DE60020595T2 - 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin, Verfahren zu seiner Herstellung, seine Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von CSBP/p38-Kinase-vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in einer solchen Therapie.
  • Die intrazelluläre Signalweitergabe ist das Mittel, durch das Zellen auf extrazelluläre Reize reagieren. Unabhängig von der Natur des Zelloberflächenrezeptors (z.B. Protein-Tyrosinkinase oder Sieben-Transmembran-G-Protein-gekoppelt) sind Proteinkinasen und -phosphatasen neben Phospholipasen die wesentliche Maschinerie, durch die das Signal innerhalb der Zelle weitergeleitet wird [J. C. Marshall, Cell, 80, 179–278 (1995)]. Proteinkinasen können in fünf Klassen unterteilt werden, wobei die zwei Hauptklassen die Tyrosinkinasen und Serin/Theroninkinasen sind, abhängig davon, ob das Enzym sein(e) Substrat(e) an spezifischen Tyrosin- oder Serin/Theronin-Resten phosphoryliert [T. Hunter, Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) S. 3, T. Hunter; B. M. Sefton; Hrsg., Bd. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
  • An den meisten biologischen Reaktionen sind multiple intrazelluläre Kinasen beteiligt, und eine individuelle Kinase kann an mehr als einem Signalleitungsereignis beteiligt sein. Diese Kinasen sind häufig cytosolisch und können in den Kern oder die Ribosomen translozieren, wo sie Transkriptions- bzw. Translationsereignisse beeinflussen können. Die Beteiligung von Kinasen an der Transkriptionskontrolle wird derzeit viel besser verstanden als ihre Wirkung auf die Translation, wie es durch die Untersuchungen über die Wachstumsfaktor-induzierte Signalweitergabe veranschaulicht wird, die MAP/ERK-Kinase involviert [C. J. Marshall, Cell, 80, 179 (1995); I. Herskowitz, Cell, 80, 187 (1995); T. Hunter, Cell, 80, 225 (1995); R. Seger und E. G. Krebs, FASEB J., 726–735 (1995)].
  • Während viele Signalleitungswege Teil der Zellhomöostase sind, werden zahlreiche Cytokine (z.B. IL-1 und TNF) und bestimmte andere Vermittler von Inflammation (z.B. COX-2 und iNOS) nur als Reaktion auf Streßsignale erzeugt, wie bakterielles Lipopolysaccharid (LPS). Die ersten Hinweise, die nahelegten, daß der Signalweitergabeweg, der zu LPS-induzierter Cytokinbiosynthese führt, Proteinkinasen involvierte, kamen von Untersuchungen von Weinstein [Weinstein et al., J. Immunol. 151, 3829 (1993)], aber die spezifischen beteiligten Proteinkinasen wurden nicht identifiziert. Mit Arbeiten aus einer ähnlichen Perspektive identifizierte Han [Han et al., Science 265, 808 (1994)] murines p38 als eine Kinase, die als Reaktion auf LPS Tyrosin-phosphoryliert wird. Ein definitiver Nachweis der Beteiligung der p38-Kinase am LPS-stimulierten Signalweitergabeweg, der zur Einleitung der proinflammatorischen Cytokinbiosynthese führt, wurde durch die unabhängige Entdeckung von p38-Kinase durch Lee [Lee et al., Nature, 372, 739 (1994)] als das molekulare Ziel für eine neue Klasse von antiinflammatorischen Mitteln geliefert. Die Entdeckung von p38 (von Lee als CSBP-1 und -2 bezeichnet) lieferte einen Wirkungsmechanismus einer Klasse von antiinflammatorischen Verbindungen, für die SK&F 86002 das prototypische Beispiel war. Diese Verbindungen inhibierten die IL-1- und TNF-Synthese in humanen Monozyten bei Konzentrationen im unteren μM-Bereich [Lee et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)] und wiesen eine Aktivität in Tiermodellen auf, die refraktär zu Cyclooxygenase-Inhibitoren sind (Lee et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 696, 149 (1993)].
  • Es ist jetzt fest etabliert, daß CSBP/p38 eine von verschiedenen Kinasen ist, die an einem Streßreaktion-Signalweitergabeweg beteiligt sind, der parallel zu und weitgehend unabhängig von der analogen Kinasekaskade der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP) ist (1). Streßsignale, einschließlich LPS, proinflammatorischer Cytokine, Oxidationsmittel, UV-Licht und osmotischem Streß, aktivieren Kinasen stromaufwärts von CSBP/p38, die wiederum CSBP/p38 an Threonin 180 und Tyrosin 182 phosphorylieren, was zur CSBP/p38-Aktivierung führt. MAPKAP-Kinase-2 und MAPKAP-Kinase-3 wurden als Stromabwärts-Substrate von CSBP/p38 identifiziert, die wiederum Hitzeschockprotein Hsp27 phosphorylieren (1). Es ist bislang unbekannt, ob MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 oder Mnk2 an der Cytokinbiosynthese beteiligt sind oder daß alternativ Inhibitoren von CSBP/p38-Kinase die Cytokinbiosynthese regulieren könnten, indem ein noch unidentifiziertes Substrat stromabwärts von CSBP/p38 blockiert wird [P. Cohen, Trends Cell Biol. 353–361 (1997)].
  • Was jedoch bekannt ist, ist daß CSBP/p38-Kinaseinhibitoren (SK&F 86002 und SB 203580) zusätzlich zur Inhibierung von IL-1 und TNF ebenfalls die Synthese einer großen Vielzahl von proinflammatorischen Proteinen verringern, einschließlich IL-6, IL-8, GM-CSF und COX-2. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß Inhibitoren von CSBP/p38-Kinase die TNF-induzierte Expression von VCAM-1 an Endothelzellen, die TNF-α-induzierte Phosphorylierung und Aktivierung von cytosolischem PLA2 und die IL-1-stimulierte Synthese von Collagenase und Stromelysin unterdrücken. Diese und zusätzliche Daten zeigen, daß CSBP/p38 nicht nur an der Cytokinsynthese beteiligt ist, sondern ebenfalls an der Cytokinsignalleitung [CSBP/P38-Kinase als Übersichtsartikel in P. Cohen, Trends Cell Biol., 353–361 (1997)].
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind biologische Stoffe, die durch eine Vielzahl von Zellen wie Monozyten oder Makrophagen erzeugt werden. Es wurde gezeigt, daß IL-1 eine Vielzahl biologischer Aktivitäten vermittelt, von denen angenommen wird, daß sie wichtig bei der Immunregulation und anderen physiologischen Zuständen wie Entzündung sind [siehe z.B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease 6, 51 (1984)]. Die Tausenden von bekannten biologischen Aktivitäten von IL-1 schließen die Aktivierung von T-Helferzellen, Induktion von Fieber, Stimulation der Prostaglandin- oder Collagenaseerzeugung, Neutrophilchemotaxis, Induktion von Akute-Phase-Proteinen und die Unterdrückung von Plasmaeisenspiegeln ein.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Erzeugung mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische inflammatorische Krankheitszustände, wie die durch Endotoxin induzierte inflammatorische Reaktion oder inflammatorische Darmkrankheit; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rötelnarthritis und akute Synovitis ein. Ein kürzlicher Hinweis verbindet ebenfalls IL-1-Aktivität mit Diabetes und pankreatischen β-Zellen (Übersicht über die biologischen Aktivitäten, die IL-1 zugewiesen wurden: Dinarello, J. Clinical Immunology, 5(5), 287–297 (1985)].
  • Eine übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion wurde mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Anzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, die rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischen Schock, endotoxisches Schocksyndrom, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, pulmonale Sarkoisose, Knochen resorptionskrankheiten, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion, wie Influenza, Kachexie als Folge von Infektion oder Malignität, Kachexie als Folge von erworbenem Immundefizienzsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related Complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis oder Pyrese einschließen.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der durch verschiedene Zelltypen hergestellt wird, die einkernige Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten einschließen. Seine Erzeugung aus Endothelzellen wird durch IL-1, TNF-α oder Lipopolysaccharid (LPS) induziert. IL-8 stimuliert eine Anzahl von Funktionen in vitro. Es wurde gezeigt, daß es chemische Lockstoffeigenschaften für Neutrophile, T-Lymphozyten und Basophile hat. Zusätzlich induziert es die Histaminfreisetzung aus Basophilen von sowohl normalen als auch atopischen Individuen sowie die lysozomale Enzymfreisetzung und den Respiratory Burst aus Neutrophilen. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß IL-8 die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11/CD18) auf Neutrophilen ohne neue Proteinsynthese erhöht. Dies kann zur erhöhten Adhäsion der Neutrophile an vaskulären Endothelzellen beitragen. Viele Krankheiten sind durch eine massive Neutrophilinfiltration gekennzeichnet. Zustände, die mit einer erhöhten IL-8-Produktion verbunden sind (die für die Chemotaxis von Neutrophilen in den Entzündungsort verantwortlich ist), würden von Verbindungen profitieren, die suppressiv für die IL-8-Produktion sind.
  • IL-1 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere Leukozyten, die aus Cytokinen stammen, sind wichtige und kritische inflammatorische Mediatoren für eine große Vielzahl von Krankheiten und Zuständen. Die Inhibierung dieser Cytokine ist von Vorteil bei der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände.
  • Es wird erwartet, daß die Inhibierung der Signalweitergabe über CSBP/p38, die zusätzlich zu den oben beschriebenen IL-1, TNF und IL-8 auch für die Synthese und/oder Wirkung verschiedener zusätzlicher proinflammatorischer Proteine erforderlich ist (d.h. IL-6, GM-CSF, COX-2, Collagenase und Stromelysin), ein höchst wirksamer Mechanismus zur Regulierung der übermäßigen und zerstörerischen Aktivierung des Immunsystems ist. Diese Erwartung wird durch die wirksamen und vielfältigen antiinflammatorischen Aktivitäten gestützt, die für CSBP/p38-Kinaseinhi bitoren beschrieben werden [Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279(3): 1453–1461 (1996); Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323–229 (1996)].
  • WO 99/64400 und WO 98/27098 beschreiben eine große Anzahl heterocyclischer Verbindungen, die Inhibitoren von p38 sind, Verfahren zur Herstellung der Inhibitoren und die Inhibitoren umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Behandlung und Prävention verschiedener Störungen.
  • Es bleibt auf diesem Gebiet ein Bedarf an der Behandlung für Verbindungen bestehen, die Cytokin-suppressive antiinflammatorische Wirkstoffe sind, d.h. Verbindungen, die die CSBP/p38/RK-Kinase inhibieren können.
  • 1 zeigt die p38-Kinasekaskade.
  • 2 zeigt ein Zitronensäure-induziertes Hustenmodell.
  • 3 zeigt ein Antigen- oder LTD4-induziertes hypertussives Modell im Meerschweinchen.
  • 4 zeigt die Wirkungen von Dextromethorphan oder Codein auf das Zitronensäure-induzierte Husten in Meerschweinchen.
  • Diese Erfindung betrifft 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin und pharmazeutische Zusammensetzungen, die 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin und einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelten Krankheit in einem Säugetier.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Cytokin-vermittelten Krankheit in einem Säugetier.
  • Diese Erfindung betrifft besonders spezifisch die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zu Verwendung in der Inhibierung der Erzeugung von Il-1 in einem Säugetier.
  • Diese Erfindung betrifft besonders spezifisch die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Inhibierung der Erzeugung von IL-6 in einem Säugetier.
  • Diese Erfindung betrifft besonders spezifisch die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Inhibierung der Erzeugung von IL-8 in einem Säugetier.
  • Diese Erfindung betrifft besonders spezifisch die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Inhibierung der Erzeugung von TNF in einem Säugetier.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind den Fachleuten allgemein bekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, wie von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann durch Einsatz der hier beschriebenen Syntheseverfahren erhalten werden.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin können in bekannter Weise erhalten werden, zum Beispiel durch dessen Behandlung mit einer angemessenen Menge Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
  • Figure 00060001
    Schema I
  • Das oben angegebene Schema stellt die Synthese von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin dar. Somit kann im oben genannten Schema 2-Chlor-5-nitrobenzonitril bei 120° mit Anilin in N-Methylpyrrolidin in Gegenwart von überschüssigem tertiärem Amin für ca. 18 Stunden umgesetzt werden, um die 2-Anilino-5-nitrobenzonitrile in guter Ausbeute zu ergeben.
  • Die Reduktion der Nitrogruppe durch jedes der vielen allgemein bekannten Verfahren, wie zum Beispiel Hydrierung bei 1 Atmosphäre mit sulfidiertem 5% Pt auf Kohlenstoff, liefert hohe Ausbeuten von Anilin 2. Das primäre Arylamin kann unter Verwendung eines der vielen allgemein bekannten Standardverfahren diazotiert werden, zum Beispiel mit Fluoroborsäure und Natriumnitrat. Das Diazoniumion wird dann mit Natriumarylthiolat oder -alkylthiolat ausgetauscht, um das Sulfid 3 zu liefern. Das Dihydrochinazolinon 4 wurde durch Reduktion des Nitrils mit Lithiumaluminiumhydrid (LAH) und Cyclisierung des Diamins mit Carbonyldiimidazol, Phosgen, einem Phosgenäquivalent (Triphosgen) oder anderen geeignet aktivierten Derivaten der Kohlensäure (d.h. Chlorformiat-Derivaten) unter Verwendung einer entweder basischen oder sauren Katalyse [Pyridin als Base, Toluolsulfonsäure] und Erwärmen [wie zum Beispiel Raumtemperatur, Rückflußbedingungen im Lösungsmittel] in einer Vielzahl organischer Lösungsmittel nach Bedarf zum Bewirken des Ringschlusses hergestellt. Geeignete organische Lösungsmittel sind halogenierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform; Diethylether, THF, Pyridin, Toluol oder Benzol.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das neue Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00070001
    mit einem geeigneten Reduktionsmittel und einem Cyclisierungsmittel, um die Verbindung der Erfindung zu ergeben.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon kann in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Krankheitszustandes in einem Menschen oder anderen Säugetier verwendet werden, der durch übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion durch die Zellen eines solchen Säugetiers, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) Monozyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder verursacht wird.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann proinflammatorische Cytokine, wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, inhibieren und ist deshalb von Nutzen in der Therapie. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere aus Leukozyten stammende Cytokine sind wichtige und kritische inflammatorische Mediatoren einer großen Vielzahl von Krankheiten und Zuständen. Die Inhibierung dieser proinflammatorischen Cytokine ist von Vorteil bei der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Cytokin-vermittelten Krankheit bereit.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann induzierbare proinflammatorische Proteine inhibieren, wie COX-2, die ebenfalls mit vielen anderen Namen bezeichnet werden, wie Prostaglandinendoperoxidsynthase-2 (PGHS-2), und ist deshalb von Nutzen in der Therapie. Diese proinflammatorischen Lipidmediatoren des Cyclooxygenase-(CO)-Stoffwechselweges werden durch das induzierbare COX-2-Enzym erzeugt. Deshalb beeinflußt die Regulation von COX-2, das verantwortlich für diese Produkte ist, die aus Arachidonsäure stammen, wie Prostaglandine, eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und sie sind wichtige und kritische und inflammatorische Mediatoren für eine große Vielzahl von Krankheiten und Zuständen. Die Expression von COX-1 wird nicht durch 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin bewirkt. Diese selektive Inhibierung von COX-2 kann die ulzerogene Anfälligkeit lindern oder aufheben, die mit der Inhibierung von COX-1 verbunden ist, wodurch Prostaglandine inhibiert werden, die wesentlich für cytoprotektive Wirkungen sind. Deshalb ist die Inhibierung dieser proinflammatorischen Mediatoren von Vorteil bei der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände. Am bemerkenswertesten wurden diese inflammatorischen Mediatoren, insbesondere Prostaglandine, mit Schmerz, wie zum Beispiel in der Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren, oder Ödem in Verbindung gebracht. Dieser Aspekt der Schmerzbehandlung schließt deshalb die Behandlung von neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz und Arthritisschmerz ein. 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist von Nutzen in der Prophylaxe oder Therapie in einem Menschen oder anderen Säugetier durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Inhibierung der Synthese von COX-2 bereit. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Prophylaxebehandlung in einem Menschen oder anderen Säugetier durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms bereit.
  • Insbesondere ist 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon von Nutzen in der Prophylaxe oder Therapie jedes Krankheitszustandes in einem Menschen oder anderen Säugetier, der durch eine übermäßige oder unregulierte Produktion von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF durch die Zellen eines solchen Säugetiers, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) Monozyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder verursacht wird.
  • Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem anderen Aspekt die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Inhibierung der Erzeugung von IL-1 in einem bedürftigen Säugetier.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Meningitis, ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Neutrotrauma/geschlossene Kopfverletzung, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Krankheitszustände, wie durch Endotoxin oder entzündliche Darmkrankheit induzierte Entzündungsreaktion, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, Rötelnarthritis und akute Synovitis ein. Ein kürzlicher Nachweis verbindet ebenfalls IL-1-Aktivität mit Diabetes, pankreatischen β-Zell-Krankheiten und Alzheimer-Krankheit.
  • Die Verwendung eines CSAID zur Behandlung von CSBP-vermittelten Krankheitszuständen kann einschließen (aber ist nicht beschränkt auf) neurodegenerative Krankheiten, wie zum Beispiel Alzheimer-Krankheit (wie oben festgestellt), Parkinson-Krankheit und multiple Sklerose, etc.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Inhibierung der Produktion von TNF in einem Säugetier.
  • Eine übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion wurde mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Anzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, die rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, chronische Lungenentzündung und chronische obstruktive Lungenkrankheit, Silikose, pulmonale Sarkoisose, Knochenresorptionskrankheiten, wie Osteoporose, Herz-, Hirn- und renale Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion, wie Influenza, Hirninfektionen, die Enzephalitis einschließen (einschließlich HIV-induzierter Formen), zerebrale Malaria, Meningitis, ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Kachexie als Folge von Infektion oder Malignität, Kachexie als Folge von erwobenem Immundefizienzsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related Complex), Keloid-Bildung, Narbengewebebildung, entzündliche Darmkrankheit, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis und Pyrese einschließen.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin ist ebenfalls nützlich in der Behandlung von Entzündung, die mit viralen Infektionen verbunden ist, wenn solche Viren empfindlich für die Aufregulation durch TNF sind oder eine TNF-Produktion in vivo hervorrufen werden. Die hier zur Behandlung erwogenen Viren sind diejenigen, die TNF als Ergebnis von Infektion erzeugen, oder diejenigen, die empfindlich gegen Inhibierung, wie zum Beispiel durch verminderte Vermehrung, direkt oder indirekt, durch die TNF-inhibierende Verbindung 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin sind. Solche Viren schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf) HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Herpes-Gruppe von Viren (wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf) Herpes zoster und Herpes simplex. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines Säugetiers, das von einem Humanimmundefizienzvirus (HIV) befallen ist.
  • Es wird ebenfalls anerkannt, daß sowohl IL-6 als auch IL-8 während Rhinovirus-(HRV)-Infektionen produziert werden und zur Pathogenese von Erkältung und Verschlimmerung von Asthma beitragen, das mit HRV-Infektion verbunden ist (Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Bd. 26, S. 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. Bd. 155, S. 1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156: 609 und Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), 97: 421). Es wurde ebenfalls in vitro gezeigt, daß eine Infektion der pulmonalen Epithelzellen mit HRV zur Produktion von IL-6 und IL-8 führt (Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96: 549). Epithelzellen stellen den primären Infektionsort von HRV dar.
  • Deshalb betrifft ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Erkältung oder von viraler Atemwegsinfektion, die durch eine Infektion mit dem humanen Rhinovirus (HRV), anderen Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Respiratory Syncytial Virus oder Adenovirus in einem Menschen verursacht wird.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Influenza-induzierter Lungenentzündung in einem Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Entzündung, die mit einer viralen Infektion mit einem humanen Rhinovirus (HRV), anderen Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Respiratory Syncytial Virus oder Adenovirus verbunden ist.
  • Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf die Behandlung einer viralen Infektion in einem Menschen gerichtet, die durch das humane Rhinovirus (HRV), ein anderes Enterovirus, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Respiratory Syncytial Virus oder ein Adenovirus verursacht wird. Insbesondere ist die Erfindung auf respiratorische virale Infektionen gerichtet, die Asthma (induziert durch solche Infektionen), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit, Mittelohrentzündung und Sinusitis verschlimmern. Während die Inhibierung von IL-8 oder anderen Cytokinen vorteilhaft und bekannt zur Behandlung eines Rhinovirus sein kann, wird die Verwendung eines Inhibitors der p38-Kinase zur Behandlung von HRV oder anderen respiratorischen viralen Infektionen, die Erkältung verursachen, als neu angenommen.
  • Es sollte angemerkt werden, daß die hier behandelte resporatorische virale Infektion ebenfalls mit einer sekundären bakteriellen Infektion, wie zum Beispiel Mittelohrentzündung, Sinusitis oder Lugenentzündung, verbunden sein kann.
  • Zur vorliegenden Verwendung kann Behandlung die Prophylaxe zur Verwendung in einer Behandlungsgruppe einschließen, die anfällig für solche Infektionen ist. Sie kann ebenfalls das Reduzieren der Symptome, das Verbessern der Symptome, das Reduzieren der Schwere, das Reduzieren des Auftretens oder jede andere Veränderung im Zustand des Patienten einschließen, die das therapeutische Ergebnis verbessert.
  • Es sollte angemerkt werden, daß die Behandlung hier nicht auf die Eliminierung oder Behandlung des viralen Organismus selbst gerichtet ist, sondern auf die Behandlung der respiratorischen viralen Infektion, die andere Krankheiten oder Krankheitssymptome verschlimmert, wie zum Beispiel Asthma (induziert durch solche Infektionen), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit, Mittelohrentzündung und Sinusitis. Es ist ein Behandlungsverfahren, einschließlich der Prophylaxe zur Reduzierung der mit einer Rhinovirusinfektion verbundenen Entzündung, und nicht notwendigerweise eine direkte Wirkung auf das Virus selbst.
  • Der CSAID-Inhibitor 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin ist nützlich in der Behandlung von Symptomen, die mit HRV verbunden sind, einschließlich von Verschlimmerungen der zugrundeliegenden Zustände, wie Asthma, COPD, Sinusitis und Mittelohrentzündung u.a.
  • Ein bevorzugtes Virus zur vorliegenden Behandlung ist die Infektion mit humanem Rhinovirus (HRV) oder Respiratory Syncytial Virus (RSV).
  • Zur Verwendung bei Erkältung oder respiratorischen viralen Infektionen oder bei Influenza kann 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin ebenfalls mit einem zweiten Therapeutikum verabreicht werden. Das zweite Therapeutikum kann ein antivirales Mittel sein, wie zum Beispiel Ribavirin, Amantidin, Rimantidin, Pleconaril, AG 7088 oder BTA-188; es kann auch ein antivirales Mittel sein, wie ein Influenza-Neuramidaseinhibitor, wie zum Beispiel Zamanivar (Relenza), Oseltamivir (Tamiflu) oder RWJ-270201; es kann ein Antihistaminikum sein, wie Benadryl®, Chlorpheneramin und Salze davon, Brompheneramin oder Salze davon, und die allgemein akzeptierten nicht-sedierenden Antihistaminika, wie Loratadin (Claritin®), Descarboethoxyloratadin (DCL), Fexofenadin (Allegra®) und Cetirizinhydrochlorid (Zyrtec®) etc., ein abschwellendes Mittel, wie Phenylpropanolamin und Salze davon, Pseudoephedrin oder Salze davon; Steroide, wie Dexamethason, Prednison oder Prednisolon, etc.; verschiedene Antibiotika, wie die Chinolone, Cephalosporine, β-Lactamaseinhibitoren etc.; entzündungshemmende Mittel, wie ein NSAID, ein COX-1- oder COX-2-Inhibitor, ASA oder Indomethacin etc. Es wird anerkannt, daß die oben angegebenen Mittel als unmittelbare Freisetzung oder als Arzneiformen mit verlängerter Freisetzung verabreicht werden können, entweder zusammen mit einer geeigneten CSAID-Verbindung oder getrennt. Die Zusammensetzungen können sequentiell, in Kombination mit oder gleichzeitig mit einem CSAID-Mittel verabreicht werden. Der Verabreichungsweg des zweiten Mittels kann sich auch von demjenigen des CSAID-Mittels unterscheiden, und daher kann das Dosierungsschema entsprechend variieren.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann ebenfalls in Verbindung mit der tierärztlichen Behandlung von anderen Säugetieren als Menschen, die der Inhibierung der TNF-Produktion bedürfen, verwendet werden. TNF-vermittelte Krankheiten zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Tieren schließen Krankheitszustände wie die oben erwähnten ein, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele für solche Viren schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf) Infektionen mit dem Lentivirus, wie zum Beispiel mit dem equinen infektiösen Anämievirus, caprinen Arthritisvirus, Visnavirus oder Maedivirus, oder Infektionen mit einem Retrovirus, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) felines Immundefizienzvirus (FIV), bovines Immundefizienzvirus oder Hunde-Immundefizienzvirus, oder andere retrovirale Infektionen.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann ebenfalls topisch in der Behandlung oder Prophylaxe von topischen Krankheitszuständen verwendet werden, die durch eine übermäßige Cytokinproduktion, wie z.B. durch IL-1 bzw. TNF, vermittelt oder verschlimmert werden, wie zum Beispiel entzündete Gelenke, Ekzem, Psoriasis und andere entzündliche Hautzustände wie Sonnenbrand; entzündliche Augenzustände, einschließlich Kunjunktivitis; Pyrese, Schmerz und andere mit Entzündung verbundene Zustände. Die periodontale Krankheit wurde ebenfalls mit der Cytokinproduktion in Verbindung gebracht, sowohl topisch als auch systemisch. Deshalb ist die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Bekämpfung der Entzündung, die mit der Cytokinproduktion in solchen peroralen Krankheiten wie Gingivitis und Periodontitis verbunden ist, ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Es wurde gezeigt, daß 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin ebenfalls die Produktion von IL-8 (Interleukin-8, NAP) inhibiert. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Inhibierung der Produktion von IL-8 in einem Säugetier.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen eine übermäßige oder unregulierte IL-8-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Diese Krankheiten sind durch eine massive Neutrophilinfiltration gekennzeichnet, wie Psoriasis, entzündliche Darmkrankheit, Asthma, kardiale, Hirn- und renale Reperfusionsverletzung, "Adult Respiratory Distress"-Syndrom, Thrombose und Glomerulonephirits. All diese Krankheiten sind mit einer erhöhten IL-8-Produktion verbunden, die für die Chemotaxis von Neutrophilen in den Entzündungsort verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen inflammatorischen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) hat IL-8 die besondere Eigenschaft der Förderung der Neutrophilchemotaxis und -aktivierung. Daher würde die Inhibierung der IL-8-Produktion zu einer direkten Reduktion der Neutrophilinfiltration führen.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin wird in einer ausreichenden Menge zur Inhibierung der Cytokinproduktion verabreicht, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, so daß diese auf normale Spiegel oder in manchen Fällen auf subnormale Spiegel abreguliert wird, um den Krankheitszustand zu lindern oder zu verhindern. Abnormale Spiegel von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, z.B. im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, stellen folgende dar: (i) Spiegel von freiem (nicht zellgebundenem) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF von mehr als oder gleich 1 pg/ml; (ii) jedes zellassoziierte IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF; oder (iii) die Gegenwart von IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA oberhalb von Basisspiegeln in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 bzw. TNF produziert wird.
  • Der Befund, daß 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin ein Inhibitor von Cytokinen ist, spezifisch von IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, beruht auf der Wirkung der Verbindung auf die Produktion von IL-1, IL-8 und TNF in in-vitro-Tests, die hier beschrieben werden.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Inhibieren/Hemmen der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)":
    • a) eine Verringerung von übermäßigen Spiegeln des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in vivo in einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel durch Inhibierung der Freisetzung des Cytokins durch alle Zellen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Monozyten oder Makrophagen;
    • b) eine Abregulation auf genomischer Ebene von übermäßigen Spiegeln des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in vivo in einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel;
    • c) eine Abregulation durch Inhibierung der direkten Synthese des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als postranslationales Ereignis; oder
    • d) eine Abregulation auf der Translationsebene von übermäßigen Spiegeln des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in vivo in einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "TNF-vermittelte Krankheit oder Krankheitszustand" jeden und alle Krankheitszustände, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von TNF selbst oder dadurch, daß TNF die Freisetzung eines anderen Monokins verursacht, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) IL-1, IL-6 oder IL-8. Ein Krankheitszustand, in dem z.B. IL-1 eine Hauptkomponente ist und dessen Produktion oder Wirkung als Reaktion auf TNF verschlimmert oder sezerniert wird, würde deshalb als eine angegebene, durch TNF vermittelte Krankheit betrachtet.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cytokin" jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinträchtigt und ein Molekül ist, das Wechselwirkungen zwischen Zellen in der Immun-, inflammatorischen oder hämatopoetischen Reaktion moduliert. Ein Cytokin schließt ein (aber ist nicht beschränkt auf) Monokine und Lymphokine, unabhängig davon, welche Zellen sie produzieren. Zum Beispiel wird ein Monokin allgemein als durch eine mononukleäre Zelle, wie ein Makrophage und/oder eine Monozyte, produziert und sezerniert betracht. Viele andere Zellen erzeugen jedoch ebenfalls Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Hirn-Astrozyten, Knochenmarksstromazellen, epiderale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden allgemein als durch Lymphozytenzellen produziert bezeichnet. Beispiele für Cytokine schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf) Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β).
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cytokin-beeinträchtigende" oder "Cytokin-suppressive Menge" eine wirksame Menge von 1-Phenyl-2-oxo- 3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin, die eine Verringerung der Spiegel des Cytokins in vivo auf normale oder subnormale Spiegel bei Verabreichung an einen Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung eines Krankheitszustands verursachen wird, der durch eine übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion verschlimmert oder verursacht wird.
  • Wie hier verwendet, ist das im Ausdruck "Inhibierung eines Cytokins zur Verwendung in der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" bezeichnete Cytokin ein Cytokin, das in Verbindung gebracht wird (a) mit dem Einsetzen und/oder der Aufrechterhaltung der T-Zell-Aktivierung und/oder aktivierten T-Zell-vermittelten HIV-Genexpression und/oder -Replikation und/oder (b) mit jedem Problem, das mit einer Cytokin-Krankheit verbunden ist, wie Kachexie oder Muskeldegeneration.
  • Da TNF-β (ebenfalls bekannt als Lymphotoxin) eine enge strukturelle Homologie mit TNF-α (ebenfalls bekannt als Kachektin) hat, und da jedes ähnliche biologische Reaktionen induziert und an den gleichen zellulären Rezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt und werden daher hier kollektiv als "TNF" bezeichnet, wenn nicht spezifisch anders geschildert.
  • Ein neues Mitglied der MAP-Kinase-Familie, alternativ als CSBP, p38 oder RK bezeichnet, wurde unabhängig von verschiedenen Laboratorien identifiziert. Die Aktivierung dieser neuen Proteinkinase über eine duale Phosphorylierung wurde in unterschiedlichen Zellsystemen nach Stimulation mit einem breiten Spektrum von Reizen beobachtet, wie physikochemische Belastung und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder proinflammatorischen Cytokinen, wie Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor. Der Cytokin-Biosynthesehemmer der vorliegenden Erfindung wurde als wirksamer und selektiver Inhibitor der CSBP/p38/RK-Kinaseaktivität bestimmt. Dieser Inhibitor ist hilfreich in der Bestimmung der Signalwegbeteiligung an entzündlichen Reaktionen. Insbesondere kann erstmals ein definitiver Signalübertragungsweg der Wirkung von Lipopolysaccharid in der Cytokinproduktion in Makrophagen zugeschrieben werden. Zusätzlich zu den schon genannten Krankheiten sind ebenfalls eingeschlossen: Behandlung von Schlag, Neurotrauma, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Stauungsherzinsuffizienz, chronisches Nierenversagen, Angiogenese und verwandte Prozesse, wie Krebs, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und Pankreas-b-Zellen, multiple Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis.
  • Der CSBP-Inhibitor wurde anschließend in einer Reihe von Tiermodellen auf antiinflammatorische Aktivität getestet. Modellsysteme wurden gewählt, die relativ unempfindlich gegenüber Cyclooxygenaseinhibitoren waren, um die besonderen Aktivitäten von Cytokin-suppressiven Mitteln aufzudecken, Der Inhibitor wies signifikante Aktivität in vielen solchen Untersuchungen in vivo auf. Am bemerkenswertesten sind seine Wirkung im Kollagen-induzierten Arthritismodell und in der Inhibierung der TNF-Produktion im endotoxischen Schockmodell. In der letzten Untersuchung korrelierte die Reduktion von TNF-Plasmaspiegel mit dem Überleben und Schutz vor endotoxischer Schockbezogener Mortalität. Ebenfalls von großer Bedeutung ist die Verbindungswirksamkeit in der Inhibierung von Knochenresorption in einem Röhrenknochen-Organkultursystem der fötalen Ratte. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406–1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51–61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533–538; Lee et al., (1993), B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149–170.
  • Chronische Krankheiten, die eine unangemessene angiogene Komponente aufweisen, sind verschiedene Okulare Neovaskularisierungen, wie diabetische Retinopathie und Makuladegeneration. Andere chronische Krankheiten, die eine übermäßige oder erhöhte Proliferation des Gefäßsystems aufweisen, sind Tumorwachstum und Metastase, Atherosklerose und gewisse arthritische Zustände. Daher werden CSBP-Kinaseinhibitoren von Nutzen in der Blockierung der angiogenen Komponente dieser Krankheitszustände sein.
  • Der Begriff "übermäßige oder erhöhte Proliferation von Gefäßsystemunangemessener Angiogenese", wie hier verwendet, schließt ein, aber ist nicht beschränkt auf Krankheiten, die durch Hämangiome gekennzeichnet sind, und Augenkrankheiten.
  • Der Begriff "unangemessene Angiogenese", wie hier verwendet, schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf Krankheiten, die durch Vesikelproliferation mit begleitender Gewebeproliferation gekennzeichnet sind, wie sie bei Krebs, Metastase, Arthritis und Atherosklerose auftritt.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist gerichtet auf die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von durch inhalierten Rauch induzierter Atemwegentzündung, Lungen-Chemokinproduktion und -Cytokinproduktion. Die Erfindung kann auf die Behandlung der Atemwegs-induzierten Entzündung gerichtet sein, die aus anderen respiratorischen Störungen folgt, wie virale Infektionen, die Asthma verschlimmern (durch solche Infektionen induziert), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit, Mittelohrentzündung und Sinusitis. Eine in Verbindung mit der rauchbezogenen Atemwegsentzündung behandelte virale Infektion kann ebenfalls mit einer sekundären bakteriellen Infektion verbunden sein, wie Mittelohrentzündung, Sinusitis oder Lungenentzündung.
  • Es wird festgestellt, daß die Entzündung aufgrund von Cytokinen und Chemokinfreisetzung aus der Neutrophilaktivierung und anderen Leukozyten sowie vaskulärer und Atemwegs-Endothelzellaktivierung bestehen kann.
  • Zur Verwendung kann hier die Behandlung die Prophylaxe zur Verwendung in einer Behandlungsgruppe einschließen, die für solche Atemswegentzündung anfällig sein kann. Sie kann ebenfalls das Reduzieren der Symptome, das Lindern der Symptome, das Reduzieren der Schwere, das Reduzieren des Auftretens oder jede andere Veränderung des Zustands des Patientens einschließen, das/die das therapeutische Ergebnis verbessert.
  • Geeignete Patientenpopulationen, für die dies prophylaktisch vorteilhaft sein kann, könnten Feuerwehrleute sein, die routinemäßig Rauch im Verlauf ihrer Aufgaben inhalieren; die Verwendung im Militär und durch Zivilisten im Kriegskontakt.
  • Wie festgestellt wurde, kann Rauch natürlichen Ursprungs, wie aus Pflanzenextrakten, natürlichen Pflanzenprodukten, synthetischem Material, chemisch behandelten natürlichen Materialien oder Naturprodukten, wie Öl und Gas oder anderen fossilen Brennstoffen, innerhalb des Umfangs dieser Erfindung behandelt werden. Geeignet ist die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, mit Zigarettenrauch oder synthetischen Materialien/Verbundwerkstoffen verbunden, wie sie in Feuern auftreten, die mit brennenden Gebäuden oder Häusern verbunden sind.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung, einschließlich Prophylaxe, der hypertussiven Aktivität, die mit einer resultierenden Atemwegsentzündung verbunden ist, und/oder von Husten in einem bedürftigen Säugetier.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von entzündungsgesteigerten hustenbezogenen Störungen in einem Säugetier.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von eosinophiler Bronchitis und chronischem Husten gerichtet.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann ebenfalls in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von eosinophiler Entzündung der Atemwege und von Husten verwendet werden. Die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, ist geeignet für eosinophile Bronchitis (wenn sich dies von Asthma unterscheidet) und für die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von Asthma der Hustenvariante. Diese Störungen können auf die Behandlung der Atemwegs-induzierten Entzündung gerichtet sein, die auf andere respiratorische Störungen folgt, wie virale Infektionen, die Asthma verschlimmern (induziert durch solche Infektionen), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit, Mittelohrentzündung und Sinusitis. Eine virale respiratorische Infektion, die in Verbindung mit Rauch-bezogener Atemwegsentzündung behandelt wird, kann ebenfalls mit einer sekundären bakteriellen Infektion assoziiert sein, wie Mittelohrentzündung, Sinusitis oder Lungenentzündung.
  • Die hypertussiven oder entzündungsgesteigerten, Husten-bezogenen Störungen können entweder ein direktes Ergebnis oder eine Assoziation mit Eosinophilieaktivität sein. Sie können ebenfalls ein Ergebnis der blockierenden Produktion bestimmter Cytokine sein oder damit assoziiert sein, die diese Phänomene vermitteln können.
  • Zur vorliegenden Verwendung kann Behandlung die Prophylaxe zur Verwendung in einer Behandlungsgruppe einschließen, die für eine solche Atemwegsentzündung/oder Husten anfällig sein kann. Sie kann ebenfalls das Reduzieren der Symptome, das Lindern der Symptome, das Reduzieren der Schwere, das Reduzieren des Auftretens oder jede andere Änderung des Zustands des Patienten einschließen, die das therapeutische Ergebnis verbessert.
  • Klinisch stellt sich eosinophile Bronchitis als chronisches Husten und Auswurf-Eosinophilie dar, aber ohne die bei Asthma beobachteten Abnormalitäten der Atemswegsfunktion. Im Gegensatz zu Husten bei Patienten ohne Auswurf-Eosinophilie reagiert der Husten auf entzündungshemmende Therapie, wie inhalierte Kortikosteroide (Niimi et al., "Eosinophilic inflammation in cough variant asthma", European Respiratory Journal, 11(5): 1064–9, (1998)).
  • Patienten mit Asthma der Hustenvariante können ebenfalls die folgenden Kriterien aufweisen: (1) Sie wurden nicht zuvor mit Asthma diagnostiziert; (2) Beschwerden über Husten für zumindest eine Dauer von 3 Wochen; (3) keine Beschwerden von Stenoseatmung, Kurzatmigkeit oder Brustenge; (4) normale Ergebnisse bei ärztlichen Untersuchungen; (5) normale oder beinahe normale Ergebnisse der Spirometrie; (6) Hinweise auf bronchiale Überreaktion bei bronchialem Expositionsprovokationstest; und (7) vorteilhafte Reaktion auf Asthma-Medikationen (Irwin et al., "Interpretation of positive results of a methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant asthma", Archives of Internal Medicine. 157(17): 1981–1987, (1997)).
  • Anders als bei herkömmlichen Antihustenmitteln wie Codein oder Dextromethorphan scheint ein p38-Kinaseinhibitor keine direkte Antihustenaktivität zu besitzen, sondern reduziert die Atemwegseosinophilie und normalisiert den hypertussiven Zustand. Deshalb wird die Verwendung eines p38-Inhibitors den zusätzlichen Husten oder den hypertussiven Zustand zurück auf ein normales Maß reduzieren, das geeignet mit herkömmlichen Mitteln und/oder Therapien soweit angemessen in geeigneter Weise behandelt werden kann. Die Verwendung der p38-Inhibitoren wird die Nachsorge von Patienten erlauben, die Gegenstand einer erhöhten Hustenempfindlichkeit sind, speziell von unproduktivem Husten, aufgrund anderer zugrundeliegender Störungen oder Behandlungen. Diese erhöhte Hustenempfindlichkeit kann durch Verwendung dieser innovativen entzündungshemmenden Therapie moduliert oder verringert werden.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer CSBP-Kinase-vermittelten Krankheit in einem bedürftigen Säugetier, bevorzugt einem Menschen, bereit.
  • Um 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in der Therapie zu verwenden, wird es normalerweise zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis formuliert werden. Diese Erfindung betrifft deshalb ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame, nicht-toxische Menge von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und sie beinhaltende pharmazeutische Zusammensetzungen können zweckmäßig auf jedem der Wege verabreicht werden, die herkömmlich für die Wirkstoffverabreichung verwendet werden, z.B. oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann in herkömmlichen Arzneiformen verabreicht werden, die durch Kombinieren von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann ebenfalls in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können das Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile soweit angemessen für die gewünschte Zubereitung beinhalten. Man wird einsehen, daß die Form und Eigenschaften des pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des wirksamen Bestandteils diktiert werden, mit der er zu kombinieren ist, durch den Verabreichungsweg und andere allgemein bekannte Variablen. Der Träger (die Träger) muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann z.B. entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Exemplarisch für feste Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Exemplarisch für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. In ähnlicher Weise kann der Träger oder Verdünnungsstoff ein allgemein fachbekanntes Zeitverzögerungsmaterial einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs.
  • Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann eingesetzt werden. Falls ein fester Träger verwendet wird, kann daher eine Zubereitung tablettiert werden, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben werden oder in Form einer Pastille. oder Lutschtablette sein. Die Menge von festem Träger wird weithin variieren, aber wird bevorzugt von ca. 25 mg bis ca. 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie eine Ampulle, oder einer nicht-wäßrigen flüssigen Suspension sein.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann topisch verabreicht werden, d.h. durch nicht-systemische Verabreichung. Dies schließt die externe Anwendung von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin auf die Epidermis oder die Backenhöhle und das Einträufeln einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge und die Nase ein, so daß die Verbindung den Blutstrom nicht signifikant betritt. Im Gegensatz dazu bezeichnet die systemische Verabreichung die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Zur topischen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen ein, die zur Durchdringung durch die Haut an den Entzündungsort geeignet sind, wie Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Verabreichung in das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind. Der aktive Bestandteil kann zur topischen Verabreichung von 0,001 bis 10% G/G umfassen, z.B. 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung. Er kann jedoch so viel wie 10% G/G umfassen, aber wird vorzugsweise weniger als 5% G/G umfassen, besonders bevorzugt von 0,1 bis 1% G/G der Formulierung.
  • Erfindungsgemäße Lotionen schließen diejenigen ein, die zur Anwendung auf die Haut oder das Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wäßrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und kann durch Verfahren hergestellt werden, die ähnlich denjenigen zur Herstellung von Tropfen sind. Lotionen und Einreibemittel zur Anwendung auf die Haut können ebenfalls ein Mittel zur Beschleunigung des Trocknens und zur Abkühlung der Haut einschließen, wie einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel wie Glycerin oder ein Öl, wie Rizinusöl oder Erdnußöl.
  • Cremes, Salben oder Pasten gemäß der vorliegenden Erfindung sind halbfeste Formulierungen des aktiven Bestandteils zur äußeren Anwendung. Sie können durch Vermischen des aktiven Bestandteils in fein verteilter oder gepulverter Form allein oder in Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit mit Hilfe geeigneter Maschinen mit einer fettigen oder nicht-fettigen Grundlage hergestellt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe umfassen, wie Hart-, Weich- oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; einen Schleim; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie Mandel-, Mais-, Erdnuß-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate, oder eine Fettsäure, wie Stearin- oder Oleinsäure, zusammen mit einem Alkohol wie Propylenglykol oder ein Makrogel. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel beinhalten, wie ein anionisches, kationisches oder nicht-ionisches Tensid, wie einen Sorbitanester oder ein Polyoxyethylen-Derivat davon. Suspendiermittel wie natürlichen Gummen, Cellulosederivate oder anorganische Stoffe, wie kieselhaltige Kieselerden, und andere Bestandteile, wie Lanolin, können ebenfalls eingeschlossen werden.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Auflösen des aktiven Bestandteils in einer geeigneten wäßrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden und schließen bevorzugt ein oberflächenaktives Mittel ein. Die resultierende Lösung kann dann durch Filtration geklärt und in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann durch Autoklavieren oder Halten für eine halbe Stunde bei 98–100°C sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und in den Behälter durch eine aseptische Technik überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die zum Einschluß in den Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglykol ein.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann parenteral verabreicht werden, d.h. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind allgemein bevorzugt. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden. 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden, d.h. durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung, wie eine Aerosolformulierung oder ein Dosierinhalator, können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden.
  • Für alle Verfahren der hier offenbarten Verwendung für 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin wird das tägliche orale Dosierungsschema bevorzugt von ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein, bevorzugt von ca. 0,2 bis 30 mg/kg, besonders bevorzugt von ca. 0,5 bis 15 mg. Das tägliche parenterale Dosierungsschema wird ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein, bevorzugt von ca. 0,2 bis ca. 30 mg/kg und besonders bevorzugt von ca. 0,5 bis 15 mg/kg. Das tägliche topische Dosierungsschema wird bevorzugt von 0,1 bis 150 mg sein, verabreicht ein- bis viermal, bevorzugt zwei- oder dreimal täglich. Das tägliche Inhalationsdosierungsschema wird bevorzugt von ca. 0,01 bis ca. 1 mg/kg pro Tag sein. Ein Fachmann wird anerkennen, daß die optimale Menge und der optimale Abstand individueller Dosierungen von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenyl thiochinazolin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon durch die Natur und das Ausmaß des behandelten Zustandes, die Form, den Weg und den Ort der Verabreichung und den besonderen behandelten Patienten bestimmt werden, und daß solche Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Ein Fachmann wird ebenfalls einsehen, daß der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Anzahl von Dosen von 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, die pro Tag für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch die Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Tests zur Bestimmung des Behandlungsverlaufes sichergestellt werden kann.
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin kann ebenfalls in Verbindung mit der tierärztlichen Behandlung von anderen Säugetieren als dem Menschen verwendet werden, die der Inhibierung von CSBP/p38 oder der Cytokininhibierung oder -produktion bedürfen. Insbesondere schließen CSBP/p38-vermittelte Krankheiten zur therapeutischen oder prophylaktiven Behandlung in Tieren Krankheitszustände wie die hier im Abschnitt "Behandlungsverfahren" aufgeführten ein, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele für solche Viren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Lentivirus-Infektionen, wie z.B. Infektionen mit dem equinen infektiösen Anämievirus, caprinen Arthritisvirus, Visnavirus oder Maedivirus oder Retrovirusinfektionen, wie z.B., aber nicht beschränkt auf das feline Immundefizienzvirus (FIV), das bovine Immundefizienzvirus oder das canine Immundefizienzvirus oder andere retrovirale Infektionen.
  • Die Erfindung wird jetzt unter Verweis auf die folgenden biologischen Beispiele beschrieben werden.
  • Biologische Beispiele
  • Die Cytokin-inhibierenden Wirkungen der Verbindung der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden in-vitro-Tests bestimmt werden:
    Tests für Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-8 (IL-8) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind allgemein fachbekannt und können in einer Anzahl von Veröffentlichungen und Patenten gefunden werden. Repräsentative geeignete Tests zur vorliegenden Verwendung werden in Adams et al., US-PS 5,593,992 , beschrieben.
  • Interleukin-1 (IL-1)
  • Humane periphere Blutmonozyten werden aus entweder frischen Blutzubereitungen von freiwilligen Spendern oder aus Leukozytenmanschetten aus der Blutbank gemäß dem Verfahren von Colotta et al. isoliert und gereinigt, J. Immunol., 132, 936 (1984). Diese Monozyten (1 × 106) werden in Platten mit 24 Vertiefungen mit einer Konzentration von 1–2 Millionen/ml pro Vertiefung plattiert. Man läßt die Zellen für 2 Stunden anhaften, worauf nicht-adhärente Zellen durch vorsichtiges Spülen entfernt werden. Testverbindungen werden dann zu den Zellen für 1 h vor der Zugabe von Lipopolysaccharid (50 ng/ml) hinzugegeben, und die Kulturen werden bei 37°C für weitere 24 h inkubiert. Am Ende dieses Zeitraums werden die Kulturüberstände entfernt und von Zellen und allen Trümmern geklärt. Die Kulturüberstände werden dann unmittelbar auf biologische IL-1-Aktivität getestet, entweder durch das Verfahren von Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (auf der Basis der Fähigkeit von TL-1 zur Stimulierung einer Interleukin-2-erzeugenden Zelllinie (EL-4) zur Sezenierung von IL-2, in Zusammenarbeit mit dem A23187-Ionophor), oder durch das Verfahren von Lee et al., J. Immuno Therapy, 6(1), 1–12 (1990) (ELISA-Test).
  • In-vivo-TNF-Test:
    • (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243–248 (1993); oder
    • (2) Boehm et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929–3927 (1996).
  • LPS-induzierte TNFα-Produktion in Mäusen und Ratten
  • Zur Auswertung der in-vivo-Inhibierung der LPS-induzierten TNFα-Produktion in Nagetieren wurde sowohl Mäusen als auch Ratten LPS injiziert.
  • Verfahren mit der Maus
  • Männliche Balb/c-Mäuse von Charles River Laboratories werden mit Verbindung oder Träger vorbehandelt (30 Minuten). Nach 30 min Vorbehandlungszeit wird den Mäusen LPS (Lipopolysaccharid aus Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) intraperitoneal mit 25 μg/Maus in 25 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung (pH 7,0) gegeben. zwei Stunden später werden die Mäuse durch CO2-Inhalation getötet, und Blutproben werden durch Ausbluten in heparinisierte Blutabnahmeröhrchen aufgefangen und auf Eis gelagert. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma aufgefangen und bei –20°C bis zum Test auf TNFα durch ELISA gelagert.
  • Verfahren mit der Ratte
  • Männliche Lewis-Ratten von Charles River Laboratories werden zu verschiedenen Zeitpunkten mit Verbindung oder Träger vorbehandelt. Nach einer vorher festgelegten Vorbehandlungszeit wird den Ratten LPS (Lipopolysaccharid aus Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) intraperitoneal mit 3,0 mg/kg gegeben. Die Ratten werden durch CO2-Inhalation getötet, und heparinisiertes Vollblut wird aus jeder Ratte durch Herzpunktion 90 Minuten nach der LPS-Injektion aufgefangen. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma zur Analyse durch ELISA auf TNFα-Spiegel aufgefangen.
  • ELISA-Verfahren
  • TNFα-Spiegel wurden unter Verwendung eines Sandwich-ELISA gemessen, wie beschrieben in Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301–306 (1992), unter Verwendung eines monoklonalen Hamster-antimurin-TNFα (Genzyme, Boston, MA) als Fangantikörper und eines polyklonalen Kaninchen-antimurin-TNFα (Genzyme) als zweiter Antikörper. Zur Detektion wurde ein Peroxidasekonjugierter Ziege-Antikaninchen-Antikörper (Pierce, Rockford, IL) hinzugegeben, gefolgt von einem Substrat für Peroxidase (1 mg/ml Orthophenylendiamin mit 1% Harnstoffperoxid). TNFα-Spiegel in den Plasmaproben aus jedem Tier wurden aus einer Standardkurve berechnet, die mit rekombinatem murinem TNFα (Genzyme) erzeugt wurde.
  • LPS-Stimulierte Cytokinproduktion in humanem Vollblut
  • Test: Testverbindungskonzentrationen wurden mit 10 × Konzentrationen vorbereitet und LPS mit 1 μg/ml vorbereitet (Endkonzentration 50 ng/ml LPS) und in 50 μl Volumina zu 1,5 ml Eppendorf-Röhrchen gegeben. Heparinisiertes humanes Vollblut wurde von gesunden Freiwilligen erhalten und wurde in Eppendorf-Röhrchen gegeben, die Verbindungen und LPS in 0,4 ml Volumina enthielten, und die Röhrchen wurden bei 37°C inkubiert. Im Anschluß an eine 4-stündige Inkubation wurden die Röhrchen mit 5000 U/min für 5 Minuten in einer TOMY-Mikrozentrifuge zentrifugiert, Plasma wurde abgezogen und bei –80°C eingefroren.
  • Cytokinmessung: IL-1 und/oder TNF wurden unter Verwendung einer standardisierten ELISA-Technik quantifiziert. Ein laboreigenes ELISA-Kit wurde zur Detektion von humanem IL-1 und TNF verwendet. Konzentrationen von IL-1 oder TNF wurden aus Standardkurven des entsprechenden Cytokins bestimmt, und IC50-Werte für die Testverbindung (die Konzentration, die 50% der LPS-stimulierten Cytokinproduktion hemmte) wurden durch lineare Regressionsanalyse berechnet.
  • CSBP/p38-Kinase-Test:
  • Dieser Test mißt die CSBP/p38-katalysierte Übertragung von 32P aus [a-32P]ATP auf einen Threoninrest in einem aus epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) stammenden Peptid (T669) mit der folgenden Sequenz: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (Reste 661–681). (Siehe Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49–64).
  • Die Reaktionen wurden in einer Platte mit 96 rundbödigen Vertiefungen (von Corning) in einem 30 ml-Volumen durchgeführt. Die Reaktionen enthielten (als Endkonzentration): 25 mM Hepes, pH 7,5; 8 mM MgCl2; 0,17 mM ATP (das Km[ATp] von p38 (siehe Lee et al., Nature 300, n72, S. 639–746 (Dezember 1994)); 2,5 μCi von [g-32P]ATP; 0,2 mM Natriumorthovanadat; 1 mM DTT; 0,1% BSA; 10% Glycerin; 0,67 mM T669-Peptid; und 2–4 nM hefeexprimiertes, aktiviertes und gereinigtes p38. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von [gamma-32P]Mg/ATP gestartet und für 25 min bei 37°C inkubiert. Inhibitoren (gelöst in DMSO) wurden mit der Reaktionsmischung auf Eis für 30 Minuten vor der Zugabe des [32P]ATP inkubiert. Die DMSO-Endkonzentration betrug 0,16%. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 10 μl 0,3 M Phosphorsäure beendet, und phosphoryliertes Peptid wurde aus den Reaktionen durch Einfangen auf p81-Phosphocellulose-Filtern isoliert. Die Filter wurden mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, und aufgenommenes 32P wurde unter Verwendung eines beta-Szintillationszählers quantifiziert. Unter diesen Bedingungen betrug die spezifische Aktivität von p38 400–450 pmol/pmol Enzym, und die Aktivität war linear für bis zu 2 h Inkubation. Die Kinaseaktivitätswerte wurden nach Subtrahieren von Werten erhalten, die in Abwesenheit von Substrat erzeugt wurden, die 10–15% der Gesamtwerte betrugen.
  • Beispiel 1 und Referenzbeispiele 1 und 2 zeigten eine positive inhibitorische Aktivität mit einem IC50 von < 50 μM in diesem Test oder in einem ähnlichen Bindungstest.
  • Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2-(PGHS-2)-Test
  • Dieser Test beschreibt ein Verfahren zur Bestimmung der inhibitorischen Wirkungen auf die humane PGHS-2-Proteinexpression in LPS-stimulierten humanen Monozyten. Ein geeigneter Test zur PGHS-2-Proteinexpression kann in einer Anzahl von Veröffentlichungen gefunden werden, einschließlich US-PS 5,593,992 .
  • TNF-α im traumatischen Hirnverletzungstest
  • Dieser Test sieht die Untersuchung der Expression von Tumornekrosefaktor-mRNA in spezifischen Hirnregionen vor, die experimentell induzierter lateraler traumatischer Fluidperkussions-Hirnverletzung (TBI) in Ratten folgt. Da TNF-α den Nervenwachstumsfaktor (NGF) induzieren und die Freisetzung anderer Cytokine aus aktivieren Astrozyten stimulieren kann, spielt diese posttraumatische Veränderung der Genexpression von TNF-α eine wichtige Rolle sowohl in der akuten als auch in der regenerativen Reaktion auf ZNS-Trauma. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden.
  • ZNS-Verletzungsmodell für IL-b-mRNA
  • Dieser Test charakterisiert die regionale Expression von Interleukin-1β-(Il-1β)-mRNA in spezifischen Hirnregionen nach experimenteller lateraler traumatischer Fluidperkussions-Hirnverletzung (TBI) in Ratten. Ergebnisse aus diesen Tests deuten darauf hin, daß im Anschluß an TBI die temporale Expression von IL-1β-mRNA regional in spezifischen Hirnregionen stimuliert wird. Diese regionalen Veränderungen der Cytokine, wie IL-1β, spielen eine Rolle in den posttraumatischen pathologischen oder regenerativen Folgen von Hirnverletzung. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden.
  • Angiogenese-Test
  • In WO 97/32583 wird ein Test zur Bestimmung der inflammatorischen Angiogenese beschrieben, der verwendet werden kann, um zu zeigen, daß die Cytokininhibierung die Gewebezerstörung von übermäßiger oder unangemessener Proliferation von Blutgefäßen anhalten kann.
  • Rhinovirus-Verfahren
  • Zelllinien, Rhinovirus Serotyp 39 und Grippevirus A/PR/8/34 wurden von der American Type Culture Collection (ATCC) käuflich erworben. BEAS-2B-Zellen wurden gemäß den von ATCC bereitgestellten Anweisungen unter Verwendung von BEGM (bronchiales Epithelialwachstumsmedium), erworben von Clonetics Corp., kultiviert. HELA-Zellkulturen, die zur Detektion und Titration von Virus verwendet werden, werden in minimalem essentiellem Eagle-Medium gehalten, das 10% fötales Kälberserum, 2 mM l-Glutamin und 10 mM HEPES-Puffer (MEM) enthält.
  • Eine Modifikation des von Subauste et al. angegebenen Verfahrens (siehe oben) zur in-vitro-Infektion von humanen bronchialen Epithelzellen mit Rhinovirus wird in diesen Untersuchungen verwendet. BEAS-2B-Zellen (2 × 105/Vertiefung) werden in collagenbeschichteten Vertiefungen für 24 Stunden vor der Infektion mit Rhinovirus kultiviert. Rhinovirus Serotyp 39 wird zu Zellkulturen für 1 Stunde Inkubation bei 34°C hinzugegeben, worauf das Inokulum gegen frisches Medium ausgetauscht wird und die Kulturen für weitere 72 Stunden bei 34°C inkubiert werden. Überstände werden 72 Stunden nach der Infektion aufgefangen und auf Cytokinproteinkonzentration durch ELISA unter Verwendung handelsüblicher Kits (R&D Systems) getestet. Die Virusausbeute wird ebenfalls aus Kulturüberständen unter Verwendung eines Mikrotitrationstests in HELA-Zellkulturen bestimmt (Subauste et al., siehe oben, 1995). In mit p38-Kinase-Inhibitoren behandelten Kulturen wird Wirkstoff 30 Minuten vor der Infektion hinzugegeben. Vorratslösungen von Verbindungen werden in DMSO zubereitet (10 mM Wirkstoff) und bei –20°C gelagert.
  • Zur Detektion von p38-Kinase werden die Kulturen in Grundmedien ohne Wachstumsfaktoren und Additive inkubiert, um endogene Spiegel von aktivierter p38-Kinase zu reduzieren. Die Zellen werden zu verschiedenen Zeitpunkten nach Zugabe von Rhinovirus geerntet. Die Detektion von Tyrosinphosphorylierter p38-Kinase durch Immunoblot wird durch ein handelsübliches Kit analysiert und wird gemäß den Herstelleranweisungen durchgeführt (PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit: New England BioLabs Inc.).
  • In einigen Experimenten können BEAS-2B-Zellen mit Grippevirus (Stamm A/PR/8/34) anstelle von Rhinovirus infiziert werden. Kulturüberstand wird 48 und 72 Stunden nach der Infektion geerntet und durch ELISA auf Cytokin wie oben beschrieben untersucht.
  • Zellen und Virus: Grippe A/PR/8/34 Untertyp H1N1 (VR-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD) wird im Harnsack von 10 Tage alten Hühnereiern gezüchtet. Im Anschluß an Inkubation bei 37°C und Kühlung für 2 1/2 Stunden bei 4°C wird Harnsackflüssigkeit geerntet, gesammelt und zentrifugiert (1000 U/min; 15 min; 4°C), um Zellen zu entfernen. Überstand wird in Teilmengen aufgeteilt und bei –70°C gelagert. Der Titer der Vorratskultur von Virus beträgt 1,0 × 1010 gewebekulturinfektiöse Dosen/ml (TCID50).
  • Inokulationsverfahren: Vier sechs Wochen alte weibliche Balb/cAnNcrlBr-Mäuse werden von Charles River, Raleigh, NC erhalten. Die Tiere werden intranasal infiziert. Die Mäuse werden durch intraperitoneale Injektion von Ketamin (40 mg/kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, IA) und Xylazin (5 mg/kg; Miles, Shawnee Mission, KS) anästhesiert und dann mit 100 TCID50 von PR8, verdünnt in PBS in 20 μl, inokuliert. Die Tiere werden täglich auf Anzeichen von Infektion beobachtet.
  • Virustitration: Zu verschiedenen Zeiten nach der Infektion werden Tiere getötet und die Lungen aseptisch geerntet. Gewebe werden in Fläschchen homogenisiert, die 1 μm Glasperlen (Biospec Products, Barlesville, OK) und 1 ml von essentiellem Eagle-Minimalmedium enthalten. Zelltrümmer werden durch Zentrifugieren mit 1000 U/min für 15 min bei 4°C geklärt, und Überstände werden seriell auf Madin-Darby-Hundenieren-(MDCK)-Zellen verdünnt. Nach 5 Tagen Inkubation bei 37°C (5% CO2) werden 50 μl von 0,5% roten Blutkörperchen vom Huhn pro Vertiefung zugegeben, und die Agglutination wird nach 1 h bei Raumtemperatur ausgelesen. Der Virustiter wird als 50% gewebekulturinfektiöse Dosis (TCID50) ausgedrückt, berechnet durch logistische Regression.
  • ELISA: Cytokinspiegel werden durch quantitatives ELISA unter Verwendung handelsüblicher Kits gemessen. Ohrenproben werden unter Verwendung eines Gewebehäckslers in PBS homogenisiert. Zelltrümmer werden durch Zentrifugieren mit 14000 U/min für 5 Minuten geklärt. Die Cytokinkonzentrationen und Grenzwerte werden wie vom Hersteller beschrieben bestimmt; IL-6, IFN-γ und KC (R&D Systems, Minneapolis, MN).
  • Myeloperoxidasetest: Myeloperoxidase-(MPO)-Aktivität wird kinetisch wie von Bradley et al. (1982) beschrieben bestimmt. Kurz gesagt werden Kaninchen-Hornhäute in Hexadecyltrimethylammoniumbromid (HTAB) (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo) homogenisiert, das in 0,5 M Kaliumphosphatpuffer (J. T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ) gelöst ist. Im Anschluß an die Homogenisierung werden die Proben dreimal einer Gefrier-Auftau-Ultraschall-Behandlung unterworfen (Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, IL). Die Suspensionen werden dann durch Zentrifugieren mit 12.500 × g für 15 Minuten bei 4°C geklärt. Die enzymatische MPO-Aktivität wird durch kolorimetrische Extinktionsveränderung während einer Reaktion von o-Dianisidindihydrochlorid (ODI) 0,175 mg/ml (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo) mit 0,0002% Wasserstoffperoxid (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo) bestimmt. Die Messungen werden unter Verwendung eines Beckman Du 640-Spektrophotometers (Fullerton, CA) durchgeführt, das mit einer Temperatursteuereinrichtung ausgerüstet ist. 50 μl zu testendes Material werden zu 950 μl ODI gegeben, und die Extinktionsveränderung wird bei einer Wellenlänge von 460 nm für 2 Minuten bei 25°C gemessen.
  • Ganzkörper-Plethysmographie: Mit Grippevirus infizierte Mäuse werden in einen Ganzkörper-Plethysmographkasten mit einen Innenvolumen von ca. 350 ml gesetzt. Ein gerichteter Luftstrom von 1 l/min wird an den Kasten angelegt, und Flußveränderungen werden mit einem Buxco XA-Datenaufzeichnungs- und respiratorischen Analysesystem (Buxco Electronics, Sharon, CT) gemessen und aufgezeichnet. Man läßt die Tiere sich an den Plethysmographiekasten für 2 min anpassen, bevor die Luftflußdaten aufgezeichnet werden. Die Atemwegsmessungen werden als Penh ("enhanced pause", verlängerte Pause), berechnet. Penh wurde zuvor als ein Index für die Atemwegsobstruktion gezeigt und korreliert mit einem erhöhten intrapleuralen Druck. Der Algorithmus für die Penh-Berechnung lautet wie folgt: Penh = [(Ausatmungszeit/Relaxationszeit) – 1] × (Spitzenausatmungs fluß/Spitzeneinatmungsfluß), wobei die Relaxationszeit die Zeit ist, die für die Ausatmung von 70% des Atemzugvolumens erforderlich ist.
  • Bestimmung der arteriellen Sauerstoffsättigung: Ein tierärztliches mobiles Nonin-Pulsoximeter 8500 V mit Zungensensor (Nonin Medical, Inc., Plymouth, MN) wird zur Bestimmung der täglichen arteriellen Sauerstoffsättigung %SpO2 wie beschrieben verwendet (Sidwell et al., 1992, Antimicrobial Agents and Chemotherapie 36: 473–476).
  • Ergebnisse:
  • Inhibierung der Cytokinproduktion durch spezifische Inhibitoren von p38-MAP-Kinase:
  • Übereinstimmend mit veröffentlichten Berichten werden IL-6, IL-8 und GM-CSF 72 Stunden nach der Infektion von BEAS-2B-Zellen mit Rhinovirus-39 nachgewiesen (Multiplizität der Infektion; MOI 1,0) (1). Die Produktion von IL-6, IL-8 und GM-CSF wird nicht durch IL-1 oder TNF vermittelt, das als Reaktion auf eine Rhinovirusinfektion erzeugt wird, da die Zugabe von neutralisierenden Antikörpern für IL-1 und TNF zu den infizierten Kulturen nicht die produzierte Menge von IL-6, IL-8 oder GM-CSF reduzierte (nicht gezeigt). Die produktive Infektion von Zellen wird durch Titern infektiöser Überstände aus BEAS-2B-Zellen auf HELA-Monoschichten bestätigt. Es gibt eine niedrige, aber konsistente Replikation von Virus während des 72-stündigen Kulturzeitraums, die zu einer 1,22 ± 0,3log10 TCID50-Zunahme gegenüber dem anfänglichen Eingangsinokulum führt (n = 6 Experimente).
  • Zur Untersuchung der Rolle der p38-Kinase-Signalleitung in der Rhinovirus-induzierten Cytokinproduktion durch Epithelzellen können spezifische p38-Kinase-Inhibitoren auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Cytokinproduktion in den Rhinovirus-infizierten BEAS-2B-Zellkulturen getestet werden.
  • Weitere Daten über dieses Verfahren können in der am 15. September 2000 eingereichten PCT-Anmeldung US00/25386 gefunden werden.
  • Aktivierung von p38-Kinase durch Rhinovirusinfektion:
  • Die Gegenwart von Tyrosin-phosphorylierter p38-Kinase wird durch Immunoblot zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Zugabe von Virus zu BEAS-2B-Kulturen gemessen. Die Rhinovirusinfektion von BEAS-2B-Zellen führt zu einer Zunahme von phosphorylierter p38-Kinase, die sowohl dosis- als auch zeitabhängig war. Die Zunahme von phosphorylierter p38-Kinase ist ersichtlich 15 Minuten nach dem Kontakt mit Rhinovirus-39 (MOI 10), schien 30 Minuten nach der Zugabe von Virus einen Spitzenwert zu erreichen, und blieb 60 Minuten nach der Infektion erhöht (3). Zusätzlich war die Rhinovirus-induzierte Tyrosinphosphorylierung von p38-Kinase dosisabhängig. Wenn Zellen in Abwesenheit von Virus kultiviert werden, gab es keine Zunahme der Menge der Tyrosinphosphorylierung von p38-Kinase zu einem der untersuchten Zeitpunkte. Gesamtspiegel von p38-Kinaseprotein waren vergleichbar zwischen allen Gruppen, was darauf hinweist, daß die Virusinfektion eine Phosphorylierung von p38-Kinase ohne de novo-Synthese von Protein verursacht.
  • Wirkungen auf in-vitro-Grippevirusinfektion:
  • Kontakt von BEAS-2B-Zellen mit Grippevirus (A/PR/8/34; MOI 1,0) führt ebenfalls zur Darstellung von IL-8 und IL-6 gemäß Messung 48–72 Stunden nach der Infektion, obwohl die sezernierten Proteinspiegel niedriger als diejenigen sind, die bei einer Rhinovirusinfektion erhalten werden.
  • Zigarettenrauchkontaktmodell
  • Ein murines Modell der Zigarettenrauchinhalation wurde entwickelt, um eine Beziehung mit dem Leukozytenhandel und der Chemokin- und Cytokinproduktion in der Lunge zu ermitteln. Balb/c-Mäuse werden Rauch, der aus gewerblichen Zigaretten ohne Filter erzeugt wird, für eine spezifizierte Zeitdauer ausgesetzt, und Proben werden zu verschiedenen Zeiten während der Nachkontaktzeit erhalten. Dieses Modell wird in größerem Detail wie nachfolgend gezeigt dargestellt, im Gegensatz zu anderen fachbekannten Rauchextraktmodellen.
  • Ein Modell des Zigarettenrauchkontakts in der Maus wird aufgestellt, in dem Mäuse zu sechst in eine kleine Dosierungskammer aus Plexiglas für Tiere gesetzt werden, die an eine Peristaltikpumpe angeschlossen ist, deren Ansaugöffnung mit einem Halter für eine gewerbliche Zigarette ohne Filter (Lucky StrikeTM) verbunden ist. Neben frischer Luft wird Rauch in die Kammer übertragen, bis die Zigarette verbraucht ist (ca. 5 Minuten). Unterschiedliche Anzahlen von Zigaretten (2–4 pro Tag, 2–3 h entfernt) werden für 1–3 aufeinanderfolgende Tage verwendet. Die Tiere werden durch Pentobarbitalüberdosis ca. 18 Stunden nach dem letzten Kontakt getötet. Eine Bronchoalveolare Spülung mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung wird für die Zählung inflammatorischer Zellen durchgeführt, und BAL-Teilmengen und Lungen werden für die Cytokinanalyse eingefroren. Der Rauchkontakt führt zu einer Zeit- und Zigarettenanzahl-abhängigen Zunahme der Atemwegsneutrophile und des Chemokin-(KC)- und Cytokin-(IL-6)-Gehalts in der Lunge.
  • Zur Auswertung der Rolle eines p38-MAP-Kinase-Inhibitors in dieser inflammatorischen Reaktion werden die Mäuse mit einem p38-Kinase-Inhibitor mit ca. 30 mg/kg, p.o., zweimal täglich behandelt. Die Reduktion der Lungenspiegel von KC (ein murines Homolog von IL-8) werden einen Tag nach dem Kontakt (vor der Neutrophilie) bewertet, und abgeschwächte Atemwegsneutrophilie und Lungen-IL-6-Spiegel werden nach 3 Tagen Zigarettenkontakt bewertet.
  • Hypertussive Hustenmodelle
  • Nachfolgend beschrieben wird ein Beispiel dafür, wie die Brauchbarkeit von p38-Inhibitoren in der Behandlung von hypertussiven Störungen oder entzündungsgesteigertem Husten bestimmt wird.
  • Die gerichtete antitussive Aktivität der betreffenden Verbindung wird zuerst durch einen 10- bis 30-minütigen Vorbehandlungszeitraum durch intraperitoneale Injektion oder einen 1-stündigen Vorbehandlungszeitraum zur oralen Verabreichung bewertet. Die Tiere (Meerschweinchen) werden dann einer inhalierten Zitronensäure-induzierten Hustenexposition unterworfen. Das Zitronensäure-induzierte Hustenmodell ist in 2 gezeigt.
  • Die Wirkungen der Verbindung auf die hypertussive Reaktion, die 72 Stunden nach dem Aerosolkontakt auf Antigen- oder LTD4-Kontakt folgt, werden bewertet. Die Behandlung der Tiere erfolgt mit dem Wirkstoff vor und/oder nach dem Antigen- oder LTD4-Kontakt, aber nicht am Tag der Zitronensäureexposition. Das Antigen- oder LTD4-induzierte hypertussive Modell ist in 3 gezeigt.
  • Die Wirkungen von bekannten Antihustenmitteln, Dextromethorphan und Codein, auf den Zitronensäure-induzierten Husten im Meerschweinchen sind in 4 gezeigt.
  • Die Inhalation von Zitronensäure (CA; 0,4% für 1 Minute) induziert 11 bis 15 Hustenereignisse während des Kontakts und des 12-minütigen Überwachungszeitraums in Meerschweinchen bei Bewußtsein. Der Kontakt von sensibilisierten Tieren mit inhaliertem Ovalbumin führte zu einem hypertussiven Zustand (50–80% Zunahme des Auftretens von CA-induziertem Husten) für mehrere Tage, was positiv mit der durch bronchoalveolare Spülung bestimmten Atemwegseosinophilie korrelierte.
  • In ähnlicher Weise erhöht die Inhalation von LTD4 (10 μg/ml für 1 Minute) das Auftreten von Husten und Atemwegseosinophile 72 Stunden nach dem Kontakt.
  • Synthesebeispiele
  • Die Erfindung wird jetzt unter Verweis auf die folgenden Beispiele beschrieben. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, alle Lösungsmittel sind von der höchsten verfügbaren Reinheit, und alle Reaktionen werden unter wasserfreien Bedingungen in einer Argonatmosphäre durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius (°C). Massenspektren wurden an einem VG-Zab-Massenspektrometer unter Verwendung von Fast Atom Bombardment oder an einem Micromass-Massenspektrometer mit Elektrosprayionisation im positivem Ionenmodus unter Verwendung von 95:5 CH3CN/CH3OH mit 1% Ameisensäure als Trägerlösungsmittel durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. 1H-NMR-Spektren (nachfolgend "NMR") wurden bei 250 MHz unter eines Verwendung eines Bruker AM 250- oder AM 400-Spektrometers aufgezeichnet. Die angegebenen Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, und br zeigt ein breites Signal. Ges. zeigt eine gesättigte Lösung an, äq. zeigt den Anteil eines molaren Äquivalents von Reagens relativ zum Hauptreagens an.
  • Flash-Chromatographie wird über Merck-Kieselgel 60 (230–400 mesh) durchgeführt.
  • BEISPIEL 1
  • 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin
  • a) 5-Nitro-2-phenylaminobenzonitril
  • 2-Chlor-5-nitrobenzonitril (Aldrich) (3,64 Gramm (nachfolgend "g")), 20 Millimol (nachfolgende "mmol")), Anilin (2 Milliliter (nachfolgend "ml"), 22 mmol), N-Methylpyrrolidin (10 ml) und Diisopropylethylamin (4 ml) wurden kombiniert und unter Ar für 18 Stunden (nachfolgend "h") auf 120° erwärmt, abgekühlt, in EtOAc (150 ml) gegossen, mit H2O (3 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigem (nachfolgend "ges. aq.") NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), auf konzentriert und der Rückstand mit Hexan verrieben, filtriert und der Feststoff mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 4,23 g (88%) der Titelverbindung als hellgrünen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400) MHz, δ: 8,45 (fein aufgespaltenes Dublett, 1), 8,19 (dd, 1), 7,48 (m, 3), 7,28 (d, 2), 7,06 (d, 1), 6,96 (br s, 1).
  • b) 5-Amino-2-phenylaminobenzonitril
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Beispiel (3,21 g, 13,4 mmol), MeOH (200 ml) und 5% sulfidiertes Platin (200 mg) wurden unter einem H2-Ballon für 6 h gerührt, filtriert und auf konzentriert, um 2,80 g (100%) der Titelverbindung als braunen Feststoff zu liefern.
    ES+ MS m/z = 210 (MH+),
  • c) 2-Phenylamino-5-phenylsulfanylbenzonitril
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,523 g, 2,5 mmol) wurde mit 48%igem HBF4 (2 ml) und H2O (2 ml) kombiniert, die Mischung wurde auf 4° abgekühlt, und dann wurde NaNO2 (0,173 g, 2,5 mmol) in H2O (2,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung verdunkelte sich. Gerührt auf einem Eisbad für 20 min und filtriert wurde der Feststoff im Vakuum getrocknet und dann unter eine Ar-Atmosphäre gestellt, in DMSO (5 ml) gelöst, das zuvor mit einem Strom von Ar sauerstofffrei gemacht worden war, um Lösung A zu liefern, die das 3-Cyano-4-phenylamino-benzoldiazoniumfluoroborat enthielt.
  • In einem zweiten Kolben wurde Ar durch DMSO (10 ml) für 10 min geblasen, und dann wurde Thiophenol (1,1 ml, 10 mmol) unter fortgesetztem Hindurchblasen von Ar in die Lösung hinzugegeben. Nach 10 min wurde der Ar-Strom entfernt, und die Lösung wurde unter einer Ar-Atmosphäre gehalten, und 60%iges NaH (0,36 g, 9 mmol) wurde in einer Portion hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 min zur Bildung des Thiolats gerührt. Lösung A wurde in einer Portion zum Thiolat hinzugegeben, und die Mischung wurde für 16 h gerührt und mit EtOAc verdünnt, und die organische Phase wurde mit H2O, ges. aq. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert, an ca. 10 g Kieselerde voradsorbiert und über weiteren 100 g Kieselerde mit 0–10% EtOAc in Hexan chromatographiert, um 173 mg der Titelverbindung zu liefern.
    ES+ MS m/z = 303 (MH+).
  • d) 1-Aminomethyl-2-phenylamino-5-phenylsulfanylbenzol
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,138 g, 0,46 mmol) und 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Et2O (1 ml, 1 mmol) wurden kombiniert und zum Et2O-Rückfluß für 30 min erwärmt, auf 23° abgekühlt, in eiskaltes H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Das EtOAc wurde mit H2O und ges. aq. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um das Zielmolekül als dickes hellgrünes Öl zu liefern.
    ES+ MS m/z = 307 (MH+).
  • e) 1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin
  • Das gesamte Produkt des vorhergehenden Beispiels, Carbonyldiimidazol (90 mg, 0,552 mmol) und THF wurden zusammen aufgelöst und für 3 Tage gerührt, aufkonzentriert und an Umkehrphasen-HPLC chromatographiert, um 35 mg (23% aus dem Produkt aus Beispiel 1c) zu liefern.
    ES+ MS m/z = 333 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-oxo-3,4-dihydro-6-(4-fluorphenyl)thiochinazolin
  • a) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-nitrobenzonitril
  • 2,6-Dichloranilin (2,84 g, 17,5 mmol) wurde in DMSO (5 ml) gelöst, und 60%iges NaH (0,60 g, 15 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 30 min gerührt, und dann wurde 2-Chlor-5-nitrobenzonitril (0,91 g, 5,0 mmol) in DMSO (5 ml) hinzugegeben. Die Reaktion verdunkelte sich und erwärmte sich auf 50°. Nach Abkühlen auf 23° wurde die Reaktion mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit H2O (3 ×) und ges. aq. NaCl gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um 1,45 g (94%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbenes Pulver zu liefern.
    1H-NMR (400) MHz, δ: 8,49 (fein aufgespaltenes Dublett, 1), 8,20 (dd, 1), 7,51 (d, 2), 7,34 (d, 2), 6,41 (d, 1).
  • b) 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)benzonitril
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (1,0 g, 3,25 mmol), CH3OH (100 ml) und 5% sulfidiertes Pt, 5 Gew.-% auf Kohlenstoff (100 mg) wurden kombiniert, und die Mischung wurde unter einem H2-Ballon für 3 h gerührt, und dann wurde die Mischung mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Filterkissen wurde mit 1:1 CH2Cl2 und CH3OH (50 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, um 0,783 g (86%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu liefern.
    1H-NMR (400) MHz, δ: 7,41 (d, 2), 7,17 (t, 1), 6,97 (fein aufgespaltenes Dublett, 1), 6,85 (m, 1), 6,38 (d, 1).
  • c) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-(4-fluorphenylsulfanyl)benzonitril
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,556 g, 2,0 mmol) wurde mit 48%igem HBF4 (75 ml) und H2O (75 ml) kombiniert, die Mischung wurde auf 4° abgekühlt, und dann wurde NaNO2 (0,173 g, 2,5 mmol) in H2O (2,0 ml) hinzugegeben, und die Mischung verdunkelte sich. Gerührt auf einem Eisbad für 20 min und filtriert wurde der Feststoff im Vakuum für 16 h getrocknet, um 0,577 g eines trockenen Pulvers zu liefern, das unter eine Ar-Atmosphäre gesetzt wurde, gelöst in DMSO (10 ml), das zuvor mit einem Strom von Ar sauerstofffrei gemacht worden war, um Lösung A zu liefern, die 3-Cyano-4-(2,6-dichlorphenylamino)benzoldiazoniumfluoroborat enthielt.
  • In einem zweiten Kolben wurde Ar durch DMSO (10 ml) geblasen, und dann wurde 4-Fluorthiophenol (1,1 ml, 10 mmol) unter fortgesetztem Hindurchblasen von Ar in die Lösung hinzugegeben. Nach 10 min wurde der Ar-Strom entfernt, und die Lösung wurde unter einer Ar-Atmosphäre gehalten, und 60%iges NaH (0,36 g, 9 mmol) wurde in einer Portion hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 min zur Bildung des Thiolats gerührt. Lösung A wurde in einer Portion zum Thiolat hinzugegeben, und die Mischung wurde für 16 h gerührt, mit EtOAc verdünnt, und die organische Phase wurde mit H2O und ges. aq. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert, an ca. 10 g Kieselerde voradsorbiert und über weiteren 100 g Kieselerde mit 0–10% EtOAc in Hexan chromatographiert, um 156 mg der Titelverbindung zu liefern.
    ES+ MS m/z = 389 (MH+).
  • d) 1-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-aminomethyl-4-(4-fluorphenylsulfanyl)benzol
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,140 g, 0,36 mmol) und 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Et2O (1 ml, 1 mmol) wurden kombiniert und zum Et2O-Rückfluß für 30 min erwärmt, auf 23° abgekühlt, in eiskaltes H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Das EtOAc wurde mit H2O und ges. aq. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um 117 mg des Zielmoleküls als Öl zu liefern.
    ES+ MS m/z = 393 (MH+).
  • e) 1-1-(2,6-Dichlorphenyl)-6-(4-fluorphenylsulfanyl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (117 mg, 0,30 mmol) wurde in Toluol (4 ml) und einer 20 eigen Lösung aus Phosgen in Toluol (2 ml) gelöst. Pyridin (2 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion erwärmt, und es bildete sich ein Niederschlag. Die Mischung wurde mit weiterem Toluol (10 ml) verdünnt und für 5 min gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc (75 ml) verdünnt und die organische Phase wurde mit 10% aq. NaOH, H2O und ges. aq. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert und durch eine 5 g-Varian-Kieselgelsäule mit 1% CH3OH in CH2Cl2 filtriert, um 64 mg eines braunen Schaums zu liefern. Eine weitere Reinigung wurde durch Umkehrphasen-Chromatographie erreicht, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu liefern.
    ES+ MS m/z = 419 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 2
  • 1-(2,6-Dichlorphenyl)-6-(2,4-difluorphenylsulfanyl)-3,4-dihydro-1-H-chinazolin-2-on
  • a) 5-(2,4-Di-fluorphenylsulfanyl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)benzonitril
  • 3-Cyano-4-(2,6-dichlorphenylamino)-benzoldiazoniumfluoroborat, hergestellt wie in Beispiel 2c beschrieben, wurde mit dem Natriumthiolat von 2,4-Difluorthiophenol, hergestellt wie in Beispiel 2c beschrieben, umgesetzt, außer daß 2,4-Difluorthiophenol im vorliegen Beispiel das Mercaptan war, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu liefern.
    ES+ MS m/z = 407 (MH+).
  • b) 1-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-aminomethyl-4-(2,4-difluorphenylsulfanyl)benzol
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,204 g, 0,52 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst, und 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Et2O wurde hinzugetropft, und dann wurde die resultierende Lösung für 5 min zum Rückfluß der Lösungsmittelmischung erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, vorsichtig mit EtOAc verdünnt, und die organische Phase wurde mit 10% aq. NaOH, H2O und ges. aq. NaCl gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um 0,212 g eines gummiartigen Feststoffs zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Elution aus einer Kieselerdesäule mit CH2Cl2 gereinigt.
    ES+ MS m/z = 411 (MH+).
  • c) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-6-(2,4-difluorphenylsulfanyl)-3,4-dihydro-1-H-chinazolin-2-on
  • Das Produkt des vorhergehenden Beispiels wurde mit Phosgen durch das Verfahren aus Beispiel 2(e) cyclisiert, um die Titelverbindung als weißes Pulver nach Umkehrphasen-Chromatographie zu liefern.
    ES+ LC MS m/z = 437 (MH+) (> 97%).

Claims (7)

1-Phenyl-2-oxo-3,4-dihydro-6-phenylthiochinazolin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der (a) Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelten Krankheit in einem Säugetier oder (b) Behandlung von Erkältung oder respiratorischer viraler Infektion, die durch humanes Rhinovirus (HRV), andere Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Respiratory Syncytial Virus oder Adenovirus in einem Menschen verursacht wird oder (c) Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von rauchinduzierter Atemwegsentzündung in einem Menschen oder (d) Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von entzündungsgesteigertem Husten in einem Säugetier umfaßt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren das Umsetzen der Verbindung der Formel:
Figure 00390001
mit einem geeigneten Reduktionsmittel und Cyclisierungsmittel umfaßt, das ausreichend zur Bereitstellung eines Ringschlusses ist, um die Verbindung gemäß Anspruch 1 zu liefern.
Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid (LAH) ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Cyclisierungsmittel Carbonyldiimidazol, Phosgen, Triphosgen oder andere geeignet aktivierte Derivate der Kohlensäure ist.
Verwendung der Verbindung gemäß 1 in der Herstellung eines Medikaments zur (a) Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelten Krankheit in einem Säugetier oder (b) Behandlung von Erkältung oder respiratorischer viraler Infektion, die durch humanes Rhinovirus (HRV), andere Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Respiratory Syncytial Virus oder Adenovirus in einem Menschen verursacht wird, oder (c) Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von rauchinduzierter Atemwegsentzündung in einem Menschen oder (d) Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von entzündungsgesteigertem Husten in einem Säugetier.
DE60020595T 1999-11-23 2000-11-21 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren Expired - Lifetime DE60020595T2 (de)

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