CN115650906A - 一种2-氨基异烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基异烟酸的制备方法；包括以下步骤：以异烟酸为原料，经氧化，然后N‑氧化物一锅法反应得2‑氨基‑异烟酸；本发明方法反应条件温和，安全可靠，工艺稳定性良好，以异烟酸为原料，经氧化，然后N‑氧化物一锅法反应得2‑氨基异烟酸，反应步骤短，反应条件温和，易于工业化，副产物少，污染性低。
Description
技术领域
本发明涉及到药物化学合成领域，具体涉及一种2-氨基异烟酸的制备方法。
背景技术
2-氨基异烟酸是托匹司他的重要中间体。托匹司他是日本富士药品株式会社研发，于2013年8月获日本厚生省批准并首次于日本上市，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的治疗新药。托匹司他属于新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要是通过连接到氧化氢化中间体上，另外还能与氨基酸残基作用来抑制尿酸的形成。
此外2-氨基异烟酸是咪唑并吡啶衍生物的重要原料，咪唑并吡啶衍生物作为受体酪氨酸激酶抑制剂,可用于治疗多种疾病，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、多发性硬化和银屑病(WO 2009150240)。咪唑并吡啶化合物还可用于非胰岛素治疗依赖性糖尿病及其制剂(WO2015104662、WO2016083433、WO201709798，Bioorganic&Medicinal Chemistry)。
现有的合成路线：
1.以2-氨基-4-甲基吡啶先氨基保护，再氧化(高锰酸钾或硫粉)(CN 102249992)，此条件反应温度高反应时间长；还有用Fe-Mn-Mo-TiO催化剂氧化的，催化剂制备过程复杂；
2.以2-氯-4-吡啶甲酸为原料用氧化剂在氨水中72h,205℃，(WO 9824782)，此条件反应温度更高反应时间也很长，对设备要求苛刻，不利于工业化。
3.上面的合成路线第一步用到正丁基锂，反应操作复杂，第二步氨水反应需加压加热，反应条件不适合放大生产。
4.异烟酸与氨基钠直接进行氨化反应，但是该方法反应条件较为苛刻，并且副产物较多，产物收率较低。
5、将异烟酸经双氧水氧化、发烟硝酸硝化制得硝基异烟酸后，再还原制得2-氨基异烟酸，该方法步骤较多，污染较为严重，难以工业化生产；
由于现有合成技术局限，研发一种操作较为简单，收率较高的2-氨基-异烟酸化合物的制备方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氨基异烟酸的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种2-氨基异烟酸的制备方法，包括以下步骤：
以异烟酸为原料，经氧化，然后N-氧化物一锅法反应得2-氨基异烟酸，反应式为：
较佳的，具体包括以下步骤：
S1、在100mL三口烧瓶中，将20mmol异烟酸溶解在20mL乙酸中，室温搅拌下滴加20mL、30％过氧化氢，将混合物加热回流12小时，出现白色固体后冷却至室温，反应液抽滤，滤饼用20mL水洗，减压干燥，得收率92％、HPLC纯度为98.5％的淡黄色固体异烟酸-N-氧化物2.56g；
S2、在100mL三口烧瓶中，将10mmol、1.0eq的异烟酸-N-氧化物溶解在10mL甲苯中，加入60mmol、6.0eq的叔丁胺，在0℃搅拌下，向上叙溶液中加入25mmol、2.5eq的Ts2O，将反应温度保持在<5℃，HPLC跟踪反应，待反应完全将25mL的TFA加入到反应混合物，然后反应液加热至90℃，反应5小时，将反应溶液用20mL水和20mLCH2Cl2稀释，用30％ NaOH水溶液调至PH＝9～10，静止分液，上层水相用3*30mL的CH2Cl2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，抽滤，浓缩溶剂得粗品，黄色粘稠状液体，粗品用MeOH/CH2Cl2重结晶,得淡黄色固体2-氨基异烟酸，1.2g，产率：89％，HPLC纯度:98.6％,NMR确定结构。
较佳的，所述S1中，无需纯化直接进行下一步反应。
较佳的，所述S2中，在100mL三口烧瓶中，将10mmol、1.0eq的异烟酸-N-氧化物溶解在10mL甲苯中，加入60mmol、6.0eq的叔丁胺，在0℃搅拌下，向上叙溶液中加入25mmol、2.5eq的Ts2O，将反应温度保持在2℃，HPLC跟踪反应。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明方法反应条件温和，安全可靠，工艺稳定性良好，以异烟酸为原料，经氧化，然后N-氧化物一锅法反应得2-氨基-异烟酸，反应步骤短，反应条件温和，易于工业化，副产物少，污染性低。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种2-氨基异烟酸的制备方法，包括以下步骤：
以异烟酸为原料，经氧化，然后N-氧化物一锅法反应得2-氨基异烟酸，反应式为：
其中，具体包括以下步骤：
S1、在100mL三口烧瓶中，将20mmol异烟酸溶解在20mL乙酸中，室温搅拌下滴加20mL、30％过氧化氢，将混合物加热回流12小时，出现白色固体后冷却至室温，反应液抽滤，滤饼用20mL水洗，减压干燥，得收率92％、HPLC纯度为98.5％的淡黄色固体异烟酸-N-氧化物2.56g；
S2、在100mL三口烧瓶中，将10mmol、1.0eq的异烟酸-N-氧化物溶解在10mL甲苯中，加入60mmol、6.0eq的叔丁胺，在0℃搅拌下，向上叙溶液中加入25mmol、2.5eq的Ts2O，将反应温度保持在<5℃，HPLC跟踪反应，待反应完全将25mL的TFA加入到反应混合物，然后反应液加热至90℃，反应5小时，将反应溶液用20mL水和20mLCH2Cl2稀释，用30％ NaOH水溶液调至PH＝9～10，静止分液，上层水相用3*30mL的CH2Cl2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，抽滤，浓缩溶剂得粗品，黄色粘稠状液体，粗品用MeOH/CH2Cl2重结晶,得淡黄色固体2-氨基异烟酸，1.2g，产率：89％，HPLC纯度:98.6％,NMR确定结构。
其中，所述S1中，无需纯化直接进行下一步反应。
其中，所述S2中，在100mL三口烧瓶中，将10mmol、1.0eq的异烟酸-N-氧化物溶解在10mL甲苯中，加入60mmol、6.0eq的叔丁胺，在0℃搅拌下，向上叙溶液中加入25mmol、2.5eq的Ts2O，将反应温度保持在2℃，HPLC跟踪反应。
其中，本发明方法反应条件温和，安全可靠，工艺稳定性良好，以异烟酸为原料，经氧化，然后N-氧化物一锅法反应得2-氨基异烟酸，反应步骤短，反应条件温和，易于工业化，副产物少，污染性低。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种2-氨基异烟酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
以异烟酸为原料，经氧化，然后N-氧化物一锅法反应得2-氨基异烟酸，反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基异烟酸的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
S1、在100mL三口烧瓶中，将20mmol异烟酸溶解在20mL乙酸中，室温搅拌下滴加20mL、30％过氧化氢，将混合物加热回流12小时，出现白色固体后冷却至室温，反应液抽滤，滤饼用20mL水洗，减压干燥，得收率92％、HPLC纯度为98.5％的淡黄色固体异烟酸-N-氧化物2.56g；
S2、在100mL三口烧瓶中，将10mmol、1.0eq的异烟酸-N-氧化物溶解在10mL甲苯中，加入60mmol、6.0eq的叔丁胺，在0℃搅拌下，向上叙溶液中加入25mmol、2.5eq的Ts2O，将反应温度保持在<5℃，HPLC跟踪反应，待反应完全将25mL的TFA加入到反应混合物，然后反应液加热至90℃，反应5小时，将反应溶液用20mL水和20mLCH2Cl2稀释，用30％NaOH水溶液调至PH＝9～10，静止分液，上层水相用3*30mL的CH2Cl2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，抽滤，浓缩溶剂得粗品，黄色粘稠状液体，粗品用MeOH/CH2Cl2重结晶,得淡黄色固体2-氨基异烟酸，1.2g，产率：89％，HPLC纯度:98.6％,NMR确定结构。
3.根据权利要求2所述的一种2-氨基异烟酸的制备方法，其特征在于：所述S1中，无需纯化直接进行下一步反应。
4.根据权利要求2所述的一种2-氨基异烟酸的制备方法，其特征在于：所述S2中，在100mL三口烧瓶中，将10mmol、1.0eq的异烟酸-N-氧化物溶解在10mL甲苯中，加入60mmol、6.0eq的叔丁胺，在0℃搅拌下，向上叙溶液中加入25mmol、2.5eq的Ts2O，将反应温度保持在2℃，HPLC跟踪反应。
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| CN1246857A (zh) * | 1996-12-05 | 2000-03-08 | 安姆根有限公司 | 取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物和它们的应用 |
| CN113801099A (zh) * | 2021-09-13 | 2021-12-17 | 山东大学 | 一种托匹司他的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JINGJUN YIN等: "《A General and Efficient 2-Amination of Pyridines and Quinolines》", J.ORG.CHEM, no. 72, 30 January 2007 (2007-01-30), pages 4552 * |
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