DE60315826T2 - Neue verbindungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Gruppe von 2,4,8-trisubstituierten 8H-Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung im Behandeln von CSBP/p38-Kinase-vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in solch einer Therapie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Intrazelluläre Signaltransduktion ist das Mittel, durch das Zellen auf extrazelluläre Stimuli reagieren. Ungeachtet der Natur des Zelloberflächenrezeptors (z.B. Proteintyrosinkinase- oder 7-Transmembran-G-Protein gekoppelter Rezeptor) sind es Proteinkinasen und Phosphatasen zusammen mit Phospholipasen, die die essentielle Maschinerie konstituieren, durch die das Signal innerhalb der Zelle weiter übertragen wird [Marshall. J. C. Cell, 80, 179–278 (1995)]. Proteinkinasen können in fünf Klassen eingeteilt werden, wobei Tyrosinkinasen und Serin/Threoninkinasen die zwei Hauptklassen sind, abhängig davon, ob das Enzym sein(e) Substrat(e) an spezifischen Tyrosin- oder Serin/Threonin-Resten phosphoryliert [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) S. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; Hrsg., Vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
  • Für die meisten biologischen Antworten sind mehrere intrazelluläre Kinasen beteiligt, und eine individuelle Kinase kann an mehr als an einem Signalereignis beteiligt sein. Diese Kinasen sind oft zytosolisch und können in den Nucleus oder an Ribosome translozieren, wo sie transkriptionelle beziehungsweise translationelle Ereignisse beeinflussen können. Die Beteiligung von Kinasen an der transkriptionellen Kontrolle wird zur Zeit viel besser verstanden als ihr Effekt auf die Translation, wie durch die Untersuchungen zur Wachstumsfaktor-induzierten Signaltransduktion, an der die MAP/ERK-Kinase beteiligt ist, veranschaulicht [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. und Krebs, E. G. FASER J., 726–735 (1995)].
  • Während viele Signalwege Teil der Zellhomöostase sind, werden zahlreiche Cytokine (z.B. IL-1 und TNF) und bestimmte andere Entzündungsvermittler (z.B. COX-2 und iNOS) nur als eine Antwort auf Streß-Signale, wie z.B. bakterielles Lipopolysaccharid (LPS), erzeugt. Die ersten Anzeichen, die darauf hinwiesen, daß der Signaltransduktionsweg, der zu einer LPS-induzierten Cytokin-Biosynthese führt, Proteinkinasen einbezieht, kamen durch Untersuchungen von Weinstein [Weinstein et al., J. Immunol. 151, 3829 (1993)], jedoch wurden die daran beteiligten spezifischen Proteinkinasen nicht identifiziert. Von einem gleichen Blickwinkel aus arbeitend, identifizierte Han [Han et al., Science 265, 808 (1994)] murines p38 als eine Kinase, die als Antwort auf LPS Tyrosin-phosphoryliert wird. Ein definitiver Beweis für die Beteiligung der p38-Kinase im LPS-stimulierten Signaltransduktionsweg, der zur Einleitung der pro-entzündlichen Cytokin-Biosynthese führt, wurde durch die unabhängige Entdeckung der p38-Kinase als das molekulare Ziel für eine neue Klasse von entzündungshemmenden Mitteln durch Lee bereitgestellt [Lee et al., Nature, 372, 739 (1994)]. Die Entdeckung von p38 (durch Lee als CSBP 1 und 2 bezeichnet) stellte einen Wirkungsmechanismus einer Klasse von entzündungshemmenden Verbindungen bereit, für die SK&F 86002 das prototypische Beispiel war. Diese Verbindungen inhibierten die IL-1 und TNF-Synthese in menschlichen Monozyten bei Konzentrationen im unteren μM-Bereich [Lee et al., Int. J. Immunopharmac. 10 (7), 835 (1988)] und wiesen eine Aktivität in Tiermodellen auf, die unempfänglich für Cyclooxygenase-Inhibitoren sind [Lee et al., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
  • Es ist nun fest etabliert, daß CSBP/p38 eine von mehreren Kinasen ist, die an einem Streß-Antwort-Signaltransduktionsweg beteiligt sind, der parallel zu und größtenteils unabhängig von der analogen Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP)-Kinase-Kaskade ist. Streß-Signale, einschließlich LPS, pro-entzündliche Cytokine, Oxidationsmitteln, UV-Licht und osmotischer Streß, aktivieren Kinasen, die stromaufwärts von CSBP/p38 sind, die wiederum Threonin 180 und Tyrosin 182 von CSBP/p38 phosphorylieren, was zur Aktivierung von CSBP/p38 führt. MAPKAP-Kinase-2 und MAPKAP-Kinase-3 wurden als Stromabwärts-Substrate von CSBP/p38 identifiziert, die wiederum das Hitzeschockprotein Hsp 27 (1) phosphorylieren. Zusätzliche Stromabwärts-Substrate, für die bekannt ist, daß sie durch p38 phosphoryliert werden, schließen Kinasen (Mnk1/2, MSK1/2 und PRAK) und Transkriptionsfaktoren (CHOP, MEF2, ATF2 und CREB) ein. Während viele Signalwege, die für die Cytokinbiosynthese benötigt werden, weiterhin unbekannt sind, erscheint es klar zu sein, daß viele der oben aufgeführten Substrate von p38 beteiligt sind [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353–361 (1997) und Lee, J. C. et al., Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2–3, Seiten 389–397, 1999].
  • Was jedoch bekannt ist, ist daß CSBP/p38-Kinaseinhibitoren (SK&F 86002 und SB 203580) zusätzlich zum Inhibieren von IL-1 und TNF ebenfalls die Synthese von einer großen Vielzahl an pro-entzündlichen Proteinen, einschließlich IL-6, IL-8, GM-CSF und COX-2, vermindern. Für Inhibitoren der CSBP/p38-Kinase wurde gezeigt, daß sie die TNF-induzierte Expression von VCAM-1 auf Endothelzellen, die TNF-induzierte Phosphorylierung und Aktivierung von zytosolischem PLA2 und die IL-1-stimulierte Synthese von Kollagenase und Stromelysin unterdrücken. Diese und zusätzliche Daten zeigen, daß CSBP/p38 nicht nur an der Cytokinsynthese, sondern auch an der Cytokinsignalgebung beteiligt ist [CSBP/p38-Kinase, rezensiert in Cohen, P. Trends Cell Biol., 353–361 (1997)].
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) sind biologische Substanzen, die durch eine Vielzahl von Zellen hergestellt werden, wie z.B. Monozyten oder Makrophagen. Für IL-1 wurde gezeigt, daß es eine Vielzahl von biologischen Aktivitäten vermittelt, für die angenommen wird, daß sie in der Immunregulation und anderen physiologischen Zuständen wichtig sind, wie z.B. in einer Entzündung [siehe z.B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Die unzähligen bekannten biologischen Aktivitäten von IL-1 schließen die Aktivierung von T-Helferzellen, die Induzierung von Fieber, die Stimulierung der Prostaglandin- oder Kollagenaseherstellung, die neutrophile Chemotaxis, die Induzierung von akuten Phasenproteine und die Unterdrückung der Plasma-Eisen-Spiegel ein.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, bei denen eine exzessive oder unregulierte IL-1-Herstellung dem Verschlimmern und/oder Verursachen der Krankheit zugeschrieben wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische Entzündungserkrankungen, wie z.B. die Entzündungsreaktion, die durch Endotoxin induziert wird, oder entzündliche Darmerkrankung; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis ein. Ein Beweise verbindet IL-1-Aktivität ebenfalls mit Diabetes und pankreatischen β-Zellen [Rezension der biologischen Aktivitäten, die IL-1 zugeschrieben wurden, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287–297 (1985)].
  • Exzessive oder unregulierte TNF-Herstellung wurde der Vermittlung oder Verschlechterung einer Anzahl an Krankheiten zugeschrieben, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtige Arthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-negativ-Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, pulmonale Sarcoidose, Knochenabbauerkrankungen, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirts-Reaktion, Allotranspantat-Abstoßungen, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund einer Infektion, wie z.B. einer Influenza-Infektion, Kachexie zusätzlich zu einer Infektion oder einem bösartigen Tumor, Kachexie zusätzlich zum erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-zugeordneter-Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis oder Pyrosis.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der durch mehrere Zelltypen hergestellt wird, einschließlich mononukleärer Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten. Seine Herstellung durch Endothelzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharid (LPS) induziert. IL-8 stimuliert eine Anzahl an Funktionen in vitro. Für IL-8 wurde gezeigt, daß es chemoanziehende Eigenschaften für Neutrophile, T-Lymphozyten und Basophile besitzt. Zusätzlich induziert es die Histaminfreisetzung von Basophilen von sowohl normalen als auch atopischen Individuen, sowie die Freisetzung lysosomaler Enzyme und den plötzlichen starken O2-Verbrauch („respiratory burst") von Neutophilen. Für IL-8 wurde ebenfalls gezeigt, daß es die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD18) ohne de novo Proteinsynthese auf Neutrophilen steigert, wobei dieses zu einer zunehmenden Adhäsion der Neutrophile an vaskuläre Endothelzellen beitragen kann. Viele Krankheiten sind durch eine massive Neutrophileinwanderung gekennzeichnet. Zustände, die mit einer Zunahme in der IL-8-Herstellung assoziiert sind (was für die Chemotaxis der Neutrophile zur Entzündungsstelle verantwortlich ist), würden durch Verbindungen, die die IL-8-Herstellung unterdrücken, begünstigt.
  • IL-1 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl an Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere Leukozyten-abstammende Cytokine sind wichtige und kritische Entzündungsvermittler einer großen Vielzahl an Krankheitszuständen und Zuständen. Die Inhibierung dieser Cytokine ist von Nutzen im Kontrollieren, Reduzieren und Erleichtern vieler dieser Krankheitszustände.
  • Diese Erwartung wird durch die wirksamen und verschiedenen Aktivitäten, die für CSBP/p38-Kinase-Inhibitoren beschrieben sind [Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453–1461 (1996); Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323–229 (1996); Jackson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687–692 (1998); Unterwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281–288 (2000); Badger et al., Arthritis Rheum. 43, 175–183 (2000)], unterstützt.
  • Es besteht weiterhin ein Bedarf an Behandlungen auf diesem Gebiet für Verbindungen, die Cytokin-unterdrückende entzündungshemmende Arzneimittel sind, d.h. Verbindungen, die in der Lage sind, die CSBP/p38/RK-Kinase zu inhibieren.
  • Weitere Pyrido[2,3-d]pyrimidine-haltige Pharmakophore mit variierender pharmazeutischer, insektizider und herbizider Aktivität können auf dem Fachgebiet gefunden werden, wie zum Beispiel in WO 98/33798 ; WO 98/23613 ; WO 95/19774 , nun US-Patent 6,265,410 ; WO 00/23444 ; WO 01/19828 (veröffentlicht nach dem Anmeldetag dieser Anmeldung); US 5,532,370 ; US 5,597,776 , JP 2000-38350 ; WO 00/43374 ; WO 98/08846 und WO 01/55147 (ebenfalls veröffentlicht nach dem Anmeldetag dieser Anmeldung).
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die p38-Kinase-Kaskade.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verbindungen
    8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;
    4,8-Bis-(2,4-difluor-phenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    4-(2-Fluor-phenyl)-8-(2,4-difluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    4-(2,4-Difluor-phenyl)-8-(4-fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    4,8-Bis-(2,4-difluor-phenyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; oder
    8-(2,3-Difluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d)-pyrimidin-7-on;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Krankheit, die durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelt wird.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls neue Zwischenprodukte, die in der Herstellung der Verbindungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind innerhalb des Umfangs der Verbindungen der Formel (I) oder (Ia):
    Figure 00060001
    worin
    R1 ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Ring ist;
    R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl- oder eine Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist, wobei alle Reste gegebenenfalls substituiert sind, oder R2 der X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)-Rest oder C(A1)(A2)(A3)-Rest ist.
    Al ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl ist;
    A2 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl ist;
    A3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl ist;
    R3 ein C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl- oder eine Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sind;
    R4 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C3-7-Cycloalkyl; C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl, oder R4 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclyl-Ring mit 4 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist;
    R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl ist, worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R9 Wasserstoff, C(Z)R6 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist;
    R10 und R20 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl;
    X R2, OR2, S(O)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nN(R2)2 ist;
    X1 N(R10), O, S(O)m oder CR10R20 ist;
    n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verbindung der Formel (II) und (IIa) bereit:
    Figure 00070001
    worin
    R1 der YRa-Rest ist;
    R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist, wobei die Reste alle gegebenenfalls substituiert sind, oder R2 der X1(CR10R20)qC(Yl)(A2)(A3)- oder C(A1)(A2)(A3)-Rest ist;
    A1 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl ist;
    A2 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl ist;
    A3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl ist;
    R3 ein C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sind;
    R4 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl, oder R4 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclyl-Ring mit 4 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist;
    R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl ist, worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R9 Wasserstoff, C(Z)R6 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist;
    R10 und R20 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl;
    Y C(Rb)(Rd), C(O), N(Rd), N(Rd)C(Rc)(Rd), Sauerstoff, OC(Rc)(Rd), S(O)m oder S(O)mC(Rc)(Rd) ist;
    Ra ein Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    Rb Wasserstoff, C1-2-Alkyl, NRc, Hydroxy, Thio, C1-2-Alkoxy oder S(O)m-C1-2-Alkyl ist;
    Rc Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist;
    Rd Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist;
    X R2, OR2, S(O)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nN(R2)2 ist;
    X1 N(R10), O, S(O)m oder CR10R20 ist;
    n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) und (Ia), oder solche der Formel (II) und (IIa), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Es wird einfach zu erkennen sein, daß der Unterschied zwischen den Verbindungen der Formel (I) und (Ia) und die der Formel (II) und (IIa) in der Unsättigung des Pyrido-7-on-Rings liegt. Die entsprechenden R1-, R2-, X- und R3-Bezeichnungen sind die gleichen für beide Gruppen innerhalb eines Formelsatzes, zum Beispiel I und Ia. Für die hier vorliegenden Zwecke ist alles was für die Formel (I) anwendbar, ist ebenfalls für die Formel (Ia), soweit nicht anderweitig angegeben, anwendbar, und alles, was für die Formel (II) anwendbar ist, ist ebenfalls für die Formel (IIa), soweit nicht anders angegeben, anwendbar.
  • Geeigneterweise ist R1 für die Verbindungen der Formel (I) und (Ia) ein Aryl- oder Heteroaryl-Ring, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist. Die R1-Aryl- oder -Heteroaryl-Ringe können ein- oder mehrmals, vorzugsweise 1- bis 4-mal, unabhängig mit Substituenten substituiert sein, die aus Halogen, C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, (CR10R20)vNR4R14, (CR10R20)vC(Z)NR4R14, (CR10R20)vC(Z)OR8, (CR10R20)vCORa', (CR10R20)vC(O)H, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, (CR10R20)vOR8, ZC(Z)R11, NR10C(Z)R11 oder NR10S(O)2R7 ausgewählt sind.
  • Vorzugsweise ist R1 ein Aryl-Rest, besonders bevorzugt ein Phenyl-Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrmals mit Halogen, C1-4-Alkyl oder Halogen-substituiertem C1-4-Alkyl substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt ist der Phenyl-Ring in der 2-, 4- oder 6-Position substituiert, oder in der 2,4-Position 2-fach substituiert, wie zum Beispiel 2-Fluor, 4-Fluor, 2,4-Difluor oder 2-Methyl-4-fluor; oder in der 2,4,6-Position dreifach substituiert, wie zum Beispiel 2,4,6-Trifluor. Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist die Substitution des Phenyl-Rings in der 3-Position, wie zum Beispiel mit einem Halogen-Derivat, was eine 3-Position, 2,3-Disubstitution oder eine 3,4-Disubstitution herstellt.
  • Vorzugsweise, wenn R1 ein Heteroaryl-Rest ist, wird der Ring nicht an den Pharmakophor über einen der Heteroatome wie Stickstoff gebunden, um einen geladenen Ring zu bilden. Zum Beispiel würde ein Pyridinyl-Ring durch ein Kohlenstoffatom gebunden, um einen 2-, 3- oder 4-Pyridyl-Rest zu bilden, der gegebenenfalls substituiert ist.
  • Geeigneterweise ist v 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist Z Sauerstoff oder Schwefel. Geeigneterweise ist Ra' C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)vOR7, (CR10R20)vS(O)mR7, (CR10R20)vNR10S(O)2R7 oder (CR10R20)vNR4R14; und worin das Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R1 für Verbindungen der Formel (II) und (IIa) Y-Ra.
  • Geeigneterweise ist Y C(Rb)(Rd), C(O), N(Rd), N(Rd)C(Rc)(Rd), Sauerstoff, OC(Rc)(Rd), S(O)m oder S(O)mC(Rc)(Rd).
  • Geeigneterweise ist Rb Wasserstoff, C1-2-Alkyl, NRc, Hydroxy, Thio, C1-2-Alkoxy, S(O)mC1-2-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist Rc Wasserstoff oder C1-2-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist Rd Wasserstoff oder C1-2-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist Ra ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Ring. Die optionalen Substituenten für diese Ringe sind die gleichen wie für die R1-Aryl- oder -Heteroaryl-Ringe wie zuvor für die Formel (I) und (Ia) angegeben.
  • Es wird einzusehen sein, daß der Unterschied zwischen Verbindungen der Formel (I) und (II) in der R1-Substitution liegt. Die verbleibenden Substituentengruppen sind dieselben und zum Zwecke hierin auf alle vier Formeln, soweit nicht anders angegeben, anwendbar.
  • Geeigneterweise sind R4 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl, oder R4 und R14 können zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclyl-Ring mit 4 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist.
  • Die C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Aryl- und Aryl-C1-4-alkyl-Reste können gegebenenfalls ein oder mehrmals, vorzugsweise 1- bis 4-mal, unabhängig mit Halogen, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy, wie zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy; Halogen-substituiertem C1-10-Alkoxy; S(O)m-Alkyl, wie zum Beispiel Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; Aldehyden (-C(O)) oder einem Keton, wie zum Beispiel -C(O)R6, wie zum Beispiel C(O)C1-10-Alkyl oder C(O)Aryl; Amiden, wie zum Beispiel C(O)NR4'R14' oder NR4'C(O)C1-10-Alkyl oder NR4'C(O)Aryl; NR4'R14', worin R4' und R14' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind, oder worin die R4'R14' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Cyclisieren können, um einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern zu bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O/N/S ausgewählt ist; Cyano, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-10-Alkyl-Gruppe, wie zum Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl usw. oder Cyclopropylmethyl; Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, wie zum Beispiel CF2CF2H, CH2CF3 oder CF3; einem gegebenenfalls substituiertem Aryl, wie zum Beispiel Phenyl, oder einem gegebenenfalls substituierten Arylalkyl, wie zum Beispiel Benzyl oder Phenethyl, worin diese Aryl-enthaltenden Reste ebenfalls ein- bis zweimal mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituierten Alkyl; C1-10-Alkoxy; S(O)mAlkyl; Amino, einfach- und zweifach-substituiertem C1-4-Alkylamino, wie zum Beispiel in der NR4'R14'-Gruppe; C1-4-Alkyl oder CF3 substituiert sein können, substituiert sein.
  • Wenn R4 und R14 zusammen mit dem Stickstoff cyclisieren, um einen Ring zu bilden, schließen solche Ringe geeigneterweise uneingeschränkt Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin (einschließlich Oxidieren des Schwefels) ein. Der Ring kann gegebenenfalls ein oder mehrmals, vorzugsweise 1- bis 4-mal, unabhängig mit Halogen, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy, wie zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy; Halogensubstituiertem C1-10-Alkoxy; S(O)m-Alkyl, wie zum Beispiel Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; einem Keton auf dem cyclisierten Ring (-C(O)), oder einem Keton oder Aldehyd außerhalb des Rings (-C(O)R6), wie zum Beispiel C(O)-C1-10-Alkyl oder C(O)-Aryl; NR4'R14', worin R4' und R14' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind; C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-10-Alkyl-Gruppe, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, usw. oder Cyclopropylmethyl; Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, wie zum Beispiel CF2CF2H, CH2CF3 oder CF3; einem gegebenenfalls substituierten Aryl, wie zum Phenyl oder einem gegebenenfalls substituierten Arylalkyl, wie zum Beispiel Benzyl oder Phenethyl, worin diese Aryl-enthaltenden Reste ebenfalls ein- bis zweimal mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem Alkyl; C1-10-Alkoxy, S(O)m-Alkyl; Amino, einfach- und zweifach-substituiertem C1-4-Alkylamino, wie zum Beispiel in der NR4'R14'-Gruppe; C1-4-Alkyl oder CF3 substituiert sein können, substituiert sein.
  • Geeigneterweise ist R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR4R14, wobei die folgenden Reste ausgeschlossen sind: SR5 ist SNR4R14, S(O)2R5 ist SO2H und S(O)R5 ist SOH.
  • Geeigneterweise ist R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl, worin diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist R7 C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl, und worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R8 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNR10S(O)2R7 oder (CR10R20)tNR4R14, und worin die Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist t eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
  • Geeigneterweise ist R9 Wasserstoff, (C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiert Aryl-C1-4-alkyl.
  • Geeigneterweise sind R10 und R20 unabhängig aus Wasserstoff oder einem C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • Geeigneterweise ist R11 C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNR10S(O)2R7 oder (CR10R20)vNR4R14; und worin die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist R3 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl-, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl- oder Heterocyclyl-C1-4-Alkyl-Rest, wobei die Reste gegebenenfalls ein oder mehrmals, vorzugsweise 1- bis 4-mal, unabhängig mit C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 oder (CR10R20)nNR10C(Z)OR7 substituiert sind.
  • Vorzugsweise sind die optionalen Substituenten unabhängig ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino oder Halogensubstituiertem Alkyl. Besonders bevorzugt Halogen oder Alkyl.
  • Vorzugsweise ist R3 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkylalkyl oder Aryl. Besonders bevorzugt ist R3 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl oder Aryl.
  • Vorzugsweise, wenn R3 ein Aryl-Rest ist, dann ist es ein Phenyl-Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrmals mit Halogen, C1-4-Alkyl oder Halogensubstituiertem C1-4-Alkyl substituiert ist. Besonders bevorzugt ist der Phenyl-Ring in der 2-, 4- oder 6-Position substituiert oder zweifach substituiert in der 2,4-Position, wie zum Beispiel 2-Fluor, 4-Fluor, 2,4-Difluor oder 2-Methyl-4-fluor; oder dreifach substituiert in der 2,4,6-Position, wie zum Beispiel 2,4,6-Trifluor.
  • Geeigneterweise ist n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10.
  • Geeigneterweise ist X R2, OR2, S(O)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nN(R2)2. Vorzugsweise ist X R2, OR2, (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nN(R2)2. Vorzugsweise, wenn X R2 ist, dann ist R2 der X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)- oder C(A1)(A2)(A3)-Rest.
  • Geeigneterweise ist R2 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem C3-7-Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-10-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl-C1-10-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest oder R2 ist der X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)- oder C(A1)(A2)(A3)-Rest.
  • Die R2-Reste, ausgenommen Wasserstoff, können gegebenenfalls ein- oder mehrmals, vorzugsweise 1- bis 4-mal, unabhängig mit C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, -C(O), Cyano, Nitro, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10)C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nC(=NOR6)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 oder (CR10R20)nNR10C(Z)OR7 substituiert sein.
  • Geeigneterweise ist X1 N(R10), O, S(O)m oder CR10R20. Besonders bevorzugt ist X1 N(R10) oder O.
  • Geeigneterweise ist q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10.
  • Geeigneterweise ist A1 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist A2 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist A3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl.
  • Die A1-, A2- und A3-C1-10-Alkyl-Reste können gegebenenfalls ein oder mehrmals, vorzugsweise 1- bis 4-mal, unabhängig mit Halogen, wie zum Beispiel Chlor, Fluor, Brom oder Iod; Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, wie zum Beispiel CF3 oder CHF2CF3; C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 oder (CR10R20)nNR10C(Z)OR7 substituiert sein.
  • Vorzugsweise ist/sind ein oder mehrere von A1 bis A3 mit (CR10R20)nOR6 substituiert.
  • Besonders bevorzugt ist R6 Wasserstoff.
  • Eine bevorzugte C(A1)(A2)(A3)-Gruppierung ist CH(CH2OH)2 oder C(CH3)(CH2OH)2, X1(CR10R20)qCH(CH2OH)2 oder X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2. X1 ist vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff.
  • Sofern nicht anders speziell definiert, soll das hier verwendete "gegebenenfalls substituiert" solche Gruppen wie Halogen, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy; Hydroxy-substituiertes C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, wie zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy; Halogen-substituiertes C1-10-Alkoxy; S(O)m-Alkyl, wie zum Beispiel Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; -C(O); NR4'R14' worin R4' und R14' jeweils unabhängig Halogen oder C1-4-Alkyl sind, wie zum Beispiel Amino oder einfach- oder zweifach substituiertes C1-4-Alkyl oder worin die R4'R14' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, cyclisieren, um einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern zu bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O/N/S ausgewählt ist; C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, usw. oder Cyclopropylmethyl; Halogen-substituiertes C1-10-Alkyl, wie zum Beispiel CF2CF2H oder CF3; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie zum Beispiel Phenyl, oder ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wie zum Beispiel Benzyl oder Phenethyl, worin diese Aryl-enthaltenden Reste ebenfalls ein- bis zweimal mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem Alkyl; C1-10-Alkoxy; S(O)m-Alkyl; Amino, einfach- und zweifach substituiertem C1-4-Alkylamino, wie zum Beispiel in der NR4R14-Gruppe; C1-4-Alkyl oder CF3 substituiert sein können, bedeuten.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind den Fachleuten wohlbekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
  • Zusätzlich können die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) ebenfalls mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation gebildet werden, wie zum Beispiel, wenn eine Substituentengruppe einen Carboxyl-Rest umfaßt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Kationen sind den Fachleuten bekannt und schließen alkalische, erdalkalische, Ammonium- und quaternäre Ammoniumkationen ein.
  • Der Begriff "Halogen" oder "Halogene" wird hier verwendet, um die Halogene Chlor, Fluor, Brom und Iod zu bezeichnen.
  • Der Begriff „Halogen" oder „Halogene" wird hier verwendet, um die Halogene Chlor, Fluor, Brom und Jod zu bezeichnen.
  • Der Begriff „C1-10-Alkyl" oder „Alkyl" oder „Alkyl1-10" wird hier verwendet, um sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Radikale von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, außer die Kettenlänge ist anderweitig eingeschränkt, zu bezeichnen, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und desgleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" wird hierin verwendet, um cyclische Radikale zu bezeichnen, vorzugsweise von 3 bis 8 Kohlenstoffen, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl" wird hierin verwendet, um cyclische Radikale zu bezeichnen, vorzugsweise von 5 bis 8 Kohlenstoffen, die mindestens eine Bindung haben, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkenyl" wird hier bei allen Erwähnungen verwendet, um geradkettige oder verzweigtkettige Radikale von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, außer die Kettenlänge ist dahingehend limitiert, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Aryl" wird hier verwendet, um Phenyl und Naphthyl zu bezeichnen.
  • Der Begriff „Heteroaryl" (alleine oder in jeder Kombination, wie z.B. „Heteroaryloxy" oder „Heteroarylalkyl") wird hier verwendet, um ein aromatisches Ringsystem mit 5–10 Gliedern zu bezeichnen, worin ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O oder S besteht, wie z.B., jedoch nicht einschränkend, Pyrrol, Pyrazol, Furan, Pyran, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Urazil, Oxadiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxathiadiazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol.
  • Der Begriff „Heterocyclyl" (alleine oder in jeder Kombination, wie z.B. „Heterocyclylalkyl") wird hier verwendet, um ein gesättigtes oder partiell ungesättigtes Ringsystem mit 4–10 Gliedern zu bezeichnen, worin ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O, S oder S(O)m, und m ist 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2, besteht, wie z.B., jedoch nicht einschränkend, die gesättigten oder partiell gesättigten Versionen der zuvor definierten Heteroaryl-Reste, wie z.B. Tetrahydropyrrol, Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen (einschließlich oxidierte Versionen des Schwefel-Rests, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin (einschließlich oxidierte Versionen des Schwefel-Rests) oder Imidazolidin.
  • Der Begriff „Aralkyl" oder „Heteroarylalkyl" oder „Hetercyclylaryl" wird hierin verwendet, um eine wie oben definierte C1-4-Alkylkette zu bezeichnen, die an einen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Rest wie hier definiert gebunden ist, außer wenn auf andere Weise angegeben.
  • Der Begriff „Sulfinyl" wird hier verwendet, um das Oxid S(O) des korrespondierenden Sulfids zu bezeichnen; der Begriff „Thio" bezieht sich auf das Sulfid; und der Begriff „Sulfonyl" bezieht sich auf den vollständig oxidierten S(O)2-Rest.
  • Der Begriff „Aroyl" wird hier verwendet, um C(O)Ar zu bezeichnen, worin Ar ein Phenyl-, Naphthyl- oder ein Arylalkyl-Derivat, wie z.B. oben definiert, ist, wobei solch eine Gruppe uneingeschränkt Benzyl und Phenethyl einschließt.
  • Der Begriff „Alkanoyl" wird hier verwendet, um C(O)C1-10-Alkyl zu bezeichnen, worin das Alkyl wie oben definiert ist.
  • Es ist verständlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Stereoisomere, Regioisomere oder Diastereoisomere existieren können. Diese Verbindungen können eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Alle diese individuellen Verbindungen, Isomere und Gemische davon sind innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Exemplarische Verbindungen der Verbindungen dieser Erfindung schließen die Racemate oder optisch aktiven Formen der Verbindungen der hier beschriebenen Arbeitsbeispiele und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein.
  • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (II) und (IIa) können durch Anwenden von hier beschriebenen Syntheseverfahren erhalten werden. Die vorgesehene Synthese ist anwendbar, um Verbindungen der Formel (I), (Ia), (II) und (IIa) mit einer Auswahl unterschiedlicher R1-, R2-, Y-, X- und R3-Gruppen, die umgesetzt werden, herzustellen, wobei optionale Substituenten eingesetzt werden, die in geeigneter Weise geschützt sind, um eine Kompatibilität zu den hier dargestellten Reaktionen zu erreichen. Anschließendes Entschützen in diesen Fällen bringt dann Verbindungen der offenbarten allgemeinen Art hervor. während hier eine besondere Formel mit besonderen Substituentengruppen gezeigt wird, ist die Synthese auf alle hier aufgeführten Formeln und alle Substituentengruppen anwendbar.
  • Ist der Kern einmal etabliert worden, dann können weitere Verbindungen der Formel (I), (Ia), (II) und (IIa) durch Anwenden von fachbekannten Standardtechniken zur Interkonversion von funktionellen Gruppen hergestellt werden. Zum Beispiel: C(O)NR4R14 aus CO2CH3 durch Erhitzen mit HNR4R14 in CH3OH mit oder ohne katalytischem oder stöchiometrischem Metallcyanid oder Aluminiumtrimethyl, z.B. NaCN; OC(O)R3 aus OH mit z.B. ClC(O)R6 in Basen, wie zum Beispiel Triethylamin und Pyridin; NR10-C(S)NR4R14 aus NHR10 mit einem Alkylisothiocyanat, oder Thiocyansäure und ClC(S)NR4R14; NR10C(O)OR6 aus NHR10 mit einem Alkyl- oder Arylchlorformiat; NR10C(O)NR4H aus NHR10 durch Behandeln mit einem Isocyanat, z.B. R4N=C=O; NR10-C(O)R6 aus NHR10 durch Behandeln mit Cl-C(O)R6 in Pyridin; C(=NR10)NR4R14 aus C(NR4R14)S mit H3NR10 +OAc– durch Erhitzen in Alkohol; C(NR4R14)SR6 aus C(S)NR4R14 mit R6-I in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton; NR10SO2R7 aus NHR10 durch Behandeln mit ClSO2R7 durch Erhitzen in Basen wie Pyridin; NR10C(S)R6 aus NR10C(O)R6 durch Behandeln mit Lawesson-Reagens [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid]; NR10SO2CF3 aus NHR10 mit Triflatanhydrid und Base, worin R3, R6, R10, R4 und R14 wie hier in Formel (I) definiert sind.
  • Vorläufer der R1-, R2- und R3-Gruppen können andere R1-, R2- und R3-Gruppe usw. sein, die durch Anwenden von Standardtechniken für die Interkonversion von funktionellen Gruppen ineinander umgewandelt werden können. Zum Beispiel, wenn ein Rest ein Halogen-substituiertes C1-10-Alkyl ist, kann es in das entsprechende C1-10-Alkyl-N3-Derivat durch Umsetzen mit einem geeigneten Azidsalz umgewandelt werden, und anschließend, falls erwünscht, kann es in die entsprechende C1-10-Alkyl-NH2-Verbindung reduziert werden, die wiederum mit R7S(O)2X umgesetzt werden kann, worin X Halogen (z.B. Chlor) ist, um die entsprechende C1-10-Alkyl-NHS(O)2R7-Verbindung hervorzubringen.
  • Alternativ, wenn der Rest ein Halogen-substituiertes C1-10-Alkyl ist, kann es mit einem Amin R4R14NH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-10-Alkyl-NR4R14-Verbindung hervorzubringen, oder es kann mit einem Alkalimetallsalz von R7SH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-10-Alkyl-SR7-Verbindung hervorzubringen.
  • Wie zuvor angemerkt, kann es während der Synthese der Verbindungen dieser Erfindung wünschenswert sein, reaktive funktionelle Gruppen im Molekül, das der Reaktion unterliegt, zu derivatisieren, um so unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Funktionelle Gruppen wie Hydroxy, Amino, und Säuregruppen werden typischerweise mit geeigneten Gruppen geschützt, die leicht nach Wunsch entfernt werden können. Geeignete allgemein verwendete Schutzgruppen zur Verwendung mit Hydroxyl-Gruppen und Stickstoff-Gruppen sind fachbekannt und in vielen Veröffentlichungen beschrieben, wie zum Beispiel in Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York (2. Auflage, 1991 oder die frühere Version von 1981). Geeignete Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen schließen Etherbildende Gruppen wie Benzyl und Aryl-Gruppen wie tert-Butoxycarbonyl (Boc), Silylether, wie zum Beispiel t-Butyldimethyl oder t-Butyldiphenyl, und Alkylether, wie zum Beispiel Methyl verknüpft durch ein Alkyl-Kette von variabler Verknüpfung, (CR10R20)n ein. Amino-Schutzgruppen können Benzyl-, Aryl- wie Acetyl und Trialkylsilyl-Gruppen einschließen. Carbonsäure-Gruppen werden typischerweise durch Umwandlung in ein Ester geschützt, das leicht hydrolysiert werden kann, zum Beispiel Trichlorethyl, tert-Butyl, Benzyl und dgl.
  • Pharmazeutische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I), (Ia), (II) und (IIa) können in bekannter Weise erhalten werden, zum Beispiel durch Behandlung dieser mit einer geeigneten Menge an Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
  • Eine bildliche Darstellung der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in den nachfolgenden Schemata gezeigt. Für die hier dargelegten Zwecke sind die Verbindungen in den Schemata I und II mit einer S-Methyl- oder S(O)2-Methyl-Gruppe gezeigt, die als repräsentativ für die S(O)m-Rg-Gruppe gilt, wie in den nachfolgenden Formeln beschrieben.
  • Das Ausgangsmaterial 1-Schema I kann aus kommerziell erhältlichen 4,6-Dihydroxy-2-methylmercaptopyrimidin durch Verfahren, die in der Literatur angegeben sind, wie zum Beispiel solche wie in Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445–53 beschrieben, worin POCl3 und DMF verwendet werden, erhalten werden.
  • Das Zwischenprodukt 2-Schema I wurde durch zwei verschiedene Wege hergestellt. Im ersten Weg brachte das Verknüpfen von Dichloraldehyd 1-Schema I mit Arylaminen in Gegenwart von NaH in DMSO (Sanilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445–53) die gewünschte Verbindung 2-Schema I zusammen mit Imin 13-Schema I hervor. Das Imin wurde in Aldehyd 2-Schema I durch Behandeln mit wäßrigem HCl in THF umgewandelt. Umwandlung von 1-Schema I in 2-Schema I kann ebenfalls unter Verwendung von Triethylamin und dem gewünschten Amin in Chloroform für 10 Minuten bei Raumtemperatur erreicht werden. Die Reaktion war für eine Reihe von Alkylaminen sehr effektiv (78–95% Ausbeute). Für Arylamine waren erhöhte Temperaturen (Rückfluß) und eine längere Reaktionszeit (24 Stunden) für die Vollständigkeit der Reaktion notwendig. Die Verwendung der Base konnte weggelassen werden, wenn 3 oder mehrere Äquivalente an Amin verwendet wurden. Andere geeigneten Basen, schließen uneingeschränkt Pyridin, Diisopropylethylamin oder Pyrrolidin ein, die ebenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, THF, Diethylether oder Dioxan verwendet werden.
  • Im zweiten Weg wurde das Nitril 9-Schema I in drei Schritten aus dem Aldehyd 1-Schema I (Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445–53) hergestellt. Das Verknüpfen von Dichlornitril 9-Schema I mit Arylaminen in Gegenwart von NaH in DMSO brachte die gewünschte Verbindung 10-Schema I hervor. Andere geeignete Basen wie Pyridin, Diisopropylethylamin oder Natrium können ebenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie THF, DMF oder Dioxan verwendet werden. Herstellung und Verwendung des Nitrils 9-Schema-I kann ebenfalls in PCT/US01/06688 , eingereicht am 2. März 2001, publiziert als WO 01/64679 , gefunden werden.
  • Das Nitril 10-Schema I wurde leicht mit DIBAL in Dichlormethan bei Raumtemperatur reduziert (Boschelliat et al., J. Med. Chem. (1998), 4365–4377), um das gewünschte 2-Schema I zusammen mit dem unsubstituierten Imin 13-Schema I (R=H) hervorzubringen. Die letztere Verbindung wurde zu 2-Schema I in situ mit HCl hydrolysiert. Andere Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Raney-Ni oder SnCl2 können in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether oder Dioxan verwendet werden, um die Umwandlung von 10-Schema I in 2-Schema I durchzuführen.
  • Aldehyd 2-Schema I wurde zu Arylboronsäuren unter Suzuki-Kupplungsbedingungen unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), verknüpft, um gute bis ausgezeichnete Ausbeuten von 3-Schema I hervorzubringen. Alternativ kann die Biaryl-Kupplungsreaktion von 2-Schema I unter Verwendung von Aryl- oder Heteroarylorganozink, -organokupfer, -organozinn oder anderer -organometallischer Reagentien durchgeführt werden, die dafür bekannt sind, Biaryl-Kreuzkupplungsprodukte hervorzubringen [siehe zum Beispiel J. Solberg; K. Undheim, Acta Chemica Scandinavia 1989, 62–68]. Das Ersetzen des Chlors in 2-Schema I kann ebenfalls mit Stickstoffnukleophilen [für verwandte Aminierungen siehe US-Patente 3,631,045 und 3,910,913 ], Schwefel nukleophilen [siehe S. Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703–1705], Sauerstoffnukleophilen oder Alkylnukleophilen erreicht werden.
  • 3-Schema I wurde dann in Pyridopyrimidinon 5-Schema I durch eines von drei Verfahren umgewandelt. Das erste Verfahren verwendete die Wittig-Reaktion, wie durch Horner-Emmons modifiziert, wobei 3-Schema I in 4-Schema-I umgewandelt wurde. In dieser Reaktion wurde das Aldehyd 3-Schema I mit einem geeigneten Phosphorylid, wie zum Triethylphosphonacetat oder Methyldiethylphosphonacetat, behandelt, um das Olefin-Zwischenprodukt 4-Schema I zu ergeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluß in einer geeigneten Base, wie zum Natriumhydrid, Natriummethoxid oder Natriumhydroxid, und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diethylether, Dioxan oder Ethanol, durchgeführt. Die Umwandlung von 3-Schema I in 4-Schema I kann ebenfalls unter Verwendung der Peterson-Olefinierungsreaktion oder einer Aldol-basierender Olefinierungsreaktion, die Essigsäureanhydrid, Malonsäure und seine Monoalkylester oder Ethylacetat verwendet, durchgeführt werden.
  • Erhitzen von 4-Schema I in Toluol bei 220°C in einem versiegelten Gefäß (Matyus et al., Heterocycles (1985), 2057–64), gefolgt vom Entfernen des Lösungsmittels, brachte das gewünschte Produkt 5-Schema I hervor. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel DBU oder Diisopropylethylamin, Pyridin, Lithiumbi(trimethylsilyl)amid oder LDA, und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem organischen Kohlenwasserstoff, Cresol, Dioxan, DMF, Pyridin oder Xylen, durchgeführt werden.
  • Das zweite Verfahren verwendete eine Horner-Emmons-Reaktion mit Modifikationen gemäß Still (Still et al., Tetrahedron Lett. (1983), 4405–8; Jacobson et al., Tetrahedron (1994), 4324–34), um ein Gemisch aus gewünschtem Produkt 5-Schema I und trans-Isomer 4-Schema I herzustellen. Das trans-Isomer 4-Schema I wurde isoliert und in das zuvor beschriebene gewünschte Produkt 5-Schema I durch Erhitzen auf 220°C in Toluol in einem versiegelten Gefäß umgewandelt.
  • Das dritte Verfahren beinhaltete Acetylierung von 3-Schema I, gefolgt von der intramolekularen Aldol-Kondensation, unterstützt durch ein Acetylierungsmittel (wie zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder ein Keten) und eine geeignete Base (wie zum Beispiel Pyridin, Diisopropylethylamin oder Pyrrolidin), um 5-Schema I in einer sehr guten Ausbeute herzustellen. Das dritte Verfahren ist optimal, wenn R3 ein gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist. Wenn R3 ein Arylalkyl- oder Heteroarylalkyl-Substituent ist, ist es nicht klar, daß die Reaktion das Hauptzwischenprodukt der Formel (VII), wie nachfolgend gezeigt (3a-Schema II), bilden wird, das gegebenenfalls isoliert werden kann, wie nachfolgend in Schema II gezeigt. Verbindungen der Formel (VII) werden vorzugsweise nicht isoliert, jedoch ferner mit einer Base oder mit Hitze umgesetzt, um in 5-Schema I zu cyclisieren. Das erste und zweite Verfahren sollten für alle anderen R3-Einheiten verwendet werden.
  • Die Oxidation des Sulfids 5-Schema I in das Sulfon 6-Schema I wurde unter Verwendung von meta-Chlorperoxybenzoesäure (mCPBA) in hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt. Geeignete Oxidationsverfahren zur Verwendung hierin schließen die Verwendung eines oder mehrerer Äquivalente von meta-Chlorperoxybenzoesäure (mCPBA) oder Oxone® ein, um entweder die Sulfoxide oder Sulfone hervorzubringen. Die Oxidation der Sulfide zu Sulfoxiden oder Sulfonen kann ebenfalls durch OsO4 und katalytisches tertiäres Amin-N-oxid, Wasserstoffperoxid, andere Persäuren, Sauerstoff, Ozon, organische Peroxide, Kalium- und Zinkpermanganat, Kaliumpersulfat und Natriumhypochlorid erfolgen.
  • Substitutionen der Sulfone 6-Schema I zu den Endprodukten 7-Schema I wurden normalerweise mit einem Überschuß an Amin in N-Methylpyrrolidin (Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606–4616) ausgeführt. Ein breiter Bereich an primären Aminen ging diese Reaktion mit ausgezeichneten Ausbeuten ein. In einigen Fällen (in O-Substitution oder Sulfonamidbildung) wurde ein Anion des Nukleophils mit einer Base (normalerweise Natriumhydrid) in Dimethylformamid hergestellt und dann zu dem Sulfon hinzugegeben. Die Ausbeuten für diese Reaktionen waren normalerweise niedrig. Für ähnlich verwandte Sulfone und Sulfoxide der hier dargelegten Verbindungen, worin X SO-Alkyl oder SO2-Alkyl ist, wurde in der Literatur berichtet, daß sie mit einer breiten Auswahl an Nukleophilen substituiert werden. Daher können die Analoga der hier dargelegten Verbindungen, worin X ein Alkylsulfon oder Sulfoxid ist, durch primäre und sekundäre Alkylamine ohne zusätzliche Basenkatalyse substituiert werden, vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel, jedoch nicht einschränkend, N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP), und bei variierenden Temperaturen, abhängig von der Nukleophilizität des Amins. Zum Beispiel erfolgt die Substitution des Sulfons der Analoga der Verbindungen der Formel (I) mit Ethanolamin, in NMP, innerhalb von 30 Minuten bei ca. 65°C, während ein mehr verhindertes Amin, wie zum Beispiel Tris(hydroxymethyl)aminomethan erhöhte Temperaturen und verlängerte Reaktionszeiten benötigen kann (80°C über eine Reaktionszeit von 24 Stunden). Das Sulfon kann ebenfalls mit substituiertem Arylamin oder Heteroarylamin bei erhöhten Temperaturen substituiert werden, wobei manchmal die Bildung des Aryl- oder Heteroarylaminanions mit Natriumhydrid oder einer anderen geeigneten Base in DMSO erforderlich ist. Zusätzlich können die Sulfoxid-Analoga der Verbindungen der Formel (I) leicht mit Aluminiumsalzen von Aryl- oder Heteroarylaminen substituiert werden, wie kürzlich in der Patentliteratur beschrieben ( WO 99/32121 ). Auf ähnliche Weise können Sulfon- und Sulfoxid-Analoga der Formel (I) und (Ia) mit Aryl- oder Heteroaryl- oder Alkylthiolen oder Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylalkoholen substituiert werden. Zum Beispiel können Analoga von (I), die Sulfone als die X-Substituenten enthalten, durch Natriumalkoxid im Alkohol substituiert werden, oder alternativ können reaktive Alkoxid- oder Phenoxid-Nukleophile aus dem Alkohol oder Phenol mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natrium, NaH oder Natriumbistrimethylsilylamid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel DMSO, hergestellt werden oder als eine unverdünnte Reaktion ausgeführt werden. Ähnliche Sulfone, die mit der Formel (I) und (Ia) verwandt sind, können zum Beispiel durch Kohlenstoff-Nukleophile, wie zum Beispiel Aryl- oder Alkyl-Grignard-Reagentien oder verwandte Organometalle, wie zum Beispiel Organolithium, -zink, -zinn oder -bor, substituiert werden. Diese Reaktionen können, in einigen Fällen, Übergangsmetallkatalyse erfordern, wie zum Beispiel mit Pd- oder Ni-Katalysatoren. Das Substituieren verwandter 2-Pyridinsulfonen durch Cyanid, Malonatanione, nicht-aktivierte Enolate oder heterocyclische C-Nukleophile, wie zum Beispiel 1-Methylimidazolanion, durch die Erzeugung des Anions mit NaH oder einer anderen geeigneten Base in THF, ist ebenfalls hervorgegangen (siehe zum Beispiel Chem. Pharm. Bull. 1987, 4972–4976). Zum Beispiel können Analoga von Verbindungen der Formel (I) und (Ia), worin X ein Alkylsulfon ist, mit einem Anion von 1-Methylimidazol, das durch Behandlung von 1-Methylimidazol mit n-Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, bei Temperaturen von ca. –70°C hergestellt wurde, substituiert werden, um das C-alkylierte Produkt, das am Imidazol C-2 substituiert ist, hervorzubringen.
  • Für die hier dargelegten Zwecke können die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (II) und (IIa), worin X R2 oder NHS(O)mR2 ist, aus Verbindungen des 6-Schema I durch Substituieren des Sulfons unter Verwendung der geeigneten "X"-Funktionalität, wie in Formel (I) und (Ia) definiert, erhalten werden. Um Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (II) und (IIa), worin X S(O)mR2 ist und R2 verschieden von Methyl ist, zu erhalten, erfolgt das Substituieren des Sulfons auf der entsprechenden Verbindung 6-Schema I durch Thiol (R2SH) und dann gefolgt von Oxidierung, falls erwünscht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel MCPBA, oder KMnO4. Geeignete Oxidationsverfahren für die Verwendung hierin schließen die Verwendung eines Oxidans ein, wie zum Beispiel ein oder zwei Äquivalente von meta-Chlorperoxybenzoesäure oder Oxone®, um entweder die Sulfoxide oder Sulfone hervorzubringen. Die Oxidierung der Sulfide zu Sulfonen kann ebenfalls durch OsO4 und katalytisches tertiäres Amin-N-oxid erfolgen. Andere Verfahren für die Sulfidoxidation schließen die Verwendung von Wasserstoffperoxid, anderer Persäuren, Sauerstoff, Ozon, organischer Peroxide, Kalium- und Zinkpermanganat, Kaliumpersulfat und Natriumhypochlorid ein.
  • 8-Schema I kann ebenfalls durch Erhitzen des trans-Esters 4-Schema I in Alkohol in Gegenwart des entsprechenden Natriumalkoxids hergestellt werden. Die Ausbeute dieser Reaktion war für primäre Alkohole sehr hoch, jedoch waren längere Reaktionszeiten für sekundäre Alkohole notwendig. Natriumalkoxide können einfach aus dem entsprechenden Alkohol und Base, wie zum Beispiel Natrium oder Natriumhydrid hergestellt werden.
  • Die Reduktion von trans-Ester 4-Schema I mit SmI2 ergibt das reduzierte Analog 11-Schema I. Diese Reduktion kann ebenfalls in Gegenwart eines anderen Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Wasserstoffgas, Lithium in flüssigem Ammoniak, Magnesium- oder Natriumborhydrid, im geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, Ethanol oder Diethylether, erfolgen.
  • Cyclisierung des Esters 11-Schema I kann unter Verwendung von Natriummethoxid in Methanol erfolgen, um das reduzierte Analog 12-Schema I zu ergeben. Andere organische Basen, wie zum Beispiel Natrium, Natriumethoxid oder TEA, können in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Dioxan, verwendet werden. Das Produkt 12-Schema I kann ebenfalls durch Erhitzen des Esters 11-Schema I auf 150°C in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol, Xylen oder Isopropanol, erhalten werden.
  • Figure 00250001
    Schema I
  • Zusätzliche Verfahren zum Herstellen von Zwischenprodukten, die zu den hier beschriebenen ähnlich sind, und die der Fachmann finden kann, können in WO 99/41253 , nun US-Patent 6,200,977 ; US 6,153,619 ; US 6,268,310 ; US 5,468,751 ; US 5,474,996 und EP 1 040 831 gefunden werden.
  • Eine bildliche Darstellung einer alternativen Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) der vorliegenden Erfindung ist nachfolgend in Schema II gezeigt und zuvor beschrieben worden.
  • Figure 00260001
    Schema II
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel (III)
    Figure 00260002
    worin
    R1 ein Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    R3 ein C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sind;
    R12 ein C1-10-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Arylalkyl ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; und
    Rg ein C1-4-Alkyl ist.
  • Vorzugsweise ist Rg ein C1-4-Alkyl und besonders bevorzugt Methyl.
  • Vorzugsweise ist m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2. Besonders bevorzugt ist m 0 oder 2.
  • Vorzugsweise ist R1 ein Aryl-Rest, besonders bevorzugt ein Phenyl-Ring, gegebenenfalls ein- oder mehrmals mit Halogen, C1-4-Alkyl oder Halogen-substituiertem C1-4-Alkyl substituiert. Besonders bevorzugt ist der Phenyl-Ring unabhängig in den 2-, 4- oder 6-Positionen oder zweifach in den 2,4-Positionen substituiert, wie zum Beispiel 2-Fluor, 4-fluor, 2,4-Difluor, 2,4,6-Trifluor oder 2-Methyl-4-fluor. Besonders bevorzugt ist der Phenyl-Ring unabhängig in der 3-Position substituiert, 2,3-zweifach-substituiert, oder 3,4-zweifach-substituiert, wie zum Beispiel mit Fluor oder Chlor.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel (IIIa)
    Figure 00270001
    worin
    R1 der YRa-Rest ist;
    Y C(Rb)(Rd), C(O), N(Rd), N(Rd)C(Rc)(Rd), Sauerstoff, OC(Rc)(Rd), S(O)m oder S(O)mC(Rc)(Rd) ist;
    Ra ein Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    Rb Wasserstoff, C1-2-Alkyl, NRc, Hydroxy, Thio, C1-2-Alkoxy oder S(O)m-C1-2-Alkyl ist;
    Rc Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist;
    Rd Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; und
    R3 ein C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sind;
    R12 ein C1-10-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Arylalkyl ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; und
    Rg ein C1-4-Alkyl ist.
  • Die Substituenten der Verbindungen der Formeln (III) und (IIIa), und nachfolgend (IV) und (IVa) folgen den Präferenzen der Endverbindungen der Formel (I) bzw. (II).
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel (IV)
    Figure 00280001
    worin R1, R3, R12, m und Rg wie zuvor für Formel (III) definiert sind.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel (IVa)
    Figure 00280002
    worin R1, R3, R12, m und Rg wie zuvor für Formel (IIIa) definiert sind.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel (V)
    Figure 00280003
    worin R1, R3, R12, m und Rg wie zuvor für Formel (III) definiert sind.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel (Va)
    Figure 00280004
    worin R1, R3, R12, Rg und m wie zuvor für Formel (IIIa) definiert sind.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel
    Figure 00290001
    worin
    R1 ein Halogen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Ring ist;
    R3 Wasserstoff, C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist, worin die Reste gegebenenfalls substituiert sind, vorausgesetzt, daß, wenn R3 Wasserstoff ist, dann ist R1 verschieden von Chlor;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; und
    Rg ein C1-4-Alkyl ist.
  • Vorzugsweise ist R1 ein Halogen, besonders bevorzugt Chlor, oder ein Aryl-Rest, besonders bevorzugt ein Phenyl-Ring, gegebenenfalls ein oder mehrmals unabhängig mit Halogen, C1-4-Alkyl oder Halogen-substituiertem C1-4-Alkyl substituiert. Besonders bevorzugt ist der Phenyl-Ring in den 2-, 4- oder 6-Positionen substituiert oder in den 2,4-Positionen disubstituiert, wie zum Beispiel 2-Fluor, 4-Fluor, 2,4-Difluor, 2,4,6-Trifluor oder 2-Methyl-4-fluor. Alternativ ist der Phenyl-Ring unabhängig in der 3-Position substituiert, 2,3-disubstituiert oder 3,4-disubstituiert, wie zum Beispiel mit Fluor oder Chlor.
  • Vorzugsweise ist R3 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkylalkyl oder Aryl.
  • Vorzugsweise sind die optionalen R3-Substituenten unabhängig ausgewählt aus C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 oder (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
  • Besonders bevorzugt sind die optionalen Substituenten unabhängig ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino oder Halogensubstituiertem Alkyl.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (VI) schließen uneingeschränkt folgende ein:
    4-(2,4-Difluor-phenyl)-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd;
    4-(2,4-Difluor-phenyl)-6-(2,4-difluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd;
    4-(2-Fluorphenyl)-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd;
    4-(4-Fluorphenyl)-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd;
    4-(2-Fluorphenyl)-6-(2,4-difluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd;
    4-(2,4-Difluor-phenyl)-6-(4-fluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd;
    4-(2,4-Difluor-phenyl)-6-(2,4-difluorphenylamino)-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd;
    4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-(2,4-difluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd oder
    4-(2,4-Difluorphenyl)-6-(2,3-difluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel
    Figure 00300001
    worin,
    R1 YRa ist;
    Y C(Rb)(Rd), C(O), N(Rd), N(Rd)C(Rc)(Rd), Sauerstoff, OC(Rc)(Rd), S(O)m oder S(O)mC(Rc)(Rd) ist;
    Ra ein Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    Rb Wasserstoff, C1-2-Alkyl, NRc, Hydroxy, Thio, C1-2-Alkoxy oder S(O)m-C1-2-Alkyl ist;
    Rc Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist;
    Rd Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; und
    R3 Wasserstoff, C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, -Aryl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist, worin die Reste gegebenenfalls substituiert sind;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; und
    Rg ein C1-4-Alkyl ist.
  • Vorzugsweise, wie zuvor angegeben, folgen die Substituenten der Verbindungen der Formel (VI) und (VIa) denen der Endverbindungen der Formeln (I) und (II).
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (VI) schließen uneingeschränkt 4-(2-Chlor-phenylamino)-2-methylsulfanyl-6-phenoxy-pyrimidin-5-carbaldehyd ein.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung sind neue Zwischenprodukt der Formel (VII)
    Figure 00310001
    worin
    R1 wie zuvor für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und R3,
    Rg und m ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroaryl-Rest sind, wie für Verbindung der Formel (III) definiert.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel (VIIa)
    Figure 00310002
    worin
    R1 wie für Verbindungen der Formel (II) definiert ist, und R3, Rg und m ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroaryl-Rest sind, wie für Verbindungen der Formel (IIIa) definiert.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Zwischenprodukte der Formel
    Figure 00320001
    worin
    R1 ein Halogen ist;
    R3 Wasserstoff, C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-10-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-10-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sind, vorausgesetzt, daß wenn R3 Wasserstoff ist, dann ist R1 verschieden von Chlor;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; und
    Rg ein C1-4-Alkyl ist.
  • Vorzugsweise ist R1 ein Halogen, besonders bevorzugt Chlor.
  • Geeigneterweise sind die R3-Substituenten die gleichen wie die für Verbindungen der Formeln (I) und (II).
  • Repräsentative Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) sind:
    8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;
    4,8-Bis-(2,4-difluor-phenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    4-(2-Fluor-phenyl)-8-(2,4-difluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    4-(2,4-Difluor-phenyl)-8-(4-fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-8H-pyrido-(2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    4,8-Bis-(2,4-difluor-phenyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; oder
    8-(2,3-Difluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Krankheitszustandes in einem Menschen oder einem anderen Säugetier verwendet werden, wobei der Krankheitszustand durch exzessive oder unregulierte Cytokinproduktion durch Zellen eines solchen Säugetiers, wie zum Beispiel, jedoch nicht einschränkend, Monozyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder verursacht wird.
  • Für die hier dargelegten Zwecke werden die Verbindungen der Formel (I) und (Ia) als Verbindungen der Formel (I), soweit nicht anderweitig angegeben, bezeichnet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind geeignet zum Inhibieren von proentzündlichen Cytokinen, wie zum Beispiel IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, und sind deshalb nützlich in der Therapie. Il-1, Il-6, Il-8 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl an Zellen und Geweben, und diese Cytokine als auch andere Leukozyten-abstammende Cytokine sind wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren einer großen Vielzahl von Krankheitszuständen und Zuständen. Die Inhibierung dieser pro-entzündlichen Cytokine ist von Nutzen im Kontrollieren, Reduzieren und Erleichtern vieler dieser Krankheitszustände.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind geeignet zum Inhibieren von induzierbaren pro-entzündlichen Proteinen, wie z.B. COX-2, das ebenfalls durch andere Namen, wie z.B. Prostaglandin-endoperoxid-synthase-2 (PGHS-2), bezeichnet wird, und sind deshalb nützlich in der Therapie. Diese pro-entzündlichen Lipidmediatoren des Cyclooxygenase(CO)-Stoffwechselwegs werden durch das induzierbare COX-2-Enzym produziert. Die Regulation von COX-2, die dafür verantwortlich ist. Diese Produkte, die aus Arachidonsäure stammen, wie Prostaglandine, beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben und sind wichtige und kritische inflammatorische Mediatoren für eine große Vielzahl von Krankheiten und Zuständen. Die Expression von COX-1 wird nicht durch die Verbindungen der Formel (I) beeinflußt. Diese selektive Inhibierung von COX-2 kann die ulzerogene Verantwortlichkeit, die mit der Inhibierung von COX-1 assoziiert ist, verringern oder ersparen, wodurch Prostaglandine, die für Zell-schützende Effekte essentiell sind, inhibiert werden. Daher ist die Inhibierung dieser pro-entzündlichen Mediatoren von Nutzen im Kontrollieren, Reduzieren und Erleichtern vieler dieser Krankheitszustände. Besonders bemerkenswert ist der Umstand, daß diese Entzündungsmediatoren, insbesondere Prostaglandine, mit Schmerz, wie z.B. in der Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren, oder Ödem in Verbindung gebracht wurden. Dieser Aspekt der Schmerzhandhabung schließt deshalb die Behandlung von neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz und Gelenkschmerz ein. Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind nützlich in der Prophylaxe oder der Therapie eines Menschen oder eines anderen Säugetiers durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nützlich in der Prophylaxe oder der Therapie jedes Krankheitszustands eines Menschen oder eines anderen Säugetiers, wobei der Krankheitszustand durch exzessive oder unregulierte IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-Produktion durch Zellen eines solchen Säugetieres, wie z.B., jedoch nicht einschränkend, Monozyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder verursacht wird.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen eine exzessive oder unregulierte IL-1-Produktion eine Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit mit sich bringt. Diese Krankheitszustände schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Meningitis, ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Nervenverletzung/Schädel-Hirn-Verletzung, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische Entzündungskrankheiten, wie z.B. die Entzündungsreaktion, die durch Endotoxin induziert wird, oder entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Multiple Sklerose, Kachexie, Knochenschwund, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis ein. Neueste Indizien verbinden IL-1-Aktivität ebenfalls mit Diabetes, pankreatische β-Zellerkrankungen und Alzheimer-Erkrankung.
  • Die Verwendung einer CSAID-Inhibitorverbindung zur Behandlung von CSBP-vermittelten Krankheitszuständen kann uneingeschränkt neurodegenerative Krankheiten, wie z.B. Alzheimer-Erkrankung (wie oben angemerkt), Parkinson-Erkrankung und Multiple Sklerose usw. einschließen.
  • Eine exzessive oder unregulierte TNF-Produktion wurde der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Anzahl an Krankheiten zugeschrieben, einschließ lich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtige Arthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-Negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, chronische Lungenentzündung und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Silikose, pulmonale Sarcoidose, Knochenschwundserkrankungen, wie z.B. Osteoporose, Reperfusionsverletzung des Herzens, des Gehirns und der Niere, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßungen, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund einer Infektion, wie z.B. Influenza, Gehirninfektionen, einschließlich Enzephalitis (einschließlich HIV-induzierte Formen), zerebrale Malaria, Meningitis, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Kachexie zusätzlich zu einer Infektion oder einem bösartigen Tumor, Kachexie zusätzlich zum erworbenen Immundefektssyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-zugeordneter Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis und Pyrosis.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von viralen Infektionen, bei denen die entsprechenden Viren empfindlich auf die Hochregulierung durch TNF reagieren oder die die TNF-Produktion in vivo auslösen. Die Viren, die für die Behandlung hier in Erwägung gezogen werden, sind solche, die TNF als Resultat einer Infektion produzieren, oder solche, die empfindlich auf die Inhibierung reagieren, wie z.B. durch abnehmende Replikation, direkt oder indirekt, durch die TNF-inhibierenden Verbindungen der Formel (I). Solche Viren schließen uneingeschränkt HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Gruppe der Herpesviren, wie z.B., jedoch nicht einschränkend, Herpes Zoster und Herpes Simplex, ein. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, das von einem humanen Immundefizienzvirus (HIV) befallen ist, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven TNF-inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfaßt.
  • Es ist selbstverständlich, daß sowohl IL-6 als auch IL-8 während Rhinovirus-(HRV)-Infektionen produziert werden und zum Krankheitsbild einer Erkältung und zu der Verschlimmerung von Asthma, das mit der HRV-Infektion assoziiert ist, beitragen (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, S. 840; Teren et al., (1997), Am J. Respir. Crit. Care Med. vol. 155, S. 1362; Grunberg et al. (1997), Am J. Respir. Crit. Care Med. 156:609 und Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), 97:421). Es wurde ebenfalls in vitro gezeigt, daß die Infektion von Lungenepithelzellen mit HRV zu einer Produktion von IL-6 und IL-8 führen (Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549). Epithelzellen stellen die primäre Infektionsseite von HRV dar. Daher ist ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung, um eine Entzündung zu vermindern, die mit einer Rhinovirus-Infektion assoziiert ist, und die nicht notwendigerweise einen direkten Effekt auf den Virus selbst hat.
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls im Zusammenhang mit der veterinären Behandlung von Säugetieren, die von Menschen verschieden sind und einen Bedarf an der Inhibierung der TNF-Produktion haben, verwendet werden. Die therapeutisch oder prophylaktisch zu behandelnden TNF-vermittelten Krankheiten in Tieren schließen Krankheitszustände ein, wie z.B. solche, die oben aufgeführt wurden, jedoch schließen diese insbesondere virale Infektionen ein. Beispiele für solche Viren schließen uneingeschränkt Lentivirus-Infektionen, wie z.B. Pferde-infektiösen Anämievirus, Ziegen-Arthritis-Virus, Visnavirus oder Medivirus, oder Retrovirus-Infektionen, wie z.B., jedoch nicht einschränkend, felines Immundefizienzvirus (FIV), bovines Immundefizienzvirus oder kanines Immundefizienzvirus oder andere retrovirale Infektionen ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls topisch in der Behandlung oder Prophylaxe von topischen Krankheitszuständen, die durch exzessive Cytokinproduktion, wie z.B. durch IL-1 bzw. TNF, vermittelt oder verschlimmert werden, verwendet werden, wie z.B. entzündliche Gelenke, Ekzem, Psoriasis und andere entzündliche Hautzustände, wie z.B. Sonnenbrand; entzündliche Augenzustände, einschließlich Konjunktivitis; Pyrosis, Schmerz und andere Zustände, die mit Entzündung assoziiert sind. Die Erkrankung des Zahnfleisches wurde ebenfalls in der Cytokinproduktion eingeschlossen, sowohl topisch als auch systemisch. Daher ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zum Kontrollieren der Entzündung, die mit der Cytokinproduktion in solchen Zahnfleischerkrankungen assoziiert ist, wie z.B. Gingivitis und Periodontitis, ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Für die Verbindungen der Formel (I) wurde ebenfalls gezeigt, daß sie die Produktion von IL-8 (Interleukin-8, NAP) inhibieren. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Inhibieren der Produktion von IL-8 in einem bedürftigen Säugetier, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der For mel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfaßt.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen eine exzessive oder unregulierte IL-8-Produktion einer Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung zugeschrieben wurde. Diese Krankheiten sind durch eine massive Einwanderung von Neutrophilen gekennzeichnet, wie z.B. Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, Reperfusionsverletzung des Herzens, des Gehirns und der Niere, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Thrombose und Glomerulonephritis. Alle diese Krankheiten sind mit einer gesteigerten IL-8-Produktion assoziiert, die für die Chemotaxis der Neutrophilen zu der Entzündungsstelle verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen entzündlichen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) hat IL-8 die einzigartige Eigenschaft, eine Neutrophil-Chemotaxis und -Aktivierung zu fördern. Daher würde die Inhibierung der IL-8-Produktion zu einer direkten Reduzierung in der Einwanderung von Neutrophilen führen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, die Cytokinproduktion, insbesondere die Produktion von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, zu inhibieren, so daß diese auf ein normales Niveau, oder in einigen Fällen auf subnormales Niveau, herunterreguliert wird, um so den Krankheitszustand zu verbessern oder zu verhindern. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung stellen abnormale Niveaus an IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF z.B. Folgendes dar: (i) Niveaus an freien (nicht Zell-gebundenen) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, die größer oder gleich 1 Picogramm pro ml sind; (ii) jedes Zell-assoziierte IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF; oder (iii) das Vorliegen an IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA oberhalb eines Basisniveaus in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 beziehungsweise TNF produziert wird.
  • Die Feststellung, daß die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren von Cytokinen, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 und TNF sind, basiert auf den Effekten der Verbindungen der Formeln (I) auf die Produktion von IL-1, IL-8 und TNF, die in in vitro Assays beobachtet wurden, und die hier beschrieben werden.
  • Der Begriff „Inhibieren der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)" wird hierin verwendet, um Folgendes zu bezeichnen:
    • a) eine Abnahme in den exzessiven in vivo-Niveaus des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Niveaus durch Inhibierung der in vivo-Ausschüttung des Cytokins durch alle Zellen, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, durch Monozyten oder Makrophagen;
    • b) eine Runterregulierung der exzessiven in vivo-Niveaus des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) auf der genomischen Ebene in einem Menschen auf normale oder subnormale Niveaus;
    • c) eine Runterregulierung durch Inhibierung der Direktsynthese des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als ein posttranslationales Ereignis; oder
    • d) eine Runterregulierung der exzessiven in vivo-Niveaus des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) auf der translationellen Ebene in einem Menschen auf normale oder subnormale Niveaus.
  • Der Begriff „TNF-vermittelte Krankheit oder TNF-vermittelter Krankheitszustand", wie hier verwendet, bezieht sich auf jede und alle Krankheitszustände, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch die Produktion von TNF selbst oder durch eine von TNF verursachte Freisetzung anderer Monokine, wie z.B., jedoch nicht einschränkend, IL-1, IL-6 oder IL-8. Ein Krankheitszustand, in dem z.B. IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Produktion oder Wirkung als Antwort auf TNF erschwert oder ausgeschüttet wird, würde daher als ein Krankheitszustand betrachtet werden, der durch TNF vermittelt wird.
  • Der Begriff „Cytokin", wie hierin verwendet, bezieht sich auf jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflußt, und das ein Molekül ist, das die Wechselwirkungen zwischen Zellen in der Immun-, Entzündungs- oder hämatopoietischen Antwort moduliert. Ein Cytokin schließt uneingeschränkt Monokine und Lymphokine ein, ungeachtet der Zellen, die diese produzieren. Z.B. wird ein Monokin im allgemeinen als ein Molekül bezeichnet, das durch eine einkernige Zelle produziert und sezerniert wird, wie z.B. ein Makrophag und/oder Monozyt. Viele andere Zellen produzieren jedoch ebenfalls Monokine, wie z.B. natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Gehirnastrozyten, Bindegewebszellen des Knochenmarks, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Als Lymphokine werden im allgemeinen Moleküle bezeichnet, die durch Lymphozytenzellen produziert werden. Beispiel für Cytokine schließen uneingeschränkt Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor-Necrosis-Faktor-alpha (TNF-α) und Tumor-Necrosis-Faktor-beta (TNF-β) ein.
  • Der Begriff „Cytokin-störende" oder „Cytokin-unterdrückende Menge", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein effektive Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine Abnahme in den in vivo-Niveaus des Cytokins auf normale oder subnormale Niveaus verursacht, wenn diese an einen Patienten für die Prophylaxe oder Behandlung eines Krankheitszustands, der durch eine exzessive oder unregulierte Cytokinproduktion erschwert oder verursacht wird, verabreicht wurde.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich das Cytokin in dem Ausdruck „Inhibierung eines Cytokins, zur Verwendung in der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" auf ein Cytokin, das mit dem Folgenden in Verbindung gebracht wird: (a) die Einleitung und/oder Beibehaltung der T-Zellaktivierung und/oder der aktivierten T-Zell-vermittelten HIV-Genexpression und/oder Replikation und/oder (b) jedes Problem, das mit einer Cytokin-vermittelten Krankheit assoziiert ist, wie z.B. Kachexie oder Muskeldegeneration. Da TNF-β (ebenfalls bekannt als Lymphotoxin) eine nahe strukturelle Homologie mit TNF-α (ebenfalls bekannt als Cachectin) hat, und da jedes dieser beiden ähnliche biologische Antworten induziert und an dieselben zellulären Rezeptoren bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibiert, und daher werden sie hier kollektiv als „TNF" bezeichnet, sofern nicht anderweitig spezifisch bezeichnet.
  • Ein Mitglied der MAP-Kinasefamilie, alternativ als CSBP, p38 oder RK bezeichnet, wurde unabhängig durch eine Anzahl an Laboratorien identifiziert. Die Aktivierung dieser neuen Proteinkinase durch duale Phosphorylierung wurde in verschiedenen Zellsystemen nach Stimulierung mit einem breiten Spektrum an Stimuli beobachtet, wie z.B. physiko-chemischer Streß und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder pro-entzündlichen Cytokinen, wie z.B. Interleukin-1 und Tumor-Necrosis-Faktor. Die Inhibitoren der Cytokin-Biosynthese der vorliegenden Erfindung, d.h. Verbindungen der Formel (I), haben gezeigt, daß sie wirksame und selektive Inhibitoren der CSBP/p38/RK-Kinaseaktivität sind. Diese Inhibitoren sind hilfreich in der Bestimmung der Signalwege, die an entzündlichen Antworten beteiligt sind. Insbesondere kann zum ersten Mal ein definitiver Signal-Transduktionsweg für die Wirkung von Lipopolysaccharid in der Cytokinproduktion in Makrophagen vorgegeben werden. Zusätzlich zu den bereits genannten Krankheiten sind ebenfalls die Behandlung von Schlaganfall, Nervenverletzung, Reperfusionsverletzung des Herzens und der Niere, kongestives Herzversagen, Coronary-Arterial-Bypass-Grafting (CABG)-Chirurgie, chronisches Nierenversagen, Angiogenese und verwandte Prozesse, wie z.B. Krebs, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und pankreatische β-Zellen, Multiple Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis eingeschlossen.
  • Die CSBP-Inhibitoren wurden nacheinander in einer Anzahl an Tiermodellen auf entzündungshemmende Aktivität getestet. Modellsysteme, die relativ unempfindlich auf Cyclooxygenase-Inhibitoren reagierten, wurden ausgewählt, um die einzigartigen Aktivitäten der Cytokin-unterdrückenden Mittel zu offenbaren. Die Inhibitoren weisen in vielen dieser in vivo-Studien eine signifikante Aktivität auf. Besonders bemerkenswert sind ihre Effektivität in dem Kollagen-induzierten Arthritismodell und in der Inhibierung der TNF-Produktion im endotoxischen Schockmodell. In der letzteren Studie korrelierte die Reduzierung des Plasmaspiegels von TNF mit dem Überleben und dem Schutz vor der Sterblichkeit, die dem endotoxischen Schock zugeordnet wird. Ebenfalls von großer Bedeutung sind die Effektivitäten der Verbindungen im Inhibieren des Knochenschwunds in einem Röhrenknochenorgan-Kultursystem aus fötalen Ratten. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406–1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51–61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533–538; Lee et al., (1993), B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149–170.
  • Chronische Krankheiten, die eine unangemessene angiogene Komponente haben, sind verschiedene Neovasularisationen des Auges, wie z.B. diabetische Retinopathie und Maculardegeneration. Andere chronische Krankheiten, die eine exzessive oder gesteigerte Proliferation der Gefäßanordnung haben, sind Tumorwachstum und Metastase, Atherosklerose und bestimmte arthritische Zustände. Daher sind die CSBP-Kinase-Inhibitoren von Nutzen in der Blockierung der angiogenen Komponente dieser Krankheitszustände.
  • Der Begriff „exzessive oder gesteigerte Proliferation der Gefäßanordnung unangemessener Angiogenese", wie hier verwendet, schließt uneingeschränkt Krankheiten ein, die durch Blutschwämme und Augenkrankheiten gekennzeichnet sind.
  • Der Begriff „unangemessene Angiogenese", wie hier verwendet, schließt uneingeschränkt Krankheiten ein, die durch Vesikelproliferation mit begleitender Gewebeproliferation gekennzeichnet sind, wie es z.B. in Krebs, Metastase, Arthritis und Atherosklerose vorkommt.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Krankheit, die durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelt wird, bereit.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in der Therapie zu verwenden, wird es normalerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standard-Praktiken formuliert sein. Daher betrifft diese Erfindung ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive, nicht toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese einbeziehen, können in geeigneter Weise durch jede der konventionell verwendeten Wege zur Arzneimittelverabreichung verabreicht werden, z.B. oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in konventionellen Dosierungsformen verabreicht werden, die gemäß konventioneller Verfahren durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standard-Trägern hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in konventionellen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile, wie für die gewünschte Zubereitung geeignet, beinhalten. Es ist selbstverständlich, daß die Form und der Charakter des pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsstoffs durch die Menge an Wirkstoff, mit dem er kombiniert wird, dem Weg der Verabreichung oder anderen wohl bekannten Variablen bestimmt wird. Der Träger muss „geeignet sein", im Sinne seiner Kompatibilität mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und darf nicht schädlich für den Empfänger sein.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann z.B. entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für Feststoffträger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talg, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für Flüssigkeitsträger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Gleichermaßen kann der Träger oder Verdünnungsstoff ein fachbekanntes zeitverzögerndes Material enthalten, wie z.B. Glyceryl-Monostearat oder Glyceryl-Distearat, alleine oder mit einem Wachs.
  • Eine große Vielzahl an pharmazeutischen Formen kann eingesetzt werden. Daher, falls ein Feststoffträger verwendet wird, kann die Zubereitung in Tablettenform, eingebracht in einer Hart-Gelatinekapsel, in Pulver- oder Pelletform oder in der Form einer Pastille oder Bonbons sein. Die Menge an Feststoffträger variiert weitgehend, jedoch ist sie vorzugsweise von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1 g. Wenn ein Flüssigkeitsträger verwendet wird, dann wird die Zubereitung in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Soft-Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie z.B. einer Ampulle, oder nichtwäßrigen flüssigen Suspension sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können topisch verabreicht werden, d.h. durch nichtsystemische Verabreichung. Dies schließt die Anwendung einer Verbindung der Formel (I) äußerlich auf die Epidermis oder die Buccalhöhle und das Einflößen einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge und die Nase ein, so daß die Verbindung im Wesentlichen nicht in den Blutstrom eintritt. Im Gegensatz dazu bezieht sich die systemische Verabreichung auf eine orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Formulierungen geeignet für die topische Verabreichung schließen Flüssig- oder Halbflüssigzubereitungen ein, die für die Penetration durch die Haut zu der Entzündungsstelle geeignet sind, wie z.B. Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Verabreichung über das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind. Der Wirkstoff kann für die topische Verabreichung von 0,001% bis 10% (w/w) umfassen, z.B. von 1% bis 2% (w/w) der Formulierung. Es kann jedoch soviel wie 10% (w/w) umfassen, jedoch vorzugsweise umfaßt es weniger als 5% (w/w), besonders bevorzugt von 0,1% bis 1% (w/w) der Formulierung.
  • Die erfindungsgemäßen Lotionen schließen solche ein, die für die Anwendung auf der Haut oder im Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wäßrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterien-hemmendes Mittel enthält, und kann durch Verfahren, die denen zur Herstellung von Tropfen ähnlich sind, hergestellt werden. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung auf der Haut können ebenfalls ein Mittel zum zügigen Trocknen und zum Kühlen der Haut, wie z.B. ein Alkohol oder Aceton, und/oder ein Befeuchtungsmittel einschließen, wie z.B. Glyerol oder ein Öl, wie z.B. Rhizinusöl oder Erdnussöl.
  • Erfindungsgemäße Cremen, Salben oder Pasten sind Halb-Feststoffformulierungen des Wirkstoffs für die äußere Anwendung. Diese können durch Mischen des Wirkstoffs in fein getrennter oder gepuderter Form, alleine oder in Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit, mit Hilfe einer geeigneten Maschine, mit einer fettigen oder nicht fettigen Basis hergestellt werden. Die Basis kann Kohlenwasserstoffe umfassen, wie z.B. Hart-, Weich- oder Flüssigparaffin, Glycerin, Bienen wachs, eine Metallseife; ein Pflanzenschleim; ein Öl natürlicher Herkunft, wie z.B. Mandel-, Mais-, Erdnuss-, Rhizinus- oder Olivenöl; Lanolin oder seine Derivate oder eine Fettsäure, wie z.B. Stearinsäure oder Ölsäure zusammen mit einem Alkohol, wie z.B. Propylenglycol, oder ein Makrogel. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel einbeziehen, wie z.B. ein anionisches, kationisches oder nicht-ionisches Tensid, wie z.B. ein Sorbitanester oder ein Polyoxyethylenderviat davon. Suspendiermittel, wie z.B. natürliche Gummis, Zellulosederivate oder anorganische Materialien, wie z.B. Kieselsäure-haltige Siliciumdioxide, und andere Bestandteile, wie z.B. Lanolin, können ebenfalls eingeschlossen sein.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wäßrigen Lösung eines Bakterien-hemmenden und/oder Pilz-hemmenden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden und schließt vorzugsweise ein oberflächenwirksames Mittel ein. Die resultierende Lösung kann dann durch Filtration geklärt und in einen geeigneten Behälter transferiert werden, der dann versiegelt und durch Autoklavierung oder Haltung bei 98°–100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration und Transferierung durch eine aseptische Technik in den Behälter sterilisiert werden. Beispiele für Bakterien-hemmende und Pilz-hemmende Mittel, die geeignet für den Einschluss in die Tropfen sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglycol ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, d.h. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutane und intramuskuläre Formen der parenteralen Verabreichung werden im allgemeinen bevorzugt. Geeignete Dosierungsformen für solch eine Verabreichung können durch konventionelle Techniken hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden, d.h. durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Dosierungsformen für solch eine Verabreichung, wie z.B. eine Aerosolformulierung oder ein Dosisinhalator, können durch konventionelle Techniken hergestellt werden.
  • Für alle hier offenbarten Verwendungsverfahren für die Verbindungen der Formel (I) ist das tägliche orale Dosierungsschema vorzugsweise von ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg an Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise von ca. 0,2 bis 30 mg/kg, besonders bevorzugt von ca. 0,5 mg bis 15 mg. Das tägliche parenterale Dosierungsschema ist von ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg an Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise von ca. 0,2 bis ca. 30 mg/kg, und besonders bevorzugt von ca. 0,5 bis 15 mg/kg. Das tägliche topische Dosierungsschema ist vorzugsweise von 0,1 bis 150 mg, verabreicht ein- bis viermal, vorzugsweise zwei- oder dreimal täglich. Das tägliche Inhalationsdosierungsschema ist vorzugsweise von ca. 0,01 mg/kg bis ca. 1 mg/kg pro Tag. Es wird vom Fachmann verstanden, daß die optimale Menge und optimalen Intervalle der einzelnen Dosierungen eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon durch die Art und das Ausmaß des zu behandelnden Zustands, der Form, den Weg und die Stelle der Verabreichung, und des speziell zu behandelnden Patienten bestimmt wird, und daß solche Optima durch konventionelle Techniken bestimmt werden können. Es wird ebenfalls vom Fachmann eingesehen, daß der optimale Verlauf der Behandlung, d.h. die Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die pro Tag für eine definierte Anzahl an Tagen verabreicht wird, durch den Fachmann unter Verwendung von konventionellen Tests zur Bestimmung des Krankheitsverlaufs festgestellt werden kann. Die neuen Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Verbindung mit der veterinären Behandlung von Säugetieren, die vom Menschen verschieden sind, und die ein Bedarf an der Inhibierung des CSBP/p38- oder der Cytokin-Inhibierung oder Produktion haben, verwendet werden. Insbesondere CSBP/p38-vermittelte Krankheiten in Tieren, die durch therapeutische oder prophylaktische Behandlung zu behandeln sind, schließen Krankheitszustände ein, wie z.B. solche, die im Abschnitt „Behandlungsverfahren" aufgeführt sind, jedoch insbesondere virale Infektionen. Beispiele für solche Viren schließen uneingeschränkt Lentivirusinfektionen, wie z.B. Pferde infektiöses Anämivirus, Ziegenarthritisvirus, Visnavirus oder Mädivirus, oder Retrovirusinfektionen, wie z.B., jedoch nicht einschränkend, felines Immundefizienzvirus (FIV), bovines Immundefizienzvirus oder kanines Immundefizienzvirus oder andere retrovirale Infektionen ein.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln der Erkältung oder einer viralen Atemwegsinfektion, die durch humanen Rhinovirus (HRV), andere Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, respiratorischen Syncytialvirus oder Adenovirus in einem dafür bedürftigen Menschen verursacht wird, wobei das Verfahren das Verabreichen einer aktiven Menge eines CBSP/p38-Inhibitors an den Menschen umfaßt.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln, einschließlich Prophylaxe, von Influenza-induzierter Pneumonie in einem dafür bedürftigen Menschen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge eines CBSP/p38-Inhibitors an den Menschen umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung des CSBP/p38-Kinase-Inhibitors zur Behandlung, einschließlich Prophylaxe, einer Entzündung, die mit einer viralen Infektion durch einen humanen Rhinovirus (HRV), anderer Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, respiratorischen Syncytialvirus oder Adenovirus assoziiert sind.
  • Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf die Behandlung einer viralen Infektion in einem Menschen gerichtet, die durch den humanen Rhinovirus (HRV), einen anderen Enterovirus, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, respiratorisches Syncytialvirus oder einen Adenovirus verursacht wird. Insbesondere ist die Erfindung auf virale Atemwegsinfektionen gerichtet, die Asthma (durch solche Infektionen induziert), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Mittelohrentzündung und Sinusitis verschlimmern. Während es bekannt sein kann, daß das Inhibieren von IL-8 oder anderer Cytokine vorteilhaft im Behandeln eines Rhinovirus sein kann, wird angenommen, daß die Verwendung eines Inhibitors der p38-Kinase zum Behandeln von HRV oder anderer viraler Atemwegsinfektionen, die die Erkältung verursachen, neu ist. Es sollte angemerkt werden, daß die hier behandelte virale Atemwegsinfektion ebenfalls mit einer sekundären bakteriellen Infektion, wie zum Beispiel Mittelohrentzündung, Sinusitis oder Pneumonie, assoziiert sein kann.
  • Zur Verwendung hierin, kann Prophylaxe zur Verwendung in einer Behandlungsgruppe, die für solche Infektionen empfänglich sind, einschließen. Es kann ebenfalls das Reduzieren der Symptome von, das Verbessern der Symptome von, das Reduzieren der Schwere von, das Reduzieren der Häufigkeit von oder jeder anderen Änderung im Zustand des Patienten, die den therapeutischen Ausgang verbessern, einschließen.
  • Es sollte angemerkt werden, daß die hier dargelegte Behandlung nicht auf die Eliminierung oder Behandlung des viralen Organismus selbst gerichtet ist, jedoch auf die Behandlung der viralen Atemwegsinfektion gerichtet ist, die andere Krankheiten oder Symptome der Krankheit, wie zum Beispiel Asthma (durch solche Infektionen induziert), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Mittelohrentzündung und Sinusitis verschlimmert.
  • Ein bevorzugter Virus für die hier dargelegte Behandlung ist die humane Rhinovirus-Infektion (HRV) oder der respiratorische Syncytialvirus (RSV).
  • Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezug auf die folgenden biologischen Beispiele beschrieben, die rein illustrativ sind und nicht als Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung zu verstehen sind.
  • Biologische Beispiele
  • Die Cytokin-inhibierenden Effekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden in-vitro-Tests bestimmt werden: Tests für Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-8 (IL-8) und Tumor-Necrosis-Faktor (TNF) sind fachbekannt und können in zahlreichen Publikationen und Patenten gefunden werden. Repräsentative geeignete Tests zum Verwenden sind in Adams et al., US 5,593,992 , beschrieben.
  • Interleukin-1 (IL-1)
  • Humane periphere Blutmonozyten werden isoliert und aus entweder frischen Blutzubereitungen von freiwilligen Spendern oder aus Blutbank-„buffy coats” gemäß dem Verfahren von Colotta et al., J. Immunol., 132, 936 (1984), aufgereinigt. Diese Monozyten (1 × 106) werden in 24-Lochplatten bei einer Konzentration von 1–2 Millionen/ml pro Loch ausplattiert. Den Zellen wird für 2 Stunden erlaubt sich anzuhaften, und nach Ablauf dieser Zeit werden nicht angehaftete Zellen durch behutsames Waschen entfernt. Die Testverbindungen werden dann zu den Zellen für 1 Stunde zugegeben, bevor die Zugabe von Lipopolysaccharid (50 ng/ml) erfolgt, und die Kulturen werden bei 37°C für zusätzliche 24 Stunden inkubiert. Am Ende dieser Inkubationszeit werden die Kulturüberstände entfernt und von den Zellen und den gesamten Zelltrümmern geklärt. Die Kulturüberstände werden dann sofort auf eine IL-1-biologische Aktivität untersucht, entweder durch das Verfahren von Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1995) (basierend auf der Fähigkeit von IL-1, eine Interleukin-2-produzierende Zelllinie (EL-4) zum Sekretieren von IL-2 zu stimulieren, zusammen mit A23187 Ionophore) oder durch das Verfahren von Lee et al., J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1–2 (1990) (ELISA-Test).
  • In-vivo TNF-Test:
    • (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243–248 (1993); oder
    • (2) Boehm et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929–3937 (1996).
  • LPS-induzierte TNFα-Produktion in Mäusen und Ratten
  • Um die in-vivo-Inhibierung einer LPS-induzierten TNFα-Produktion in Nagetieren zu beurteilen, werden sowohl Mäuse als auch Ratten mit LPS injiziert.
  • Maus-Verfahren
  • Männliche Balb/c-Mäuse der Charles River Laborstories werden mit Verbindungen oder Vehikeln vorbehandelt (30 min.). Nach den 30 min. Vorbehandlungszeit wird den Mäusen intraperitoneal LPS (Lipopolysaccharid aus Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 25 μg/Maus in 25 μl Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (pH 7,0), verabreicht. Nach zwei Stunden werden die Mäuse durch CO2-Inhalation getötet und Blutproben durch Abbluten in heparinisierte Blutsammelgefäße gesammelt und auf Eis gelagert. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma gesammelt und bei –20°C bis zur Untersuchung auf TNFα durch ELISA gelagert.
  • Rattenmodell
  • Männliche Lewis-Ratten der Charles River Laborstories werden bei verschiedenen Zeitpunkten mit einer Verbindung oder einem Vehikel vorbehandelt. Nach einer bestimmten Vorbehandlungszeit wird den Ratten intraperitoneal 3,0 mg/kg LPS (Lipopolysaccharid aus Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) verabreicht. Die Ratten werden durch CO2-Inhalation getötet und heparinisiertes Vollblut wird von jeder Ratte durch Herzpunktion 90 min. nach der LPS-Injektion gesammelt. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma für die Analyse auf TNFα-Niveaus durch ELISA gesammelt.
  • ELISA-Verfahren
  • TNFα-Niveaus wurden unter Verwendung einer Sandwich-ELISA gemessen, die in Olivers et al., Circ. Shock, 37, 301–306 (1992), beschrieben ist, und dessen gesamte Offenbarung hier durch Referenz in ihrer Gesamtheit einbezogen ist, wobei im ELISA-Test ein monoklonaler Hamster-Anti-Maus-TNFα-Antikörper (Genzyme, Boston, MA) als der einfangende Antikörper und ein polyklonaler Kaninchen-Anti-Maus-TNFα (Genzyme) als der sekundäre Antikörper verwendet wurden. Zur Detektion wurde ein Peroxidase-konjugierter Ziegen-Anti-Hasen-Antikörper (Pierce, Rockford, IL) verwendet, gefolgt von einem Substrat für die Peroxidase (1 mg/ml Orthophenylendiamin mit 1% Harnstoffperoxid). TNFα-Niveaus in den Plasmaproben jedes Tiers wurden aus einer Standardkurve berechnet, die mit rekombinantem murinem TNFα (Genzyme) hergestellt wurde.
  • LPS-stimulierte Cytokinproduktion in menschlichem Vollblut
  • Test: Testverbindungskonzentrationen wurden bei 10-fach Konzentrationen und LPS bei 1 μg/ml hergestellt (Endkonzentration von 50 ng/ml LPS) und in 50 μl Volumina in 1,5 ml Eppendorf Reaktionsgefäße zugegeben. Heparinisiertes humanes Vollblut wurde von gesunden Freiwilligen erhalten und wurde in 0,4 ml Volumina in die Eppendorf Reaktionsgefäße, die die Verbindungen und LPS enthielten, verteilt, und die Reaktionsgefäße wurden bei 37°C inkubiert. Nach einer 4-stündigen Inkubation wurden die Reaktionsgefäße bei 5.000 UpM für 5 min. in einer TOMY-Mikrozentrifuge zentrifugiert, das Plasma entnommen und bei –80°C eingefroren.
  • Cytokinmessung: IL-1 und/oder TNF wurden unter Verwendung einer standardisierten ELISA-Technologie quantifiziert. Ein in-house ELISA-Kit wurde verwendet, um humanes IL-1 und TNF zu detektieren. Die Konzentrationen an IL-1 oder TNF wurden aus Standardkurven des entsprechenden Cytokins bestimmt, und IC50-Werte für die Testverbindung (Konzentration, die 50% der LPS-stimulierten Cytokineproduktion inhibiert) wurden durch lineare Regressionsanalyse berechnet.
  • CSBP/p38-Kinase-Test:
  • Dieser Test misst den CSBP/p38-katalysierten Transfer von 32P des [32P]ATP auf ein Threoninrest in einem epidermalen Wachstumfaktorrezeptor (EGFR)-abgeleiteten Peptid (T669) mit der folgenden Sequenz: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (Reste 661–681). (Siehe Gallagher et al., „Regulation of Streß Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49–64).
  • Die Reaktionen wurden in 96-Lochplatten mit runden Böden (von Corning) in einem 30 ml Volumen durchgeführt. Die Reaktionen enthielten (Endkonzentration): 25 mM Hepes, pH 7,5; 8 mM MgCl2; 0,17 mM ATP (der [ATP] von p38 (siehe Lee et al., Nature 300, n72, Seiten 639–746 (Dez. 1994)); 2,5 μCi von [γ-32P]ATP; 0,2 mM Natriumorthovanadat; 1 mM DTT; 0,1% BSA; 10% Glycerin; 0,67 mM T669-Peptid; und 2–4 nM Hefe-exprimiertes, aktiviertes und aufgereinigtes p38. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von [gamma-32P]Mg/ATP eingeleitet und für 25 min. bei 37°C inkubiert. Die Inhibitoren (gelöst in DMSO) wurden mit dem Reaktionsgemisch auf Eis für 30 min. vor Zugabe des 32P-ATP inkubiert. Die Endkonzentration des DMSO war 0,16%. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von 10 μl von 0,3 M Phosphorsäure beendet, und phosphoryliertes Peptid wurde von den Reaktionen durch dessen Einfangen auf p81-Phosphozellulosefiltern isoliert. Die Filter wurden mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, und eingebautes 32P wurde unter Verwendung eines beta-Scintillationszählers quantifiziert. Unter diesen Bedingungen war die spezifische Aktivität von p38 400–450 pmol/pmol Enzym, und die Aktivität war für bis zu 2 h der Inkubation linear. Die Kinaseaktivitätswerte wurden nach Abzug von Werten, die in Abwesenheit des Substrats erhalten wurden, und die 10–15% der Gesamtwerte waren, erhalten.
  • Repräsentative Endverbindungen der Formel (I) und (Ia), die getestet worden sind, Beispiele 1 bis 3, haben positive inhibitorische Aktivität in diesem Test gezeigt, alle wiesen einen IC50-Wert von <10 μM in diesem Bindungstest auf.
  • TNF-α in einem Test der Traumatischen Gehirnverletzung
  • Dieser Assay gewährleistet die Untersuchung der Expression der Tumor-Nekrose-Faktor-mRNA in spezifischen Gehirnbereichen nach experimentell induzierter lateraler Flüssigkeitsperkussion-vermittelter traumatischer Gehirnverletzung (TBI, traumatic brain injury) in Ratten. Da TNF-α in der Lage ist, den Nervenwachstumsfaktor (NGF) zu induzieren und die Freisetzung von anderen Cytokinen aus aktivierten Astrozyten zu stimulieren, spielt diese posttraumatische Veränderung in der Genexpression von TNF-α eine wichtige Rolle, sowohl in der akuten als auch der regenerativen Antwort auf CNS-Trauma. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden.
  • CNS-Verletzungs-Modell für IL-b-mRNA
  • Dieser Test kennzeichnet die regionale Expression von Interleukin-1β (IL-1β)-mRNA in spezifischen Gehirnregionen nach experimenteller lateraler Flüssigkeitsperkussions-vermittelter traumatischer Gehirnverletzung (TBI) in Ratten. Die Resultate von diesen Tests deuten darauf hin, daß nach TBI die temporale Expression von IL-1β-mRNA in spezifischen Gehirnbereichen regional stimuliert wird. Diese regionalen Änderungen in Cytokinen, wie z.B. IL-1β, spielen eine wichtige Rolle in der posttraumatischen Symptomatik oder regenerativen Spätkomplikationen der Gehirnverletzung. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden.
  • Angiogenese-Test
  • In WO 97/32583 , dessen Offenbarung hier durch Referenz einbezogen ist, wird ein Test zur Bestimmung der entzündlichen Angiogenes beschrieben, der verwendet werden kann, um zu zeigen, daß die Cytokin-Inhibierung die Gewebezerstörung einer exzessiven oder unangemessenen Proliferation von Blutgefäßen anhält.
  • Rhinovirus/Influenza-Test:
  • Zelllinien, Rhinovirus-Seroty 39 und Influenzavirus A/PR/8/34 wurden von der American Type Culture Collection (ATCC) erworben. BEAS-2B-Zellen wurden gemäß den durch die ATCC bereitgestellten Anleitungen unter Verwendung von BEGM (bronchial epthilial growth media), das von Clonetics Corp. erworben wurde, kultiviert. HELA-Zellkulturen, die für die Detektion und Titration des Virus verwendet wurden, wurden in Eagle's minimum essential Medium (MEM) gehalten, das 10% fötales Kalbsserum, 2 mM 1-Glutamin und 10 mM HEPES-Puffer enthielt.
  • Eine Modifizierung des Verfahrens, das durch Subauste et al., supra, berichtet wurde, für die In-vitro-Infektion von humanen Broncho-Epithelzellen mit Rhinovirus wurde in diesen Untersuchungen verwendet. BEAS-2B-Zellen (2 × 105/Loch) wurden in Collagen-beschichteten Löchern für 24 Stunden vor der Infektion mit Rhinovirus kultiviert. Rhinovirus-Serotyp 39 wurde zu der Zellkultur hinzugegeben, für eine Stunde bei 34°C inkubiert, wonach das Inokulum durch frisches Medium ersetzt wurde, und die Kulturen wurden für zusätzliche 72 Stunden bei 34°C inkubiert. Überstände, die 72 Stunden nach Infektion gesammelt wurden, wurden auf die Cytokin-Protein-Konzentration durch ELISA unter Verwendung kommerziell erhältlicher Kits (R&D Systems) untersucht. Die Virusausbeute wurde ebenfalls aus Kulturüberständen unter Verwendung eines Mikrotitrationstests in HELA-Zellkulturen (Subauste et al., supra 1995) untersucht. In Kulturen, die mit p38-Kinase-Inhibitoren behandelt wurden, wurde der Wirkstoff 30 Minuten vor der Infektion hinzugegeben. Stammlösungen der Verbindungen wurden in DMSO (10 mM Arzneistoff hergestellt und bei –20°C gelagert.
  • Zur Detektion von p38-Kinase wurden Kulturen in Basismedium ohne Wachstumsfaktoren und Zusätzen inkubiert, um endogene Mengen an aktivierter p38-Kinase zu reduzieren. Zellen wurden bei verschiedenen Zeitpunkten nach Zugabe des Rhinovirus geerntet. Detektion der Tyrosin-phosphorylierten p38-Kinase durch Immunblut wurde durch ein kommerziell erhältliches Kit analysiert und wurde gemäß den Anleitungen des Herstellers durchgeführt (PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit: New England BioLabs Inc.).
  • In einigen Experimenten wurden BEAS-2B-Zellen mit Influenzavirus (Stamm A/PR/8/34) anstelle des Rhinovirus infiziert. Kulturüberstand wurde 48 und 72 Stunden nach Infektion geerntet und durch ELISA auf Cytokine, wie zuvor beschrieben, getestet.
  • Zellen und Virus: Influenza A/PR/8/34 Subtyp H1N1 (VR-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD) wurde in der Allontoic-Höhle 10 Tage alter Hühnereier kultiviert. Nach Inkubation bei 37°C und Kühlung für 2 1/2 Stunden bei 4°C wurden Allantoic-Flüssigkeit geerntet, vereinigt und zentrifugiert (1000 g; 15 min; 4°C), um Zellen zu entfernen. Überstände wurde aliquotisiert und bei –70°C gelagert. Der Titer der Stammkultur des Virus war 1,0 × 1010 Gewebekulturinfektionsdosis/ml (TCID50).
  • Animpfungsverfahren: 4 bis 6 Wochen alte weibliche Balb/cAnNcrlBr-Mäuse wurden von Charles River, Raleigh, NC, erhalten. Die Tiere wurden intranasal infiziert. Die Mäuse wurden durch intraperitoneale Injektion von Ketamin (40 mg/kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia) und Xylazin (5 mg/kg; Miles, Shawnee Mission, Ks) anästhesiert und dann mit 100 TCID50 von PR8, verdünnt in 20 μl PBS, angeimpft. Die Tiere wurden täglich auf Anzeichen einer Infektion beobachtet. Alle Tierstudien waren durch SmithKline Beecham Phamaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee genehmigt.
  • Virustitration: Bei verschiedenen Zeitpunkten nach Infektion wurden Tiere geopfert und die Lungen wurden aseptisch geerntet. Die Gewebe wurden in Fläschchen homogenisiert, die 1 μg Glasperlen (Biospec Products, Bartlesville, OK) und 1 ml an Eagles-Minimun-Essential-Medium enthielten. Zellrückstände wurden durch Zentrifugieren bei 1000 g für 15 Minuten bei 4°C geklärt, und die Überstände wurden seriell auf Madin-Darby canine kidney (MDCK)-Zellen verdünnt. Nach 5 Tagen Inkubation bei 37°C (5% CO2) wurden 50 μl an 0,5% roten Blutzellen des Huhns pro Loch zugegeben, und die Agglutination wurde nach 1 Stunde bei Raumtemperatur gemessen. Der Virustiter ist als 50% Gewebekulturinfektionsdosis (TCID50) ausgedrückt, die durch logistische Regression berechnet wird.
  • ELISA: Cytokin-Niveaus wurden durch quantitativen ELISA unter Verwendung kommerziell erhältlicher Kits gemessen. Ohr-Proben wurden unter Verwendung eines Gewebemixers in PBS homogenisiert. Zelltrümmer wurden durch Zentrifugieren bei 14 000 Upm für 5 Minuten geklärt. Die Cytokinkonzentrationen und Schwellenwerte wurden wie durch den Hersteller beschrieben bestimmt; IL-6, IFN-γ und KC (R&D Systems, Minneapolis, MN).
  • Myeloperoxidase-Test: Myeloperoxidase (MPO)-Aktivität wurde kinetisch bestimmt, wie durch Bradley et al. (1982) beschrieben. In Kürze, Hornhäute von Hasen wurden in Hexydecyl-Trimethyl-Ammonium-Bromid (HTAB) (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo), das in 0,5 M Kaliumphosphatpuffer (J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ) aufgelöst war, homogenisiert. Nach dem Homogenisieren wurden die Proben einer Einfrier-Auftau-Ultraschallbehandlung (Cole-Farmer 8853, Cole-Farmer, Vernon Hills, Il) 3-mal unterzogen.
  • Suspensionen wurden durch Zentrifugieren bei 12 000 g für 15 Minuten bei 4°C geklärt. Enzymatische MPO-Aktivität wurde durch kolometrische Änderung in der Absorption während einer Reaktion des O-Dianisidindihydrochlorids (ODI), 0,175 mg/ml (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo), mit 0,0002% Wasserstoffperoxid (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) bestimmt. Messungen wurden durch Verwenden eines Beckman Du 640 Spektralphotometers (Fullerton, Ca), der mit einer Temperaturkontrollvorrichtung ausgestattet war, durchgeführt. 50 μl an zu untersuchenden Materials wurde zu 950 μl an ODI hinzugegeben und die Änderung in der Absorption wurde bei einer Wellenlänge von 460 nm für 2 Minuten bei 25°C gemessen.
  • Ganzkörper-Plethysomographie: Influenzavirus infizierte Mäuse wurden in eine Ganzkörper-Plethysomographie-Kiste mit einem Innenvolumen von ca. 350 ml gesetzt. Ein Ausrichtungsluftfluß von 1/min wurde auf die Kiste angewendet, und Flußänderungen wurden gemessen und mit einem Buxco XA-System zur Datenerfassung und Atemwegsanalyse (Buxco Electronics, Sharon, CT) aufgezeichnet. Den Tieren wurde für 2 Minuten erlaubt sich an die Plethysmographie-Kiste zu aklimatisieren, bevor Luftflußdaten aufgezeichnet wurden. Atemwegsmessungen wurden als Penh (verstärke Pause) berechnet. Penh wurde zuvor als ein Index der Atemwegshemmung angezeigt und korreliert mit zunehmenden intrapleuralen Druck. Der Algorithmus für die Penh-Berechnung ist wie folgt: Penh = [(Ausatmungszeit/Erholungszeit) – 1] × (Spitze Ausatmungsfluß/Spitze Einatmungsfluß), wobei die Erholungszeit die Zeit ist, die benötigt wird, damit 70% des Atemzugvolumens ausgeatmet werden.
  • Bestimmung der arteriellen Sauerstoffsättigung: Ein veterinärer, tragbarer Puls-Oximeter 8500V von Nonin mit Zungensensor (Nonin Medical, Inc., Plymouth MN) wurde verwendet, um die tägliche arterielle Sauerstoffsättigung %SpO2, wie beschrieben (Sidwell et al. 1992, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473–476), zu bestimmen.
  • Zusätzliche Daten- und Testmodifikationen können in PCT/US00/25386 , ( WO/01/19322 ), eingereicht am 15. September 2000 gefunden werden, dessen Offenbarung vollständig durch Referenz eingefügt wird.
  • Fluoreszenzanisostropie-Kinasebindungstest:
  • Das CSBP-Kinaseenzym, ein Fluoreszenzligand und eine variable Konzentration der Testverbindung werden zusammen inkubiert, um ein thermodynamisches Gleichgewicht zu erreichen, unter Bedingungen bei denen in Abwesenheit der Testverbindung der Fluoreszenzligand signifikant (>50%) Enzym-gebunden ist und bei denen in Gegenwart einer ausreichenden Konzentration (>10 × Ki) eines wirksamen Inhibitors die Anisotropie des ungebundenen Fluoreszenzliganden meßbar unterschiedlich vom Wert des gebundenen ist.
  • Die Konzentration des Kinaseenzyms sollte vorzugsweise > 1 × Kf sein. Die Konzentration des Fluoreszenzliganden wird von der verwendeten Geräteausstattung und den Fluoreszenz- und physikochemischen Eigenschaften abhängen. Die verwendete Konzentration muß niedriger als die Konzentration des Kinaseenzyms sein, vorzugsweise weniger als die Hälfte der Kinaseenzymkonzentration.
  • Ein typisches Protokoll ist:
    Alle Bestandteile sind in Puffer aufgelöst, der die folgende Endzusammensetzung hat: 62,5 mM Hepes, pH 7,5, 1,25 mM CHAPS, 1,25 mM DTT, 12,5 mM MgCl2, 3,3% DMSO.
    p38-Enzymkonzentration: 12 nM
    Fluoreszenzligandkonzentration: 5 nM
    Testverbindungskonzentration: 0,1 nM – 100 μM
    Komponenten wurden in 30 μl Endvolumen in schwarzen 384-Loch-Mikrotiter-Platten von NUNC inkubiert bis ein Gleichgewicht erreicht wurde (5–30 min).
    Fluoreszenzanisotropie gelesen in LJL-Acquest.
    Definitionen:
    • Ki
    = Dissoziationskonstante für die Inhibitorbindung
    Kf
    = Dissoziationskonstante für die Fluoreszenzligandbindung
  • Der Fluoreszenzligand ist die folgende Verbindung
    Figure 00530001
    die von 5-[2-(4-Aminomethylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol und Rhodamingrün abgeleitet ist.
  • Repräsentative Endverbindungen der Formeln (I) und (Ia), die getestet worden sind, Beispiele 1 bis 4, 6, 8 und 9, haben alle eine positive inhibitorische Aktivität in diesem Bindungstest mit einem IC50 von >1 μM gezeigt.
  • Synthetische Beispiele
  • Die Erfindung wird nun durch Verweis auf die folgenden Beispiele beschrieben, die rein illustrativ und nicht als eine Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung zu verstehen sind. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, alle Lösungsmittel sind von höchster verfügbarer Reinheit und alle Reaktionen, wo notwendig, werden unter wasserfreien Bedingungen in einer Argon-(Ar)-Atmosphäre ausgeführt.
  • Die Massenspektren wurden auf einem Open-Access-LC-MS-System unter Verwendung einer Elektrospray-Ionisierung durchgeführt. LC-Bedingungen: 4,5% bis 90% CH3CN (0,02% TFA) in 3,2 min mit einer 0,4 min Haltezeit und 1,4 min Re-Äquilibrierung; Detektierung durch MS. UV bei 214 nm, und einem Lichtstreuungsdetektor (ELS). Säule: 1 × 40 mm Aquasil (C18) 1H-NMR (hiernach "NMR" genannt)-Spektren wurden bei 400 MHz unter Verwendung eines Bruker AM 400-Spektrometers oder eines Bruker AVANCE 400 aufgezeichnet. Angezeigte Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und br bedeutet ein breites Signal. Für präparative (prep) HPLC, ca. 50 mg des Endprodukts wurde in 500 μl DMSO auf eine 50 × 20 mm I.D. YMC-CombiPrep-ODS-A-Säule bei 20 ml/min mit einem 10 minütigen Gradienten von 10% CH3CN (0,1% TFA) bis 90% CH3CN (0,1% TFA) in H2O (0,1% TFA) und einer 2-minütigen Haltezeit (soweit nicht anderweitig angegeben). "Flash"-Chromatographie wurde über Merck-Kieselgel 60 (230–400 mesh) in Lösungsmittelgemischen ausgeführt, die variierende relative Konzentrationen an Dichlormethan und Methanol, oder EtOAc, und Hexan, soweit nicht anders angegeben, enthielten. Chromatotron-Chromatographie, wie vor kurzem beschrieben (H.K. Desai, B.S. Joshi, A.M. Panu, S.W. Pelletier, J. Chromatogr. 1985, 223–227) wurde auf Chromatotron-Platten, die von Analtech, Wilmingon DE, USA, erhältlich sind, ausgeführt.
    satd = gesättigt; aq = wäßrig; NMP = 1-Methyl-2-pyrrolidinon; soln = Lösung; andere Abkürzungen sind wie in "the ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986) beschrieben.
  • Beispiel 1 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00540001
  • a) 4-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung aus 4,6-Dichlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd [Santilli et al., J. Hetercycl. Chem. 1971, 8, 445–45] (1,0 Gramm (hiernach "g"), 4,48 Millimol (hiernach "mmol" genannt)) in CHCl3 (20 Milliliter (hiernach "ml" genannt)) wurde 2,4,6-Trifluoranilin (0,735 g, 5 mmol) gefolgt von Et3N (0,94 ml, 6,72 mmol, 1,5 Äquivalent (hiernach "äq" genannt)) zugegeben. Das Reaktionsgemisch veränderte sich Gelb und wurde für 8 Stunden (hiernach "h" genannt) bei 50°C erhitzt, 1 M aq Na2CO3-Lösung (50 ml) wurde hinzugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml gesättigter wäßriger (hiernach "satd aq" genannt) NaCl-Lösung gewaschen, durch wasserfreies MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch "Flash"-Chromatographie (Hex/AcOEt = 95/5) aufgereinigt, um 1,3 g (87%) an reinem 4-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 334,0 (MH+).
  • b) 4-(2,4,6-Trifluorphenylamino)-6-(2,4-difluorphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-carbaldehyd
    Figure 00550002
  • Zu dem Produkt des vorhergegangenen Beispiels aus Schritt (a) (1,3 g, 3,9 mmol) in Dioxan (45 ml) und H2O (15 ml) wurden wasserfreies K2CO3 (1,62 g, 11,7 mmol) gefolgt von Phenylborsäure (0,93 g, 5,86 mmol, 1,5 äq) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Sprudeln eines Strahls an Ar durch die Lösung für 10 min entgast, und dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (225,6 mg, 0,195 mol, 0,05 äq) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 20 h erhitzt, auf 23°C abgekühlt, und die Schichten wurden getrennt. EtOAc (100 ml) gefolgt von satd. aq NaCl-Lösung (100 ml) wurde hinzugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4), filtriert und die gelbe Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie (Hex/AcOEt = 95/5) aufgereinigt, um 1,1 g (67% Ausbeute) der Titelverbindung hervorzubringen. LC MS (m/e) = 412,2 (MH+).
  • c) 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00560001
  • Zu einer Lösung des Produkts des vorangegangenen Beispiels, Schritt (b), (1,1 g, 2,67 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde Ac2O (10 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 64 Stunden erhitzt, unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in EtOAc (200 ml) aufgelöst, mit 1M wäßriger Na2CO3 und H2O und satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der gelbe Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie (Hex/AcOEt = 90/10) aufgereinigt, um reines 4,8-Bis(2-fluorphenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,93 g, 80% Ausbeute) hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 436,2 (MH+).
  • d) 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-methylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00570001
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels, Schritt (c), (0,93 g, 2,13 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde zu 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,96 g, 4,3 mmol, 77% Reinheit) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei 23°C gerührt, 0,75 ml Me2S wurde zum Abschrecken der Reaktion hinzugegeben. 1 M wäßrige Na2CO3 (20 ml) wurde dann hinzugegeben, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der gelbe Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie (Hex/AcOEt = 60/40) aufgereinigt, um 4,8-Bis-(2-chlorphenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,95 g, 95% Ausbeute) hervorzubringen, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 468,0 (MH+).
  • e) 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00570002
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels (0,95 g, 2,03 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (15 ml) wurde zu Serinol (0,925 g, 10,15 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C gerührt. Nach 14 h wurde H2O (60 ml) hinzugegeben, gefolgt von EtOAc (60 ml). Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert.
  • Der gelbe Rückstand wurde dann durch "Flash"-Chromatographie aufgereinigt, um (0,93 g, 96% Ausbeute) der Titelverbindung hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 479 (MH+) 1,72 (Rt, min).
  • Beispiel 2 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00580001
  • a) 4-Chlor-6-(2,4-difluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd
    Figure 00580002
  • Zu einer Lösung aus 4,6-Dichlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd [Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445–45] (4,0 g, 18,0 mmol) in CHCl3 (50 ml) wurde 2,4-Difluoranilin (2,02 ml, 19,8 mmol) gefolgt von Et3N (3,76 ml, 27 mmol, 1,5 äq) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich Gelb und wurde für 6 h bis auf Rückfluß erhitzt, H2O (50 ml) wurde hinzugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde eingedampft, um 6,5 g (>100%) der rohen Titelverbindung zu ergeben, die rein genug war um im nächsten Schritt verwendet zu werden.
    LC MS (m/e) = 316 (MH+).
  • b) 4-(2,4-Difluorphenylamino)-6-(2,4-difluorphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-carbaldehyd
    Figure 00590001
  • Zu dem Produkt aus dem vorangegangenen Beispiel, Schritt (a), (5,67 g, 18 mmol) in Dioxan (150 ml) und H2O (50 ml) wurde wasserfreies K2CO3 (7,47 g, 54 mmol) gefolgt von 2,4-Difluorphenylboronsäure (3,41 g, 21,6 mmol, 1,2 äq) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Sprudeln eines Strahls an Ar durch die Lösung für 10 min entgast, und dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (1,03 g, 0,90 mmol, 0,05 äq) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 12 h erhitzt, auf 23° abgekühlt, die Lösungsmittel wurden entfernt, EtOAc (400 ml) gefolgt von H2O (200 ml) wurde hinzugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und die gelbe Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um 7,75 g (>100% Rohausbeute) der Titelverbindung hervorzubringen, die direkt im nächsten Schritt verwendet werden kann.
    LC MS (m/e) = 394 (MH+).
  • c) 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00590002
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem vorangegangenen Beispiel, Schritt (b), (2,33 g, 5,9 mmol) in Pyridin (15 ml) wurde zu Ac2O (15 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 48 h erhitzt, unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in EtOAc (200 ml) aufgelöst, mit 1M wäßriger Na2CO3 zweimal, und H2O und satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der gelbe Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie aufgereinigt, um die Titelverbindung (1,2 g, 48% Ausbeute für drei Schritte) hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 418 (MH+).
  • d) 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-methylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00600001
  • Zu dem Produkt aus dem vorangegangenen Beispiel, Schritt (c), (2,0 g, 4,8 mmol) in CHCl3 (60 ml) wurde 3-Chlor-peroxybenzoesäure (2,48 g, 14,3 mmol) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 23° gerührt, dann wurde 1 M wäßrige Na2CO3 (100 ml) hinzugegeben, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um (2,02 g, 94% Ausbeute) der Titelverbindung hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 450 (MH+).
  • e) 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00600002
  • Zu dem Produkt aus dem vorangegangenen Beispiel, Schritt (d), (1,90 g, 4,3 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (60 ml) wurde Serinol (1,97 g, 21,7 mmol) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C erhitzt. Nach 1 h wurde H2O (100 ml) gefolgt von Et2O (100 ml) und EtOAc (100 ml) hinzugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der gelbe Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie aufgereinigt, um (1,22 g, 62% Ausbeute) der Titelverbindung hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 461 (MH+) 1,62 (RT, min).
  • Beispiel 3 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on
    Figure 00610001
  • a) Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehd
    Figure 00610002
  • Zu einer Lösung aus 4,6-Dichlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd [Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445–45] (1,0 g, 4,48 mmol) in CHCl3 (20 ml) wurde 2,4,6-Trifluoranilin (0,735 mg, 5 mmol) gefolgt von Et3N (0,94 ml, 6,72 mmol, 1,5 Äquivalente) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich Gelb und wurde für 8 Stunden auf 50°C erhitzt, 1 M aq Na2CO3 (50 ml) wurde hinzugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml satd aq NaCl-Lösung gewaschen, durch wasserfreies MgSO4 getrocknet und eingedampft. das Rohprodukt wurde durch "Flash"-Chromatographie aufgereinigt, um 1,3 g (87%) von reinem 4-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 334,0 (MH+).
  • b) 4-(2,4,6-Trifluor-phenylamino)-6-(2-fluorphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-carbaldehyd
    Figure 00620001
  • Zu dem Produkt aus dem vorangegangenen Beispiel, Schritt (a), (0,89 g, 2,67 mmol) in Dioxan (30 ml) und H2O (10 ml) wurde wasserfreies K2CO3 (1,11 g, 8,03 mmol) gefolgt von 2-Fluorphenylboronsäure (0,56 g, 4,0 mmol, 1,5 äq) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Sprudeln eines Gases an Ar durch die Lösung für 10 min entgast, und dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (154 mg, 0,134 mmol), 0,05 äq) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 20 h erhitzt, auf 23°C abgekühlt, die Schichten wurden getrennt, EtOAc (100 ml) gefolgt von satd aq NaCl-Lösung (100 ml) wurde hinzugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4), filtriert, und die gelbe Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie aufgereinigt, um 530 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung hervorzubringen.
    LC-MS (m/e) = 394,0 (MH+).
  • c) 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00620002
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem vorangegangenen Beispiel, Schritt (b), (530 mg, 1,35 mmol) in Pyridin (6 ml) wurde Ac2O (6 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 64 h erhitzt, unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in EtOAc (100 ml) aufgelöst, mit 1 M aq Na2CO3, H2O und satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der gelbe Rückstand wurde durch "Flash-Chromatographie" aufgereinigt, um reines 4,8-Bis-(2-fluorphenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (520 mg, 92% Ausbeute) hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 418,2 (MH+).
  • d) 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-methylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00630001
  • Zu dem Produkt aus dem vorangegangenen Beispiel, Schritt (c), (520 mg, 1,24 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (555 mg, 2,48 mmol, 77% Reinheit) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 32°C gerührt, und 0,5 ml Me2S wurde zum Abschrecken der Reaktion hinzugegeben. Dann wurde 1 M aq Na2CO3 (50 ml) hinzugegeben, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um 4,8-Bis-(2-chlorphenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on (470 mg, 84% Ausbeute) hervorzubringen, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 449,8 (MH+).
  • e) 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00630002
  • Zu dem Produkt des vorangegangenen Beispiels, Schritt (d), (135 mg, 0,3 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (2 ml) wurde Serinol (137 mg, 1,5 mmol) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C gerührt. Nach 14 h wurde H2O (30 ml) gefolgt von EtOAc (30 ml) hinzugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der gelbe Rückstand wurde dann durch "Flash"-Chromatographie aufgereinigt, um (120 mg, 87% Ausbeute) der Titelverbindung hervorzubringen.
    LC MS (m/e) = 461 (MH+) 1,65 (Rt, min).
  • Beispiel 4 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on
    Figure 00640001
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der hier dargelegten Verfahren aus Beispiel 1 und Ersetzen mit 4-Fluorphenylboronsäure in dem Verfahren aus Beispiel 1(b) hergestellt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC-MS: 461 (MH+, m/z), 1,69 (Rt, min).
  • Beispiel 5 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00640002
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Verfahren aus Beispiel 2 und Ersetzen mit 2-Fluorphenylboronsäure im Verfahren aus Beispiel 2(b) und (S)-(+)-2-Amino-1-propanol in dem Verfahren aus Beispiel 2(e) hergestellt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC-MS: 427 (MH+, m/z), 1,82 (Rt, min).
  • Beispiel 6 8-(4-Fluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00650001
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Verfahren aus Beispiel 2 und Ersetzen mit 4-Fluoranilin in dem Verfahren aus Beispiel 2(a) und (S)-(+)-2-Amino-1-propanol in dem Verfahren aus Beispiel 2(e) hergestellt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC-MS: 427 (MH+, m/z), 1,87 (Rt, min).
  • Beispiel 7 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00650002
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Verfahren aus Beispiel 2 und Ersetzen mit 2,4-Difluoranilin in dem Verfahren aus Beispiel 2(a) und Ersetzen mit 2,4-Difluorphenylboronsäure in dem Verfahren aus Beispiel 2(b) und (S)-(+)-2-Amino-1-propanol in dem Verfahren aus Beispiel 2(e) hergestellt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC-MS: 445 (MH+, m/z), 1,95 (Rt, min).
  • Beispiel 8 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00660001
  • a) 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure
    Figure 00660002
  • Zu 1,05 g Mg in THF (20 ml) wurde katalytisches I2 und dann 1 ml-Teil von 2-Chlor-4-fluor-iodbenzol (10 g gesamt, 39 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, langsam aufgewärmt und eine exotherme Reaktion gestartet. Das Übrige des 2-Chlor-4-fluor-iodbenzols wurde in einer Rate hinzugegeben, um die exotherme Reaktion aufrechtzuerhalten, und dann wurde die Reaktion bis aus THF-Rückfluß für 2,5 h erhitzt, dann auf 23°C abgekühlt. Das resultierende Gemisch wurde mit raschem Rühren zu einer –70°C kalten Lösung aus Trimethylborat (4,53 ml, 40 mmol) in THF (40 ml) hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei <0°C für 20 min und bei 23°C für 16 h gerührt, dann in 2N HCl (150 ml) gegossen, 2 h gerührt, und das THF wurde unter Vakuum entfernt. Die zurückgebliebene wäßrige Lösung wurde mit Et2O (3 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um einen roten Feststoff hervorzubringen. Zerreiben mit Hexan und Trocknen, brachte die Titelverbindung als einen blassen Feststoff (1,89 g, 28%) hervor.
    1H-NMR CD3OD δ: 7,09 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,38 (m, 1H).
  • b) 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00670001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Verfahren aus Beispiel 2 und Ersetzen des Produkts aus dem vorangegangenen Beispiel in dem Verfahren aus Beispiel 2(b) hergestellt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC-MS: 477 (MH+, m/z), 1,75 (Rt, min).
  • Beispiel 9 8-(2,3-Difluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00670002
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Verfahren aus Beispiel 2 und Ersetzen mit 2,3-Difluoranilin in dem Verfahren aus Beispiel 2(a) hergestellt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC-MS: 461 (MH+, m/z), 1,67 (Rt, min).
  • Die oben aufgeführte Beschreibung offenbart vollständig die Erfindung, einschließlich bevorzugter Ausführungsformen davon. Modifikationen und Verbesserungen der speziell hier offenbarten Ausführungsformen sind innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche. Ohne weitere Ausführung wird angenommen, daß ein Fachmann unter Verwendung der vorangegangenen Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrer Gesamtheit verwenden kann. Daher sind die Beispiele hier als rein illustrativ und nicht als eine Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise aufzufassen. Die Ausführungsformen der Erfindung, worin ein exklusives Eigentum oder Privileg beansprucht wird, sind wie folgt definiert.

Claims (8)

  1. Verbindung, die folgende ist: 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4,8-Bis-(2,4-difluor-phenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 4-(2-Fluor-phenyl)-8-(2,4-difluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 4-(2,4-Difluor-phenyl)-8-(4-fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 4,8-Bis-(2,4-difluor-phenyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; oder 8-(2,3-Difluorphenyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfaßt.
  3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Krankheit, die durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelt wird.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, worin die Krankheit, die durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelt wird, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis, akute Synovitis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, zerebrale Malaria, Meningitis, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Neurotrauma/Schädel-Hirn-Trauma, Asthma, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, chronische Lungenentzündung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Silicose, pulmonale Sarcoidose, Knochenschwunderkrankung, Osteoporose, Restenose, Reperfusionsverletzung des Herzens, des Gehirns und der Niere, kongestives Herzversagen, koronare Bypass-Operation (CABG), Thrombose, Atherosklerose, Glomerulonephritis, chronisches Nierenversagen, Diabetes, diabetische Retinopathie, Macula-Degeneration, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, neurodegenerative Krankheit, Muskeldegeneration, diabetische Retinopathie, Macula-Degeneration, Tumorwachstum und Metastase, angiogene Krankheit, Influenza-induzierte Pneumonie, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand oder Konjunktivitis ist.
  5. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung der Erkältung oder einer viralen Atemwegsinfektion, die durch humanes Rhinovirus (HRV), andere Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, respiratorisches Syncytialvirus oder Adenovirus verursacht wird.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin die virale Atemwegsinfektion Asthma verschlimmert, chronische Bronchitis verschlimmert, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung verschlimmert, Mittelohrentzündung verschlimmert, Sinusitis verschlimmert, oder worin die virale Atemwegsinfektion mit einer sekundären bakteriellen Infektion, Mittelohrentzündung, Sinusitis oder Pneumonie assoziiert ist.
  7. Verbindung, die folgende ist: 4-(2,4-Difluor-phenyl)-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd; 4-(2,4-difluor-phenyl)-6-(2,4-difluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd; 4-(2-Fluorphenyl)-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd; 4-(4-Fluorphenyl)-6-(2,4,6-trifluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd; 4-(2-Fluorphenyl)-6-(2,4-difluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd; 4-(2,4-Difluor-phenyl)-6-(4-fluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd; 4-(2,4-Difluor-phenyl)-6-(2,4-difluorphenylamino)-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd; 4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-(2,4-difluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd; oder 4-(2,4-Difluorphenyl)-6-(2,3-difluorphenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie.
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