DE69917296T2

DE69917296T2 - Neue substituierte triazolverbindungen

Info

Publication number: DE69917296T2
Application number: DE69917296T
Authority: DE
Inventors: L. Jerry ADAMS; Dennis Lee
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1998-08-20
Filing date: 1999-08-17
Publication date: 2005-05-25
Anticipated expiration: 2019-08-18
Also published as: EP1112070A4; ES2221426T3; WO2000010563A1; US7223760B2; US6599910B1; JP2003525201A; EP1112070B1; DE69917296D1; EP1112070A1; CA2341370A1; ATE266399T1; US20030229110A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Triazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von CSBP/p38-Kinase-vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in einer solchen Therapie.
Die intrazelluläre Signalübertragung ist das Mittel, durch das Zellen auf extrazelluläre Reize reagieren. Unabhängig von der Natur des Zelloberflächenrezeptors (z. B. Proteintyrosinkinase oder 7-Transmembran G-Proteingekoppelt) sind Proteinkinasen und Phosphatasen neben Phospholipasen die wesentlichen Mechanismen, durch die das Signal innerhalb der Zelle weitergeleitet wird [J. C. Marshall, Cell, 80, 179–278 (1995)]. Proteinkinasen können in fünf Klassen kategorisiert werden, wobei die zwei Hauptklassen Tyrosinkinasen und Serin/Threoninkinasen sind, abhängig davon, ob das Enzym sein(e) Substrat(e) an spezifischen Tyrosin- oder Serin/Threonin-Resten phosphoryliert [T. Hunter, Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) S. 3; T. Hunter, B. M. Sefton; Hrsg., Bd. 200, Academic Press, San Diego, 1991].
Für die meisten biologischen Reaktionen sind multiple intrazelluläre Kinasen beteiligt, und eine individuelle Kinase kann an mehr als einem Signalisierungsereignis beteiligt sein. Diese Kinasen sind häufig cytosolisch und können in den Kern oder die Ribosomen translozieren, wo sie Transkriptions- bzw. Translationsereignisse beeinflussen können. Die Beteiligung von Kinasen an der Transkriptionskontrolle wird derzeit viel besser verstanden als ihre Wirkung auf die Translation, wie es durch die Untersuchungen an der Wachstumsfaktor-induzierten Signalübertragung veranschaulicht wird, die MAP/ERK-Kinase beinhaltet [J. C. Marshall, Cell, 80, 179 (1995); I. Herskowitz, Cell, 80, 187 (1995); T. Hunter, Cell, 80, 225 (1995); R. Seger und E. G. Krebs, FASEB J., 726–735 (1995)].
Obwohl viele Signalübertragungswege Teil der Zellhomöostase sind, werden zahlreiche Cytokine (z. B. IL-1 und TNF) und bestimmte andere Mittler von Entzündungen (z. B. COX-2 und iNOS) nur als Reaktion auf Streßsignale, wie z. B. bakterielles Lipopolysaccharid (LPS), erzeugt. Die ersten Indikationen, die nahelegen, daß der Signalübertragungsweg, der zur LPS-induzier ten Cytokin-Biosynthese führt, Proteinkinasen beteiligte, kamen von Untersuchungen von Weinstein [Weinstein et al., J. Immunol., 151, 3829 (1993)], aber die beteiligten spezifischen Proteinkinasen wurden nicht identifiziert. Ausgehend von einer ähnlichen Perspektive identifizierte Han [Han et al., Science, 265, 808 (1994)] murines p38 als eine Kinase, die als Reaktion auf LPS Tyrosin-phosphoryliert wird. Ein definiter Nachweis der Beteiligung der p38-Kinase am LPS-stimulierten Signalübertragungsweg, der zum Start der proinflammatorischen Cytokin-Biosynthese führt, wurde durch das unabhängige Auffinden von p38-Kinase durch Lee [Lee et al., Nature, 372, 739 (1994)] als molekulares Ziel für eine neue Klasse von entzündungshemmenden Mitteln geliefert. Die Entdeckung von p38 (von Lee als CSBP-1 und -2 bezeichnet) lieferte einen Wirkungsmechanismus einer Klasse von entzündungshemmenden Verbindungen, für die SK&F 86002 das prototypische Beispiel war. Diese Verbindungen hemmten die IL-1- und TNF-Synthese in menschlichen Monozyten bei Konzentrationen im unteren μM-Bereich [Lee et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)] und wiesen eine Aktivität in Tiermodellen auf, die unempfindlich für Cyclooxygenase-Inhibitoren sind [Lee et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
Mitogen- und streßaktivierte Proteinkinase-Kaskaden
Figur 1
Es ist jetzt fest etabliert, daß CSBP/p38 eine von mehreren Kinasen ist, die an einem Streßreaktions-Signalübertragungsweg beteiligt sind, der parallel zu und weitgehend unabhängig von der analogen Mitogen-aktivierten Proteinkinase-(MAP)-Kinasekaskade ist (1). Streßsignale, einschließlich von LPS, proinflammatorischen Cytokinen, Oxidationsmitteln, UV-Strahlung und osmotischem Streß, aktivieren Kinasen stromaufwärts von CSBP/p38, was wiederum CSBP/p38 an Threonin 180 und Tyrosin 182 phosphoryliert, was zur CSBP/p38-Aktivierung führt. MAPKAP-Kinase-2 und MAPKAP-Kinase-3 wurden als stromabwärts gelegene Substrate von CSBP/p38 identifiziert, die wiederum Hitzeschockprotein Hsp 27 phosphorylieren (2). Es ist noch nicht bekannt, ob MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 oder Mnk2 an der Cytokin-Biosynthese beteiligt sind, oder ob alternativ Inhibitoren von CSBP/p38-Kinase die Cytokin-Biosynthese durch Blockieren eines noch nicht identifizierten Substrats stromabwärts von CSBP/p38 regulieren könnten [P. Cohen, Trends Cell Biol., 353–361 (1997)].
p38 Kinase
Figur 2
Was jedoch bekannt ist, ist, daß zusätzlich zur Inhibierung von IL-1 und TNF CSBP/p38-Kinaseinhibitoren (SK&F 86002 und SB 203580) ebenfalls die Synthese einer großen Vielzahl von proinflammatorischen Proteinen verringern, einschließlich IL-6, IL-8, GM-CSF und COX-2. Es wurde gezeigt, daß Inhibitoren von CSBP/p38-Kinase ebenfalls die TNF-induzierte Expression von VCAM-1 an Endothelzellen, die TNF-induzierte Phosphorylierung und Aktivierung von cytosolischem PLA2 und die IL-1-stimulierte Synthese von Collagenase und Stromelysin unterdrücken. Diese und zusätzliche Daten zeigen, daß CSBP/p38 nicht nur an der Cytokin-Synthese beteiligt ist, sondern auch an der Cytokin-Signalleitung [CSBP/p38-Kinase – Übersichtsartikel in P. Cohen, Trends Cell Biol., 353–361 (1997)].
Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind biologische Substanzen, die von einer Vielzahl von Zellen erzeugt werde, wie z. B. von Monozyten oder Makrophagen. Es wurde gezeigt, daß IL-1 eine Vielzahl biologischer Aktivitäten vermittelt, von denen angenommen wird, daß sie wichtig in der Immunregulation und anderen physiologischen Bedingungen wie Entzündung sind [siehe z. B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Die unzähligen bekannten biologischen Aktivitäten von IL-1 schließen die Aktivierung von T-Helferzellen, die Induzierung von Fieber, Stimulation der Prostaglandin- oder Collagenase-Produktion, Neutrophil-Chemotaxis, Induzierung von akute-Phase-Proteinen und die Suppression von Plasma-Eisenspiegeln ein.
Es gibt viele Krankheitszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische inflammatorische Krankheitszustände, wie z. B. die durch Endotoxin induzierte inflammatorische Reaktion oder entzündliche Darmerkrankung; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskelabbau, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthiritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis ein. Ein kürzlicher Nachweis verbindet ebenfalls die IL-1-Aktivität mit Diabetes und Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen [Übersichtsartikel der biologischen Aktivitäten, die IL-1 zugewiesen wurden, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5(5), 287–297 (1985)].
Eine übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion wurde mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Anzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, die rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthri tis, Gicht-Arthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, Malaria cerebralis, chronisch entzündliche Lungenerkrankung, Silikose, pulmonale Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheiten, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion, wie z. B. Influenza, Kachexie nach Infektion oder Malignität, Kachexie nach erworbenem Immundefizienzsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related Complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis oder Pyresis einschließen.
Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der durch verschiedene Zelltypen hergestellt wird, einschließlich mononukleärer Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten. Seine Produktion aus Endothelzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharid (LPS) induziert. IL-8 stimuliert eine Anzahl von Funktionen in vitro. Es wurde gezeigt, daß es chemisch anziehende Eigenschaften für Neutrophile, T-Lymphozyten und Basophile hat. Zusätzlich induziert es die Histaminfreisetzung aus Basophilen von sowohl normalen als auch atopischen Individuen sowie die lysozomale Enzymfreisetzung und den Respiratory burst aus Neutrophilen. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß IL-8 die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD18) auf Neutrophilen ohne die de-novo-Proteinsynthese erhöhen kann; dies kann zur erhöhten Adhäsion der Neutrophile an vaskulären Endothelzellen beitragen. Viele Krankheiten sind durch ein massives Eindringen von Neutrophilen gekennzeichnet. Zustände, die mit einer erhöhten IL-8-Produktion verbunden sind (die verantwortlich für die Chemotaxis von Neutrophilen an den Entzündungsort ist), würden von Verbindungen profitieren, die die IL-8-Produktion unterdrücken.
IL-1 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere, aus Leukozyten stammende Cytokine sind wichtige und kritische inflammatorische Mittler einer großen Anzahl von Krankheiten und Zuständen. Die Inhibierung dieser Cytokine ist von Nutzen bei der Kontrolle, Reduzierung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände.
Von der Inhibierung der Signalübertragung über CSBP/p38, die zusätzlich zu IL-1, TNF und IL-8 wie oben beschrieben ebenfalls für die Synthese und/oder Wirkung verschiedener zusätzlicher proinflammatorischer Proteine erforderlich ist (z. B. IL-6, GM-CSF, COX-2, Collagenase und Stromelysin), wird erwartet, daß sie ein hoch wirksamer Mechanismus zur Regulierung der übermäßigen und zerstörerischen Aktivierung des Immunsystems ist. Diese Erwartung wird durch die für CSBP/p38-Kinaseinhibitoren beschriebenen, wirksamen und vielfältigen entzündungshemmenden Aktivitäten unterstützt [Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279(3), 1453–1461 (1996); Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323–229 (1996)].
WO 97/33883 beschreibt neue Amino-substituierte Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung in der Inhibierung von CSBP-Kinase und durch diese Kinase vermittelten Cytokinen zur Behandlung von Cytokin-vermittelten Krankheiten.
WO 97/25048, WO 96/40143 und WO 95/02591 beschreiben neue 1,4,5-substituierte Imidazolverbindungen und ihre Verwendung in der Behandlung von Cytokin-vermittelten Krankheiten.
WO 95/03297 und WO 93/14081 beschreiben neue 2,4,5-Triaryl-substituierte Imidazolverbindungen und ihre Verwendung in der Behandlung von Cyotkin-vermittelten Krankheiten.
In Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1997, Bd. 5, Nr. 1, S. 49–64, beschreiben Gallagher et al. die Inhibierung von CSBP-Kinase unter Verwendung von Pyridinylimidazolen.
In Chemistry and Biology, 1997, Bd. 4, Nr. 9, S. 423–431, beschreiben Wilson et al. die strukturelle Basis für die Spezifität von Pyridinylimidazol-Inhibitoren von p38-MAP-Kinase.
EP 0 162 217 beschreibt substituierte 1,2,4-Triazol-Derivate.
Es verbleibt eine Nachfrage zur Behandlung auf diesem Gebiet nach Verbindungen, die Cytokin-suppressive, antiinflammatorische Wirkstoffe sind, d. h. Verbindungen, die die CSBP/p38/RK-Kinase inhibieren können.
Diese Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger umfassen.
Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelten Krankheit in einem Säugetier.
Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Cytokinen und die Behandlung einer Cytokin-vermittelten Krankheit in einem Säugetier.
Diese Erfindung betrifft spezifisch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Produktion von IL-1 in einem Säugetier.
Diese Erfindung betrifft spezifisch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Produktion von IL-6 in einem Säugetier.
Diese Erfindung betrifft spezifisch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Produktion von IL-8 in einem Säugetier.
Diese Erfindung betrifft spezifisch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Produktion von TNF in einem Säugetier.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
worin
R₁ ein Pyrid-4-yl- oder Pyrimidin-4-yl-Ring ist, wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrmals mit Y, C_1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, CH₂OR₁₂, Amino, Mono- und Di-C_1-6-alkyl-substituiertem Amino, N(R₁₀)C(O)R_b oder einem N-Heterocyclyl-Ring substituiert ist, wobei der Ring 5 bis 7 Ringglieder besitzt und gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₁₅ ausgewähltes Heteroatom enthält;
Y X₁-R_a ist;
X₁ Schwefel, Sauerstoff oder NH ist;
R_a Aryl ist, das gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, Hydroxy, hydroxysubstituiertem C_1-4-Alkyl, (CR₁₀R₂₀)_q-C_1-4-Alkoxy, (CR₁₀R₂₀)_qS(O)_m-C_1-10-Alkyl, (CR₁₀R₂₀)_qS(O)_m-Aryl, (CR₁₀R₂₀)_qC(O)OR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_qC(O)R₁₁, (CR₁₀R₂₀)_qOC(O)R_c, O-(CH₂)_s-O, (CR₁₀R₂₀)_qNR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_qN(R₁₀)C(O)R_b, (CR₁₀R₂₀)_qC(O)NR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_qC(O)NR₁₀R_c, (CR₁₀R₂₀)_qS(O)₂NR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_qS(O)₂NR₁₀R_c, (CR₁₀R₂₀)_qN(R₁₀)S(O)₂R_c, Cyano, Nitro, einem N-Heterocyclyl-Ring, wobei der Ring 5 bis 7 Ringglieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₁₅ ausgewähltes Heteroatom enthält, Aryl, einem gegebenenfalls substituierten Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy oder Aryl-C_1-4-alkyloxy, worin die Aryl-, Aryl-C_1-4-alkyl-, Aryloxy- und Aryl-C_1-10-alkyloxy-haltigen Einheiten gegebenenfalls selbst ein- bis zweimal substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, S(O)_m-C_1-10-Alkyl, Amino, NR₇R₁₇, C_1-4-Alkyl oder halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl;
R_c eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C_1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl-Einheit ist, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
R₄ 4-Phenyl, 4-Naphth-1-yl, 5-Naphth-2-yl oder 6-Naphth-2-yl ist, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, von denen jeder unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, SR₅, SOR₅, OR₁₂, CF₃ oder (CR₁₀R₂₀)_vNR₁₀R₂₀, und wobei für andere Substitutionspositionen an diesen Ringen die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, S(O)_mR₃, OR₃, CF₃, (CR₁₀R₂₀)_m''NR₁₃R₁₄, NR₁₀C(Z)R₃ und NR₁₀S(O)_m'R₈;
Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
m 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
m' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist,
m'' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist;
q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist;
s eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 ist;
t 0 oder die ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
v 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
R₂ Wasserstoff, C(H)(A)(R₂₂), Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Heteroaryl und Heterocyclus-C_1-4-alkyl ist; worin die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclus-haltigen Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können und die Heterocyclus-Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-C_1-4-alkyl, C(O)OR₁₁, C(O)H, C(O)-C_1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, S(O)_m-C_1-4-Alkyl oder NR₁₀R₂₀;
A ein Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring ist, der gegebenenfalls unabhängig ein- oder mehrmals substituiert ist mit C_1-10-Alkyl, Halogen, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, (CR₁₀R₂₀)_tOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_tNR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_tS(O)_mR₁₈, SH, NR₁₀C(Z)R₃ oder NR₁₀S(O)_mR₈, oder A C_1-10-Alkyl ist, das ein- oder mehrmals substituiert ist mit Halogen, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-10-Alkoxy, hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C_1-10-Alkoxy, OR₁₁, S(O)_mR₁₈, NR₁₃R₁₄, C(Z)NR₁₃R₁₄, S(O)_m'NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)R₁₁, NHS(O)₂R₁₈, C(Z)R₁₁, OC(Z)R₁₁, C(Z)OR₁₁, C(Z)NR₁₁OR₉, N(OR₆)C(Z)NR₁₃R₁₄, N(OR₆)C(Z)R₁₁, C(=NOR₆)R₁₁, NR₂₃C(=NR₁₉)NR₁₃R₁₄, OC(Z)NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)NR₁₃R₁₄ oder NR₂₃C(Z)OR₁₀;
R₂₂ C_1-10-Alkyl ist, das gegebenenfalls unabhängig ein- oder mehrmals substituiert ist mit Halogen, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C_1-10-Alkoxy, OR₁₁, S(O)_mR₁₈, NR₁₃R₁₄, C(Z)NR₁₃R₁₄, S(O)_m'NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)R₁₁, NHS(O)₂R₁₈, C(Z)R₁₁, OC(Z)R₁₁, C(Z)OR₁₁, C(Z)NR₁₁OR₉, N(OR₆)C(Z)NR₁₃R₁₄, N(OR₆)C(Z)R₁₁, C(=NOR₆)R₁₁, NR₂₃C(=NR₁₉)NR₁₃R₁₄, OC(Z)NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)OR₁₀, gegebenenfalls substituiertem C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl oder einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Einheit;
R_b Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl ist; und worin jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann;
R₃ Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-10-alkyl oder R₈ ist;
R₅ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl oder NR₇R₁₇ ist, ausgeschlossen die Einheiten SR₅, die SNR₇R₁₇ ist, und SOR₅, die SOH ist;
R₆ Wasserstoff, ein pharmazeutisch akzeptables Kation, C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclus, Aroyl oder C_1-10-Alkanoyl ist;
R₇ und R₁₇ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder R₇ und R₁₇ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₁₅ ausgewähltes Heteroatom enthält;
R₈ C_1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-10-alkyl, (CR₁₀R₂₀)_nOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₁₈, (CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₁₈, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₃R₁₄ ist; und worin die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylalkyl-Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
R₉ Wasserstoff, C(Z)R₁₁ oder gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkyl, S(O)₂R₁₈, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C_1-4-alkyl ist;
R₁₀ und R₂₀ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl;
R₁₁ Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-10-alkyl ist, worin all diese Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
R₁₂ Wasserstoff oder R₁₆ ist;
R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C_1-4-alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₉ ausgewähltes Heteroatom enthält;
R₁₅ R₁₀ oder C(Z)-C_1-4-Alkyl ist;
R₁₆ C_1-4-Alkyl, halogensubstituiertes C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist;
R₁₈ C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-10-alkyl ist;
R₁₉ Wasserstoff, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder Aryl ist;
R₂₃ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclyl oder eine Heterocyclyl-C_1-4-alkyl-Einheit ist, worin all diese Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
worin
die Aryl-Gruppen Phenyl oder Naphthyl sind;
die Heteroaryl-Gruppen Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol sind;
die Heterocyclyl-Gruppen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran oder Imidazolidin sind;
die C_3-7-Cycloalkyl-Gruppen Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sind; und,
wenn nichts spezifisch definiert ist, die gegebenenfalls substituierten Gruppen substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C_1-10-Alkoxy, S(O)_m-Alkyl, NR₇R₁₇, C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-10-alkyl-Gruppe, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C_1-4-alkyl, worin diese Aryl-haltigen Einheiten ebenfalls ein- bis zweimal substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, hydroxysubstituiertem Alkyl, C_1-10-Alkoxy, S(O)_m-Alkyl, Amino, mono- und di-substituiertem C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkyl oder CF₃.
Geeignete R₁-Einheiten zur vorliegenden Verwendung schließen einen 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidinyl-Ring ein. Besonders bevorzugt ist der 4-Pyrimidinyl-Ring.
Die R₁-Einheit ist gegebenenfalls ein- oder mehrmals, geeigneterweise ein- bis dreimal, mit Y, C_1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, CH₂OR₁₂, Amino, mono- und di-C_1-6-Alkylsubstituiertem Amino, N(R₁₀)C(O)R_b oder einem N-Heterocyclyl-Ring substituiert, wobei der Ring 5 bis 7 Ringglieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₁₅ ausgewähltes Heteroatom enthält.
Geeigneterweise ist Y X₁-R_a; und X₁ ist Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, bevorzugt Sauerstoff.
R_a ist Aryl, bevorzugt Phenyl oder Naphthyl.
Der R_a-Aryl-Ring kann gegebenenfalls ein- oder mehrmals, bevorzugt ein- bis dreimal, unabhängig substituiert sein mit Halogen; C_1-4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl; halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, wie CF₃; Hydroxy; hydroxysubstituiertem C_1-4-Alkyl; (CR₁₀R₂₀)_q-C_1-4-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; (CR₁₀R₂₀)_qS(O)_m-C_1-10-Alkyl und (CR₁₀R₂₀)_qS(O)_m-Aryl (worin m 0, 1 oder 2 ist); (CR₁₀R₂₀)_qC(O)OR₁₁, wie C(O)C_1-4-Alkyl oder C(O)OH-Einheiten; (CR₁₀R₂₀)_qC(O)R₁₁; (CR₁₀R₂₀)_qOC(O)R_c; O-(CH₂)S-O; (CR₁₀R₂₀)_qNR₁₃R₁₄; (CR₁₀R₂₀)_qN(R₁₀)C(O)R_b; (CR₁₀R₂₀)_qC(O)NR₁₃R₁₄; (CR₁₀R₂₀)_qC(O)NR₁₀R_c; (CR₁₀R₂₀)_qS(O)₂NR₁₃R₁₄; (CR₁₀R₂₀)_qS(O)₂NR₁₀R_c; (CR₁₀R₂₀)_qN(R₁₀)S(O)₂R_c; Cyano, Nitro, einem N-Heterocyclyl-Ring, wobei der Ring 5 bis 7 Ringglieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₁₅ ausgewähltes Heteroatom enthält; Aryl, wie Phenyl; einem gegebenenfalls substituierten Aryl-C_1-4-alkyl, wie Benzyl oder Phenethyl; Aryloxy, wie Phenoxy; oder Aryl-C_1-4-alkyloxy, wie Benzyloxy; und worin die Aryl-, Aryl-C_1-4-alkyl-, Aryloxy- und Aryl-C_1-4-alkyloxy-haltigen Einheiten gegebenenfalls selbst ein- bis zweimal substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, S(O)_m-C_1-10-alkyl, Amino, einer NR₇R₁₇-Gruppe, C_1-4-Alkyl oder halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl.
Geeigneterweise ist s eine ganze Zahl mit einem wert von 1, 2 oder 3. Bevorzugt ist s 2, was eine 1,3-Dioxyethylen-Einheit oder Ketalfunktionalität liefert.
Geeigneterweise ist q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4.
Geeigneterweise ist R_b Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl, wobei alle Einheiten gegebenenfalls wie nachfolgend definiert substituiert sein können.
Geeigneterweise ist R_c eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C_1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl-Einheit, wobei alle Einheiten gegebenenfalls wie nachfolgend definiert substituiert sein können.
Der Alkyl-Teil der R₁-Substituenten, wie die mono- und di-C_1-6-Alkylamino-Einheiten, kann, je nach Entsprechung, halogensubstituiert sein.
Bevorzugte R_a-Gruppen schließen Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, Aminocarbonylphenyl, Alkylphenyl, Cyanophenyl, Alkylthiophenyl, Hydroxyphenyl, Alkoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, Phenylphenyl, Methylendioxyphenyl, Trifluormethylphenyl und Methylsulfonylphenyl ein.
Die bevorzugte Ringsubstitution an den Phenyl-Ringen ist in der 4-Position. Die bevorzugte Substitution an den Phenyl-Gruppen ist Halogen, halogensubstituiertes C_1-10-Alkyl oder C_1-4-Alkyl-Gruppen, wie z. B. Fluor oder Chlor oder Methyl.
Wenn der zusätzliche optionale R₁-Substituent N(R₁₀)C(O)R_b ist, ist R_b bevorzugt C_1-6-Alkyl; bevorzugt ist R₁₀ Wasserstoff. Es wird ebenfalls erkannt, daß die R_b-Einheiten, insbesondere die C_1-6-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert sein können, bevorzugt ein- bis dreimal, bevorzugt mit Halogen, wie z. B. Fluor, wie in Trifluormethyl oder Trifluorethyl.
Die bevorzugte Ringstellung für die optionalen Substituenten am 4-Pyridyl-Derivat ist in der 2-Position, und eine bevorzugte Ringstellung am 4-Pyrimidinyl-Ring ist ebenfalls in der 2-Position. Eine bevorzugte Substituenten-Gruppe ist Methoxy.
Geeignete Substituenten für R₄, wenn dies eine 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Einheit ist, sind ein oder zwei Substituenten, von denen jeder unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, SR₅, SOR₅, OR₁₂, CF₃ oder (CR₁₀R₂₀)_vNR₁₀R₂₀, und für andere Positionen der Substitution an diesen Ringen ist eine bevorzugte Substitution Halogen, S(O)_mR₃, OR₃, CF₃, (CR₁₀R₂₀)_m''NR₁₃R₁₄, NR₁₀C(Z)R₃ und NR₁₀S(O)_m'R₈.
Bevorzugte Substituenten für die 4-Position in Phenyl und Naphth-1-yl und für die 5-Position in Naphth-2-yl schließen Halogen, speziell Fluor und Chlor, und SR₅ und SOR₅ ein, worin R₅ bevorzugt C_1-2-Alkyl ist, besonders bevorzugt Methyl; wobei Fluor und Chlor besonders bevorzugt ist und Fluor ganz speziell bevorzugt ist.
Bevorzugte Substituenten für die 3-Position in Phenyl- und Naphth-1-yl-Ringen schließen folgende ein: Halogen, speziell Fluor und Chlor; OR₃, speziell C_1-4-Alkoxy; CF₃; NR₁₀R₂₀, wie z. B. Amino; NR₁₀C(Z)R₃, speziell NHCO(C_1-10-Alkyl); NR₁₀S(O)_m'R₈, speziell NHSO₂(C_1-10-Alkyl), und SR₃ und SOR₃, worin R₃ bevorzugt C_1-2-Alkyl ist, besonders bevorzugt Methyl. Wenn der Phenyl-Ring di-substituiert ist, sind dies bevorzugt zwei unabhängige Halogen-Einheiten, wie z. B. Fluor und Chlor, bevorzugt Dichlor und ganz besonders in der 3,4-Position. Es ist ebenfalls bevorzugt, daß für die 3-Position für beide der OR₃- und ZC(Z)R₃-Einheiten R₃ ebenfalls Wasserstoff einschließen kann.
Bevorzugt ist die R₄-Einheit eine substituierte Phenyl-Einheit. Besonders bevorzugt ist R₄ Phenyl, das in der 4-Position mit Fluor substituiert ist und/oder in der 3-Position mit Fluor, Chlor, C_1-4-Alkoxy, Methansulfonamido oder Acetamido substituiert ist, oder R₄ ist Phenyl, das in der 3,4-Position unabhängig mit Chlor oder Fluor di-substituiert ist, besonders bevorzugt mit Chlor. Am meisten bevorzugt ist R₄ 4-Fluorphenyl.
Geeigneterweise ist Z Sauerstoff oder Schwefel, bevorzugt Sauerstoff.
Geeigneterweise ist R₃ Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-10-alkyl oder R₈.
Geeigneterweise ist R₅ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl oder NR₇R₁₇, wobei die Einheiten SR₅, das SNR₇R₁₇ ist, und SOR₅, das SOH ist, ausgeschlossen sind.
Geeigneterweise ist R₆ Wasserstoff, ein pharmazeutisch akzeptables Kation, C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclyl, Aroyl oder C_1-10-Alkanoyl.
Geeigneterweise sind R₇ und R₁₇ jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, oder R₇ und R₁₇ bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₁₅ ausgewähltes Heteroatom enthält.
Geeigneterweise ist R₈ C_1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-10-alkyl, (CR₁₀R₂₀)_nOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₁₈, (CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₁₈ oder (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₃R₁₄; worin die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-haltigen Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können.
Geeigneterweise ist R₉ Wasserstoff, C(Z)R₁₁, gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkyl, S(O)₂R₁₈, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C_1-4-alkyl.
Geeigneterweise Sind R₁₀ und R₂₀ jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ausgewählt.
Geeigneterweise ist R₁₁ Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-10-alkyl; und worin alle diese Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können.
Geeigneterweise ist R₁₂ Wasserstoff oder R₁₆; und R₁₆ ist geeigneterweise C_1-4-Alkyl, halogensubstituiertes C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl.
Geeigneterweise sind R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C_1-4-alkyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den die gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₉ ausgewähltes Heteroatom enthalten kann.
Geeigneterweise ist R₁₅ R₁₀ oder C(Z)-C_1-4-Alkyl.
Geeigneterweise ist R₁₈ C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-10-alkyl.
Geeigneterweise ist v 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
Geeigneterweise ist m 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2.
Geeigneterweise ist m' eine ganze Zahl mit einem wert von 1 oder 2.
Geeigneterweise ist m'' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5.
Geeigneterweise ist n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10.
Geeigneterweise ist R₂ Wasserstoff, C(H)(A)(R₂₂), Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl-C_1-4-alkyl; worin die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-haltigen Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können und die Heterocyclyl-Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl, C(O)OR₁₁, C(O)H, C(O)C_1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, S(O)_mC_1-4-Alkyl oder NR₁₀R₂₀.
Geeigneterweise ist R₂₃ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclyl oder eine Heterocyclyl-C_1-4-alkyl-Einheit, wobei alle Einheiten gegebenenfalls wie nachfolgend definiert substituiert sein können.
Wenn R₂ C(H)(A)(R₂₂) ist, wird erkannt, daß der erste Methylenkohlenstoff in dieser Kette geeigneterweise ein tertiärer Kohlenstoff ist, und er wird eine Wasserstoff-Einheit enthalten. Diese Methylen-Gruppe wird zwei zusätzliche Substituenten aufweisen, eine R₂₂-Einheit und eine A-Einheit, d. h. C(H)(A)(R₂₂).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R₂ eine C(AA₁)(A)-Einheit, worin AA₁ die R₂₂-Einheit ist, aber spezifisch der Seitenkettenrest (R) einer Aminosäure ist, wie nachfolgend hier weiter beschrieben.
Wenn A ein Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Ring ist, kann der Ring unabhängig ein- oder mehrmals substituiert sein, bevorzugt ein- bis dreimal, mit C_1-10-Alkyl; Halogen; halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, wie CF₃; (CR₁₀R₂₀)_tOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_tNR₁₃R₁₄, speziell Amino oder Mono- oder Di-C_1-4-Alkylamino; (CR₁₀R₂₀)_tS(O)_mR₁₈, worin m 0, 1 oder 2 ist; SH; NR₁₀C(Z)R₃ (wie NHCO(C_1-10-Alkyl)); oder NR₁₀S(O)_mR₈ (wie NHSO₂(C_1-10-Alkyl)).
Geeigneterweise ist t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4.
Wenn A ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl-Ring ist, ist der Ring bevorzugt ein Morpholino-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl oder Piperidinyl-Ring.
Wenn A eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Einheit ist, ist es bevorzugt ein Phenyl-Ring.
Wenn A ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Ring ist, ist der Heteroaryl-Anteil wie nachfolgend im Definitionsabschnitt definiert.
Wenn A eine substituierte C_1-10-Alkyl-Einheit ist, kann die Alkyl-Kette linear oder verzweigt sein. Die Kette ist unabhängig ein- oder mehrmals substituiert, bevorzugt ein- bis dreimal, mit Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, wie CF₃; C_3-7-Cycloalkyl, C_1-10-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkoxy; halogensubstituiertem C_1-10-Alkoxy, wie OCF₂CF₂H; OR₁₁; S(O)_mR₁₈ (worin m 0, 1 oder 2 ist); NR₁₃R₁₄; C(Z)NR₁₃R₁₄; S(O)_m'NR₁₃R₁₄; NR₂₃C(Z)R₁₁; NHS(O)₂R₁₈; C(Z)R₁₁; OC(Z)R₁₁; C(Z)OR₁₁; C(Z)NR₁₁OR₉; N(OR₆)C(Z)NR₁₃R₁₄; N(OR₆)C(Z)R₁₁; C(=NOR₆)R₁₁; NR₂₃C(=NR₁₉)NR₁₃R₁₄; OC(Z)NR₁₃R₁₄; NR₂₃C(Z)NR₁₃R₁₄ oder NR₂₃C(Z)OR₁₀.
Bevorzugt ist A C_1-6-Alkyl, besonders bevorzugt C_1-2-Alkyl, d. h. eine Methylen- oder Ethylen-Einheit, besonders bevorzugt eine Methylen-Einheit, die mit einer der oben genannten Gruppen substituiert ist.
Wenn A ein Alkyl-Derivat ist, ist es bevorzugt substituiert mit OR₁₁, worin R₁₁ bevorzugt Wasserstoff, Aryl oder Arylalkyl ist; NR₁₃R₁₄; OC(Z)R₁₁ oder C(Z)OR₁₁.
Besonders bevorzugt ist A mit OR₁₁ substituiert, worin R₁₁ Wasserstoff ist.
Geeigneterweise ist R₂₂ eine C_1-10-Alkyl-Kette, wobei die Kette linear oder verzweigt sein kann und gegebenenfalls unabhängig ein- oder mehrmals substituiert sein kann, bevorzugt ein- bis dreimal, mit Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl; C_1-10-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkoxy; halogensubstituiertem C_1-10-Alkoxy, wie OCF₂CF₂H; OR₁₁; S(O)_mR₁₈; NR₁₃R₁₄; C(Z)NR₁₃R₁₄; S(O)_m'NR₁₃R₁₄; NR₂₃C(Z)R₁₁; NHS(O)₂R₁₈; C(Z)R₁₁; OC(Z)R₁₁; C(Z)OR₁₁; C(Z)NR₁₁OR₉; N(OR₆)C(Z)NR₁₃R₁₄; N(OR₆)C(Z)R₁₁; C(=NOR₆)R₁₁; NR₂₃C(=NR₁₉)NR₁₃R₁₄; OC(Z)NR₁₃R₁₄; NR₂₃C(Z)NR₁₃R₁₄; NR₂₃C(Z)OR₁₀; gegebenenfalls substituiertem C_3-7-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertem Aryl, wie Phenyl; gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; oder einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Einheit. Die optionalen Substituenten an diesen Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Einheiten sind wie hier nachfolgend definiert.
Es wird festgestellt, daß diejenigen R₂₂-Substituenten-Gruppen, die Kohlenstoff als erste Binde-Gruppe enthalten, d. h. C(Z)OR₁₁, C(Z)NR₁₁OR₉, C(Z)R₁₁, C(Z)NR₁₃R₁₄, C(=NOR₆)R₁₁, der einzige Kohlenstoff in der Alkyl-Kette sein können. Daher kann R₂₂ zum Beispiel Carboxy, ein Aldehyd, ein Amid sowie ein Substituent einer Methylen-Einheit, wie Carbamoylmethyl, oder Acetamidomethyl sein. Mit anderen Worten kann R₂₂ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe wie oben definiert sein, oder R₂₂ kann C(Z)OR₁₁, C(Z)NR₁₁OR₉, C(Z)R₁₁, C(Z)NR₁₃R₁₄ oder C(=NOR₆)R₁₁ sein. Bevorzugt ist R₂₂ eine unsubstituierte oder substituierte C_1-6-Alkyl-Gruppe, wie C_1-3-Alkylen, wie Methyl, Ethyl oder Isopropyl, oder eine Methylen- oder Ethylen-Einheit, substituiert mit einer der oben genannten Einheiten, oder wie oben genannt diejenigen Substituenten-Gruppen, die einen Kohlenstoffsubstituenten als erste Methylen-Einheit der Alkyl-Kette enthalten, wie Carboxy, C(O)OR₁₁, C(O)NR₁₃R₁₄, oder R₂₂ ist eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, wie Benzyl oder Phenethyl.
Bevorzugt ist R₂₂ eine unsubstituierte oder substituierte C_1-6-Alkyl-Gruppe, besonders bevorzugt eine C_1-2-Alkylen-Kette, wie eine Methylen- oder Ethylen-Einheit, besonders bevorzugt Methylen.
Bevorzugt ist die R₂₂-Alkyl-Kette substituiert mit OR₁₁, worin R₁₁ bevorzugt Wasserstoff, Aryl oder Arylalkyl ist; S(O)_mR₁₈, worin m 0 ist und R₁₈ C_1-6-Alkyl ist; oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, d. h. eine Benzyl- oder Phenethyl-Einheit.
Besonders bevorzugt ist R₂₂ Methyl, Benzyl, CH₂OH oder CH₂-O-Aryl.
Bevorzugt enthalten eines oder beide aus A und R₂₂ Hydroxy-Einheiten, wie in C_1-6-Alkyl-OR₁₁, worin R₁₁ Wasserstoff ist, z. B. CH₂CH₂OH.
Geeigneterweise ist AA₁, wenn es der (R)-Seitenkettenrest einer Aminosäure ist, eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, die linear oder verzweigt sein kann. Dies bezeichnet die R-Gruppe der Kernaminosäure der Struktur R-C(H)(COOH)(NH₂). Der R-Restanteil ist z. B. CH₃ für Alanin, (CH₃)₂CH- für Valin, (CH₃)₂CH-CH₂- für Leucin, Phenyl-CH₂- für Phenylalanin, CH₃-S-CH₂-CH₂- für Methionin etc.. Alle allgemein anerkannten primären Aminosäuren sind in diesen Gruppen eingeschlossen, wie z. B. (unbeschränkt) Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Hydroxylysin, Methylhistidin und andere natürlich vorkommende Aminosäuren, die nicht in Proteinen gefunden werden, wie b-Alanin, g-Aminobuttersäure, Homocystein, Homoserin, Citrullin, Ornithin, Canavanin, Djenkolsäure und b-Cyanoalanin, oder andere natürlich vorkommende Nicht-Säugetier-Aminosäuren.
Bevorzugt ist AA₁ der Rest von Phenylalanin oder Alanin.
Wenn der optionale R₂₂-Substituent gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, ist er bevorzugt Phenyl.
Wenn der optionale A- oder R₂₂-Substituent NR₁₃R₁₄ ist, wird erkannt, daß dies in einigen Fällen die gleiche Einheit wie eine oben genannte heterocyclische Einheit liefern kann, die ebenfalls eine geeignete Variable ist. Bevorzugt sind R₁₃ und R₁₄ unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, bevorzugt Methyl, oder Benzyl.
Wenn der optionale A- oder R₂₂-Substituent eine C(Z)OR₁₁-Gruppe ist, ist R₁₁ geeigneterweise Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, speziell Methyl.
Wenn der optionale A- oder R₂₂-Substituent eine S(O)_mR₁₈-Gruppe ist, ist R₁₈ bevorzugt Aryl, speziell Phenyl, oder C_1-10-Alkyl, speziell Methyl oder Ethyl.
Wenn der optionale A- oder R₂₂-Substituent eine OR₁₁-Gruppe ist, ist R₁₁ bevorzugt Wasserstoff, Aryl, speziell Phenyl, oder C_1-10-Alkyl, speziell Methyl oder Ethyl.
Wenn der optionale A- oder R₂₂-Substituent eine NHS(O)₂R₁₈-Gruppe ist, ist R₁₈ geeigneterweise Alkyl, speziell Methyl.
Wenn R₂ gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist, ist der Ring bevorzugt eine Morpholino-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe. Wenn der Ring gegebenenfalls substituiert ist, können die Substituenten direkt an den freien Stickstoff gebunden sein, wie z. B. in der Piperidinyl-Gruppe oder im Pyrrol-Ring, oder an den Ring selbst. Bevorzugt ist der Ring ein Piperidin oder Pyrrol, besonders bevorzugt Piperidin. Der Heterocyclyl-Ring kann gegebenenfalls ein- bis viermal unabhängig substituiert sein mit Halogen; C_1-4-Alkyl; Aryl, wie Phenyl; Arylalkyl, wie Benzyl – wobei die Aryl- oder Arylalkyl-Einheiten selbst gegebenenfalls substituiert sein können (wie im nachfolgenden Definitionsabschnitt); C(O)OR₁₁, wie C(O)C_1-4-Alkyl- oder C(O)OH-Einheiten; C(O)H; C(O)C_1-4-Alkyl; hydroxysubstituiertem C_1-4-Alkyl; C_1-4-Alkoxy; S(O)_mC_1-4-Alkyl oder NR₁₀R₂₀.
Falls der Ring ein Piperidin ist, sind die Substituenten bevorzugt direkt an den verfügbaren Stickstoff gebunden, d. h. ein 1-Formyl-4-piperidin, 1-Benzyl-4-piperidin, 1-Methyl-4-piperidin, 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidin. Falls der Ring mit einer Alkyl-Gruppe substituiert ist und der Ring in der 4-Position gebunden ist, ist er bevorzugt in der 2- oder 6-Position oder beiden substituiert, wie z. B. 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidin.
Wenn R₂ eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclyl-C_1-10-Alkyl-Gruppe ist, ist der Ring bevorzugt eine Morpholino-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe. Bevorzugt hat die Alkyl-Kette 1 bis 4 Kohlenstoffe, besonders bevorzugt 3 oder 4 und am meisten bevorzugt 3, wie z. B. in einer Propyl-Gruppe. Bevorzugte heterocyclische Alkyl-Gruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Morpholinoethyl-, Morpholinopropyl-, Pyrrolidinylpropyl- und Piperidinylpropyl-Einheiten.
R_b ist Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl; worin jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann.
Eine bevorzugte Unterart der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel (Ia), wie sie durch die allgemeine Struktur dargestellt werden:
worin X = O; NH oder S ist; V = CH oder N ist; R₃ ein optionaler Substituent an der R₁-Einheit wie in Formel (2) definiert ist; R₁ R_a wie in Formel (I) definiert ist; Ar R₄ wie in Formel (I) definiert ist und R₂ wie in Formel (I) definiert ist.
Wie hier verwendet, soll "gegebenenfalls substituiert", wenn nicht spezifisch definiert, solche Gruppen bezeichnen wie Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy; hydroxysubstituiertes C_1-10-Alkyl; C_1-10-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; halogensubstituiertes C_1-10-Alkoxy; S(O)_mAlkyl, wie Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; NR₇R₁₇, wie Amino oder mono- oder di-substituiertes C_1-4-Alkyl, oder worin R₇R₁₇ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen Rings cyclisieren kann, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom enthält; C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-10-alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl etc. oder Cyclopropylmethyl; halogensubstituiertes C_1-10-Alkyl, wie CF₂CF₂H oder CF₃; gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, oder gegebenenfalls (ubstituiertes Arylalkyl, wie Benzyl oder Phenethyl, worin diese Aryl-haltigen Einheiten ebenfalls ein- bis zweimal substituiert sein können mit Halogen; Hydroxy; hydroxysubstituiertem Alkyl; C_1-10-Alkoxy; S(O)_mAlkyl; Amino, mono- und di-substituiertem C_1-4-Alkylamino, wie in der NR₇R₁₇-Gruppe; C_1-4-Alkyl oder CF₃.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind den Fachleuten allgemein bekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
Zusätzlich können ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation gebildet werden, zum Beispiel falls eine Substituenten-Gruppe eine Carboxy-Einheit umfaßt. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Kationen sind den Fach leuten allgemein bekannt und schließen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quaternäre Ammoniumkationen ein.
Der Begriff "Halogen" oder "Halogene" wird hier zur Bezeichnung der Halogene Chlor, Fluor, Brom und Iod verwendet.
Der Begriff "C_1-10-Alkyl" oder "Alkyl" oder "Alkyl_1-10" wird hier zur Bezeichnung von sowohl linearen als auch verzweigtkettigen Resten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen verwendet, wenn die Kettenlänge nicht anders begrenzt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und dergleichen.
Der Begriff "Cycloalkyl" wird hier verwendet, um cyclische Reste zu bezeichnen, bevorzugt mit 3 bis 8 Kohlenstoffen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
Der Begriff "Cycloalkenyl" wird hier verwendet, um cyclische Reste zu bezeichnen, bevorzugt mit 5 bis 8 Kohlenstoffen, die wenigstens eine Bindung aufweisen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
Der Begriff "Alkenyl" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um einen linearen oder verzweigtkettigen Rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wenn die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
Der Begriff "Aryl" wird hier zur Bezeichnung von Phenyl und Naphthyl verwendet.
Der Begriff "Heteroaryl" (als solcher oder in jeder Kombination, wie z. B. "Heteroaryloxy" oder "Heteroarylalkyl") wird hier verwendet, um ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem zu bezeichnen, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O oder S besteht, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol.
Der Begriff "Heterocyclyl" (als solcher oder in jeder Kombination, wie z. B. "Heterocyclylalkyl") wird hier verwendet, um ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 10-gliedriges Ringsystem zu bezeichnen, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O oder S besteht; wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran oder Imidazolidin.
Der Begriff "Aralkyl" oder "Heteroarylalkyl" oder "Heterocyclylalkyl" wird hier verwendet, um C_1-4-Alkyl zu bezeichnen, das an eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Einheit wie ebenfalls hier definiert gebunden ist, wenn nichts anderes angegeben ist.
Der Begriff "Sulfinyl" wird hier verwendet, um das Oxid S(O) des entsprechenden Sulfids zu bezeichnen, der Begriff "Thio" bezeichnet das Sulfid, und der Begriff "Sulfonyl" bezeichnet die vollständig oxidierte S(O)₂-Einheit.
Der Begriff "Aroyl" wird hier verwendet, um C(O)Ar zu bezeichnen, worin Ar Phenyl, Naphthyl oder ein Arylalkyl-Derivat wie oben definiert ist, wobei eine solche Gruppe einschließt, aber nicht beschränkt ist auf Benzyl und Phenethyl.
Der Begriff "Alkanoyl" wird hier verwendet, um C(O)C_1-10-Alkyl zu bezeichnen, worin Alkyl wie oben definiert ist.
Es wird erkannt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Stereoisomere, Regioisomere oder Diastereomere existieren können. Diese Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. All diese Verbindungen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Beispielhaft erläuterte Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon schließen 1-(Pyrid-4-yl)-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazol und 1-(6-Aminopyrimidin-4-yl)-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazol ein.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung von hier beschriebenen Syntheseverfahren erhalten werden. Die bereitgestellte Synthese ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit einer Vielzahl unterschiedlicher R₁-, R₂- und R₄-Gruppen anwendbar, die unter Einsatz optionaler Substituenten, die geeignet geschützt sind, umgesetzt werden, um Kompatibilität mit den hier umrissenen Reaktionen zu erreichen. Ein anschließendes Entschützen in diesen Fällen liefert dann Verbindungen der allgemein offenbarten Natur.
Sobald der Triazol-Kern gebildet ist, können weitere Verbindungen der Formel I() durch Einsatz von Standardtechniken für die allgemein fachbekannte Umwandlung von funktionellen Gruppen hergestellt werden. Zum Beispiel: C(O)NR₁₃R₁₄ aus CO₂CH₃ durch Erwärmen mit oder ohne katalytisches Metallcyanid, z. B. NaCN, und NHR₁₃R₁₄ in CH₃OH; OC(O)R₃ aus OH mit z. B. ClC(O)R₃ in Pyridin; NR₁₀C(S)NR₁₃R₁₄ aus NHR₁₀ mit Alkylisothiocyanat oder Thiocyansäure; NR₆C(O)OR₆ aus NHR₆ mit dem Alkylchlorformiat; NR₁₀C(O)NR₁₃R₁₄ aus NHR₁₀ durch Behandlung mit einem Isocyanat, z. B. HN=C=O oder R₁₀N=C=O; NR₁₀C(O)R₈ aus NHR₁₀ durch Behandlung mit Cl-C(O)R₃ in Pyridin; C(=NR₁₀)NR₁₃R₁₄ aus C(NR₁₃R₁₄)SR₃ mit H₃NR₃ ⁺OAc^– durch Erwärmen in Alkohol; C(NR₁₃R₁₄)SR₃ aus C(S)NR₁₃R₁₄ mit R₆-I in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton; C(S)NR₁₃R₁₄ (worin R₁₃ oder R₁₄ nicht Wasserstoff ist) aus C(S)NH₂ mit HNR₁₃R₁₄; C(=NCN)-NR₁₃R₁₄ aus C(=NR₁₃R₁₄)-SR₃ mit NH₂CN durch Erwärmen in wasserfreiem Alkohol, alternativ aus C(=NH)-NR₁₃R₁₄ durch Behandlung mit BrCN und NaOEt in EtOH; NRF₁₀C(=NCN)SR₈ aus NHR₁₀ durch Behandlung mit (R₈S)₂C=NCN; NR₁₀SO₂R₃ aus NHR₁₀ durch Behandlung mit ClSO₂R₃ durch Erwärmen in Pyridin; NR₁₀C(S)R₃ aus NR₁₀C(O)R₈ durch Behandlung mit Lawesson-Reagens [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiodiphosphetan-2,4-disulfid]; NR₁₀SO₂CF₃ aus NHR₆ mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Base, worin R₃, R₆, R₁₀, R₁₃ und R₁₄ wie in Formel (I) definiert sind.
Vorstufen der Gruppen R₁, R₂ und R₄ können andere R₁-, R₂- und R₄-Gruppen sein, die durch Einsatz von Standardtechniken zur gegenseitigen Umwandlung von funktionellen Gruppen umgewandelt werden können.
Eine allgemein anwendbare Synthese für Triazole der Formel (I) ist nachfolgend im Schema I umrissen, das spezifisch den Fall R₂ = Aryl veranschaulicht, aber das breit für alle R₂-Gruppen der Formel (I) einsetzbar sein kann. Die Kondensation eines Thioamids mit einer geeignet aktivierten Acylverbindung, z. B. einem Säurechlorid oder gemischten Anhydrid, entweder bei niedriger Temperatur oder unter Erwärmen nach Bedarf, in Gegenwart einer geeigneten Base und von Lösungsmittel nach Bedarf, liefert (1) (1-Schema-I). Imid (1) wird weiter mit einem heterocyclischen Hydrazin umgesetzt, um das gewünschte Triazol (2) (2-Schema-I) als Endprodukt oder, wie es in Schema I gezeigt ist, als Zwischenstufe zu erzeugen. Eine weitere Umwandlung von (2) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe alpha zum heterocyclischen Stickstoff, veranschaulicht in Schema I für Chlorid, erzeugt (3) (3-Schema-I). Geeignete alpha-Abgangsgruppen für den Austausch sind Halogenide und Sulfonatester, wie z. B. Trifate oder Mesylate, und geeignete Nukleophile können entweder organische oder anorganische Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelverbindungen sein. Zum Beispiel Phenole, Alkohole, primäre oder sekundäre Amine, Aniline und entweder Alkyl- oder Arylsulfide, die als ihre Metallsalze oder in Gegenwart eines Amins (wie Triethylamin oder DBU) oder einer anorganischen Base (wie Kaliumcarbonat) entweder mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt und nach Bedarf erwärmt werden können, um die Substitution zu bewirken.
Schema I
Verbindungen der Formel (Ia) mit V = CH, R₃ = H und X = H können wie hier in Beispiel 1b beschrieben hergestellt werden. Verbindungen der Formel (Ia) mit V = N, R₃ = H und X = H können wie hier in Beispiel 1b beschrieben hergestellt werden, außer daß 4-Pyridylhydrazin gegen Pyrimidinyl-4-hydrazin (hergestellt gemäß den Verfahren von Crooks et a., Can. J. Chem., 1969, 47, 2061) ersetzt wird.
Verbindungen der Formel (Ia) mit V = CH, R₃ = H und X = O, NH oder S können wie hier in Beispiel 1b beschrieben hergestellt werden, außer daß 4-Pyridylhydrazin gegen 2-Chlorpyridyl-4-hydrazin (hergestellt gemäß den Verfahren von Talik et al., Rocz. Chem., 1955, 29, 1019) ersetzt wird und die nukleophile Substitution des Chloridions wie in US-PS 5,670,527 , Beispiel 35, und US-PS 5,658,903 , Beispiel 27, beschrieben durchgeführt wird.
Verbindungen der Formel (Ia) mit V = N, R₃ = H und X = O, NH oder S können wie hier in Beispiel 1b beschrieben hergestellt werden, indem (4-Pyridyl)hydrazin durch 2-(Methylthio)pyrimidin-4-hydrazin (hergestellt durch Erwärmen von 4-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin mit Hydrazin) ersetzt wird und das Oxidations/Substitutionsprotokoll wie in US-PS 5,716,955 beschrieben durchgeführt wird (Schema II). Die Bedingungen für die Substitution des Alkylsulfids oder der Sulfoxid- oder Sulfon-Oxidationszustände davon und die potentiellen Nukleophile sind die gleichen wie in Schema I beschrieben und werden in Schema II für R₁X wie in Formel (I) definiert dargestellt.
Verbindungen der Formel (Ia) mit V = CH, R₁ = H, R₃ = H, X = O, NH oder S und V = N, R₁ = H, R₃ = H und X = O, NH oder S können wie in US-PS 5,716,955 beschrieben hergestellt werden.
Schema II
Geeignete Schutzgruppen zur Verwendung mit Hydroxyl-Gruppen und Stickstoff-Gruppen sind allgemein fachbekannt und werden in vielen Literaturstellen beschrieben, z. B. in "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981. Geeignete Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen schließen Silylether, wie t-Butyldimethyl oder t-Butyldiphenyl, und Alkylether, wie Methyl, ein, die durch eine Alkyl-Kette variabler Länge gebunden sind, (CR₁₀R₂₀)_n.
Pharmazeutische Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können in bekannter Weise erhalten werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einer geeigneten Menge Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon können in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung aller Krankheitszustände in einem Menschen oder anderen Säugetier verwendet werden, die durch die übermäßige oder unregulierte Cytokin-Produktion durch die Zellen eines solchen Säugetiers verschlimmert oder verursacht werden, wie z. B. durch Monozyten und/oder Makrophagen, aber nicht darauf beschränkt.
Verbindung der Formel (I) können proinflammatorische Cytokine, wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, inhibieren und sind daher von Nutzen in der Therapie. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere aus Leukozyten stammende Cytokine sind wichtige und kritische inflammatorische Mittler einer großen Anzahl von Erkrankungen und Zuständen. Die Inhibierung dieser proinflammatorischen Cytokine ist von Nutzen in der Kontrolle, Reduzierung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Cytokin-vermittelten Krankheit bereit.
Verbindungen der Formel (I) können induzierbare proinflammatorische Proteine inhibieren, wie z. b. COX-2, das ebenfalls mit vielen anderen Namen bezeichnet wird, wie z. B. Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2 (PGHS-2), und sind daher von Nutzen in der Therapie. Diese proinflammatorischen Lipidmittler des Cyclooxygenase-(CO)-Reaktionsweges werden durch das induzierbare Cox-2-Enzym produziert. Deshalb ist die Regulierung von COX-2, das verantwortlich ist. Diese aus Arachidonsäure stammenden Produkte, wie z. B. Prostaglandine, beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben und sind wichtige und kritische inflammatorische Mittler einer großen Vielzahl von Krankheiten und Zuständen. Die Expression von COX-1 wird durch Verbindungen der Formel (I) nicht beeinflußt. Diese selektive Hemmung von COX-2 kann die ulzerogene Anfälligkeit, die mit der Hemmung von COX-1 verbunden ist, lindern oder ersparen, wodurch Prostaglandine gehemmt werden, die wesentlich für cytoprotektive Wirkungen sind. Daher ist die Inhibierung dieser proinflammatorischen Mittler von Vorteil in der Kontrolle, Reduzierung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände. Am bemerkenswertesten wurden diese inflammatorischen Mittler, insbesondere Prostaglandine, mit Schmerz, wie z. B. in der Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren, oder Ödemen in Verbindung gebracht. Dieser Aspekt der Schmerzbehandlung schließt daher die Behandlung von neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz und Arthritisschmerz ein. Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sind von Nutzen in der Prophylaxe oder Therapie eines Menschen oder anderen Säugetiers durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Synthese von COX-2 bereit. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (2) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines Menschen oder anderen Säugetiers durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms bereit.
Insbesondere sind Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon von Nutzen in der Prophylaxe oder Therapie eines jeden Krankheitszustandes eines Menschen oder anderen Säugetiers, der durch die übermäßige oder unregulierte Produktion von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF durch die Zellen eines solchen Säugetiers, wie z. B. durch Monozyten und/oder Makrophagen (aber nicht darauf beschränkt), verschlimmert oder verursacht wird.
Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem anderen Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Produktion von IL-1 in einem Säugetier.
Es gibt viele Krankheitszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische inflammatorische Krankheitszustände, wie die inflammatorische Reaktion, die durch Endotoxin induziert wird, oder entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskelabbau, multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis ein. Ein kürzlicher Hinweis verbindet ebenfalls IL-1-Aktivität mit Diabetes, Erkrankung der Pankreas-β-Zellen und Alzheimer-Krankheit.
In einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Produktion von TNF in einem Säugetier.
Die übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion wurde mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Anzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, die folgende einschließen: rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, Schlaganfall, Malaria cerebralis, chronisch entzündliche Lungenerkrankung, Silikose, pulmonale Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheiten, wie Osteoporose, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Absto ßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion, wie Grippe, Kachexie nach Infektion oder Malignität, Kachexie nach erworbenem Immundefizienzsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related Complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis und Pyresis.
Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von Virusinfektionen, in denen solche Viren empfindlich für die Aufregulation durch TNF sind oder eine TNF-Produktion in vivo hervorrufen werden. Die hier zur Behandlung erwogenen Viren sind diejenigen, die TNF als Ergebnis einer Infektion erzeugen, oder diejenigen, die empfindlich für die Inhibierung, wie z. B. durch verringerte Replikation, direkt oder indirekt, durch die TNF-inhibierenden Verbindungen der Formel (I) sind. Solche Viren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Herpes-Gruppe von Viren, wie z. B. Herpes Zoster und Herpes Simplex (aber nicht darauf beschränkt). Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugetiers, das an einem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leidet.
Es wird ebenfalls erkannt, daß sowohl IL-6 als auch IL-8 während Infektionen mit dem Rhinovirus (HRV) produziert werden und zur Pathogenese von gewöhnlicher Erkältung und der Verschlimmerung von Asthma, das mit HRV-Infektion verbunden ist, beitragen (Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Bd. 26, S. 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Bd. 155, S. 1362; Grundberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156: 609 und Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), 97: 421). Es wurde ebenfalls in vitro gezeigt, daß die Infektion pulmonaler Epithelzellen mit HRV in der Produktion von IL-6 und IL-8 resultiert (Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96: 549). Epithelzellen stellen den primären Infektionsort von HRV dar. Daher ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, um eine mit einer Rhinovirusinfektion verbundene Entzündung zu reduzieren, nicht notwendigerweise eine direkte Wirkung auf das Virus selbst.
Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Verbindung mit der veterinärmedizinischen Behandlung von anderen Säugetieren als dem Menschen, die der Inhibierung der TNF-Produktion bedürfen, verwendet werden. TNF-vermittelte Krankheiten zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Tieren schließen Krankheitszustände wie die oben genannten ein, aber insbesondere Virusinfektionen. Beispiele für solche Viren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Lentivirus-Infektionen, wie z. B. mit dem equinen infektiösen Anämievirus, caprinen Arthritisvirus, Visnavirus oder Maedivirus, oder Retrovirusinfektionen, wie z. B. mit dem felinen Immundefizienzvirus (FIV), bovinen Immundefizienzvirus oder caninen Immundefizienzvirus (aber nicht darauf beschränkt), oder andere Retrovirusinfektionen.
Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls topisch in der Behandlung oder Prophylaxe von topischen Krankheitszuständen verwendet werden, die durch übermäßige Cytokin-Produktion, wie durch IL-1 oder TNF, vermittelt oder verschlimmert werden, wie z. B. entzündete Gelenke, Ekzem, Psoriasis und andere inflammatorische Hautzustände wie Sonnenbrand; inflammatorische Augenzustände, einschließlich Konjunktivitis; Pyresis; Schmerz und andere mit Entzündung verbundene Zustände.
Es wurde gezeigt, daß Verbindungen der Formel (I) ebenfalls die Produktion von IL-8 (Interleukin-8, NAP) inhibieren. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Produktion von IL-8 in einem Säugetier.
Es gibt viele Krankheitszustände, bei denen die übermäßige oder unregulierte IL-8-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit verbunden wird. Diese Krankheiten sind durch eine massive Neutrophilinfiltration gekennzeichnet, wie z. B. Psoriasis, entzündliche Darmkrankheit, Asthma, Herz- und Nieren-Reperfusionsverletzung, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, Thrombose und Glomerulonephritis. All diese Krankheiten sind mit einer erhöhten IL-8-Produktion verbunden, die verantwortlich für die Chemotaxis der Neutrophile in den Entzündungsort verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen inflammatorischen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) hat IL-8 die besondere Eigenschaft der Förderung der Neutrophil-Chemotaxis und -Aktivierung. Deshalb würde die Inhibierung der IL-8-Produktion zu einer direkten Reduktion der Neutrophilinfiltration führen.
Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die ausreichend zur Inhibierung der Cytokin-Produktion ist, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, so daß sie auf normale Werte oder in manchen Fällen auf subnormale Werte herabgeregelt wird, um den Krankheitszustand zu lindern oder zu verhindern. Abnormale Werte von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, z. B. im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung, stellen folgende dar: (i) Werte von freiem (nicht zellgebundenem) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF von gleich oder größer 1 pg pro ml; (ii) jedes zellgebundene IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF; oder (iii) die Gegenwart von IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA oberhalb der Basisniveaus in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 bzw. TNF produziert wird.
Der Befund, daß die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren von Cytokinen sind, spezifisch von IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, beruht auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die Produktion von IL-1, IL-8 und TNF in Tests in vitro, die hier beschrieben werden.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Inhibierung der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)":

a) eine Verringerung übermäßiger Werte des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in vivo in einem Menschen auf normale oder subnormale Werte durch Inhibierung der in-vivo-Freisetzung des Cytokins durch alle Zellen, einschließlich Monozyten oder Makrophagen, aber nicht darauf beschränkt;
b) eine Abregulierung auf der genomischen Ebene von übermäßigen in-vivo-Werten des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Werte;
c) eine Abregulierung durch Inhibierung der direkten Synthese des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als posttranslationales Ereignis; oder
(d) eine Abregulation auf der Translationsebene von überschüßigen in-vivo-Werten des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Werte.

Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "TNF-vermittelte(r) Krankheit oder Krankheitszustand" jeden und alle Krankheitszustände, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von TNF selbst oder durch Hervorrufung der Freisetzung eines anderen Monokins durch TNF, wie z. B. von IL-1, IL-6 oder IL-8 (aber nicht darauf beschränkt). Ein Krankheitszustand, in dem z. B. IL-1 eine Hauptkomponente ist und in dem dessen Produktion oder Wirkung als Reaktion auf TNF verschlimmert oder sekretiert wird, würde daher als ein durch TNF vermittelter Krankheitszustand betrachtet.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cytokin" jedes sekretierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflußt und ein Molekül ist, das die Wechselwirkungen zwischen Zellen in der Immun-, inflammatorischen oder hämatopoetischen Reaktion moduliert. Ein Cytokin schließt Monokine und Lymphokine ein (aber ist nicht darauf beschränkt), unabhängig davon, welche Zellen sie produzieren. Zum Beispiel wird ein Monokin allgemein als durch eine mononukleäre Zelle erzeugt oder sekretiert bezeichnet, wie durch einen Makrophagen und/oder Monozyten. Viele andere Zellen produzieren jedoch auch Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Hirnastrozyten, Knochenmarks-Stromazellen, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden allgemein als durch Lymphozytenzellen produziert bezeichnet. Beispiele für Cytokine schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β).
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cytokin-beeinflussende" oder "Cytokin-suppressive Menge" eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine Abnahme der Werte des Cytokins in vivo auf normale oder subnormale Werte verursachen wird, wenn sie an einen Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung eines Krankheitszustandes gegeben wird, der durch eine übermäßige oder unregulierte Cytokin-Produktion verschlimmert oder verursacht wird.
Wie hier verwendet, bezeichnet das im Begriff "Inhibierung eines Cytokins zur Verwendung in der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" bezeichnete Cytokin ein Cytokin, das (a) mit dem Beginn und/oder der Aufrechterhaltung der T-Zell-Aktivierung und/oder aktivierten T-Zell-vermittelten HIV-Genexpression und/oder -replikation und/oder (b) mit jedem Problem in Verbindung gebracht wird, das mit einer Cytokin-vermittelten Krankheit verbunden ist, wie Kachexie oder Muskelabbau.
Da TNF-β (ebenfalls als Lymphotoxin bekannt) eine enge strukturelle Homologie mit TNF-α (ebenfalls bekannt als Cachectin) hat, und da jedes ähnliche biologische Reaktionen induziert und an den gleichen zellulären Rezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibiert und werden daher hier zusammen als "TNF" bezeichnet, wenn nicht spezifisch etwas anderes beschrieben wird.
Ein neues Mitglied der MAP-Kinase-Familie, alternativ als CSBP, p38 oder RK bezeichnet, wurde unabhängig von verschiedenen Laboratorien identifiziert. Die Aktivierung dieser neuen Proteinkinase über eine duale Phosphorylierung wurde in unterschiedlichen Zellsystemen bei Stimulierung mit einem breiten Spektrum von Stimuli beobachtet, wie z. B. durch physikochemischen Streß und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder proinflammatorischen Cytokinen, wie z. B. Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor. Die Cytokin-Biosynthese-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung, Verbindungen der Formel (I), wurden als hochwirksame und selektive Inhibitoren der CSBP/p38/RK-Kinaseaktivität bestimmt. Diese Inhibitoren sind von Nutzen in der Bestimmung der Beteiligung von Signalübertragungswegen an inflammatorischen Reaktionen. Insbesondere kann erstmals ein definitiver Signalübertragungsweg der Wirkung von Lipopolysaccharid in der Cytokin-Produktion in Makrophagen zugeschrieben werden. Zusätzlich zu den oben genannten Krankheiten sind ebenfalls eingeschlossen: Die Behandlung von Schlaganfall, Neurotrauma, Herz- und Nieren-Reperfusionsverletzung, Stauungsherzinsuffizienz, chronisches Nierenversagen, Angiogenese und verwandte Prozesse, wie Krebs, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und Pankreas-β-Zellen, multiple Sklerose, Muskelabbau, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis.
Die CSBP-Inhibitoren wurden anschließend in einer Anzahl von Tiermodellen auf anti-inflammatorische Aktivität getestet. Modellsysteme wurden gewählt, die relativ unempfindlich gegen Cyclooxygenase-Inhibitoren waren, um die besonderen Aktivitäten der Cytokin-suppressiven Mittel aufzudecken. Die Inhibitoren wiesen eine signifikante Aktivität in vielen solchen Untersuchungen in vivo auf. Am bemerkenswertesten sind ihre Wirksamkeit im Kollagen-induzierten Arthritis-Modell und die Hemmung der TNF-Produktion im endotoxischen Schock-Modell. In der letzteren Untersuchung korrelierte die Reduktion von TNF-Plasmaspiegeln mit dem Überleben und dem Schutz vor mit endotoxischem Schock verbundener Sterblichkeit. Ebenfalls von großer Bedeutung ist die Wirksamkeit der Verbindungen zur Inhibierung von Knochenresorption in einem Langknochen-Organkultursystem des Rattenfötus. (Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31, 1406–1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51–61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533–538; Lee et al., (1993) B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149–170.)
Chronische Krankheiten, die eine unangemessene angiogene Komponente aufweisen, sind verschiedene okulare Neovaskularisationen, wie diabetische Retinopathie und Makuladegeneration. Andere chronische Krankheiten, die eine übermäßige oder erhöhte Proliferation der Gefäßverteilung aufweisen, sind Tumorwachstum und Metastase, Atherosklerose und bestimmte arthritische Zustände. Daher werden CSBP-Kinaseinhibitoren von Nutzen in der Blockierung der angiogenen Komponente dieser Krankheitszustände sein.
Der Begriff "übermäßige oder erhöhte Proliferation der Gefäßverteilung" wie hier verwendet, schließt ein, aber ist nicht beschränkt auf Krankheiten, die durch Hämangiome gekennzeichnet sind, und Augenkrankheiten.
Der Begriff "unangemessene Angiogenese" wie hier verwendet schließt ein, aber ist nicht beschränkt auf Krankheiten, die durch Vesikelprolifera tion mit begleitender Gewebeproliferation gekennzeichnet sind, wie sie bei Krebs, Metastase, Arthritis und Atherosklerose auftritt.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer CSBP-Kinasevermittelten Krankheit in einem Säugetier, bevorzugt Mensch, bereit.
Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Therapie wird sie normalerweise zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis formuliert werden. Diese Erfindung betrifft daher ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch akzeptable Salze davon und solche beinhaltende pharmazeutische Zusammensetzung können zweckmäßig auf jedem der Wege verabreicht werden, die herkömmlich für die Wirkstoffverabreichung verwendet werden, zum Beispiel oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Arzneiformen verabreicht werden, die durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten therapeutisch aktiven Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können das Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile nach Bedarf für die gewünschte Zubereitung beinhalten. Man wird einsehen, daß die Form und Eigenschaft des pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Verdünnungsstoffs durch die Menge des aktiven Bestandteils, mit der er kombiniert wird, den Verabreichungsweg und andere allgemein bekannte Variablen diktiert wird. Der (die) Träger muß (müssen) "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann zum Beispiel entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Exemplarische feste Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Exemplarische flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. In ähnlicher Weise kann der Träger oder Verdünnungsstoff ein Zeitverzögerungs material einschließen, das allgemein fachbekannt ist, wie z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs.
Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann eingesetzt werden. So kann die Zubereitung, falls ein fester Träger verwendet wird, tablettiert werden, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette sein. Die Menge des festen Trägers wird weithin variieren, aber wird bevorzugt von ca. 25 mg bis ca. 1 g betragen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, z. B. als Ampulle, oder einer nicht-wäßrigen flüssigen Suspension sein.
Verbindungen der Formel (I) können topisch verabreicht werden, d. h. durch nicht-systemische Verabreichung. Dies schließt die äußere Anwendung einer Verbindung der Formel (I) auf die Epidermis oder die Backentasche und das Einflössen einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge und die Nase ein, so daß die Verbindung den Blutstrom nicht signifikant betritt. Im Gegensatz bezeichnet die systemische Verabreichung die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
Zur topischen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen ein, die zur Durchdringung der Haut an den Entzündungsort geeignet sind, wie z. B. Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Verabreichung an das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind. Der aktive Bestandteil kann zur topischen Verabreichung 0,001 bis 10% G/G umfassen, z. B. 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung. Er kann jedoch so viel wie 10% G/G umfassen, aber wird bevorzugt weniger als 5% G/G umfassen, besonders bevorzugt 0,1 bis 1% G/G der Formulierung.
Erfindungsgemäße Lotionen schließen diejenigen ein, die zur Anwendung für Haut oder Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wäßrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und kann durch Verfahren hergestellt werden, die ähnlich denjenigen zur Herstellung von Tropfen sind. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung auf die Haut können ebenfalls ein Mittel zur Beschleunigung der Trocknung und zur Kühlung der Haut, wie z. B. einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchtigkeitsmittel wie Glycerin oder ein Öl wie Rizinusöl oder Erdnußöl einschließen.
Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des aktiven Bestandteils zur äußeren Anwendung. Sie können durch Vermischen des aktiven Bestandteils in fein verteilter oder gepulverter Form, allein oder in Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit, mit Hilfe geeigneter Vorrichtungen mit einer fettigen oder nicht-fettigen Grundlage hergestellt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe umfassen, wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; ein Schleim; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie Mandel-, Mais-, Erdnuß-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate, oder eine Fettsäure wie Stearin- oder Oleinsäure, zusammen mit einem Alkohol wie Propylenglykol oder einem Makrogel. Die Formulierung kann jedes geeignete Tensid beinhalten, wie z. B. ein anionisches, kationisches oder nicht-ionisches Tensid, wie z. B. einen Sorbitanester oder ein Polyoxyethylenderivat davon. Suspendiermittel wie natürliche Gummen, Cellulose-Derivate oder anorganische Stoffe wie kieselhaltige Kieselerden und andere Bestandteile wie Lanolin können ebenfalls eingeschlossen werden.
Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Auflösen des aktiven Bestandteils in einer geeigneten wäßrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden und schließen bevorzugt ein Tensid ein. Die resultierende Lösung kann dann durch Filtration geklärt werden und in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann versiegelt und durch Autoklavieren oder Halten auf 98–100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in den Behälter durch eine aseptische Technik überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die zum Einschluß in den Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglykol ein.
Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, d. h. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind allgemein bevorzugt. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden, d. h. durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung, wie z. B. eine Aerosolformulierung oder ein Dosierinhalator, können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden.
Für alle hier verwendeten Verwendungsverfahren für die Verbindungen der Formel (I) wird das tägliche orale Dosierungsschema bevorzugt ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht betragen, bevorzugt ca. 0,2 bis 30 mg/kg, besonders bevorzugt ca. 0,5 mg bis 15 mg. Das tägliche parenterale Dosierungsschema wird ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht betragen, bevorzugt ca. 0,2 bis ca. 30 mg/kg und besonders bevorzugt ca. 0,5 mg bis 15 mg/kg. Das tägliche topische Dosierungsschema wird bevorzugt 0,1 bis 150 mg betragen, verabreicht ein- bis viermal, bevorzugt zwei- oder dreimal täglich. Das tägliche Inhalations-Dosierungsschema wird bevorzugt ca. 0,01 bis 1 mg/kg pro Tag betragen. Ein Fachmann wird ebenfalls erkennen, daß die optimale Menge und der optimale Abstand der individuellen Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon durch die Natur und das Ausmaß des behandelten Zustandes, die Form, den Weg und den Ort der Verabreichung und den besonderen behandelten Patienten bestimmt werden, und daß solche Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Ein Fachmann wird ebenfalls anerkennen, daß der optimale Behandlungsverlauf, d. h. die Anzahl von Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, die pro Tag für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch die Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Untersuchungen zur Bestimmung des Behandlungsverlaufes sichergestellt werden kann.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Verbindung mit der veterinärmedizinischen Behandlung von anderen Säugetieren als dem Menschen, die einer Inhibierung der CSBP/p38- oder Cytokin-Inhibierung oder -produktion bedürfen, verwendet werden. Insbesondere schließen CSBP/p38-vermittelte Krankheiten zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung in Tieren Krankheitszustände wie die oben im Abschnitt "Behandlungsverfahren" genannten ein, aber insbesondere Virusinfektionen. Beispiele für solche Viren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Lentivirus-Infektionen, wie z. B. mit dem equinen infektiösen Anämievirus, caprinen Arthritisvirus, Visnavirus oder Maedivirus, oder Retrovirusinfektionen, wie z. B. mit dem felinen Immundefizienzvirus (FIV), bovinen Immundefizienzvirus oder caninen Immundefizienzvirus (aber nicht darauf beschränkt), oder andere Retrovirusinfektionen.
Die Erfindung wird jetzt unter Bezugnahme auf die folgenden biologischen Beispiele beschrieben.
Biologische Beispiele
Die Cytokin-inhibierenden Wirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden in-vitro-Tests bestimmt werden:
Tests für Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-8 (IL-8) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind allgemein fachbekannt und können in einer Anzahl von Veröffentlichungen und Patenten gefunden werden. Repräsentative geeignete Tests zur vorliegenden Verwendung werden in US-PS 5,593,992 (Adams et al.) beschrieben.
Interleukin-1 (IL-1)
Menschliche Monozyten aus peripherem Blut werden isoliert und gereinigt aus entweder frischen Blutzubereitungen von freiwilligen Spendern oder aus Blutbank-Leukozytenmanschetten, gemäß dem Verfahren von Colotta et al., J. Immunol., 132, 936 (1984). Diese Monozyten (1 × 10⁶) werden in Platten mit 24 Vertiefungen mit einer Konzentration von 1–2 Millionen/ml pro Vertiefung ausplattiert. Die Zellen läßt man für 2 Stunden anhaften, worauf nicht-adhärente Zellen durch vorsichtiges Waschen entfernt werden. Testverbindungen werden dann zu den Zellen für 1 h vor der Zugabe von Lipopolysaccharid (50 ng/ml) gegeben, und die Kulturen werden bei 37°C für weitere 24 h inkubiert. Am Ende dieses Zeitraums werden Kulturüberstände entfernt und von Zellen und allen Trümmern geklärt. Kulturüberstände werden dann unmittelbar auf biologische IL-1-Aktivität getestet, entweder durch das Verfahren von Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) (beruhend auf der Fähigkeit von IL-1 zur Stimulierung einer Interleukin-2-produzierenden Zellinie (EL-4) zur Sezernierung von IL-2, in Zusammenwirkung mit dem Ionophor A23187) oder durch das Verfahren von Lee et al., J. Immuno-Therapy, 6(1), 1–12 (1990) (ELISA-Test).
Es wurde festgestellt, daß Verbindungen der Formel (I), beispielhaft erläutert durch Beispiel 1, wirksam in diesem Test mit einem IC₅₀-Wert von < 7 μM sind.
In-vivo-TNF-Test

(1) Griswold et al., Drugs Unter Exp. and Clinical Res., XIX(6), 243–248 (1993) oder
(2) Boehm et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929–3937 (1996).

LPS-induzierte TNF-α-Produktion in Mäusen und Ratten
Zur Auswertung der in-vivo-Inhibierung von LPS-induzierter TNF-α-Produktion bei Nagetieren wird sowohl Mäusen als auch Ratten LPS injiziert.
Verfahren mit der Maus
Männliche Balb/c-Mäuse von Charles River Laboratories werden mit Verbindung oder Träger vorbehandelt (30 Minuten). Nach der 30-minütigen Vorbehandlungszeit wird den Mäusen LPS (Lipopolysaccharid von Escherichia coli, Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 25 μg/Maus in 25 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung (pH 7,0), intraperitoneal gegeben. Zwei Stunden später werden die Mäuse durch CO₂-Inhalation getötet, und Blutproben werden durch Ausbluten in heparinisierte Blutsammelröhrchen gesammelt und auf Eis gelagert. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma gesammelt und bei –20°C bis zum Test auf TNF-α durch ELISA gelagert.
Verfahren mit der Ratte
Männliche Lewis-Ratten von Charles River Laboratories werden zu unterschiedlichen Zeiten mit Verbindung oder Träger vorbehandelt. Nach einer festgelegten Vorbehandlungszeit wird den Ratten LPS (Lipopolysaccharid von Escherichia coli, Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 3,0 mg/kg, intraperitoneal gegeben. Die Ratten werden durch CO₂-Inhalation getötet, und heparinisiertes Vollblut wird aus jeder Ratte durch Herzpunktur 90 Minuten nach der LPS-Injektion gesammelt. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma zur Analyse durch ELISA auf TNF-α-Spiegel gesammelt.
ELISA-Verfahren
TNF-α-Spiegel wurden unter Verwendung eines Sandwich-ELISA, wie in Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301–306 (1992) beschrieben, unter Verwendung eines monoklonalen Hamster-antimurines TNF-α (Genzyme, Boston, MA) als Capture-Antikörper und eines polyklonalen Kaninchen-antimurines TNF-α (Genzyme) als zweiter Antikörper gemessen. Zur Detektion wurde ein Peroxidase-konjugierter Ziege-Anti-Kaninchen-Antikörper (Pierce, Rockford, IL) gefolgt von einem Substrat für Peroxidase (1 mg/ml Orthophenylendiamin mit 1% Harnstoffperoxid) hinzugegeben. TNF-α-Spiegel in den Plasmaproben aus jedem Tier wurden aus einer Standardkurve berechnet, die mit rekombinantem murinem TNF-α (Genzyme) erzeugt wurde.
LPS-stimulierte Cytokin-Produktion in menschlichem Vollblut
Test: Testverbindungskonzentrationen wurden in 10-fachen Konzentrationen hergestellt und LPS mit 1 μg/ml (Endkonzentration 50 ng/ml LPS) hergestellt und in 50 μl-Volumina in 1,5 ml Eppendorf-Röhrchen gegeben. Heparinisiertes menschliches Vollblut wurde von gesunden Freiwilligen erhalten und wurde in Eppendorf-Röhrchen gegeben, die Verbindungen und LPS in 0,4 ml-Volumina enthielten, und die Röhrchen wurden bei 37°C inkubiert.
Nach einer 4-stündigen Inkubation wurden die Röhrchen mit 5.000 U/min für 5 Minuten in einer TOMY-Mikrofuge zentrifugiert, Plasma wurde abgezogen und bei –80°C eingefroren.
Cytokin-Messung: IL-1 und/oder TNF wurden unter Verwendung einer standardisierten ELISA-Technik quantifiziert. Ein firmeninternes ELISA-Kit wurde verwendet, um menschliches IL-1 und TNF nachzuweisen. Die Konzentrationen von IL-1 oder TNF wurden aus Standardkurven des entsprechenden Cytokins bestimmt, und IC₅₀-Werte für die Testverbindung (diejenige Konzentration, die 50% der LPS-stimulierten Cytokin-Produktion hemmte) wurden durch lineare Regressionsanalyse berechnet.
CSBP/p38-Kinasetest
Dieser Test mißt die CSBP/p38-katalysierte Übertragung von ³²P aus [a-³²P]ATP auf einen Threoninrest in einem aus epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) stammenden Peptid (T669) mit der folgenden Sequenz: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (Reste 661–681). (Siehe Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49–64.)
Die Reaktionen wurden in einer Platte mit 96 Vertiefungen mit rundem Boden (von Corning) in 30 ml Volumen durchgeführt. Die Reaktionen enthielten (Endkonzentration): 25 mM Hepes, pH 7,5; 8 mM MgCl₂; 0,17 mM ATP (das ^KM[ATP] von p38 (siehe Lee et al., Nature 300, n72, S. 639–746 (Dez. 1994)); 2,5 μCi [g-³²P]ATP; 0,2 mM Natriumorthovanadat; 1 mM DTT; 0,1% BSA; 10% Glycerin; 0,67 mM T669-Peptid; und 2–4 nM Hefe-exprimiertes, aktiviertes und gereinigtes p38. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von [gamma-³²P]Mg/ATP gestartet und für 27 Minuten bei 37°C inkubiert. Inhibitoren (gelöst in DMSO) wurden mit der Reaktionsmischung auf Eis für 30 Minuten vor der Zugabe des ³²P-ATP inkubiert. Die DMSO-Endkonzentration betrug 0,16%. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 10 μl 0,3 M Phosphorsäure beendet, und phosphoryliertes Peptid wurde aus den Reaktionen durch Auffangen auf p81-Phosphocellulosefiltern isoliert. Die Filter wurden mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, und das aufgenommene ³²P wurde unter Verwendung eines beta-Szintillationszählers quantifiziert. Unter diesen Bedingungen betrug die spezifische Aktivität von p38 400–450 pmol/pmol Enzym, und die Aktivität war linear für bis zu 2 Std. Inkubation. Die Werte der Kinaseaktivität wurden nach Subtrahieren der in Abwesenheit des Substrats erzeugten Werte erhalten, die 10–15% der Gesamtwerte betrugen.
Repräsentative Endverbindungen der Formel (I), Beispiel 2, zeigten eine positive inhibitorische Aktivität mit einem IC₅₀-Wert von < 50 μM in diesem Bindungstest oder einem ähnlichen Test. Es wurde festgestellt, daß Referenzbeispiel 1 in diesem Bindungstest bei Konzentrationen von 100 μM nicht aktiv war.
Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2-(PGHS-2)-Test
Dieser Test beschreibt ein Verfahren zur Bestimmung der inhibitorischen Wirkungen von Verbindungen der Formel (I) auf die Proteinexpression von menschlichem PGHS-2 in LPS-stimulierten menschlichen Monozyten. Ein geeigneter Test zur PGHS-2-Proteinexpression kann in einer Anzahl von Publikationen gefunden werden, einschließlich US-PS 5,593,992 .
TNF-α im Test der traumatischen Hirnverletzung
Dieser Test sieht die Untersuchung der Expression von Tumornekrosefaktor-mRNA in spezifischen Hirnregionen vor, die der experimentell induzierten traumatischen Hirnverletzung (TBI) durch laterale Flüssigkeitsperkussion in Ratten folgt. Da TNF-α den Nervenwachstumsfaktor (NGF) induzieren und die Freisetzung anderer Cytokine aus aktivierten Astrozyten stimulieren kann, spielt diese post-traumatische Veränderung der Genexpression von TNF-α eine wichtige Rolle sowohl in der akuten als auch regenerativen Reaktion auf ZNS-Trauma. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden.
ZNS-Verletzungsmodell für IL-b-mRNA
Dieser Test charakterisiert die regionale Expression von Interleukin-1β-(IL-1β)-mRNA in spezifischen Hirnregionen als Folge einer traumatischen Hirnverletzung (TBI) durch laterale Flüssigkeitsperkussion in Ratten. Ergebnisse aus diesen Tests zeigen, daß im Anschluß an TBI die temporale Expression von IL-1β-mRNA regional in spezifischen Hirnregionen stimuliert wird. Diese regionalen Veränderungen der Cytokine, wie IL-1β, spielen eine Rolle in den post-traumatischen pathologischen oder regenerativen Folgen von Hirnverletzung. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden.
Angiogenese-Test
In WO 97/32583, dessen Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird, wird ein Test zur Bestimmung der inflammatorischen Angiogenese beschrieben, der verwendet werden kann um zu zeigen, daß die Cytokin-Inhibierung die Gewebezerstörung von übermäßiger oder unangemessener Proliferation von Blutgefäßen anhalten wird.
Synthesebeispiele
Die Erfindung wird jetzt durch Verweis auf die folgenden Beispiele beschrieben. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, alle Lösungsmittel sind von der höchsten verfügbaren Reinheit, und alle Reaktionen werden unter wasserfreien Bedingungen in einer Argonatmosphäre durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist.
In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celcius (°C). Massenspektren wurden an einem VG-Zab-Massenspektrometer unter Verwendung von Fast Atom Bombardment oder an einem Mikromassenplattform-Elektrospray-Ionisationsmassenspektrometer im positiven Ionenmodus unter Verwendung von 95 : 5 CH₃CN/CH₃OH mit 1% Ameisensäure als Trägerlösungsmittel durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. ¹H-NMR-Spektren (nachfolgend "NMR") wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Spektrometers Bruker AM250 oder AM400 aufgezeichnet. Angegebene Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, T = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, und br zeigt ein breites Signal an. Sat. zeigt eine gesättigte Lösung an, äq. zeigt den Anteil eines molaren Äquivalents von Reagens relativ zum Hauptreaktanden an.
Flash-Chromatographie wird über Merck Kieselgel 60 (230–400 Mesh) durchgeführt.
Beispiel 1 1-(Pyrid-4-yl)-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazol
a) N-(4-Fluorbenzoyl)thiobenzamid
Zu einer Lösung aus 4-Fluorbenzoylchlorid (1,3 g, 8,5 mmol) in Aceton (7,0 ml) wurde eine Lösung aus Thiobenzamid (1,16 g, 8,5 mmol) und Pyridin (0,66 g, 8,5 mmol) in Aceton (7,0 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 6 h refluxiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser/Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Flash-Chromatographie an Kieselgel lieferte 0,5 g der Titelverbindung als roten Feststoff.
b) 1-(Pyrid-4-yl)-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazol
Eine Lösung aus N-(4-Fluorbenzoyl)thiobenzamid (0,5 g, 1,9 mmol), (4-Pyridyl)hydrazinhydrochlorid (0,336 g, 2,3 mmol) und Natriumacetat (0,19 g, 2,3 mmol) in Essigsäure/Dioxan (6 ml/1 : 1) wurde bei 90°C für 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Elution mit Ethylacetat/Hexan (1 : 4) und anschließende Kristallisation lieferte das Triazol als weißen Feststoff. Smp. 134–135°C.
Beispiel 2 1-(6-Aminopyrimidin-4-yl)-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazol
a) (4-Chlorpyrimidin-6-yl)hydrazinhydrochlorid
Hydrazinhydrat (0,89 ml, 0,92 g, 1,8 mmol) wurde zu 4,6-Dichlorpyrimidin (2,5 g, 1,7 mmol) in Ethanol (25 ml) bei 0°C gegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung bei dieser Temperatur für 0,5 h wurde die gebildete Ausfällung gesammelt und mit Ethanol gewaschen, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern; Ausbeute 1,5 g.
b) 1-(4-Chlorpyrimidin-6-yl)-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazol
Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1b, außer daß (4-Pyridyl)hydrazin gegen (4-Chlorpyrimidin-6-yl)hydrazinhydrochlorid ersetzt wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff in 34%iger Ausbeute: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,69 (s, 1H), 8,26 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,18 (t, 2H).
c) 1-(6-Aminopyrimidin-4-yl)-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazol
Eine Mischung aus 1-(4-Chlorpyrimidin-6-yl)-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazin (0,080 g, 0,23 mmol) und konzentriertem NH₄OH wurde in einem versiegelten Reaktionsgefäß für 18 h auf 120°C erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktion auf Umgebungstemperatur wurde die gebildete Ausfällung gesammelt und mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern; Ausbeute 0,030 g (39%): ES MS m/z = 333 (MH⁺).
Referenzbeispiel 1 1-[4-(6,7-Dimethoxychinazolin)]-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazol
a) 6,7-Dimethoxychinazolin-1-hydrazinhydrochlorid
Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (6 g, 26,79 mmol) und Hydrazinmonohydrat (2,7 g, 54,79 mmol) in Ethanol wurden zusammen bei 75°C für 3 h gerührt. Der Großteil des Ethanols wurde im Hochvakuum verdampft. Der resultierende Feststoff wurde mit Hexan gewaschen (3 ×). Umkristallisation aus EtOAc/Hexan (1 : 2) lieferte die Titelverbindung (5,1 g). ES MS m/z 237 (MH⁺).
b) 1-[4-(6,7-Dimethoxychinazolin)]-3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazol
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1b beschrieben hergestellt, außer daß (4-Pyridyl)hydrazin gegen 6,7-Dimethoxychinazolin-1-hydrazinhydrochlorid ersetzt wurde. Smp 228–230°C.

Claims

Verbindung der Formel:
worin R₁ ein Pyrid-4-yl- oder Pyrimidin-4-yl-Ring ist, wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrmals mit Y, C_1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, CH₂OR₁₂, Amino, Mono- und Di-C_1-6-alkyl-substituiertem Amino, N(R₁₀)C(O)R_b oder einem N-Heterocyclyl-Ring substituiert ist, wobei der Ring 5 bis 7 Ringglieder besitzt und gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₁₅ ausgewähltes Heteroatom enthält; Y X₁-R_a ist; X₁ Schwefel, Sauerstoff oder NH ist; R_a Aryl ist, das gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, Hydroxy, hydroxysubstituiertem C_1-4-Alkyl, (CR₁₀R₂₀)_q-C_1-4-Alkoxy, (CR₁₀R₂₀)_qS(O)_m-C_1-10-Alkyl, (CR₁₀R₂₀)_qS(O)_m-Aryl, (CR₁₀R₂₀)_qC(O)OR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_qC(O)R₁₁, (CR₁₀R₂₀)_qOC(O)R_c, O-(CH₂)_s-O, (CR₁₀R₂₀)_qNR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_qN(R₁₀)C(O)R_b, (CR₁₀R₂₀)_qC(O)NR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_qC(O)NR₁₀R_c, (CR₁₀R₂₀)_qS(O)₂NR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_qS(O)₂NR₁₀R_c, (CR₁₀R₂₀)_qN(R₁₀)S(O)₂R_c, Cyano, Nitro, einem N-Heterocyclyl-Ring, wobei der Ring 5 bis 7 Ringglieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₁₅ ausgewähltes Heteroatom enthält, Aryl, einem gegebenenfalls substituierten Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy oder Aryl-C_1-4-alkyloxy, worin die Aryl-, Aryl-C_1-4-alkyl-, Aryloxy- und Aryl-C_1-4-alkyloxy-haltigen Einheiten gegebenen falls selbst ein- bis zweimal substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, S(O)_m-C_1-10-Alkyl, Amino, NR₇R₁₇, C_1-4-Alkyl oder halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl; R_c eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C_1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl-Einheit ist, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R₄ 4-Phenyl, 4-Naphth-1-yl, 5-Naphth-2-yl oder 6-Naphth-2-yl ist, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, von denen jeder unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, SR₅, SOR₅, OR₁₂, CF₃ oder (CR₁₀R₂₀)_vNR₁₀R₂₀, und wobei für andere Substitutionspositionen an diesen Ringen die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, S(O)_mR₃, OR₃, CF₃, (CR₁₀R₂₀)_m''NR₁₃R₁₄, NR₁₀C(Z)R₃ und NR₁₀S(O)_m'R₈; Z Sauerstoff oder Schwefel ist; n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; m 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist; m' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist, m'' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist; q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist; s eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 ist; t 0 oder die ganze Zahl von 1 bis 4 ist; v 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; R₂ Wasserstoff, C(H)(A)(R₂₂), Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Heteroaryl und Heterocyclus-C_1-4-alkyl ist; worin die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclus-haltigen Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können und die Heterocyclus-Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-C_1-4-alkyl, C(O)OR₁₁, C(O)H, C(O)-C_1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, S(O)_m-C_1-4-Alkyl oder NR₁₀R₂₀; A ein Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring ist, der gegebenenfalls unabhängig ein- oder mehrmals substituiert ist mit C_1-10-Alkyl, Halogen, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, (CR₁₀R₂₀)_tOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_tNR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_tS(O)_mR₁₈, SH, NR₁₀C(Z)R₃ oder NR₁₀S(O)_mR₈, oder A C_1-10-Alkyl ist, das ein- oder mehrmals substituiert ist mit Halogen, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-10-Alkoxy, hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C_1-10-Alkoxy, OR₁₁, S(O)_mR₁₈, NR₁₃R₁₄, C(Z)NR₁₃R₁₄, S(O)_m'NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)R₁₁, NHS(O)₂R₁₈, C(Z)R₁₁, OC(Z)R₁₁, C(Z)OR₁₁, C(Z)NR₁₁OR₉, N(OR₆)C(Z)NR₁₃R₁₄, N(OR₆)C(Z)R₁₁, C(=NOR₆)R₁₁, NR₂₃C(=NR₁₉)NR₁₃R₁₄, OC(Z)NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)NR₁₃R₁₄ oder NR₂₃C(Z)OR₁₀; R₂₂ C_1-10-Alkyl ist, das gegebenenfalls unabhängig ein- oder mehrmals substituiert ist mit Halogen, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C_1-10-Alkoxy, OR₁₁, S(O)_mR₁₈, NR₁₃R₁₄, C(Z)NR₁₃R₁₄, S(O)_m'NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)R₁₁, NHS(O)₂R₁₈, C(Z)R₁₁, OC(Z)R₁₁, C(Z)OR₁₁, C(Z)NR₁₁OR₉, N(OR₆)C(Z)NR₁₃R₁₄, N(OR₆)C(Z)R₁₁, C(=NOR₆)R₁₁, NR₂₃C(=NR₁₉)NR₁₃R₁₄, OC(Z)NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)NR₁₃R₁₄, NR₂₃C(Z)OR₁₀, gegebenenfalls substituiertem C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl oder einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Einheit; R_b Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl ist; und worin jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann; R₃ Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-10-alkyl oder R₈ ist; R₅ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl oder NR₇R₁₇ ist, ausgeschlossen die Einheiten SR₅, die SNR₇R₁₇ ist, und SOR₅, die SOH ist; R₆ Wasserstoff, ein pharmazeutisch akzeptables Kation, C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclus, Aroyl oder C_1-10-Alkanoyl ist; R₇ und R₁₇ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder R₇ und R₁₇ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₁₅ ausgewähltes Heteroatom enthält; R₈ C_1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-10-alkyl, (CR₁₀R₂₀)_nOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₁₈, (CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₁₈, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₃R₁₄ ist; und worin die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylalkyl-Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R₉ Wasserstoff, C(Z)R₁₁ oder gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkyl, S(O)₂R₁₈, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C_1-4-alkyl ist; R₁₀ und R₂₀ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl; R₁₁ Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-10-alkyl ist, worin all diese Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R₁₂ Wasserstoff oder R₁₆ ist; R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C_1-4-alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches, aus Sauerstoff, Schwefel oder NR₉ ausgewähltes Heteroatom enthält; R₁₅ R₁₀ oder C(Z)-C_1-4-Alkyl ist; R₁₆ C_1-4-Alkyl, halogensubstituiertes C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; R₁₈ C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-10-alkyl ist; R₁₉ Wasserstoff, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder Aryl ist; R₂₃ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heterocyclyl oder eine Heterocyclyl-C_1-4-alkyl-Einheit ist, worin all diese Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; worin die Aryl-Gruppen Phenyl oder Naphthyl sind; die Heteroaryl-Gruppen Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol sind; die Heterocyclyl-Gruppen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran oder Imidazolidin sind; die C_3-7-Cycloalkyl-Gruppen Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sind; und, wenn nichts spezifisch definiert ist, die gegebenenfalls substituierten Gruppen substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, hydroxysubstituiertem C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C_1-10-Alkoxy, S(O)_m-Alkyl, NR₇R₁₇, C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-10-alkyl-Gruppe, halogensubstituiertem C_1-10-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C_1-4-alkyl, worin diese Aryl-haltigen Einheiten ebenfalls ein- bis zweimal substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, hydroxysubstituiertem Alkyl, C_1-10-Alkoxy, S(O)_m-Alkyl, Amino, mono- und di-substituiertem C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkyl oder CF₃.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R₁ gegebenenfalls substituiertes Pyrid-4-yl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R₁ gegebenenfalls substituiertes Pyrimidin-4-yl ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der optionale Substituent von R₁ Y ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R₂ C(H)(A)(R₂₂) ist und R₂₂ AA₁ ist; worin AA₁ der Seitenkettenrest einer Aminosäure ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R₂ gegebenenfalls substituiertes Aryl ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R₄ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, worin das Phenyl in der 4-Position mit Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, SR₅ und SOR₅ ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zu Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinasevermittelten Krankheit.
Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelte Krankheit psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Neurotrauma, Asthma, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, Malaria cerebralis, chronisch entzündliche Lungenerkrankung, Silikose, pulmonale Sarkoidose, Knochenresorptionserkrankung, Osteoporose, Restenose, ZNS-Verletzung, Herz- und Nierenreperfusionsverletzung, chronisches Nierenversagen, Stauungsinsuffizienz, angiogene Krankheiten, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, multiple Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Konjunktivitis oder Rhinovirus-Infektion ist.