкил на 1-3 хало радикали;
(1) водороден радикал;
(1) Ц-Ц алкил, Ц-Ц алкенил или С2-Ц алкинил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на -C(O)2R23, амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, 1Ч-((Ц-С4 алкокси)карбонил)-М-(Ц-С4 алкил)аминокарбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-С4 алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или арил-Ц-Цалкокси, арил-С]-С4-алкилтио, арил-Ц-Ц алкилсулфонил, Ц-Ц циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц-Ц алканоил, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Цхалоалкил на 1 - 3 хало радикали;
(1) водородни радикали;
(1) водороден радикал; или (2) С3-С4 алкил радикал, заместен по избор с радикал на хетероциклил, арил или хетероарил, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди- (С3-С4 алкиламино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, С3-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, С ,-С. алкил или С,-С_, халоалкил на 1-3 хало радикали;и където хетероциклилът е радикал на моноциклична или бициклична наситена хетероциклична пръстенова система, която има 5-8 пръстенови елемента за пръстен, където 1-3 пръстенови елемента са кислороди, серни или азотни хетероатоми, която е по избор частично ненаситен или бензо-фузирана и заместена по избор с 1-2 оксо или тиооксо радикали; арил е фенилов или нафтилов радикал; и хетероарил е радикал на моноциклична или бициклична ароматична хетероциклична пръстенова система, имаща 5-6 пръстенови елемента за пръстен, където 1-3 пръстенови елементи са кислороди, серни или азотни хетероатоми, която по избор е бензоприсъединена или наситена С3-С4-карбоцикличноприсъединена.
(1) водородни радикали;
(1) Ц-С4 алкил, Ц-С4 алкенил или Ц-С4 алкинил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на -NR^jjR^, -C(O)2R23, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-С4 алкилтио, Ц-С4 алкилсулфинил, Ц-С4алкилсулфонил, циано, хало или арилЦ-С4-алкокси, арил-Ц-Ц-алкилтио, арил-Ц-С4
157 алкилсулфонил, хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкиламино, Cj-C5 алканоиламино, (С]-С4 алкоксикарбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С,-С4 алкилтио, Cj-C4 алкилсулфинил, С3-С4 алкилсулфонил, циано, хало, Cj-C4 алкил или С,-С4халоалкил на 1-3 хало радикали;
(1) водороден радикал;
(1) Ц-Ц алкил, С2-С8-алкенил или С2-С8 алкинил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали Ha-CO2R23, амино, Ц-Ц алкиламино, ди(Ц-С4-алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-С4 алкоксикарбониламино, N-((C,-C4 алкокси)карбонил)-М-(Ц-С4-алкил)амино, аминокарбонилоамино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-С4 алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, циано, хало или арил-Ц-С4 алкокси, арил-Ц-С4 алкитио, арилС1-С4-алкилсулфонил, С3-С8 циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероалил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-С4-алкиламино, ди-(Ц-С4-алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-С4 алкоксикарбониламино Ц-С4 алкилсулфониламино, Ц-С5 алканоил, (Ц-С4алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-С4 алкилтио, Ц-С4 алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, циано, хало, Ц-С4 алкил или Ц-Цхалоалкил, заместени по избор с 1-3 хало радикали;
(1) водородни радикали;
(1) водороден радикал;
(1) С,-С8алкил, С2-С8 алкенил, или С2-С8 алкинил радикал, заместен по избор с (а) 1-3 радикали на амино, С3-С4 алкиламино, ди^Ц-С^ алкил)амино, С,-С5 алканоиламино, (Ц-С^ 35 алкоксикарбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ct-C4 алкокси, С,-^ алкилтио, циано или хало и (в) 1-2 радикали на хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С[-С4 алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (C,-C4 алкоксикарбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С\-С4 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или Cj-C4 халоалкил, заместени по избор с 1-3 хало радикали;
1. Заместени пиримидинови и пиридонови съединения с формула:
X или фармацевтично приемлива сол от него, където
155 при условие, че комбинираният общ брой 2 о на радикалите на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил в -VC(R)W- е 0-3; U е NR21 или CNR21; и е цяло число на 1 - 3;
всеки от R, и R2 е независимо -Y или -ZY, и всеки от R3 и R4 е независимо -Ζ-Y; при 25 условие, че R4 е различен от заместен-арил, (заместен-арил) метил или (заместен-арил) етил радикал, а общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали във всеки -Y H-Z-YeO-З; 3θ където всяко Ζ независимо означава:
2-(((8)-2-М,Ь1-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3трифлуорофенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-М,1Ч-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-хлорофенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-НН-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-№-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-(2-хлорофенил)пропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-(4-флуорофенил)пропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-(2-флуорофенил)пропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-
2- ((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-4(ЗН)-пиримидинон
2- (((28,38)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((2К,31<)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3,4-диметилфенил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-хлорофенил)пропил)амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3 -амино-3 -(2-флуорофенил)пропил)амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-3метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-флуорофенил)пропил)амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-метилфенил)пропил)амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-3метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((Я)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3-метил-6-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)3 -метил-6-(4-пиридил)-5 -(3 -трифлу орометилфенил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-(((К)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-3-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-метилфенил)пропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-(2-флуорофенил)пропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2-((8)-3-бензилпиперазинил)-5-(флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил )-4-(3 Н)-пиримидинон
2-(((8)-2-1\1-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
2- ((2-(3-трифлуорометилфенил)фенилметил)амино)-3-метил-5-(4-флуорофенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2- (((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)3-етил-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
2-(((8)-2-НН-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорфенил-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-14-п-бутиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-ацетамидо-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-((2-аминометил-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-((2-амино-2-метил-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-К-етил-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-(((К)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
2-(2-(2-хлорофенил)-етиламино)-5-(4флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(бензиламино)-5-(4-флуорофенил)-3метил-6-(4-пиридил)-4((ЗН)-пиримидинон
2-(бутиламино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(2,6-дихлоробензил)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
(2) хетероцикличен радикал; или (3) арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-2 амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорометилови радикали;
RH е незаместен фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с 1 -2 радикала на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфонил, метил или трифлуорометилови радикали; и
R12 е 4-пиридилов радикал, заместени по избор с амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил или трифлуорометилови радикали.
(2) хетероцикличен радикал, заместен по избор с t-бутоксикарбонил; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор е 1-2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, хало, метил или трифлуорометил радикали;
всяко R23 е независимо водороден радикал, или Ct-C4 алкилови радикали;
RH е незаместен фенилов или нафтилов радикал или фенилов радикал, заместен с 1-2 радикала на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбонил, метил или трифлуорометил радикали; и
RI2 е 4-пиридил, 4-хинолинил, 4-имидазолилил или 4-пиримидинил радикал, заместени по избор с амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил или трифлуорометилови радикали.
(2) хетероциклилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или Ц-Ц алкил; или (3) арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на (Ц-Ц алкокси)карбонил, амино, Ц-Ц алкиламино, ди(Ц-Ц алкил)амино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, азидо, Ц-Ц алкил или трифлуорометил радикали;
всяко 1Ц независимо е водороден или Ц-Ц алкилов, или фенилов-Ц-С2-алкил, заместени по избор с 1-2 радикали на хидрокси, Ц-С2 алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорометил радикали;
Rn е арилов радикал, заместен по избор с
(2) фенилов или хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-2 радикали, заместени по избор с 1-2 амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорометил радикали.
(2) трифлуорометилов радикал; или (3) арилов или хетероарилов радикал, за местени по избор с 1-3 амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорометилови радикали.
Всеки R29 е независим хидрогенен радикал или R,o; и
R32 независимо означава (1) водороден или С -С4 алкил радикал;
(2) халогенни или цианови радикали; или (3) -C(O)-NR31R32, or29, -sr29, -NR^ или -NR33-C(O)-R29paflHKMH;
при условие, че общият брой на ариловите, хетероариловите, циклоалкилните и хетероцикличните радикали, заместени във всяко от R3 4 hR12, е 0-1;
R30 независимо означава (1) Ц-Ц алкилов радикал, заместен по избор с фенилов или хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-2 радикала на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорометилови радикали;
(2) халогенни или цианови радикали; или (3) -C(O)-NR31R32, OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-Rj0, -S(O)2-NR31R32 - NR31R32 или -NR,3C(O)-R29 радикали; и
R]2 е хетероарилов радикал, заместен по избор с 1-2 радикала на:
d)R30;
(2) радикал трифлуорометил; и (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала, заместени с 1-3 радикала на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорометил радикали;
всяко Цд е независимо водороден радикал или Rj0;
всяко R3I е независимо водороден, метилов или етилов радикал, и;
всяко R32 независимо означава (1) водородни радикали (2) С]-С4 алкилов радикал или Ц-Ц алкилов радикал, заместен с фенилов или хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорометилови радикали; или (3) фенилов или хетероарилов радикали, заместени по избор с 1-3 амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорометилови радикали.
(2) халогенни или цианови радикали;
(2) Хетероцикличен радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Цалкокси)карбониламино, М-((Ц-Ц алкокси)карбонил) - N-(Cj-C4 алкил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или арил-Ц-Ц-алкокси, арил-Ц-Ц-алкилтио, арил-Ц-Ц-алкилсулфонил, Ц-Ц циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкоксикарбониламино, (Ц-Ц алкокси) карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или
Ц-Ц алкил; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, ацетамидо, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, азидо, Ц-Ц алкил или трифлуорометил радикали;
всяко R23 е независимо водороден радикал или Ц-Ц алкил, или фенил-Ц-С2-алкил или хетероарил-Ц-С2-алкил, заместени по избор с
(2) Cj-C4 алкилов радикал или С3-С2 алкилов радикал, заместен с фенилов или хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С3-С2 алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, Cj-C2 алкокси, С,-С4 алкил или трифлуорометил радикали; или (3) фенилов или хетероарилов радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди^С^С, алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, Ц-С, алкокси, Cj-C4 алкил или трифлуорометил радикали; и където хетероцикличният радикал е радикал на моноциклична наситена хетероциклична пръстенова система с 5-6 пръстенови членове, където 1-2 членове са кислородни, серни или азотни хетероатоми, които са по избор бензоприсъединени и заместени по избор с 1-2 оксоили тиоксорадикали; арил е фенилов или нафтилов радикал и хетероарил е радикал на моноцикличната ароматна хетероциклична пръстенова система с 5-6 пръстенови членове, където 12 членове са кислородни, серни или азотни хетероатоми, които са по избор бензоприсъединени.
(2) трифлуорометилов радикал; или (3) арилов или хетероарилов радикали, заместен по избор с 1 -3 радикали на амино, ди-(С3-С2 алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, С]-С2 алкокси, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорометил радикали;
всяко R29 е независимо водороден радикал или R30; и всяко R32 независимо означава (1) водородни радикали;
(2) халогенни или цианови радикали;
(2) С,-С4 алкилов радикал, заместен по избор с фенилов или хетероарилов радикал, заместен по избор с 1-3 радикали от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил)амино, С,-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкил или трифлуорометил радикали; или (3) фенилов или хетероарилов радикал, заместен по избор от 1 -3 радикали от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкил или трифлуорометил радикали; и всяко R33 е независимо водороден или метилов радикал; и където хетероцикличният радикал е радикал на моноциклична наситена хетероциклична пръстенова система с 5-6 пръстенови членове, където 1-3 членове са кислородни, серни или азотни хетероатоми, които са по избор бензоприсъединени и заместени по избор с 1-3 оксо- или тиоксорадикали; арил е фенилов или нафтилов радикал и хетероарил е радикал на моноцикличната ароматна хетероциклична пръстенова система с 5-6 пръстенови членове, където 1-3 членове са кислородни, серни или азотни хетероатоми, които са по избор бензоприсъединени и наситени С3-С4-карбоциклични присъединени.
(2) Ц-Ц халоалкил от 1-3 хало радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, замес
175 тени по избор с 1-3 радикали от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или трифлуорометил радикали;
всяко R29 е независимо водороден радикал или Кз0;
всяко Rj, е независимо водороден радикал или С,-С4 радикали; и всяко R32 независимо означава (1) водородни радикали;
(2) халогенни или цианови радикали;
(2) хетероцикличен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(С]-С4)алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц-алкокси) карбониламино, (Ц-Ц алкокси) карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкил; или (3) арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 радикала на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, С,-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Ц алкокси )карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Цалкитио, циано, хало, азидо, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
всяко 1Ц е независимо водород или Ц-С алкил, или фенил, хетероарил, фенил-Ц-С2-алкил или хетероарил-Ц-Ц-алкил, заместен по избор с 1-3 радикала на амино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкитио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали,
RH е арил радикал u R12 е хетероарил радикал, където ариловият и хетероариловият радикали са заместен по избор с 1-2 радикала на: d)R30;
(2) хетероциклил радикал; или (3) арил или хетероарилни радикали, заместени по избор от 1-2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорометилни радикали;
всяко R21 е независимо водороден радикал или R20;
Rn е незаместен фенилен радикал или фенилен радикал, заместен от 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфонил, метил или трифлуорометилни радикали, и
R12 е 4-пиридилен радикал, заместен по избор от радикал на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил или трифлуорометилни радикали.
(2) хетероцикличният радикал, свободно заместен от t-бутоксикарбонил; или (3) арил или хетероарилни радикали, свободно заместени от 1-2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорометилни радикали; и всеки R21 е независимо водороден радикал или Rjq·
(2) -OR21, -SR,,, -SiCO-R^ -S(O)2-R20 или -S(O)2-NR5R21 радикал; или (3) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, или -NR22-
S(O)2-R20 радикал;
Всяко R20 независимо означава (1) C,-C6 алкил радикали, свободно заместени от 1-3 радикали на CO2R23, амино, метиламино, диметиламино, t-бутоксикарбониламино, М-((1-бутокси)карбонил)-М-(метил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, бутокси, метокси, бутилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хало, или С5-С6 циклоалкил, хетероциклил, фенил или хетероарилни радикали, свободно заместени от 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуороетилни радикали;
(2) хетероцикличният радикал, заместен по избор от 1-2 радикали на t-бутоксикарбонил, хидрокси, или С,-С4 алкил; или (3) арил или хетероарилни радикали, заместени по избор от 1-2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорометилни радикали;
всяко R,, е независимо водороден радикал или R20, всяко R22 е независимо водороден или метил радикал;
всяко R23 е независимо водороден или С,-С4 алкил радикал;
R,, е незаместен фенил или нафтил радикал или фенил радикал, заместен от 1-2 радикали на амино, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбонил, метил или трифлуорметилни радикали; и
R12 е 4-пиридил, 4-хинолинил, 4-имидазолил или 4-пиримидинилен радикал, заместен по избор от радикал на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил или трифлуорометилни радикали.
(2) -C(O)-R20, -C(O)-OR21 или -С(О)NR5R21 радикал;
(2) хетероциклични радикали, заместени по избор от 1-2 радикали на (Cj-C4 алкокси)карбонил, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио или Cj-C4 алкил; или (3) арил или хетероарилни радикали, заместени по избор от 1-2 радикали на (Ct-C4 алкокси)карбонил, амино, Cj-C4 алкиламино, ди(Cj-C4 алкил)амино, хидрокси, Сх-С4 алкокси, Ct-C4 алкилтио, циано, хало, азидо, Cj-C4 алкил или трифлуорметилни радикали;
всяко R21 е независимо водороден радикал или R20;
всеки R23 е независимо водород или С,-С4 алкил, или фенил -С]-С2-алкил, заместен по избор от 1-2 радикали на хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорометилни радикали;
R4 е метилов или етилов радикал;
RH е арилен радикал, заместен по избор от 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбонил, метил или трифлуорометилни радикали; и
R12 е хетероарилен радикал, заместен по избор от 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил, или трифлуорометилни радикали.
(2) трифлуорометил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор от 1-3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорометил радикали;
всяко R29 е независимо хидрогенен радикал или R30 и
R32 независимо означава (1) водороден или С,-С4 алкил радикал; или (2) фенил или хетероарил радикали, заместени по избор от 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорометил радикали.
(2) хало или циано радикали; или (3) -C(O)-NR31R32)-OR29, -SR,,, -nr31r32 или NR33-C(O)-R29 радикали;
при условие, че общият брой на арилните, хетероарилните, циклоалкилните и хетероцикличните радикали заместени при всеки Rn и R12 е 0-1;
R30 независимо означава (1) Cj-C4 алкил радикал, заместен по избор от фенил или хетероарил радикал, заместен по избор от 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорометил радикали;
(2) хало или циано радикали; или (3) -CCCO-NR^, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, NR31R32 или NR33C(O)-R29 радикали; и
R]2 е хетероарил радикал, заместен по избор от 1-2 радикали на:
(ί) R30;
(2) С]-С4 алкил радикал или Cj-C2 алкил радикал, заместен от фенил или хетероарил радикал, заместен по избор от 1-3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорометил радикали; или (3) фенил или хетероарил радикал свободно заместен от 1-3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорометил радикали.
(2) трифлуорометил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор от 1-3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорометил радикали;
всяко R29 е независимо водород радикал или R30;
всяко R31 е независимо водороден, метилов или етилов радикал; и всеки R32 независимо означава (1) водородни радикали;
(2) хало или циано радикали; или (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, NR31R32 или NR33C(O)-R29 радикали;
при условие, че общият брой на арилните, хетероарилните, циклоалкилните и хетероцикличните радикали, заместени при всеки RH и R]2 е 0-1;
всяко R30 независимо означава (1) С,-С4 алкил радикал, заместен по избор от фенил или хетероарил радикал, свободно заместен от 1-3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорометил радикали;
(2) хетероцикличният радикал, заместен по избор от 1-2 радикали на амино, ди-(С,-С4 алкил)амино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, (Cj-C4 алкокси)карбонил, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио или Cj-C4 алкил; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор от 1-2 радикали на амино, С,-С4 алкиламино, ди-СЦ-С^ алкил)амино, ацетамидо, (С(-С4 алкоксикарбониламино, С^-С^ алкилсулфониламино, (С)-С4 алкокси)карбонил, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано хало, азидо, Ct-C4 алкил или трифлуорометил радикали;
всяко R21 е независимо водороден радикал или R20;
всеки R23 е независимо водороден радикал или С]-С4 алкил, или фенил-С]-С2-алкил или хетероарил-С]-С2-алкил свободно заместени от 1-3 радикали на амино, ди-(С]-С2 алкил)амино, ацетамидо, (С]-С4 алкокси)карбонил амино, хидрокси, Ct-C2 алкокси, С]-С2 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорометил радикали;
R4 е С]-С8 алкил радикал, заместен по избор от 1 -2 радикали на амино, Ц -С4 алкиламино, flH-(Ct-C4 алкил)амино, хидрокси, Cj-C4 алкокси или арил или хетероарил, заместен по избор от 1-3 радикали на амино, С3-С4 алкиламино, ди(С ]-С4 алкил)амино, Cj-C4 алкокси, С1-С4 алкилтио, хало, Cj-C4 алкил, трифлуорометокси или трифлуорометил радикали;
RH е арил радикал и R12 е хетероарил радикал, където арилния и хетероарилния радикали са заместени по избор от 1-2 радикали на:
(2) С]-С4 алкил радикал, заместен по избор от 1-3 хало радикали; или (3) фенил-Ц-Ц-алкил или хетероарил - С,С2-алкил, радикали, заместени по избор от 1-3 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метиолтио, метил или трифлуорометил радикали;
всяко R20 независимо означава (1) С,-С8 алкил или С]-С5 алкинил радикали, са заместени по избор от 1-3 радикали на -CO2R23, амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С1-С4 алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, N-((C]-C4 алкокси)карбонил)-Ь1(С]-С4 алкил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, СГС4 алкокси, С,-С4 алкилтио, С]-С4 алкилсулфинил, С]-С4 алкилсулфонил, хало или арил-С]-С4-алкокси, арил-С]-С4-алкилтио, арил, С]-С4-алкилсулфонил, С3-Сб циклоалкил, хетероциклил, арил, или хетероарил радикали, свободно заместени от 1-3 радикали на амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, С,-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, С^Сд алканил, (С3-С4 алкокси) карбонил, хидрокси, С]-С4 алкокси, С3-С4 алкилтио, циано, хало, С(-С4 алкил или С]-С2халоалкил на 1-3 хало радикали;
(2) -C(O)-R20, -C(O)-OR21 или -С(О)NR5R21 радикал;
(2) Ц-С4 алкил радикал или Ц-С2 алкил радикал, заместен от фенил или хетероарил, заместени по избор от 1-3 радикали на амино, ди (Ц-С2 алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-С4 алкил или трифлуорометил радикали; или (3) фенил или хетероарил радикал, заместен по избор от 1-3 радикали на амино, ди-(Ц-С2 алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, Ц-С2 алкокси, Ц-Ц алкил или трифлуорометил радикали; и където хетероцикличен радикал е радикал на моноцикличен наситен хетероцикличен пръстен, който има в системата си между 5-6 члена, от които 1-2 са кислородни, серни и азотни хетероатоми, които са свободно бензоприсъединени и заместени по избор 1-2 оксо или тиоксо радикали; арил и фенил или нафтил радикал; и хетероарила е радикал на моноцикличния ароматичен хетероцикличен пръстен, който има 5-6 члена в системата си, от които 12 члена са кислородни, серни или азотни хетероатоми, които са бензоприсъединени.
(2) трифлуорометил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор от 1-3 радикали на амино, ди-(Ц-С2 алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, Ц-С2 алкокси, хало, Ц-С4 алкил или трифлуорометил радикали;
всеки R29 е независим водороден радикал или R30, и всеки R32 независимо означава (1) водородни радикали;
(2) хало или циано радикали;
(2) С,-С4 алкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С]-С2-алкил)амино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио или хало; или (3) фенил-С]-С2-алкил, хетероарил-С^С^ алкил, хетероциклил-С]-С2-алкил или С3-С6-циклоалкил-С^С^алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-СЦ-С^алкил)амино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио, метокси, метилтио, циано, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R22 е независимо водороден или Cj-C4 алкил радикал;
всеки R23 е независимо водород или Cj-C2 алкил, или фенил, хетероарил, фенил-С1-С2-алкил или хетероарил-С]-С2-алкил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С3-С2 -алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкоксикарбониламино, хидрокси, Cj-C2
170 алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорметил радикали;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, ди-(С]-С2-алкил)амино, (Cj-C4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С,-С, алкокси, С.-Со алкилтио или С-Сл алкил радикали; или (3) арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С|-С2алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R5 независимо означава (1) водороден радикал;
(2) Cj-C4 алкил радикал, заместен по избор с фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4-алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (С\-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали; или (3) фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4-алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (С]-С4алкокси)карбониламино, хидрокси, C,-C4 алкокси, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали; и всеки R33 е независимо водороден или метилов радикал;
и където хетероциклил е радикал на моноциклична наситена хетероциклична пръстенова система, имаща 5-6 пръстенови елементи, където 1-3 пръстенови елементи са кислородни, серни или азотни хетероатоми, която е бензофузирана по избор и заместена по избор с 1-2 оксо или тиоксо радикали; арил е фенил или нафтил радикал; и хетероарил е радикал на моноциклична ароматна хетероциклична пръстенова система, имаща 5-6 пръстенови елементи, където 1-3 пръстенови елементи са кислородни, сер ни или азотни хетероатоми, която е бензофузирано по избор или наситена С3-С4-карбоциклично-фузирана.
(2) Cj-C2 халоалкил на 1-3 хало радикали; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино, С,-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, С]-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R29 е независимо водороден радикал или R30;
всеки Rjj е независимо водороден или С,-С4 алкил радикали; и всеки R32 независимо означава (1) водородни радикали;
(2) хало или циано радикали;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, Ц-Цалкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или Ц-Ц алкил; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-Цалкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, азидо, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки R21 е независимо водороден радикал или R20;
всеки R22 независимо означава (1) водороден радикал; или (2) Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с радикал на фенил или хетероарил, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циана, хало, Ц-Ц алкил или Ц-С2 халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки R23 е независимо водород или Ц-Ц алкил, или фенил, хетероарил, фенил-Ц-С2-алкил или хетероарил-Ц-Ц-алкил, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-С4 алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-С2 халоалкил на 1-3 хало радикали;
м (1) Ц-Ц алкил или Ц-Ц алкенил радикал, заместен по избор с (а) 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или хало, и (в) 1-2 радикали на хетероциклил, арил или хетероарил, заместени с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, (Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, Ц-Цалкил, трифлуорметокси или трифлуорметил радикали; или (2) хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил, трифлуорметокси или трифлуорметил радикали;
Ru е арил радикал и R12 хетероарил радикал, където арил радикалът и хетероарил радикалът са заместен по избор с 1-2 радикали на (1) R30;
(2) Ц-Ц алкил или С2-С5 алкенил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С1-С4-алкил)мино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или хало; или (3) фенил-С]-С2-алкил, хетероарил-Ц-С,алкил, хетероциклил-Ц-Ц-алкил или Ц-С6-циклоалкил-Ц-С2-алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С]-Ц алкил)мино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, СГС4 алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки R20 независимо означава:
(2) хало радикал;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, ди-(Ц-Ц алкил)- 50 амино, (С]-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С.-С. алкокси, С.-С. алкилтио или С,-Сл алкил радикали; или (3) арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или С]-С2 халоалкил на 1-3 хало радикали;
Ye:
(2) хетероциклил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
всеки R21 е независимо водороден радикал или R20;
RHe незаместен фенил радикал или фенил радикал, заместен с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфонил, ме5 тил или трифлуорметил радикали; и
R12 е 4-пиридил радикал, заместен по избор с радикал на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил или трифлуорметил радикали.
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с t-бутоксикарбонил; или (3) арило или хетероарил радикали, заместени по избор с 1 -2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метитио, хало, метил или трифлуорметил радикали; и всеки R2] е независимо водороден радикал или R2o;
(2) -OR21, -SR,,, -S(O)-R,0, -S(O)2-R20 или -S(O)2-NR5R21 радикал; или (3) -NR5R2], -NR22-C(O)-R21 или -NR22S(O)2-R20 радикал;
всеки R20 независимо означава:
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на t- бутоксикарбонил, хидрокси, или С,-С4 алкил;
или (3) арило или хетероарил радикали, заместени по избор с 1 -2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
всеки R21 е независимо водороден радикал или R20;
всеки R22 е независимо водороден или метил радикал;
всеки Rj3 е независимо водороден или С,-С4 алкил радикали;
R3] е незаместен фенил или нафтил радикал или фенил радикал, заместен с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетатамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбонил, метил или трифлуорметил радикали; и
R|2 е 4-пиридил, 4-квинолинил, 4-имидазолил или 4-пиримидинил радикал, заместен по избор с радикал на амино, диметиламино, ацетатамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил или трифлуорметил радикали.
(2) -C(O)-R20, -C(O)-OR21 или -С(О)NRjRjj радикал;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на (С1-С4алкокси)карбонил, хидрокси, С]-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио или С,-С4 алкил; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на (С3-С4 алкокси)карбонил, амино, Ct-C4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил)амино, хидрокси, С^-С., алкокси, Ct-C4 алкилтио, циано, хало, азидо, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R21 е независимо водороден радикал или R20;
всеки Rjj е независимо водороден или С1-С4 алкил, или фенил-С1-С2-алкил, заместен по избор с 1-2 радикали на хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или три
166 флуорметил радикали;
R2 е водороден радикал:
R3 е метил или етил радикал:
R,, е арил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбонил, метил или трифлуорметил радикали;и
R12 е хетероарил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил или трифлуорметил радикали.
(2) трифлуорметил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1 -3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
R,, е арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали; и
R32 независимо означава:
(2) хало или циано радикали; или (3) -С(О)-^Д2, -OR,,, -SR,,, -NR^R,, или -NR33-C(O)-R29 радикали;
при условие, че общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетерциклил радикали, заместени по избор във всеки от RH и R12 е 0-1;
R30 независимо означава:
(2) хало или циано радикали; или (3) -С(О)-МЦ^2, -OR,,, -SR,,, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -SCOjj-NRjjRj,, -NR31R32 или -NR33C(O)-R,9 радикали; и
R12 е хетероарил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на (1) R 30;
(2) Cj-C4 алкил радикал или С]-С2 алкил радикал, заместен с фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорметил радикали; или (3) фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил или трифлуорметил радикали.
(2) трифлуорметил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
всеки R29 е независимо водороден радикал или R30;
всеки R31 е независимо водороден, метил
165 или етил радикали; и всеки R32 независимо означава:
(2) хало или циано радикали; или (3) -c(O)-nr31r32, -or29, -sr29, -δ(θ)-ις0, -8(Ο)2^0, -S(O)2-NR31R32, -NR^ или -NR30C(O)-R29 радикали;
при условие, че общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали, заместени във всеки от RH и R12 е 0-1;
всеки R30 независимо означава:
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, (Ц-С4 алкокси)карбониламино, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или Ц-Ц алкил; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, ацетамидо, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-С4 алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, азидо, Ц-Ц алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R21 е независимо водороден радикал или R20;
всеки 1Ц е независимо водороден или Ц-Ц алкил, или фенил-Ц-Ц-алкил или хетероарилЦ-С2-алкил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(Ц-С2 алкил)амино, ацетамидо, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорметил радикали;
R2 е радикал на водород, Ц-Ц алкил, хало, циано, хидрокси, Ц-Ц алкокси, трифлуорметокси или трифлуорметил;
R3 е Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, хидрокси, Ц-Ц алкокси или арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди(Ц-Ц алкил )амино, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, Ц-Ц алкил, трифлуорметокси или трифлуорметил радикали;
RH е арил радикал и R12 е хетероарил радикал, където арил и хетероарил радикали са заместени по избор с 1-2 радикали на
CD r30;
(2) Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с 1-3 хало радикали; или (3) фенил-Ц-Ц-алкил или хетероарил-Ц-Ц -алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, метил или трифлуорметил радикали;
всеки R20 независимо означава:
(2) -C(O)-R20, -C(O)-OR21 или -С(О)NR5R2] радикал;
(2) С]-С4 алкил радикал или Cj-C2 алкил радикал, заместен с фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-СС^-С^-алкил^мино, ацетамидо, хидрокси, Cj-Cj алкокси, C,-C4 алкил или трифлуорметил радикали; или (3) фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-^-С, -алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали; и където хетероциклил е радикал на моноциклична наситена хетероциклична пръстенова система, имаща 5-6 пръстенови елементи, където 1-2 пръстенови елементи са кислородни, серни или азотни хетероатоми, която е бензо-фузирана по избор и заместена по избор с 1-2 оксо или тиоксо радикали; арил е фенил или нафтил радикал; и хетероарил е радикал на моноциклична ароматна хетероциклична пръстенова система, имаща 5-6 пръстенови елементи, където 1-2 пръстенови елементи са кислородни, серни или азотни хетероатоми, която е бензо-фузирана по избор.
(2) трифлуорметил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С]-С2алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, С,-С2 алкокси, хало, С]-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R29e независимо водороден радикал или R30; и всеки R32 независимо означава (1) водородни радикали;
(2) хало или циано радикали;
(2) С]-С4 алкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С]-С2-алкил)амино, хидрокси, Ц-С., алкокси, С,-С2 алкилтио или хало; или (3) фенил-С^Ц-алкил, хетероарил-С]-С2
163 алкил, хетероциклил-С]-С2-алкил или С3-С6-циклоалкил-С^С^алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С]-С2-алкил)амино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио, метокси, метилтио, циано, С3-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R22 е независимо водороден или CjС4 алкил радикал;
всеки R23 е независимо водороден или Cj-C4 алкил или фенил, хетероарил, фенил-С1-С2-алкил или хетероарил-С]-С2-алкил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С,-С2 -алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкоксикарбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, С,-С2 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, ди-(С]-С2-алкил)амино, (С]-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С\-С2 алкокси, Cj-C2 алкилтио или С1-С4 алкил радикали; или (3) арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(Сх-С2алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, С]-С2 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R5 независимо означава:
(2) С]-С4 алкил радикал, заместен по избор с фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, С3-С4 алкиламино, ди-С]-С4 алкил)амино, С3-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С]-С4 алкил или трифлуорметил радикали; или (3) фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ct-C4 алкиламино, ди-(С,-С4-алкил)амино, С3-С5 алканоиламино, (Ct-C4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, (С]-С4 алкил или трифлуорметил радикали;и всеки R33 е независимо водороден или метилов радикал; и където хетероциклил е радикал на моноклинична наситена хетероциклична пръстенова система, имаща 5-6 пръстенови елементи, където 1-3 пръстенови елементи са кислородни, серни или азотни хетероатоми, която е бензо-фузирано по избор и заместена по избор с 1-2 оксо или тиоксо радикали; арил е фенил ил нафтил радикал; и хетероарил е радикал на моноциклична ароматична хетероциклична пръстенова система, имаща 5-6 пръстенови елементи, където 1-3 пръстенови елементи са кислородни, серни или азотни хетероатоми, която е бензо-фузирана по избор или наситена С3-С4-карбоциклично-фузирана.
(2) С]-С2 халоалкил на 1-3 хало радикали; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С t-C4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
всяко R29 е независимо водороден радикал или R30;
всяко R31 е независимо водородни или С,С4 алкил радикали; и всеки R32 независимо означава:
(2) хало или циано радикали;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, Ц-Цалкиламино, ди-(Ц-С4-алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (С3-С4 алкокси) карбониламино, (С4-С4 алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-С4 алкилтио или Ц-С4алкил; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, С,-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4-алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, (Ц-С4 алкокси) карбонил, хидрокси, Ц-Цалкоки, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, азидо, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки R21 е независимо водороден радикал или R20:
всеки 1Ц независимо означава:
(2) С,-С4 алкил или С2-С5алкенил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди(С,-С4-алкил)амино, С,-С4алкокси, С,-С4алкилтиол или халоген; или (3) фенил-С,-С2-алкил, хетероарил-Ц-Цалкил, хетероциклил-С,-С2-алкил, или С3-С6циклоалкил-С,-С2-алкил, радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(С,-С4алкил)амино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, С,-С4 алкил или С,-С2 халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки R2o независимо означава:
(2) хало радикал;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, ди-(С!-С4 алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (С3-С4 алкокси)карбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, Cj-C4алкил радикали; или (3) арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4-алкил)амино, Ct-C5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или Cj-C2 халоалкил на 1-3 хало радикали;
Ye:
(2) Cj-C4 алкил радикал, заместен по избор с С3-С6 циклоалкил, арил, хетероциклил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, C,-C4 алкиламино, ди-(С]-С4алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-С^алкокси)карбониламино, C,-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4алкилтио, циано, С,-С. алкил или С,-С. халоалкил на 1-3 хало радикали; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или С3-С6 циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, С,-С4 алкиламино, ди(С(-С4-алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, Cj-C4 алкил или Cj-C4 халоалкил на 1-3 хало радикали; и всеки R33 е независимо водороден или С1С4 алкил радикал.
(2) Cj-C4 халоалкил на 1-3 хало радикали; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4-алкил)амино, С1-С5 алканоиламино, (С1-С4алкокси)карбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R29 е независимо водороден радикал или R30;
всеки R31 независимо означава:
(2) хало или циано радикали;
(2) алкил радикал, заместен по избор с радикали на хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил или халоалкил; или (3) хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил или халоалкил; и всеки R23 е независимо водороден или алкил, или арил, хетероарил, аралкил или хетероаралкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил или халоалкил; и всеки RH и R12 са независимо алкил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 (1) R,o радикали;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоилламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-С4 алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-С4 алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, азидо, Ц-Ц алкил или С(-С4 халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки 1Ц е независимо водороден радикал или 1Ц;
всеки R,2 независимо означава:
(2) Ц-Ц алкил, Ц-Ц алкенил или С2-Ц алкинил радикали, заместени по избор с (а) 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или хало; или (3) арил или хетероарил, арил-Ц-Ц -алкил, хетероарил-Ц-Ц алкил, хетероциклил,
159 хетероциклил-Ц-Ц алкил, Ц-Ц циклоалкил или Ц-Цциклоалкил-Ц-Ц алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-С4 халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки R20 независимо означава:
(2) хало, циано или нитро-радикал;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, Ц-Цалкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Цалкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц
2. Съединение с формула или фармацевтично приемлива сол от него, където
X е 0, 8 или NR5;
158 при условие, че комбинираният общ брой на радикалите на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил в -VC(R)W- е 0-3;
U е NR21 или CNR2); и е цяло число на 1 -3;
Всеки от R] и R2 е независимо -Y или -ZY, и всеки от Rj и R4 е независимо -Ζ-Y; при условие, че R4 е различен от заместен-арил, (заместен-арил) метил или (заместен-арил) етил радикал, а общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали във всеки -Y и -Ζ-Y е 0-3;
където всяко Z независимо означава (1) Ц-Ц алкил, С2-С8 алкенил или С2-С8 алкинил радикал, заместен по избор с (а) 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или хало и (в) 1-2 радикали на хетероциклил, арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С1-С4 алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-С4 алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
(2) Cj-C4 алкил радикал, заместен по избор с С3-С8 циклоалкил, арил, хетероциклил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, С3-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил)амино, С3-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкоксикарбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Ц-С^алкилтио, циано, С(-С4алкил или С]-С4халоалкил на 1-3 хало радикали; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или С3-С8 циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, С3-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (С3-С4 алкокси)карбониламино, С,-С4 алкилсулфонил амино, хидрокси, С3-С4 алкокси, С3-С4 алкилтио, циано, C,-C4 алкил или С,-С4 халоалкил на 1-3 хало радикали; и всяко R33 независимо означава:
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, С]-С4алкиламино, ди-С,-С4 алкил)амино, Cf-C5 алканоиламино, (С3-С4 алкоксикарбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, Ц-^алкилтио, циано, Cj-C4 алкил или Cj-С^халоалкил на 1-3 хало радикали; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил)амино, С3-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкоксикарбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ct-C4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или С]-С4 халоалкил на 1-3 хало радикали;
всяко R29 е независимо водороден радикал или R30;
всяко R31 и R32 независимо означават:
(2) хало или циано радикали;
(2) Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с радикал на хетероциклил, арил или хетероарил, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-Ц-С4-алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-С4 алкокси) карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-С4 алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-С4 алкилсулфоинил, циано, хало, Ц-С4 алкил или Ц-С4 халоалкил, заместени с 1-3 хало радикали; или (3) хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-Ц-С4-алкил)амино, С j-Ц алканоиламино, (Ц-Ц-алкокси)карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-С4 алкилсулфинил, Ц-С4 алкилсулфоинил, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-С4 халоалкил, заместени с 1-3 хало радикали;
всеки R23 е независимо водороден, Ц-Ц алкил, или арил, хетероарил, арил-Ц-С4 алкил или хетероарил-Ц-С4 алкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-С4-алкиламино, ди-Ц-С4-алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-С4 алкоксикарбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-С4 алкилсулфинил, Ц-С4 алкилсулфоинил, циано, хало, Ц-С4алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки R, ] е арилов радикал и R12 е хетероарилов радикал, където ариловия и хетероариловия радикали са заместен по избор с 1-2 радикали на
d)R30;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц- алкиламино, ди-(Ц-С4-алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Ц-алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц. алкил или Ц-С4халоалкил, заместени с 1-3 хало радикали; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4-алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, алканоиламино, (Ц-С4 алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Цалкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-С4 алкилтио, циано, хало, азидо, С,-С4 алкил или Ц-Ц халоалкил, заместени с 1-3 хало радикали;
всеки R21 е независимо водороден радикал или R20;
всеки R22 независимо означава:
(2) С,-С8 алкил, С2-С8-алкенил или С2-С8 алкинил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-С^алкиламино, ди-(С(-С4алкил)амино, хидрокси, Ct-C4 алкокси, Ct-C4алкилтио, циано или хало; или
156 (3) арил, хетероарил, арил-Ц-С, алкил, хетероарил-С(-С4 алкил, хетероциклил, хетероциклил-С]-С4 алкил, С3-С8-циклоалкил или С3-С8-циклоалкил-С1-С4-алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-С4 алкиламино, ди-(С]-С4-алкил)амино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-С4 алкил или Ц-С4 халоалкил, заместени с 1-3 хало радикали;
където всяко независимо означава:
(2) хало, циано или нитратен радикал;
(2) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4алкиламино, ди-(С,-С4 алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, СГС4 алкокси, С3-С4 алкилтио, циано, С,-С4 алкил или С]-С4 халоалкил, заместени с 1-3 хало радикали; или (3) арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С1-С4 алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (С,-С4 алкоксикарбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, (С]-С4 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или (Cj-C4 халоалкил, заместени по избор с 1-3 халогенни радикали;
всяко Y независимо означава:
3- метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-5-(4-метилтиофенил)-6-(4-пиридил)-2-((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-4-(ЗН)-пиримидинон
3-метил-5-(3-метилфенил)-6-(4-пиридил)181
3- метил-6-(4-пиридил)-2-((8)-тетрахидроизохинол-3-илметил-амино)-5-(3-трифлуорометилфенил)-4-(ЗН) пиримидинон
3-метил-2-(2-метил-3-фенилпропиламин)5-(1-нафтил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2-метил-3-фенилпропиламин)5-(3-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(4трифлуорометилфенил)-6-(пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(4метоксифенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(31рифлуорометилфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(4толил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(3-фенилпропиламино)-5-(3,5дихлорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-трифлуорометил-фенил)-6-(4пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-флуорофенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3 -метил-2-(2(8)-амино-3 -фенилпропил
180 амино)-5-( 1 -нафтил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3,4-дихлорофенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3,5-Ь1з(трифлуорометил)фенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(3-изопропилфенил)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(4-трифлуорометилфенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3- метил-2-(2(8)-амино-3-фенилпропиламино)-5-(4-толил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3- етил-5-(4-флуорофенил)-2((2-метил-3фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
3-фенил-4-(4-пиридил)-6-(2-тиенил)2(1Н)-пиридон
3,6-дифенил-4-(4-пиридил)-2( 1 Н)-пиридон
3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
(3) -C(O)-R31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32 или NR33C(O)-R29 радикали при условие, че общият брой на ариловите, хетероариловите, циклоалкиловите и хетероцикличните радикали, заместени върху всеки от Rn и R12 е 0-1;
всяко R30 независимо означава (1) Ц-Цалкилов радикал, заместен по избор с фенилов или хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-3 радикала на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало,
177 метокси, метил или трифлуорометил радикали;
(3) -C(O)-R30, -CCOj-ORjg, -С(О)-^Д2 или -CCNRjjj-NRjjR^ радикали; или (4) -or29, -SR29, -S(O)2-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, или -NR33-C(O)-R29 радикали;
при условие, че общият брой на ариловите, хетероариловите, циклоалкиловите и хетероцикличните радикали са заместени от всяко R33 и R12e 0-1;
всяко R30 независимо означава (1) С3-С4 алкилов радикал, заместен по избор с фенилов или хетероарилов радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, flH-(Cj-C2 алкил)амино, ацетамидо, хидрокси, С3-С2 алкокси, хало, Cj-C4 алкилов или трифлуорометил радикали;
(3) -C(O)-R30, -С(О)-О1Ц, -С(О)-^Ц2 или -C(NR3J)-NR3]R32 радикали; или (4) -OR29, -SR29, -S(O)2-R30, -S(O)2-R30, S(O)2-NR31R32, -NR31R32 или -NR33-C(O)-R29 радикали;
при условие, че общият брой на арилов, хетероарилов, циклоалкилов и хетероцикличен радикали, заместени във всяко Rn и R12 е 0-1;
всяко 1Ц независимо означава (1) Ц-Ц алкилов радикал, заместен по избор (а) амино, Ц-Ц алкиламина или ди-(Ц-С4 -алкил)амино-радикали; или
Ь) хидрокси, Cj-Ц алкокси, хетероцикличен, фенил или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4-алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-С4 алкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорометил радикали;
(3) -OR21, -SR,,, - S(O)-R20, -8(О)24Ц или -S(O)2-NRsR21 радикал; или (4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, или -NR22S(O)2-R20 радикал;
R5 е водороден радикал;
всяко R20 означава независимо (1) С,-С6 алкил радикали, заместени по избор от 1 -3 радикали на -ССуЦ, амино, метиламино, диметиламино, t-бутоксикарбониламино, N((ибутокси)карбонил)-Ь[-(метил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, бутокси, метокси, бутилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хало, или С5-С6 циклоалкил, хетероцикличен, фенил или хетероарилни радикали, заместени по избор от 1-2 радикали на амино, диметиламино, ацетамино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорометилни радикали;
(3) -OR21, -SR21, - S(O)-R20, -S(O)2-R20 или -S(O)2-NR5R21 радикал; или (4) -NR5R2), -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20 или
171
-NR22-S(O)2 -NR5R21 радикал;
всеки R5 е независимо (1) водороден радикал;
(3) -C(O)-R30 -C(O)-OR29,-C(O)-NR31R32 или -CfNR^) -NR31R32 радикали; или (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, или -NR33-C(O)-R29 радикали;
при условие, че общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероцикличните радикали, заместени по избор при всеки R13 и R12eO-l;
всяко R30 независимо означава (1) Ц-С4 алкилен радикал е заместен по избор от фенил или хетероарилен радикал, заместен по избор от 1 -3 радикали на амино, ди(Ц-С2 алкил)амино, ацетамино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорометил радикали;
(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -С(О)^1ЦЦ2 или -C(NR31)-NR31R32 радикали; или (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR3]R32, -NR31R32 или -NR33-C(O)-R29 радикали, при условие, че общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали, заместени във всеки от RH и R]2, е 0-1;
всеки R30 независимо означава
169 (1) Cj-С^алкил радикал, заместен по избор с (а) амино, Cj-С^алкиламино или ди-(С]-С4 -алкил)амино радикали; или (в) хидрокси, Cj-C4 алкокси, хетероциклил, фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4-алкил)амино, Ц-С. алканоиламино, (С(-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
(3) -С(О)^ -C(O)-OR21, -C(O)-NR5R21 или -CiNR^NRjRjj радикал;
(3) -OR,,, -SR,,, -SiOj-R^, -S(O)2-R20 или -S(O)2-NR5R21 радикал; или (4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21 или -NR22SCO^-Rjo радикал;
R5 е водороден радикал:
всеки R2o независимо означава:
(3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20 или -S(O)2-NR5R21 радикал; или
(3) -С(О)^0, -С(О)-С^9, -C(O)-NR31R32 или -C(NR31)-NR31R32 радикали; или (4) -OR29, -SR29, -S(O)-OR30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32 или -NR33-C(O)-R29 радикали, при условие, че общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали, заместени във всеки от Rn и R12e 0-1;
всеки R30 независимо означава:
(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32 или -C(NR31)-NR31R32 радикали; или (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR3]R32, -NR31R32 или -NR^-QO)-^ радикали, при условие, че общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали, заместени във всеки от RH и R]2, е 0-1;
всяко R30 независимо означава:
(3) -C(O)-R20, -C(O)-OR21, -C(O)-NR5R21
161 (4) -0R21, -O-C(O)-R21 или -O-C(O)NRsR21 радикал;
3. Съединение съгласно претенция 2 или негова фармацевтично приемлива сол, където
X е О или S;
при условие, че комбинираният общ брой на арил, хетероарил, циклоалкил или хетероциклил радикали в -VC(R)W- е 0-2;
където Rj е -Y или -Z-Y, при условие, че (1) общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали в Rj е 0-3;
Ze:
(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -С(О)-^Д2 или -CXNRj^-NRjjRjj радикали;
(3) -C(O)-R20, -C(O)-OR21), -C(O)-NR5R21 или - CiNR^-NRjR^ радикал;
(3) -C(O)-R30, -С(О)-С^9, -C(O)-NR31R32 или -C(NR3])-NR31R32 радикали;
(3) -C(O)-R20, -C(O)-OR21) -c(O)-nr5r2I или - C(NR5)-NR5R21 радикали;
*4 е (1) С]-С8 алкил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, Ц-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, хидрокси, Ц-С4 алкокси или арил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-С4 алкиламино, ди(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алкокси Ц-Ц алкилтио, хало, Ц-С4 алкил, трифлуорметокси или трифлуорметил радикали; или (2) хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-С4алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-С4 алкил, трифлуорметокси или трифлуорметил радикали;
Rj] е арил радикал и R]2 е хетероарил радикал, където арил и хетероарил радикали са заместени по избор с 1-2 радикали на
CD R30;
(4) -OR21, -O-C(O)-R21 или -О-С(О)NR5R21 радикал; или (5) -SR,,, -Б(О)^0, -S(O)2-R20 или -S(O)2NR5R21 радикал; или (6) -NR5R21, -NR^-QOyR^ -NR22-C(O)OR20, -NR^-CiCO-NRjR,,, -NR^-C/NR^-NR^,,
168
-NR^-SCO^-R^ или -NR22-S(O)2-NR5R2] радикал; всеки R5 независимо означава:
4) -NRjR^, -NR^-QO)^,, -NR^-QO)OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20 или - NR22-S(O)2-NRsR21 радикал;
всеки R5 независимо означава:
4. Съединение съгласно претенция 3 или негова фармацевтично приемлива сол, където
Ze:
(4) -OR29, -O-C(O)-OR29, -O-C(O)-NR31R32 или -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30 радикали;
(4) -OR21, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-NR5R21 35 или -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20 радикал;
(4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, (5) -NR31R32, или -NR33-C(O)-R29 радикал, при условие, че общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали, заместени във всеки от RH и R12, е 0-1;
където всяко R^ независимо означава:
(4) -OR21, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-NR5R21 или -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20 радикал;
5 лечението на болестта диабет в бозайник.
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-(((8)-2-Мметиламино-3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон или фармацевтично приемлива негова сол.
5-(3-хлорофенил-2-(((8)-2-Ь1-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-((3-хидрокси-3фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-2-((8)-тетрахидроизохинол-3-илметиламино)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((И)-3-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-3-?+изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-пиролидинил-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-хидроксиацетамид о-З -фенилпропил)-амино)-3 -метил-6(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-Т4-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((2-метил-
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-Ь1-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-3-метил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((И.,8)-2амино-3-(2'-флуорофенил)-пропиламино)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-(3-(2-ме тилфенил)пропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
5- (4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-придил)2-(3(пиролидин-1 -ил)-пропиламино)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-((3-имидазолилпропил)-амино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((2-фениламиноетил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((К-1 -метил-3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флу орофенил)-3 -метил-2-(( 1 -метил-
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-((2-хидрокси-2-фенил)-етиламино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)179 пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(4-флуорофенил)-етиламино)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-3-метил-(Ш-1 -фенилетил)амино)-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5. Съединение съгласно претенция 4 или негова фармацевтично приемлива сол, където
Rj е -Y или -Ζ-Y, при условие, че (1) общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали в Rj е 0-2;
Ze (1) Cj-C4 алкил или С2-С5алкенил радикал, заместен по избор с (а) 1-3 радикали на амино, ди-(С!-С2-алкил)амино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио или хало и (в) 1-2 радикали на арил или хетероарил, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, ди-(С|-С2-алкил)амино, ацетамидо, (Cj-C4 алкоксикарбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали; или (2) арил или хетероарил радикал, замес164 тен по избор с 1-3 радикали на амино, ди-(Ц-С2 -алкил)амино, ацетамидо, (Ц-С4алкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорметил радикали;
Ye:
(5) -SR,,, -S(O)-R20), -8(О)2^0, -S(O)2NRsR2| радикал; или (6) -nr3r21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)OR20, -NR^-CCCO-NR^,, -NR^-COSray-NR^,, -NR22-S(O)2-R20 или -NR22-S(O)2-NR5R21 радикал;
всеки Rs независимо означава:
(5) -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2NR31R32, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33C(O)-OR30 или -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32 радикали; или (6) -NR31Rj2, -NR33-C(O)=R29, -NR33-C(O)OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)NR31R32,-NR33-S(O)2-R30™h-NR33-S(O)2-NR31R32 радикали;
при условие, че (1) Rn е различен от 4пиридил, 4-пиримидинил, 4-квинолинил или 6изоквинолинил радикал, заместен по избор с 12 заместители; и (2) общият брой на радикалите на арил, хетероарил, циклоарил и хетероциклил, заместени във всеки Rn и R12, е 0-1;
всеки R30 независимо означава:
(5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2NR^,, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -S(O)2-NR22-C(O)R20 или -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21 радикал; или (6) -NR^,, -NR22-C(O)-R21, -NR^-QO)40 OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR^-CiNR^-NR^,
-NR22-S(O)2-R20 или -NR22-S(O)2-NR5R21 радикал;
всяко R5 независимо означава:
(5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2NR5R21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -8(О)2-^-С(О)OR20 или -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21 радикал; или (6) -nr5r21, -nr22-c(O)-r21, -nr22-c(O)OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, или -NR22-C(NRs)NRjRj,, -NR22-S(O)2-R20 или -NR^-SiO^-NR^, радикал;
където всяко R5 независимо означава:
6-(2-фурил)-3-фенил-4-(4-пиридил)2(1Н)-пиридон
6-(2,4-диметилфенил)-3-фенил-4-(4-пиридил)-2( 1 Н)-пиридон
6-(4-етилфенил)-3-фенил-4-(4-пиридил)2(1Н)-пиридон
6- (4-метилфенил)-3-фенил-4-(4-пиридил)2(1Н)-пиридон
6. Съединение съгласно претенция 5 или нова фармацевтично приемлива сол от него, където
R3 е Cj-C4 алкил радикал;
RH е арил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на (DR3o;
7. Съединение съгласно претенция 6 или негова фармацевтично приемлива сол където Rj е -Y или -Ζ-Y, при условие, че (1) общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали в Rj е 0-1;
Z е С]-С4 алкил радикал, заместен по избор с 1-2 радикали на амино, ди-(С,-С2 алкил)амино, (Cj-C4 алкоксикарбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, С(-С2 алкилтио, хало, или арил или хетероарил, заместени по избор с 1-2 радикали на хидрокси, С,-С2 алкокси, Ct-C2 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
всеки R3 е независимо водороден или С3-С4 алкил радикал;
всеки R,o независимо означава:
8. Съединение съгласно претенция 7 или негова фармацевтично приемлива сол, където
Z е С,-С4 алкил радикал, заместен по избор с 1 -2 радикали на амино, t-бутоксикарбониламино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио или хало радикали;
Ye:
9. Съединение съгласно претенция 8 или негова фармацевтично приемлива сол, където
Ye:
10
11. Съединение съгласно претенция 2 или негова фармацевтично приемлива сол, където
X е О и/или S;
при условие, че комбинираният общ брой -jq на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали в -VC(R)W- е 0-2;
където Rj е -Y или -Ζ-Y, при условие, че (1) общият брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклил радикали в Rj е 0-3; 35
Ze:
10. Съединение съгласно претенция 9 или негова фармацевтично приемлива сол, където
Y е -OR2), -SR21 или -NR5R21 радикал; всеки R20 независимо означава:
12. Съединение съгласно претенция 11 или негова фармацевтично приемлива сол, където
Ze:
13. Съединение съгласно претенция 12 или негова фармацевтично приемлива сол, където:
Rt е -Y или Y-Ζ, при условие, че (1) общият брой на арилните, хетероарилните, циклоалкилните и хетероцикличните радикали в R, е 0-2;
Ze:
14. Съединение съгласно претенция 13 или негова фармацевтично приемлива сол, в която
172
R4 e Cj-C4 алкил радикал;
RH е арил радикал заместен по избор от 1-2 радикали на (1) R30;
15. Съединение съгласно претенция 14 или негова фармацевтично приемлива сол, в която
Rj е -Y или -Z-Y, при условие, че общият брой на арилните, хетероарилните, циклоалкилните и хетероцикличните радикали в Rj е 0-1;
Z е Cj-C4 алкил радикал, заместен по избор от 1-2 радикали на амино, ди-CCj-C^j алкил)амино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, Cj-C2 алкилтио циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорометил радикали;
всяко Rs е независимо водород или Cj-C4 алкил радикал;
всеки R20 независимо означава (1) Cj-C8 алкил радикали, заместени по избор от 1-3 радикали на -CO2R23, амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, Cj-C5 алкиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, N((Cj-C4 алкокси) Kap6oHHn)-N-(Cj-C4 алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, Cj-C4 алкилсулфонил, С]-С4алкилсулфонил, хало или С3-С6 циклоалкил, хетероцикличен, арил или хетероарилни радикали свободно заместени от 1-2 радикали на амино, ah-(Cj-C4 алкил)амино, Cj-C5 алкиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, (С,-С4 алкокси)карбонил, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
16. Съединение съгласно претенция 15 или негова фармацевтично приемлива сол, в която
Z е Cj-C4 алкиден радикал, заместен по избор от 1-2 радикали на амино, t-бутоксикарбониламино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, или хало радикали;
Ye:
173 (1) водороден радикал;
17. Съединение съгласно претенция 16 или негова фармацевтично приемлива сол, където Ye (1) -C(O)-R20 или -C(O)-NR3R2l радикал;
18. Съединение съгласно претенция 17 или негова фармацевтично приемлива сол, където
Y е a-OR21, -SR2], или -NR5R21 радикал; всяко R20 независимо означава (1) Cj-Cg алкил радикали, заместени по избор от 1-3 радикали на амино, метиламино, диметиламино, хидрокси или фенил или хетероарилни радикали, заместени по избор от 1-2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметилни радикали;
19. Съединение съгласно претенция 2 или
174 фармацевтично приемлива негова сол, в която при условие, че комбинираният общ брой на арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклични радикали е -VC (R) W - е 0-2;
всяко R21 е независимо водороден радикал или (1) С]-С8 алкил или С2-С5 алкенилни радикали, заместени по избор от 1-3 радикали на - CO2R23, амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, N-((C,-C4 алкокси)карбонил)-М-(Ц-Ц алкил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или арил-Ц-Ц-алкокси, арил-Ц-Ц-алкилтио, арил-Ц-Ц-алкилсулфонил, Ц-Ц циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарилни радикали, заместени по избор от 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц-Ц алканоил, (Ц-Ц алкокси) карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
20. Съединение съгласно претенция 19 или негова фармацевтично приемлива сол, където
UeNR,,;
всято R23 е независимо водороден или С3-С4 алкилов или фенилов, хетероарилов, фениловС,-С2-алкилов или хетероарилов - С,-С2-алкилов радикали, заместени по избор с 1-3 аминови, ди(Cj-C2 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Cj-C2 алкокси, C(-C2 алкилтио, циано, хало, С,-С4 алкил или трифлуорометил радикали;
RH е арилов радикал и R12 е хетероарилов радикал, където ариловият и хетероариловият ра дикал са заместени по избор с 1-2 радикали на:
(DRbo;
20 алкилтио, С.-С. алкилилиС-С. халоалкилна 13 хало радикали; или (3) арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алкано25 иламино, (Ц-Цалкокси)карбониламино, 1-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил на 1-3 хало радикали;
всеки Y независимо означава:
21. Съединение съгласно претенция 20 или негова фармацевтично приемлива сол, където
176
ИЛИ всяко R2] е независимо водороден радикал, или (1) С]-С8 или С2-С5 алкенилови радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на -CO2R23, амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ь1-((Ц-Ц алкокси)карбонил) - N-(Cj-C4 алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или арил-Ц-Ц-алкокси, арил-Ц-Ц-алкилтио, арилЦ-Ц-алкилсулфонил, Ц-С6 циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Ц-Ц алсиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц-Ц алканоил, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-Цалкил или Ц-Ц халоалкил или 1-3 халорадикали;
22. Съединение съгласно претенция 21 или негова фармацевтично приемлива сол, където
Rj j е арилов радикал, заместен по избор с
23. Съединение съгласно претенция 22 или негова фармацевтично приемлива сол, където всяко R21 независимо е водороден радикал, или (1) Ц-Ц алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на -CO2R23, амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, N-((CI-C4 алкокси)карбонил)-М-(Ц-С4 алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-С4 алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, хало или Ц-Ц циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, ди(Ц-Ц алкил )амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)-карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Цалкокси)карбонил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-С4 алкил или трифлуорометилови радикали;
24. Съединение съгласно претенция 23 или негова фармацевтично приемлива сол, където всяко R21 е независимо водороден радикал, или (1) Cj-Cg алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на -CO2R23, амино, метиламино, диметиламино, t-бутоксикарбониламино, К-((1-бутокси)карбонил)-14-(метил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, бутокси, метокси, бутилтио, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хало или С5-С6 циклоалкил, хетероцикличен, фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 амино, диметиламино, ацетамино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорометил радикали;
25. Съединение съгласно претенция 24 или негова фармацевтично приемлива сол, където всяко R21 е независимо водороден радикал, или (1) Cj-Cg алкилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино, метиламино, диметиламино, хидрокси или фенил или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорометилови радикали;
26. Съединение съгласно претенция 1, което е:
27. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно претенция от 1 до 27 и фармацевтично приемлив носител.
28. Използване на ефективно количество от съединението от всяка претенция от 1 до 26 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на възпаление.
29. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 27 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на възпаление.
30. Използване при необходимост на ефективно количество от съединението от всяка претенция от 1 до 26 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на ревматоиден артрит, болест на Пейджет, остеопороза, множествена миелома, уветит (възпаление на пигментационния слой на ириса), остра или хронична миелогенна левкемия, разрушаване на бета-клетките на панкреаса, остеоартрит, ревматоиден спондилит, подагрен артрит, възпаление на червата, синдром на дихателната недостатъчност при възрастни (ARDS), псориазис, болест на Крон, алергичен ринит, гноен колит, анафилаксия, контактен дерматит, астма, мускулна дегенерация, кахексия, синдром на Райтер, диабет първи вид, диабет втори вид, резорбционни болести на костите, реакция на присадена тъкан, болест на Алцхаймер, удар, инфаркт на миокарда, исхемично реперфузионно увреждане, атеросклероза, мозъчна травма, множествена склероза, церебрална малария, сепсис, септичен шок, токсичен шоков синдром, треска, миалгии, дължащи се на HIV-1, HIV-2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), грип, аденовирус, вирусен херпес или херпес зостер, инфекция в бозайник.
30 (1) водороден радикал;
31. Използване при необходимост на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 27 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на ревматоиден артрит, болест на Пейджет, остеопороза, множествена миелома, уветит (възпаление на пигментационния слой на ириса), остра или хронична миелогенна левкемия, разрушаване на бета-клетките на панкреаса, остеоартрит, ревматоиден спондилит, реакция при присаждане, подагрозен артрит, възпаление на червата, синдром на дихателната недостатъчност при възрастни (ARDS), псориазис, болест на Крон, алергичен ринит, гноен колит, анафилаксия, контактен дерматит, астма, мускулна дегенерация, кахексия, синдром на Райтер, диабет първи вид, диабет втори вид, резорбционни болести на костите, реакция на присадена тъкан, болест на Алцхаймер, удар, инфаркт на миокарда, исхемично реперфузион182 но увреждане, атеросклероза, мозъчна травма, множествена склероза, церебрална малария, сепсис, септичен шок, токсичен шоков синдром, треска, миалгии, дължащи се на HIV-1, HIV-2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), грип, аденовирус, вирусен херпес или херпес зостер, инфекция в бозайник.
32. Използване на ефективно количество от съединението от всяка претенция от 1 до 26 за приготвяне на медикамент за понижаване на плазмените концентрации на всеки или и на двата TNF-алфа и IL-1.
33. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 27 за приготвяне на медикамент за понижаване на плазмените концентрации на всеки или и на двата TNF-алфа и IL-1.
34. Използване на ефективно количество от съединението от всяка претенция от 1 до 26 за приготвяне на медикамент за понижаване на плазмените концентрации на всеки или и на двата TNF-алфа и IL-1.
35. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 27 за приготвяне на медикамент за понижаване на плазмените концентрации на всеки или и на двата IL-6 и IL-8.
36. Използване на ефективно количество от съединението от всяка претенция от 1 до 26 за приготвяне на медикамент за получаване на ефект на глюкагонов антагонист в профилактиката или лечението на болестта диабет в бозайник.
37. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 27 за приготвяне на медикамент за получаване на ефект на глюкагонов антагонист в профилактиката или
38. Използване на ефективно количество от съединението от всяка претенция от 1 до 26 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на болестно нарушение в бозайник.
39. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 27 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на болестно нарушение в бозайник.
40. Използване на ефективно количество от съединението от всяка претенция от 1 до 26 за приготвяне на медикамент за намаляване на отделянето на простагландини в бозайник.
41. Използване на ефективно количество от съединението от всяка претенция от 1 до 26 за приготвяне на медикамент за намаляване на отделянето на простагландини в бозайник.
42. Използване на ефективно количество от съединението от всяка претенция от 1 до 26 за приготвяне на медикамент за намаляване на циклосигеназната ензимна активност в бозайник.
43. Използване съгласно претенция 42, където циклосигеназният ензим е СОХ-2.
44. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 27 за приготвяне на медикамент за намаляване на циклосигеназната ензимна активност в бозайник.
45. Използване съгласно претенция 44, където циклосигеназният ензим е СОХ-2.
BG103521A 1996-12-05 1999-06-23 Заместени пиримидинови и пиридонови съединения и методи на използване BG65129B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3212896P 1996-12-05 1996-12-05
US5095097P 1997-06-13 1997-06-13
US97605397A 1997-11-21 1997-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103521A BG103521A (bg) 2000-07-31
BG65129B1 true BG65129B1 (bg) 2007-03-30

Family

ID=27364029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103521A BG65129B1 (bg) 1996-12-05 1999-06-23 Заместени пиримидинови и пиридонови съединения и методи на използване

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0948496A2 (bg)
JP (1) JP2002514196A (bg)
KR (1) KR100476586B1 (bg)
CN (1) CN1328277C (bg)
AU (1) AU735901C (bg)
BG (1) BG65129B1 (bg)
BR (1) BR9713863A (bg)
CA (1) CA2274093C (bg)
CZ (1) CZ9902016A3 (bg)
HU (1) HUP0001140A3 (bg)
IL (1) IL130181A0 (bg)
NZ (1) NZ335992A (bg)
WO (1) WO1998024780A2 (bg)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410729B1 (en) * 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TWI241298B (en) * 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
GB9910378D0 (en) * 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6403596B1 (en) 1999-06-28 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity
DE60020595T2 (de) 1999-11-23 2006-03-16 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE305787T1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
JP2005289808A (ja) * 2000-03-23 2005-10-20 Sanofi-Aventis ３−置換−４−ピリミドン誘導体
EP1136099A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Indolylalkylamino)pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
EP1136493A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives
US7189717B2 (en) 2000-04-26 2007-03-13 Eisai Co., Ltd. Medicinal compositions promoting bowel movement
NZ522773A (en) 2000-06-12 2005-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
US7115608B2 (en) * 2000-09-19 2006-10-03 Centre National De La Recherche Schentifique Pyridinone and pyridinethione derivatives having HIV inhibiting properties
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2002223500A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
PT1674456E (pt) 2001-09-21 2008-09-11 Sanofi Aventis Utilização de 2-fluoro-3-cetoésteres para preparar 3-fluoro- 6,7,8,9-tetra-hidro-4-h-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-onas
EP1295885A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1295884A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives
AU2002337498B2 (en) 2001-09-21 2006-08-10 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
EP1430056B1 (en) 2001-09-21 2005-10-26 Sanofi-Aventis Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)one derivatives for neurodegenerative disorders
TWI301834B (en) * 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
TWI330183B (bg) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
EP1458717B1 (en) * 2001-12-21 2005-09-07 Bayer HealthCare AG Aroyl pyridinones
AU2003216591A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-20 Orichid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Amino substituted pyrimidinone derivatives useful in the treatment of inflammation and immunological
CA2485166A1 (en) 2002-05-21 2003-12-04 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds
WO2004004725A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US7683069B2 (en) 2002-12-16 2010-03-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US20070167621A1 (en) 2003-04-03 2007-07-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
US7183287B2 (en) * 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
CA2533684A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Amgen Inc. Substituted pyridones and pyrimidinones with antiinflammatory properties
RU2006107553A (ru) * 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
US7429594B2 (en) 2003-08-20 2008-09-30 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1557417B1 (en) * 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP2708531A1 (en) 2004-10-13 2014-03-19 Pharmacia & Upjohn Company LLC Crystalline Forms Of 3-[5-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzyl) oxy]-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide
MX2007007330A (es) 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008104752A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Astrazeneca Ab Dihydropyridones as elastase inhibitors
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
CL2008003301A1 (es) 2007-11-06 2009-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,4-dihidropirazina-2-carboxamida, inhibidores de la elastasa de neutrofilos humanos; composiciones farmacéuticas; procesos de preparación de compuestos y composición farmacéutica; y uso en el tratamiento de síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, fibrosis quística, cáncer, entre otras.
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
CA2741666C (en) * 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
BR112013016033A2 (pt) 2010-12-23 2018-06-05 Pfizer moduladores do receptor de glucagon
IL227559A (en) 2011-02-08 2016-04-21 Pfizer Glucagon receptor modulator
ES2543050T3 (es) 2011-02-28 2015-08-14 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de serina/treonina quinasa
WO2013014569A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
US9187462B2 (en) 2011-08-04 2015-11-17 Array Biopharma Inc. Substituted quinazolines as serine/threonine kinase inhibitors
CA2853024C (en) 2011-11-11 2017-08-22 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
SI2820009T1 (en) 2012-03-01 2018-05-31 Array Biopharma, Inc. Serine / Threonine kinase inhibitors
BR112015004548A2 (pt) 2012-08-27 2017-08-08 Array Biopharma Inc inibidores de serina/treonina para tratamento de doenças hiperproliferativas
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
EP3292109A1 (en) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
CN107200731B (zh) * 2017-06-11 2020-10-23 湖南科技大学 一种含噻唑环吡啶酮衍生物及其制备方法和应用
CN110078674B (zh) * 2019-04-10 2022-11-01 昆明理工大学 一种2-烃基胺基嘧啶酮的制备方法
JOP20220125A1 (ar) 2019-11-25 2023-01-30 Amgen Inc مركبات حلقية غير متجانسة على هيئة مثبطات دلتا-5 ديساتوراز وطرق لاستخدامها
CN115650906A (zh) * 2022-11-04 2023-01-31 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种2-氨基异烟酸的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1271116B (de) * 1965-05-04 1968-06-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrimidinen
JPS6163680A (ja) * 1984-09-05 1986-04-01 Kanto Ishi Pharma Co Ltd ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
IL123950A (en) * 1995-10-06 2001-04-30 Merck & Co Inc Transformed imidazoles with anti-cancer and cytokine-inhibiting activity and pharmaceutical preparations containing them
WO1997016442A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU5525498A (en) 1998-06-29
CN1328277C (zh) 2007-07-25
IL130181A0 (en) 2000-06-01
KR20000069329A (ko) 2000-11-25
EP0948496A2 (en) 1999-10-13
WO1998024780A3 (en) 1998-07-30
HUP0001140A3 (en) 2002-05-28
CZ9902016A3 (cs) 1999-11-17
CN1246857A (zh) 2000-03-08
KR100476586B1 (ko) 2005-03-18
WO1998024780A2 (en) 1998-06-11
AU735901B2 (en) 2001-07-19
CA2274093A1 (en) 1998-06-11
BG103521A (bg) 2000-07-31
NZ335992A (en) 2001-09-28
JP2002514196A (ja) 2002-05-14
HUP0001140A2 (hu) 2001-04-28
BR9713863A (pt) 2000-03-14
CA2274093C (en) 2006-11-07
AU735901C (en) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG65129B1 (bg) Заместени пиримидинови и пиридонови съединения и методи на използване
US6420385B1 (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
TW520362B (en) Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
US6610698B2 (en) Substituted pyrimidine compounds and methods of use
RU2264403C2 (ru) Замещенные 2-арил-3-(гетероарил) имидазо [1,2-а] пиримидины, содержащие их фармацевтические композиции и связанные с ними способы
DE69728688T2 (de) Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
AU2017258909A1 (en) Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as CCR9 antagonists
JP2001526263A (ja) 置換ピリジン及びピリダジン化合物並びにそれらの医薬的使用
JP2001522834A (ja) 抗炎症剤としての置換ピリジン化合物
KR19990077165A (ko) 신규한 치환 이미다졸 화합물
CZ218198A3 (cs) Nové cykloalkylem substituované imidazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob inhibice
AU733877C (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
US7429594B2 (en) Substituted heterocyclic compounds and methods of use
MXPA99005168A (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
AU8142901A (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
EP1314731A2 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
KR20000069328A (ko) 치환된 피리미딘 화합물과 그것의 용도
MXPA00006070A (en) Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use