TW201422610A

TW201422610A - 作爲ｐｄｅ１０抑制劑之經二級醇取代之三唑

Info

Publication number: TW201422610A
Application number: TW102140342A
Authority: TW
Inventors: Christopher D Cox; Vadim Y Dudkin; Scott D Kuduk; Carol A Mcvean; Thomas Reger; Justin T Steen
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2013-11-06
Publication date: 2014-06-16
Also published as: EP2919782A1; WO2014078220A1; US20150284368A1; US9428492B2; EP2919782B1; AR093395A1; EP2919782A4

Abstract

本發明係針對經二級醇取代之三唑化合物，其適用作治療與磷酸二酯酶10(PDE10)有關之中樞神經系統病症之治療劑。本發明亦係關於該等化合物之用途，其用於治療神經及精神病症，諸如精神分裂症、精神病或亨廷頓氏病，及與紋狀體功能減退或基底神經節功能障礙有關之病症。

Description

作為PDE10抑制劑之經二級醇取代之三唑

本發明一般係關於用作磷酸二酯酶(PDE)10之抑制劑的化合物、其組合物及治療性用途。

精神分裂症為影響腦之精神及運動功能之衰弱症。該病症通常在個體二十歲出頭至二十歲中期時診斷出來，且包括幻覺及妄想或另一極端，即快感缺乏或不合群。在整個範圍內，症狀表現出認知障礙及功能喪失。儘管抗精神病藥治療有所改良，但包括典型(氟哌啶醇(haloperidol))及非典型(氯氮平(clozapine)或奧氮平(olanzapine))抗精神病藥之當前療法尚低於可接受程度且產生極高比率的藥物不順應或中斷。對療法之不滿歸因於缺乏療效或無法忍受及不可接受之副作用。副作用與重要代謝、錐體外、泌乳素及心臟不良事件有關。參見Lieberman等人，N.Engl.J.Med.(2005)353：1209-1223。

儘管咸信多條路徑與導致精神病及認知缺陷之精神分裂症之發病機理有關，但大部分注意力集中於與環磷酸鳥苷(cGMP)含量有關之麩胺酸/NMDA功能障礙及與環腺苷酸(cAMP)有關之多巴胺激導性D2受體之作用。此等普遍存在之第二信使可負責改變許多細胞內蛋白質之功能。認為環AMP會調節cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)之活性，其又會磷酸化且調節許多類型之蛋白質，包括離子通道、酶及轉錄因子。類似地，cGMP亦可負責在下游調節激酶及離子通道。

一條影響諸如cAMP及cGMP之環核苷酸含量之路徑為改變或調節降解此等稱為3',5'-環核苷酸特異性磷酸二酯酶(PDE)之酶的酶。PDE超家族包括編碼11個PDE家族之21種基因。此等家族基於催化結構域同源性及受質特異性進一步細分且包括1)具cAMP特異性之酶，PDE4A-D、7A及7B、及8A及8B，2)具cGMP特異性之酶，PDE 5A、6A-C及9A，及3)雙受質之酶，PDE 1A-C、2A、3A及3B、10A及11A。家族之間的同源性在20%至45%範圍內表明可能研發針對此等亞型中之每一者的選擇性抑制劑。

PDE10之鑑別藉由三個群組獨立報導且基於其胺基酸序列、功能特性及組織分佈而與其他PDE不同(Fujishige等人，J.Biol.Chem.(1999)274：18438-18445；Loughney等人，Gene(1999)234：109-117；Soderling等人，PNAS,USA(1999)96：7071-7076)。PDE10亞型目前由唯一成員PDE10A組成，該唯一成員PDE10A在N端(三個變異體)與C端(兩個變異體)皆具有替代性剪接變異體，但彼情況不影響N端中之GAF結構域或C端中之催化位點。N端剪接變異體PDE10A1及PDE10A2之不同之處在於A2變異體在活化(亦即響應於cAMP含量升高之PKA磷酸化)時具有PKA磷酸化位點，導致細胞內酶定位變化。相對於亦具有保守GAF結構域之其他PDE家族，PDE10A之獨特之處在於其配位體為cAMP，而對於其他GAF結構域PDE而言，配位體為cGMP(Kehler等人，Expert Opin.Ther.Patents(2007)17(2)：147-158)。PDE10A在腦及睾丸中具有有限但高表現。對PDE10獨特的在腦(且尤其紋狀體神經元)中之高度表現表明其抑制劑可充分適於治療神經及精神病症及病狀。關於PDE10化合物之其他背景資訊參見皆在2011年10月6日申請之美國第61/544,055號及第61/544,065號；2012年8月20日申請之WO2012/044561及PCT申請案第PCT/US12/051522號。

咸信抑制PDE10適用於治療精神分裂症及受益於神經元內cAMP及/或cGMP含量增加之多種病狀或病症，包括多種神經病症、精神病症、焦慮症及/或運動障礙。因此，抑制PDE10(且尤其PDE10A)之藥劑適用作神經及精神病症之治療劑。

本發明係針對經二級醇取代之三唑化合物，其可適用作治療與磷酸二酯酶10(PDE10)有關之中樞神經系統病症之治療劑。本發明亦係關於該等化合物之用途，其用於治療神經及精神病症，諸如精神分裂症、精神病或亨廷頓氏病(Huntington's disease)，及與紋狀體功能減退或基底神經節功能障礙有關之病症。

本發明係針對式I之化合物：

其中：A表示或R表示H或C_1-6烷基；R¹係選自由以下組成之群：(CH₂)_nC_1-4鹵烷基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基，該烷基、環烷基及芳基未經取代或經1至3個R^a基團取代；R²係選自由以下組成之群：H、O-R、CN、O(CH₂)_nOR、 OCHR(CH₂)_nOR、SR、SO₂R、S(O)R、N(R)₂、C(O)N(R)₂、C_1-3鹵烷基、O(CH₂)_nC_1-3鹵烷基、O(CH₂)_nC_3-6環烷基、(CH₂)_nC_5-10雜環、C_1-6烷基及C_3-10環烷基，該烷基、環烷基及雜環未經取代或經1至3個R^a基團取代；R^a係選自由以下組成之群：(1)鹵素，(2)羥基，(3)C_1-6烷基，(4)-(CH₂)_nO-R，(5)(CH₂)_nC_6-10芳基，(6)(CH₂)_nC_5-10雜環，(7)OC_1-5鹵烷基；(8)CO₂R；(9)C(O)N(R)₂；(10)(CH₂)_nC(O)R；(11)CN，(12)(CH₂)_nN(R)₂；(13)(CH₂)_nC_3-6環烷基，(14)(CH₂)_nC_1-3鹵烷基；n表示0-4，或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之一實施例包括A為之化合物。

本發明之一實施例包括R¹為(CH₂)_nC_1-4鹵烷基或C_1-6烷基之化合物。

本發明之一實施例包括R¹為C_1-6烷基之化合物。在R¹為甲基、乙基或丙基時實現本發明之一子實施例。在R¹為甲基時實現本發明之另一子實施例。

本發明之一實施例包括R¹為(CH₂)_nC_1-4鹵烷基之化合物。在R¹為CF₃時實現本發明之一子實施例。

本發明之一實施例包括R¹為視情況經取代之C_6-10芳基的化合物。在R¹為視情況經取代之苯基時實現本發明之一子實施例。

本發明之一實施例包括R¹為C_3-6環烷基之化合物。在R¹為環丙基、環丁基或環己基時實現本發明之一子實施例。在R¹為環己基時實現本發明之另一子實施例。

本發明之另一實施例包括R²選自由以下組成之群的化合物：O-R、CN、C_1-3鹵烷基、C_1-6烷基及C_3-10環烷基，該烷基及環烷基未經取代或經1至3個R^a基團取代。在R²為甲基、乙基、丙基、CF₃、環丙基時實現本發明之一子實施例。在R²為甲基時實現本發明之另一子實施例。在R²為CF₃時實現本發明之另一子實施例。在R²為環丙基時實現本發明之另一子實施例。

本發明之另一實施例包括化合物，其中R¹為(CH₂)_nC_1-4鹵烷基、C_1-6烷基或C_3-6環烷基且R²係選自由以下組成之群：O-R、CN、C_1-3鹵烷基、C_1-6烷基及C_3-10環烷基，該烷基未經取代或經1至3個R^a基團取代。

本發明之另一實施例包括化合物，其中R為甲基，R¹為甲基、乙基、丙基、CF₃或環己基且R²為甲基、乙基、丙基、CF₃或環丙基。

本發明之一實施例包括由結構式Ia表示之化合物：

其中R¹及R²如最初所述。在R¹為甲基、乙基、丙基、CF₃、苯基或環己基時實現式Ia之本發明之一子實施例。在R¹為甲基、乙基或丙基時實現式Ia之一子實施例。在R²為甲基、乙基、丙基、CF₃或環丙基時實現式Ia之本發明之另一子實施例。在R¹為甲基、乙基或丙基且R²為甲基、CF₃或環丙基時實現式Ia之一子實施例。在R¹為甲基且R²為甲基或CF₃時實現式Ia之一子實施例。

本發明之一實施例包括由結構式Iaa表示之化合物：

其中R¹及R²如最初所述。在R¹為甲基、乙基、丙基、CF₃、苯基或環己基時實現式Iaa之本發明之一子實施例。在R¹為甲基、乙基或丙基時實現式Iaa之一子實施例。在R²為甲基、乙基、丙基、CF₃或環丙基時實現式Iaa之本發明之另一子實施例。在R¹為甲基、乙基或丙基且R²為甲基、CF₃或環丙基時實現式Iaa之一子實施例。在R¹為甲基且R²為甲基或CF₃時實現式Iaa之一子實施例。

式I之本發明之一實施例包括由結構式Ib表示之化合物：

其中R¹及R²如最初所述。在R¹為甲基、乙基、丙基、CF₃、苯基或環己基時實現式Ib之本發明之一子實施例。在R¹為甲基、乙基或丙基時實現式Ib之一子實施例。在R²為甲基、乙基、丙基、CF₃或環丙基時實現式Ib之本發明之另一子實施例。在R¹為甲基、乙基或丙基且R²為甲基、CF₃或環丙基時實現式Ib之一子實施例。在R¹為甲基且R²為甲基或CF₃時實現式Ib之一子實施例。

本發明化合物之實例包括：1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(R)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(3-甲基-1-(6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(1-(2-甲氧基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(1-(2-環丙基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇； 2,2-二氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；2-氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-環己基(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇；(R)-環己基(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇；(S)-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)甲醇；(R)-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)甲醇；1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；2-甲基-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；環丙基(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇；3,3,3-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(R)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇； (R)-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)甲醇；(S)-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)甲醇；2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；2-甲基-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；1-(3-甲基-1-(6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-1-(3-甲基-1-(6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(1-(2-環丙基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-1-(1-(2-環丙基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之特定實施例包括選自由本文實例之目標化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其個別對映異構體及非對映異構體組成之群的化合物。

當任何變數(例如芳基、雜環、R¹、R⁵等)在任何組分中出現一次以上時，其每次出現時之定義與所有其他次出現時之定義無關。此外，只有當取代基/或變數之組合產生穩定化合物時才允許該等組合。

如本文所用，「烷基(alkyl)」涵蓋具有字首「烷(alk)」之基團，諸如烷氧基(alkoxy)、烷醯基(alkanoyl)、烯基(alkenyl)及炔基(alkynyl)且意謂可為直鏈或分支鏈或其組合之碳鏈。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、己基及庚基。「烯基」係指含有2至10個碳原子及至少一個碳碳雙鍵之直鏈、分支鏈或環狀烴基。較佳烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基及環己烯基。較佳地，烯基為C₂-C₆烯基。較佳炔基為C₂-C₆炔基。

「烯基」、「炔基」及其他術語包括含有至少一個不飽和C-C鍵之碳鏈。

如本文所用，「鹵烷基」係指含有至少一個鹵素取代基的如本文所述之烷基取代基。

術語「環烷基」係指含有一個具有指定數目之碳原子的環之飽和烴。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

術語「C_1-6」包括含有6、5、4、3、2或1個碳原子之烷基。

如本文中單獨或組合使用之術語「烷氧基」或「O-烷基」包括與氧基連接原子連接之烷基。術語「烷氧基」亦包括烷基醚基，其中術語『烷基』如上文所定義，且『醚』意謂兩個烷基之間具有氧原子。適合烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、甲氧基甲烷(亦稱為『二甲醚』)及甲氧基乙烷(亦稱為『乙基甲基醚』)。

如本文所用，「芳基」欲意謂在各環中具有至多7個成員之任何穩定單環或雙環碳環，其中至少一個環為芳族環。該等芳基要素之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或聯苯基。

如本文所用，術語雜環(heterocycle)、雜環基(heterocyclyl)或雜環的(heterocyclic)表示穩定5至7員單環或穩定8至11員雙環雜環，其為飽和或不飽和的且其由碳原子及1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子組成，且包括上文所定義之雜環中之任一者與苯環稠合之任何雙環基團。雜環可在任何雜原子或碳原子處連接，導致產生穩定結構。術語雜環或雜環的包括雜芳基部分。該等雜環要素之實例包括(但不限於)氮呯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋呫基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、烷基、啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫哌喃基、二氫苯并硫哌喃碸、1,3-二氧雜環戊烷基、呋喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、異烷基、異吲哚啉基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、嗎啉基、啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基及三唑基。

如本文所用，除非特別指明，否則術語「雜芳基」表示含有芳環之穩定5至7員單環或穩定9至10員稠合雙環雜環系統，其中任何環可為飽和(諸如哌啶基)、部分飽和或不飽和(諸如吡啶基)，且其由碳原子及1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子組成，且其中氮及硫雜原子可視情況氧化，且氮雜原子可視情況四級銨化，且包括上文所定義之雜環中之任一者與苯環稠合之任何雙環基團。雜環可在任何雜原子或碳原子處連接，導致產生穩定結構。該等雜芳基之實例包括(但不限於)苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、啉、呋喃、呋呫、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚嗪、異喹啉、異噻唑、異噁唑、啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、喋啶、嘌呤、哌喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及其N-氧化物。

術語「雜原子」意謂獨立選擇之O、S或N。

經取代之部分為一或多個氫獨立地經另一化學取代基置換者。作為非限制性實例，經取代之苯基包括2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2,4氟-3-丙基苯基。作為另一非限制性實例，經取代之正辛基包括2,4二甲基-5-乙基-辛基及3-環戊基辛基。此定義內包括亞甲基(-CH₂-)經氧取代形成羰基(-CO-)。

除非另外規定，否則如本文所用，當部分(例如環烷基、烴基、芳基、烷基、雜芳基、雜環、脲等)描述為「視情況經取代」時，意謂基團視情況具有1至4個，較佳1至3個，更佳1或2個非氫取代基。適合取代基包括(但不限於)鹵基、羥基、側氧基(oxo)(例如環形-CH-經側氧基取代為-C(O)-)、硝基、鹵基烴基、烴基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺基、烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、胺基烷基、醯基、羧基、羥基烷基、烷磺醯基、芳基磺醯基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、芳烷基磺醯胺基、烷基羰基、醯氧基、氰基及脲基。本身未經進一步取代(除非另外明確規定)之較佳取代基為：(a)鹵基、氰基、側氧基、羧基、甲醯基、硝基、胺基、甲脒基、胍基及(b)C₁-C₆烷基或烯基或芳基烷基亞胺基、胺甲醯基、疊氮基、羧醯胺基、巰基、羥基、羥基烷基、烷基芳基、芳基烷基、C₁-C₈烷基、SO₂CF₃、CF₃、SO₂Me、C₁-C₈烯基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧羰基、芳氧羰基、C₂-C₈醯基、C₂-C₈醯基胺基、C₁-C₈烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、C₁-C₈烷基亞磺醯基、芳基烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、C₁-C₈烷基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基磺醯基、C₀-C₆ N-烷基胺甲醯基、C₂-C₁₅ N,N二烷基胺甲醯基、C₃-C₇環烷基、芳醯基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、與環烷基或雜環或另一芳基環稠合之芳基、C₃-C₇雜環、或與環烷基、雜環基或芳基稠合或螺式稠合之此等環中之任一者，其中每一上述基團均進一步視情況再經一個上文(a)中所列之部分取代。

「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。

術語「哺乳動物(mammal/mammalian/mammals)」包括人類以及諸如犬、貓、馬、豬及牛之動物。

本文上文或下文所引用之所有專利、專利申請案及公開案以全文引用的方式併入本文中且認為代表主要技術發展水平。

除非本文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一」及「該」包括複數指示物。因此，舉例而言，提及「引子」包括兩個或兩個以上該等引子，提及「胺基酸」包括一個以上所述胺基酸，及其類似情況。

本文所述之化合物可含有一或多個雙鍵，且該等化合物可因此產生順式/反式異構體以及其他構形異構體。除非另外明確規定，否則本發明包括所有該等可能存在之異構體以及該等異構體之混合物。

藉由對本文所揭示之方法進行適當修改，可如此項技術中已知達成對映異構或非對映異構增濃化合物之獨立合成或其層析分離。可藉由結晶產物或結晶中間物的x射線結晶學測定該等化合物之絕對立體化學，其中結晶產物或結晶中間物在必要時用含有具有已知絕對組態之不對稱中心之試劑衍生產生。

必要時，可分離該等化合物之外消旋混合物以便分離個別對映異構體或非對映異構體。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構純化合物偶合形成非對映異構混合物，之後藉由標準方法(諸如分步結晶或層析)分離個別非對映異構體。偶合反應通常使用對映異構純酸或鹼形成鹽。接著非對映異構衍生物可藉由將所添加之對掌性殘餘物裂解轉化為純對映異構體。亦可藉由使用對掌性固定相之層析方法直接分離化合物之外消旋混合物，該等方法為此項技術中所熟知。

或者，可藉由此項技術中熟知之方法，使用具有已知組態之光學純起始物質或試劑，藉由立體選擇性合成獲得化合物之任何對映異構體或非對映異構體。

在通式I、Ia、Iaa及Ib之化合物中，原子可展示其天然同位素豐度，或一或多個原子可用具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於自然界主要存在之原子質量或質量數之特定同位素人工增濃。本發明意欲包括通式I化合物之所有適合同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(¹H)及氘(²H)。氕為自然界中存在之主要氫同位素。增濃氘可得到某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物之化合物。通式I中之同位素增濃化合物可藉由熟習此項技術者所熟知的習知技術或藉由與本文流程及實例中所述之方法類似的方法，使用適當同位素增濃試劑及/或中間物不經過度實驗來製備。

應瞭解，如本文所用，提及本發明化合物意欲亦包括醫藥學上可接受之鹽以及當用作游離化合物之前驅物或用於其他合成操作時醫藥學上不可接受之鹽。本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式投與。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸製備之鹽。當本發明化合物呈酸性時，其相應鹽宜由醫藥學上可接受之無毒鹼(包括無機鹼及有機鹼)製備。衍生自該等無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、二價銅、亞銅、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、錳、鉀、鈉、鋅及其類似鹽。特定實施例包括銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽。呈固體形式之鹽可以一種以上晶體結構存在，且亦可呈水合物形式。衍生自醫藥學上可接受之無毒有機鹼的鹽包括以下各物之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；及鹼離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基伸乙基-二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明化合物呈鹼性時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機酸及有機酸)製備。該等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似酸。特定實施例為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及酒石酸。應瞭解，如本文所用，提及本發明化合物意欲亦包括醫藥學上可接受之鹽。

本發明之例示為實例及本文中所揭示之特定化合物。目標化合物可適用於治療患者(諸如需要該抑制之哺乳動物)中與PDE10功能障礙有關之神經或精神病症之方法，該方法包含投與有效量之化合物。除靈長類動物，尤其人類外，許多其他哺乳動物均可根據本發明之方法進行治療。目標化合物可適用於抑制患者(諸如需要該抑制之哺乳動物)中PDE10活性之方法，該方法包含投與有效量之化合物。目標化合物亦可適用於治療有需要之哺乳動物患者中與紋狀體功能減退或基底神經節功能障礙有關之神經或精神病症。除靈長類動物(尤其人類)外，許多其他哺乳動物亦可根據本發明之方法進行治療。

本發明係針對用於醫學中之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步係針對本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療有需要哺乳動物患者中與PDE10功能障礙有關之神經或精神病症之藥劑。本發明進一步係針對本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療有需要哺乳動物患者中與紋狀體功能減退或基底神經節功能障礙有關之神經或精神病症之藥劑。

「治療(Treating/treatment)」疾病病況包括：1)預防該疾病病況，亦即使可曝露於該疾病病況或易感染該疾病病況但尚未經歷或顯示該疾病病況之症狀之個體中該疾病病況之臨床症狀不顯現；2)抑制該疾病病況，亦即阻止該疾病病況或其臨床症狀顯現；3)或減輕該疾病病況，亦即使該疾病病況或其臨床症狀暫時或永久消退。

用本發明方法治療之個體一般為需要治療之雄性或雌性哺乳動物，尤其人類。術語「治療有效量」意謂目標化合物引發由研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人類的生物或醫學反應之量。認為熟習此項技術者可藉由用有效量之本發明化合物治療目前罹患神經及精神病症之患者或預防性治療罹患該等病症之患者而對該等病症起作用。如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」係指可存在減緩、中斷、阻止、控制或中止本文所述神經及精神病症進展但並不一定指示所有病症症狀完全消除的所有方法，以及尤其在易感染該疾病或病症之患者中延緩所指明病狀之進展或減少其風險的預防性療法。

申請人建議PDE10之抑制劑且尤其PDE10A之抑制劑可向罹患精神病症及認知病症之個體提供治療益處。PDE10A在紋狀體之中等多棘投射神經元中之獨特且專有分佈形成基底神經節中皮層及多巴胺激導性輸入之本質部位，表明可能需要鑑別改善或消除此部位內不合需要之細胞信號傳導的PDE10抑制劑。不希望受任何理論束縛，申請人咸信紋狀體中PDE10A之抑制可導致cAMP/cGMP信號傳導及紋狀體輸出增加，此有可能恢復在諸如精神分裂症之認知疾病中所削弱之行為抑制。調節及整合麩胺酸激導性及多巴胺激導性輸入可提高認知行為，同時抑制或減少不合需要之行為。因此，在一個實施例中，本發明化合物提供一種治療或改善紋狀體功能減退為突出特徵之疾病或病狀或基底神經節功能障礙起作用之疾病或病狀的可能方法，該等疾病或病狀諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病、精神分裂症、強迫症、成癮症及精神病。本文所述抑制劑可具有合意且有用之作用的其他病狀包括需要使活動減少且對精神運動性刺激物之反應減弱或需要減弱條件回避反應之病狀，此通常為臨床抗精神病活性之預測因素。

如本文所用，術語「選擇性PDE10抑制劑」係指相較於來自PDE 1-9或PDE11家族之酶，以較大程度有效抑制來自PDE10家族之酶的有機分子。在一個實施例中，選擇性PDE10抑制劑為針對PDE10抑制作用之Ki是作為另一PDE酶抑制劑之物質的1/10以下或約1/10的有機分子。換言之，該有機分子抑制PDE10活性的程度與濃度為約1/10或1/10以下任何其他PDE酶所需之濃度的程度相同。較佳地，選擇性PDE10抑制劑為針對PDE10抑制作用之Ki是作為另一PDE酶抑制劑之物質的1/10以下或約1/10的有機分子。換言之，該有機分子抑制PDE10活性的程度與濃度為約1/10或1/10以下任何其他PDE酶所需之濃度的程度相同。「選擇性PDE10抑制劑」可例如藉由比較有機分子抑制PDE10活性之能力與其抑制來自其他PDE家族之PDE酶之能力來鑑別。舉例而言，可分析有機分子抑制PDE10活性，以及PDE1A、PDE1B、PDE1C、PDE2A、PDE3A、PDE3B、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5A、PDE6A、PDE6B、PDE6C、PDE7A、PDE7B、PDE8A、PDE8B、PDE9A及/或PDE11A之能力。

包括PDE10之磷酸二酯酶涉及於多種生物功能中。此情況表明此等酶在人類或其他物種之許多疾病過程中之潛在作用。本發明化合物可具有治療許多神經及精神病症之效用。

在一特定實施例中，本發明化合物可提供一種治療精神分裂症或精神病之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。精神病診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders；DSM-IV-TR)(2000，美國精神病學會(American Psychiatric Association),Washington DC)提供診斷工具，包括偏執型、錯亂型、緊張型或未分化型精神分裂症及物質誘發之精神病症之診斷工具。如本文所用，術語「精神分裂症或精神病」包括如DSM-IV-TR中所述之此等精神病症之診斷及分類且該術語欲包括其他來源中所述之類似病症。本文中涵蓋之病症及病狀包括(但不限於)諸如精神分裂症或精神病之病狀或疾病，其包括精神分裂症(偏執型、錯亂型、緊張型、未分化型或其餘類型)、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙(例如妄想型或抑鬱型)、妄想症、精神病症、短暫性精神病症、共有型精神病症、歸因於一般醫學病狀及物質誘發或藥物誘發之精神病症(例如由酒精、安非他命(amphetamine)、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、類鴉片、苯環利定、氯胺酮及其他解離性麻醉劑及其他精神興奮藥誘發之精神病)、精神病性精神病症、與情感障礙有關之精神病、短暫反應性精神病、分裂情感性精神病、「精神分裂症譜系」病症(諸如精神分裂性或分裂型人格障礙(schizoid or schizotypal personality disorders)、偏執型人格障礙、精神分裂症型人格障礙)、與精神病有關之疾病(諸如嚴重抑鬱症、躁鬱症(manic depressive disorder/bipolar disorder)、阿茲海默氏病及創傷後壓力症候群)，包括精神分裂症及其他精神病之陽性及陰性症狀。

在另一特定實施例中，本發明化合物可提供一種治療認知病症之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。 DSM-IV-TR亦提供診斷工具，包括包含癡呆、譫妄、失憶症及年齡相關性認知能力下降之認知病症的診斷工具。如本文所用，術語「認知病症」包括如DSM-IV-TR中所述之此等病症之診斷及分類且該術語欲包括其他來源中所述之類似病症。本文中涵蓋之病症及病狀包括(但不限於)包含注意力及/或認知缺乏作為症狀的病症，諸如癡呆(與以下有關：阿茲海默氏病、缺血、多梗塞性癡呆、損傷、顱內腫瘤、腦創傷、血管問題或中風、酒精中毒性癡呆或其他藥物相關之癡呆、AIDS、HIV病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病(Pick's disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt Jacob disease)、圍產期低氧、其他一般醫學病狀或物質濫用)、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、AIDS相關性癡呆及額顳葉型癡呆(Fronto temperal dementia)、譫妄、失憶症或年齡相關性認知能力下降。

在另一特定實施例中，本發明化合物可提供一種治療焦慮症之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。DSM-IV-TR亦提供診斷工具，包括如廣泛性焦慮症、強迫症及恐慌發作之焦慮症之診斷工具。如本文所用，術語「焦慮症」包括如DSM-IV-TR中所述之此等精神病症之診斷及分類且該術語欲包括其他來源中所述之類似病症。本文中涵蓋之病症及病狀包括(但不限於)焦慮症，諸如急性壓力症、畏曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌發作、恐慌症、創傷後壓力症、分離焦慮症、社交恐懼症、特定對像恐懼症、物質誘發之焦慮症及歸因於一般醫學病狀之焦慮症。

在另一特定實施例中，本發明化合物可提供一種治療物質相關病症及成癮行為之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。DSM-IV-TR亦提供診斷工具，包括持久性癡呆、持久性失憶症、物質濫用及物質濫用耐受、物質濫用依賴或物質濫用戒斷誘發之精神病或焦慮症之診斷工具。如本文所用，術語「物質相關之病症及成癮行為」包括如DSM-IV-TR中所述之此等精神病症之診斷及分類且該術語欲包括其他來源中所述之類似病症。本文中涵蓋之病症及病狀包括(但不限於)物質相關之病症及成癮行為，諸如物質誘發之譫妄、持久性癡呆、持久性失憶症、精神病或焦慮症、藥物成癮、包括以下之物質耐受及依賴性或戒斷：酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、菸鹼、類鴉片、苯環利定、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑。

在另一特定實施例中，本發明化合物可提供一種治療與過量食物攝入有關之肥胖症或進食異常及其相關併發症的方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。目前，肥胖症作為一般醫學病狀包括在國際疾病分類及相關健康問題(International Classification of Diseases and Related Health Problems)第十版(ICD-10)內(1992，世界衛生組織(World Health Organization))。DSM-IV-TR亦提供診斷工具，包括影響醫學病狀之心理因素存在下肥胖症之診斷工具。如本文所用，術語「與過量食物攝入有關之肥胖症或進食異常」包括ICD-10及DSM-IV-TR中所述之此等醫學病狀及病症之診斷及分類且該術語欲包括其他來源中所述之類似病症。本文中涵蓋之病症及病狀包括(但不限於)肥胖症、神經性貪食症及強迫性進食異常。

在另一特定實施例中，本發明化合物可提供一種治療情緒障礙及抑鬱症之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。如本文所用，術語「情緒障礙及抑鬱症」包括DSM-IV-TR中所述之此等醫學病狀及病症之診斷及分類且該術語欲包括其他來源中所述之類似病症。本文中涵蓋之病症及病狀包括(但不限於)躁鬱症、包括抑鬱症之情緒障礙、輕型、中型或重型嚴重抑鬱發作、躁狂或混亂型情緒發作、輕度躁狂情緒發作、具有非典型特徵之抑鬱發作、具有憂鬱特徵之抑鬱發作、具有緊張特徵之抑鬱發作、產後發病的情緒發作、中風後抑鬱症；嚴重抑鬱症、心境惡劣障礙、輕度抑鬱症、經前不悅症、精神分裂症之精神病後抑鬱症、精神病併發之嚴重抑鬱症(諸如妄想症或精神分裂症)、躁鬱症(例如I型躁鬱症、II型躁鬱症)、循環情感性精神障礙、抑鬱症(包括單相抑鬱症、季節性抑鬱症及產後抑鬱症、經前症候群(PMS)及經前不悅症(PDD))、歸因於一般醫學病狀之情緒障礙及物質誘發之情緒障礙。

在另一特定實施例中，本發明化合物可提供一種治療疼痛之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。特定疼痛實施例為骨骼及關節疼痛(骨關節炎)、反覆性運動痛、牙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、肌肉纖維疼痛)、手術前後疼痛(普通外科、婦科)、慢性疼痛及神經痛。

在其他特定實施例中，本發明化合物可提供治療其他類型認知病症、學習障礙及精神相關病症之方法，該等病症包括(但不限於)學習障礙，諸如閱讀障礙、數學障礙或書寫表現障礙、注意力不足/過動症、年齡相關性認知能力下降、廣泛性發育障礙(包括自閉性障礙)、注意障礙(諸如注意力不足過動症(ADHD))及品行障礙；NMDA受體相關病症，諸如自閉症、抑鬱症、良性健忘、兒童學習障礙及閉鎖性頭部損傷；神經退化性病症或病狀，諸如與腦創傷、中風、腦梗塞、癲癇發作、神經毒素中毒有關之神經退化或低血糖症誘發之神經退化；多系統萎縮；運動障礙，諸如運動不能及失動-僵硬症候群(包括帕金森氏病、藥物誘發之帕金森病、腦炎後帕金森病、進行性核上麻痹、多系統萎縮、皮質基底核退化症、帕金森病-ALS癡呆複合症及基底神經節鈣化症)、藥物誘發之帕金森病(諸如精神安定劑誘發之帕金森病、精神安定劑惡性症候群、精神安定劑誘發之急性肌張力障礙、精神安定劑誘發之急性靜坐不能、精神安定劑誘發之遲發性運動困難及藥物誘發之姿勢震顫)、亨廷頓氏病、與多巴胺促效劑治療有關之運動障礙、妥瑞症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇症、肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態或肌無力(包括震顫)有關之病症；運動障礙，包括震顫(諸如靜止性震顫、姿勢性震顫、意向震顫及原發性震顫)、腿不寧症候群、舞蹈病(諸如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、亨廷頓氏病、良性遺傳性舞蹈病、神經棘紅細胞增多症、症狀性舞蹈病、藥物誘發之舞蹈病及偏側顫搐)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及局灶性肌陣攣)、抽搐(包括簡單抽搐、複雜抽搐及症狀性抽搐)、肌張力障礙(包括廣泛性、特發性、藥物誘發、症狀性、陣發性及局灶性肌張力障礙(諸如瞼痙攣、口下頜肌張力障礙、痙攣性肌張力障礙、痙攣性斜頸、軸向肌張力障礙、偏癱及張力障礙性書寫痙攣))；尿失禁；神經元損傷(包括眼睛之眼損傷、視網膜病變或黃斑部變性、耳鳴、聽力損傷及損失、及腦水腫)；嘔吐；及睡眠失調，包括失眠及發作性睡病。

上述病症中，精神分裂症、躁鬱症、抑鬱症(包括單極性抑鬱症、季節性抑鬱症及產後抑鬱症)、經前症候群(PMS)及經前不悅症(PDD)、學習障礙、廣泛性發育障礙(包括自閉性障礙)、注意障礙(包括注意力不足/過動症)、自閉症、抽搐病症(包括妥瑞氏病(Tourette's disorder))、焦慮症(包括恐懼症及創傷後壓力症)、與癡呆有關之認知病症、AIDS癡呆、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、痙攣、肌陣攣、肌肉痙攣、耳鳴及聽力損傷及損失之治療尤其重要。

作為PDE10抑制劑之本發明化合物之活性容易使用此項技術中熟知之螢光偏振(FP)法不經過度實驗測定(Huang,W.等人，J.Biomol Screen,2002,7：215)。詳言之，以下實例之化合物在參考分析中藉由展示抑制環狀核苷酸之磷酸酯鍵水解之能力而具有活性。展示Ki(抑制常數)低於1μM之任何化合物將視為如本文所定義之PDE10抑制劑。

在典型實驗中，根據以下實驗方法測定本發明化合物之PDE10抑制活性。使用與人類PDE10A2之核苷酸56-77(寄存編號AF127480，Genbank標識符4894716)相對應且含有Kozak共同序列之正向引子及與人類PDE10A2之核苷酸2406-2413(寄存編號AF127480，Genbank識別符4894716)相對應之反向引子自人類胎兒腦cDNA(Clontech,Mountain View,CA)擴增PDE10A2。與Easy-A聚合酶(Stratagene,La Jolla,CA)擴增為在95℃下維持2分鐘，之後33個在95℃下維持40秒、在55℃下維持30秒及在72℃下維持2分48秒之循環。最終擴展為在72℃下維持7分鐘。根據標準協議將PCR產物TA選殖至pcDNA3.2-TOPO(Invitrogen,Carlsbad,CA)中。將70-80%匯合之AD293細胞用人類PDE10A2/pcDNA3.2-TOPO使用脂染胺2000根據製造商說明書(Invitrogen,Carlsbad,CA)短暫轉染。轉染後48小時採集細胞且用含有20mM HEPES、1mM EDTA及蛋白酶抑制劑混合液(Roche)之緩衝液藉由音波處理(設置3，10×5秒脈衝)溶解。藉由在75,000 xg下離心20分鐘收集溶胞物。使用含有細胞質部分之清液層評估PDE10A2活性。使用Molecular Devices,Sunnyvale,CA提供之IMAP^® FP套組(產品號R8139)進行環狀核苷酸磷酸二酯酶之螢光偏振分析。先用IMAP^®技術進行磷酸二酯酶分析(Huang,W.等人，J.Biomol Screen,2002,7：215)。在室溫下，用培育體積為20.2μL之384孔微量滴定盤進行分析。在DMSO中製備測試化合物之溶液且用DMSO連續稀釋產生10份濃度差3倍之溶液，每份8μL，每個培養板連續稀釋32次。使用已知PDE10抑制劑測得100%抑制，其可為如下所述分析中Ki值以5,000倍存在之任何化合物，諸如罌粟鹼(參見Siuciak等人，Neuropharmacology(2006)51：386-396；Becker等人，Behav Brain Res(2008)186(2)：155-60；Threlfell等人，J Pharmacol Exp Ther(2009)328(3)：785-795)、2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基] 苯氧基甲基}喹啉丁二酸或2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]喹啉丁二酸(參見Schmidt等人，J Pharmacol Exp Ther(2008)325：681-690；Threlfell等人，J Pharmacol Exp Ther(2009)328(3)：785-795)。使用DMSO(1%最終濃度)測得0%抑制。

使用Labcyte Echo 555(Labcyte,Sunnyvale,CA)將來自滴定盤之各孔的200nL分配於384孔分析板中。在分析緩衝液(10mM Tris HCl，pH 7.2，10mM MgCl₂，0.05% NaN₃ 0.01% Tween-20及1mM DTT)中製備最終濃度為50nM之酶溶液(來自等分試樣之1/1600倍稀釋液；足以產生20%受質轉化)及來自Molecular Devices的FAM標記之cAMP PDE(產品號R7506)之各別溶液。接著將酶及受質以10μL之兩次連續添加添加至分析板中，且接著振盪至混合。在室溫下進行反應30分鐘。接著由80%溶液A、20%溶液B及體積為總結合溶液之1/600的結合試劑構成之套組組分製備結合溶液。藉由將60μL結合溶液添加至分析板之各孔中停止酶促反應且將該等板密封且振盪10秒。在室溫下培育板至少一小時，之後測定螢光偏振(FP)。使用Perkin Elmer EnVision^TM板讀取器(Waltham,MA)量測板之各孔的平行及垂直螢光。

螢光偏振(mP)係使用以下等式自各樣品孔之平行(S)及垂直(P)螢光以及僅含有受質之中值對照孔之類似值(So及Po)計算：偏振(mP)=1000×(S/So-P/Po)/(S/So+P/Po)。

各化合物之劑量抑制概況之特徵在於mP數據與下文給出之四參數等式的擬合。藉由與化合物劑量呈函數關係的mP值之非線性最小平方擬合，使用內部軟體，基於Mosser等人，JALA,2003,8：54-63所述之程序，使用以下等式測定表觀抑制常數(K_I)、相對於「100%抑制對照」之低平直部分之最大抑制(Imax；例如1=>與此對照組相同)、相對於「0%抑制對照」之高平直部分之最小抑制(Imin，例如0=>與非藥物對照組相同)及希爾斜率(Hill slope)(nH)：

「0%抑制對照」之中值信號(0%mP)及「100%抑制對照」之中值信號(100%mP)為自位於各分析板第1-2行及第23-24行之對照組測定之常數。在各別實驗中經由同時改變受質及所選藥物之濃度來測定150nM FAM標記之cAMP的表觀(K_m)。

使用IMAP^®技術評定相較於其他PDE家族的PDE10選擇性。自短暫轉染之HEK細胞的胞溶質部分製備恆河猴PDE2A3及人類PDE10A2酶。所有其他PDE為昆蟲細胞中表現之GST Tag人類酶且獲自BPS Bioscience(San Diego,CA)：PDE1A(目錄號60010)、PDE3A(目錄號60030)、PDE4A1A(目錄號60040)、PDE5A1(目錄號60050)、PDE6C(目錄號60060)、PDE7A(目錄號60070)、PDE8A1(目錄號60080)、PDE9A2(目錄號60090)、PDE11A4(目錄號60110)。

在室溫下，用培育體積為20.2μL之384孔微量滴定盤平行分析PDE 1至11。在DMSO中製備測試化合物之溶液且用DMSO連續稀釋產生10份濃度差3倍之溶液，每份30μL，每個培養板連續稀釋32次。藉由添加緩衝液代替酶測定100%抑制，且藉由使用DMSO(最終濃度為1%)測定0%抑制。使用Labcyte POD 810(Labcyte,Sunnyvale,CA)分配來自滴定盤之各孔的200nL，各滴定製造11份分析板複本，每一PDE酶一個複本。在分析緩衝液(10mM Tris HCl，pH 7.2，10mM MgCl₂，0.05% NaN₃，0.01% Tween-20及1mM DTT)中製備最終濃度為50nM之各酶溶液(由等分試樣稀釋，足以產生20%受質轉化)及來自Molecular Devices的FAM標記之cAMP或FAM標記之cGMP(Sunnyvale,CA，產品號R7506或cGMP號R7508)的各別溶液。注意到，PDE2之受質為含有1000nM cGMP之50nM FAM cAMP。接著將酶及受質以10μL之兩次連續添加添加至分析板中，且接著振盪至混合。在室溫下進行反應60分鐘。接著由80%溶液A、20%溶液B及體積為總結合溶液之1/600的結合試劑構成之套組組分製備結合溶液。藉由將60μL結合溶液添加至分析板之各孔中停止酶促反應。密封培養板且振盪10秒。在室溫下培育培養板一小時，接著使用Tecan Genios Pro培養板讀取器(Tecan,Switzerland)量測平行及垂直螢光。使用以下對各酶及受質組合的表觀K_M值自如針對PDE10 FP分析所述的平行及垂直螢光讀數測定化合物對所有11種PDE之表觀抑制常數：PDE1A(FAM cGMP)70nM、恆河猴PD2A3(FAM cAMP)10,000nM、PDE3A(FAM cAMP)50nM、PDE4A1A(FAM cAMP)1500nM、PDE5A1(FAM cGMP)400nM、PDE6C(FAM cGMP)700nM、PDE7A(FAM cAMP)150nM、PDE8A1(FAM cAMP)50nM、PDE9A2(FAM cGMP)60nM、PDE10A2(FAM cAMP)150nM、PDE11A4(FAM cAMP)1000nM。可藉由此分析測定可根據本發明使用的化合物之固有PDE10抑制活性。

以下實例之化合物在前述分析中具有抑制人類PDE10酶之活性，Ki通常小於約1μM。本發明內之許多化合物在前述分析中對抑制人類PDE10酶具有活性，Ki通常小於約0.1μM。以下實例中提供其他數據。該結果指示化合物用作PDE10酶之抑制劑的固有活性。一般而言，一般技術者將瞭解，若物質之Ki小於或等於約1μM，較佳小於或等於約0.1μM，則認為該物質有效抑制PDE10活性。本發明亦包括本發明之通用範疇內的化合物，其具有作為其他磷酸二酯酶之抑制劑的活性。

目標化合物可進一步適用於預防、治療、控制、改善或減輕本文所指明之疾病、病症及病狀之風險的方法。目標化合物可進一步適用於與其他藥劑組合預防、治療、控制、改善或減輕前述疾病、病症及病狀之風險的方法。本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預防、控制、改善或減輕本發明化合物或其他藥物可具有效用之疾病或病狀之風險，其中該等藥物組合在一起比單獨使用任一藥物更安全或更有效。該(等)其他藥物可藉由其通常使用途徑且以其通常使用量與本發明化合物同時或依次投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，含有該等其他藥物及本發明化合物之醫藥組合物單位劑型為合意的。然而，組合治療亦可包括本發明化合物及一或多種其他藥物以不同重疊時程投與之療法。亦預期當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其他活性成分可以低於在各自單獨使用時所用之劑量使用。因此，本發明之醫藥組合物亦包括除本發明化合物之外含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。以上組合不僅包括本發明化合物與一種其他活性化合物之組合，而且亦包括本發明化合物與兩種或兩種以上其他活性化合物之組合。同樣，本發明化合物可與用於預防、治療、控制、改善或減輕本發明化合物所適用之疾病或病狀之風險的其他藥物組合使用。該等其他藥物可藉由其通常使用之途徑及量與本發明化合物同時或依序投與。因此，本發明之醫藥組合物包括除本發明化合物之外亦含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。本發明化合物與第二活性成分之重量比可變化且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各自之有效劑量。因此，舉例而言，當本發明化合物與另一藥劑組合時，本發明化合物與另一藥劑之重量比一般將在約1000：1至約1：1000，諸如約200：1至約1：200之範圍內。本發明化合物與其他活性成分之組合一般亦在前述範圍內，但在各情況下，應使用有效劑量之各活性成分。

在該等組合中，本發明化合物及其他活性劑可各別投與或結合投與。此外，投與一個要素可在投與其他藥劑之前、同時或之後進行。

因此，目標化合物可單獨使用或與已知有益於目標適應症之其他藥劑或影響增加本發明化合物之功效、安全性、便利性或減少其非所要副作用或毒性之受體或酶的其他藥物組合使用。目標化合物及其他藥劑可以伴隨療法或以固定組合共同投與。

在一個實施例中，目標化合物可與抗阿茲海默氏病劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、包括布洛芬(ibuprofen)之NSAID、維生素E及抗澱粉樣蛋白抗體組合使用。

在另一實施例中，目標化合物可與以下組合使用：鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定劑、褪黑素促效劑及拮抗劑、褪黑素激導性劑、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、5HT-2拮抗劑及其類似物，諸如：阿地唑侖(adinazolam)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑侖(alprazolam)、胺磺必利(amisulpride)、阿米曲替林(amitriptyline)、異戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、非典型抗精神病藥、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、溴替唑侖(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、丁螺環酮(busprione)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜鹼(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯乙雙酯(clorethate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平、環丙西泮(cyprazepam)、地昔帕明(desipramine)、德克拉莫(dexclamol)、安定(diazepam)、氯醛比林(dichloralphenazone)、雙丙戊酸(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多慮平(doxepin)、艾司唑侖(estazolam)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、非諾班 (fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟哌噻噸(flupentixol)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟西泮(flurazepam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、膦西泮(fosazepam)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、氟哌啶醇、羥嗪(hydroxyzine)、丙咪嗪(imipramine)、鋰、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、麥普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲丙胺酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、咪達唑侖(midazolam)、奈法唑酮(nefazodone)、尼索胺酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazepam)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平、奧沙西泮(oxazepam)、副醛(paraldehyde)、帕羅西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、普拉西泮(prazepam)、異丙嗪(promethazine)、丙泊酚(propofol)、普羅替林(protriptyline)、誇西泮(quazepam)、喹硫平(quetiapine)、瑞氯西泮(reclazepam)、利培酮(risperidone)、咯來米特(roletamide)、速可眠(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普羅酮(suproclone)、替馬西泮(temazepam)、硫利達嗪(thioridazine)、替沃噻噸(thiothixene)、曲卡唑酯(tracazolate)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、三唑侖(triazolam)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋醯胺(tricetamide)、三氯福司(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、烏達西泮(uldazepam)、文拉法辛(venlafaxine)、紮來普隆(zaleplon)、齊拉西酮(ziprasidone)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(zolpidem)及其鹽、及其組合、及其類似物，或目標化合物可結合使用諸如光療法或電刺激之物理方法投與。

在另一實施例中，目標化合物可與以下組合使用：左旋多巴 (levodopa)(具有或不具有選擇性腦外去羧酶抑制劑，諸如卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide))；抗膽鹼激導劑，諸如比哌立登(biperiden)(視情況呈其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)及鹽酸苯海索(trihexyphenidyl)(安坦(benzhexol))；COMT抑制劑，諸如恩他卡朋(entacapone)；MOA-B抑制劑；抗氧化劑；A2a腺苷受體拮抗劑；膽鹼激導性促效劑；NMDA受體拮抗劑；血清素受體拮抗劑；及多巴胺受體促效劑，諸如阿侖替莫(alentemol)、溴麥角環肽(bromocriptine)、非諾多泮(fenoldopam)、麥角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特(pergolide)及普拉克索(pramipexole)。應瞭解，多巴胺促效劑可呈醫藥學上可接受之鹽形式，例如氫溴酸阿侖替莫、甲磺酸溴麥角環肽、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特及甲磺酸培高利特。麥角乙脲及普拉克索通常以非鹽形式使用。

在另一實施例中，目標化合物可與來自以下的化合物組合使用：啡噻嗪(phenothiazine)、噻(thioxanthene)、雜環二苯并氮呯、苯丁酮、二苯基丁基哌啶及吲哚酮類精神安定劑。啡噻嗪之適合實例包括氯丙嗪、美索達嗪(mesoridazine)、硫利達嗪、醋奮乃靜(acetophenazine)、氟奮乃靜、奮乃靜及三氟拉嗪。噻之適合實例包括氯普噻噸(chlorprothixene)及替沃噻噸。二苯并氮呯之實例為氯氮平。苯丁酮之實例為氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶之實例為哌迷清(pimozide)。吲哚酮之實例為莫利多酮(molindolone)。其他精神安定劑包括洛沙平(loxapine)、舒必利(sulpiride)及利培酮。應瞭解，精神安定劑在與目標化合物組合使用時可以醫藥學上可接受之鹽形式使用，例如鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達嗪、鹽酸甲硫噠嗪、順丁烯二酸醋奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、癸酸氟奮乃靜、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸替沃噻噸、癸酸氟哌啶醇、丁二酸洛沙平及鹽酸嗎茚酮(molindone)。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、哌迷清及利培酮通常以非鹽形式使用。因此，目標化合物可與以下組合使用：醋奮乃靜、阿侖替莫、阿立哌唑、胺磺必利、安坦、溴麥角環肽、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、安定、非諾多泮、氟奮乃靜、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴與苄絲肼、左旋多巴與卡比多巴、麥角乙脲、洛沙平、美索達嗪、莫利多酮、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、哌迷清、普拉克索、喹硫平(quetiapine)、利培酮、舒必利、丁苯那嗪(tetrabenazine)、苯海索、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪或齊拉西酮。

在另一實施例中，目標化合物可與抗抑鬱劑或抗焦慮劑組合使用，包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑(包括三級胺三環及二級胺三環)；選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)；單胺氧化酶抑制劑(MAOI)；單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMA)；血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)；促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑；α-腎上腺素受體拮抗劑；神經激肽-1受體拮抗劑；非典型抗抑鬱劑；苯并二氮呯；5-HT_1A促效劑或拮抗劑，尤其5-HT_1A部分促效劑；及促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑。特定藥劑包括：阿米曲替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪及三甲丙咪嗪；阿莫沙平、地昔帕明、麥普替林、去甲替林及普羅替林；氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀及舍曲林；異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)及司來吉蘭(selegiline)；嗎氯貝胺(moclobemide)；文拉法辛；度洛西汀(duloxetine)；阿瑞匹坦(aprepitant)；安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮及維洛沙嗪(viloxazine)；阿普唑侖、氯氮卓、氯硝西泮、氯氮卓鹽、安定、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮及普拉西泮；丁螺環酮、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)，及其醫藥學上可接受之鹽。

本發明化合物可藉由經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)投與，藉由吸入噴霧劑、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部投與途徑投與，且可在含有適於各投與途徑之醫藥學上可接受之習知無毒載劑、佐劑及媒劑的適合劑量單位調配物中單獨調配或調配在一起。本發明化合物除治療諸如小鼠、大鼠、馬、牛、綿羊、犬、貓、猴子等之溫血動物外，亦有效適用於人類。術語化合物之「投與」(「administration of」及或「administering a」)化合物應理解為意謂向需要治療之個體提供本發明化合物或本發明化合物之前藥。

如本文所用，術語「組合物」欲涵蓋包含預定量或比例之指定成分之產物，以及藉由組合指定量之指定成分直接或間接獲得之任何產物。關於醫藥組合物之該術語欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分之產物，以及直接或間接由任何兩種或兩種以上成分之組合、複合或聚集產生，或由一或多種成分之解離產生，或由一或多種成分之其他類型反應或相互作用產生的任何產物。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，且接著必要時將產物成型為所要調配物來製備醫藥組合物。醫藥組合物中包括足以對疾病之病程或病狀產生所要作用之量的活性目標化合物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑製成的任何組合物。

欲經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的藥劑以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑含有與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的活性成分。錠劑可未包覆包衣，或其可藉由已知技術包覆包衣以延遲胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供經較長時間之持續作用。用於經口使用之組合物亦可呈現硬明膠膠囊形式，其中將活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合，或呈現軟明膠膠囊形式，其中將活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油性介質混合。水性懸浮液、油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、水包油乳液及無菌可注射水性或油質懸浮液可藉由此項技術中已知的標準方法製備。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。

目標化合物可進一步適用於預防、治療、控制、改善或減輕本文所指明之疾病、病症及病狀之風險的方法。本發明組合物中活性成分之劑量可變化，然而活性成分之量必須使得可獲得適合劑型。活性成分可以提供最佳醫藥功效之劑量向需要該治療之患者(動物及人類)投與。所選劑量視所要治療作用、投與途徑及治療持續時間而定。劑量將視疾病之性質及嚴重程度、患者體重、患者隨後遵循之特殊膳食、正在服用之藥物及熟習此項技術者將認可之其他因素而定，隨每位患者變化。一般而言，向患者(例如人類及年長人類)投與每天每公斤體重0.001至10mg的劑量濃度。劑量範圍一般為每位患者每天約0.5mg至1.0g，其可以單次或多次劑量投與。在一個實施例中，劑量範圍為每位患者每天約0.5mg至500mg；在另一實施例中，每位患者每天約0.5mg至200mg；且在另一實施例中，每位患者每天約5mg至50mg。本發明之醫藥組合物可以諸如包含約0.5mg至500mg活性成分或包含約1mg至250mg活性成分之固體劑量調配物形式提供。該醫藥組合物可以包含約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分之固體劑量調配物形式提供。對於口服，該等組合物可以含有1.0至1000mg活性成分，諸如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg活性成分之錠劑形式提供，用於根據症狀調整待治療患者之劑量。該等化合物可以每天1至4次，諸如每天一次或兩次之方案投與。

以下流程及實例中說明製備本發明化合物之若干方法。起始物質及必需中間物在一些情況下市場有售，或可根據文獻程序或如本文所說明製備。除文獻中已知或實驗程序中例示之其他標準操作外，本發明化合物可藉由使用如以下流程所示之反應製備。如流程中所示之取代基編號不必與申請專利範圍中所用之編號相關，且通常為清楚起見，在上文之定義下允許多個取代基的化合物展示連接單個取代基。除了諸如酯水解、保護基裂解等其他標準操作(如可為文獻中已知或實驗程序中所例示)以外，使用如本文流程及實例中所示之反應製備用於產生本發明化合物之反應物。根據此項技術中已知之程序或如本文中說明製備起始物質。本文中使用以下縮寫：h：小時；Me：甲基；Et：乙基；t-Bu：第三丁基；Ar：芳基；Ph：苯基；Bn：苯甲基；Ac：乙醯基；THF：四氫呋喃；Boc：第三丁氧羰基；DCM：二氯甲烷；DMA-DMA：N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛；DME：1,2-二甲氧基乙烷；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物；EDC：N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺；EtOAc：乙酸乙酯；HOBt：水合羥基苯并三唑；TEA：三乙胺；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；rt：室溫；HPLC：高效液相層析法；NMR：核磁共振；TLC：薄層層析。

在一些情況下，最終產物可例如藉由操作取代基進行進一步改質。此等操作可包括(但不限於)通常為熟習此項技術者所知之還原、氧化、烷基化、醯化及水解反應。在一些情況下，進行上述反應流程之順序可發生改變以促進反應或避免非所要反應產物。提供以下實例以使得可更充分地理解本發明。此等實例僅為說明性的且不應視為以任何方式限制本發明。

中間物1

流程：

步驟1：1-[(苯甲氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸(1-2)

將1-1(4.5g，18.05mmol)溶解於MeOH(90mL)中且添加2M NaOH(27mL，54.2mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，使溶液濃縮至約20mL。將1M HCl添加至所得溶液中直至pH值達到4，且用EtOAc(2次)萃取溶液。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層、過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之1-2。MS：m/z=236.2(M+H)。

步驟2：3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1-3)

將1-2(3.0g，12.75mmol)溶解於THF(64mL)中且添加N-甲苯-1,2-二胺(2.02g，16.58mmol)、EDC(2.93g，15.30mmol)、HOAt(2.08g，15.30mmol)及惠寧鹼(Hunig's base)(6.7mL，38.3mmol)。在室溫下攪拌18小時之後，濃縮反應溶液。接著將殘餘物溶解於乙酸(30mL)中，在室溫下攪拌2小時，在減壓下濃縮溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯與5% NaHCO₃水溶液之間。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-3。MS：m/z=322.4(M+H)。

步驟3：2-(氮雜環丁烷-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(中間物1)

對1-3(3.32g，10.33mmol)於MeOH(52mL)中之溶液進行2次抽真空/用氮氣回填循環，且接著用10% Pd/C(1.1g)處理。重複抽真空/用氮氣回填程序兩次，且接著藉由抽真空/用氫氣氣球回填將氮氣氛圍換成氫氣氛圍。在室溫下在氫氣下攪拌3小時之後，經矽藻土過濾反應混合物，且再用MeOH(20mL)洗滌。濃縮濾液得到呈棕色固體狀之中間物1。MS：m/z=188.2(M+H)。

中間物2

流程：

步驟1：2-(1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2-2)

將中間物1(8.2g，43.8mmol)、2-1(8.2g，50.4mmol)及Cs₂CO₃(21.4g，65.7mmol)懸浮於DMA(100mL)中且在50℃下攪拌混合物3小時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc(200mL)稀釋，且依序用水、鹽水及水(各150mL)洗滌。用EtOAc(2×100mL)反萃取經合併之水相。經MgSO₄乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到淺棕色固體。用乙醚/DCM混合物(95/5)濕磨固體，且接著過濾且真空乾燥，得到呈淺棕色固體狀之2-2。MS：m/z=314.2(M+H)。

步驟2：2-(1-(6-肼基-2-甲基嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中間物2)

在小瓶中，將化合物2-2(900mg，2.87mmol)、水合肼(431mg，8.6mmol)及K₂CO₃(1.2g，8.6mmol)懸浮於2-MeTHF(8mL)中，將小瓶蓋上蓋子且在85℃下加熱16小時。冷卻至室溫之後，過濾反應物且用水及乙醚洗滌所收集之固體，且經抽吸乾燥，得到呈白色固體狀之中間物2。MS：m/z=310.3(M+H)。

以下中間物以類似方式藉由替代適當起始物質來製備：

中間物6

流程：

步驟1：4-氯-2-甲基-6-乙烯基嘧啶(6-2)

將含有6-1(26.3g，161mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(20g，149mmol)、碳酸銫(97g，299mmol)及丁基二-1-金剛烷基膦(2.89g，8.06mmol)之反應容器抽真空且回充氮氣(3次)。添加甲苯(452ml)及水(45mL)且用氮氣吹掃反應物20分鐘。最終，添加乙酸鈀(0.905g，4.03mmol)，用氮氣吹掃混合物10分鐘，且接著在100℃下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc(200mL)稀釋，用水(2×200mL)洗滌，乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-2。MS：m/z=155.1(M+H)。

步驟2：2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)環丙烷甲酸乙酯(6-3)

經1.5小時，向在100℃下在氮氣氛圍下加熱之6-2(15.0g，97mmol)於甲苯(300mL)中之溶液中添加重氮乙酸乙酯(30.2mL，291mmol)於甲苯(100mL)中之溶液。繼續加熱2小時，此後使反應混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥。將殘餘物分配於碳酸氫鈉飽和溶液(1L)與乙酸乙酯(1L)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈無色油狀之6-3(反式異構體)。MS：m/z=241.1(M+H)。

步驟3：2-((1R,2R)-2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(6-4)

經2小時，向N1-甲苯-1,2-二胺(5.08g，41.5mmol)於甲苯(100mL)中之溶液中逐滴添加三甲基鋁(22.85ml，45.7mmol)於甲苯中之2M溶液，定期在冰浴中進行冷卻以防止放熱。添加完成之後，使所得深棕色混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。使混合物在冰浴中再冷卻且經2小時逐滴添加6-3(5g，20.8mmol)於甲苯(20mL)中之溶液，此後使反應物升溫至室溫。在攪拌18小時之後，在冰浴中冷卻反應物且緩慢地用水淬滅。經矽藻土墊過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌。用硫酸銅(II)飽和溶液重複洗滌濾液直至獲得黃橙色有機層，且藉由LCMS未觀測到N1-甲苯-1,2-二胺。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮得到粗產物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化得到外消旋6-4。藉由製備型對掌性SFC(ChiralCel OJ-H(直徑3cm×長度25cm)管柱，用具有0.1%三乙胺改質劑之70%二氧化碳/30%甲醇溶離，同溶劑模式，80mL/min)進一步純化外消旋化合物。第一溶離峰鑑別為所要R,R對映異構體(6-4)，且用於後續步驟中。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.71-7.66(m,1H),7.31-7.23(m,3H),7.19(s,1H),3.83(s,3H),2.86-2.79(m,2H),2.67(s,3H),1.96(m,2H)；MS：m/z=299.2(M+H)。

步驟4：2-((1R,2R)-2-(6-肼基-2-甲基嘧啶-4-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中間物6)

在80℃下加熱6-4(4g，13.39mmol)、水合肼(1.261ml，40.2mmol)及碳酸鉀(5.55g，40.2mmol)於2-MeTHF(100ml)中之漿料16小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕褐色固體狀之中間物6。MS：m/z=295.4(M+H)。

以下中間物以類似方式藉由替代適當起始物質來製備：

中間物10

流程：

步驟1：3,3-二氟-2-羥基丙腈(10-2)

向1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(10-1)(2.0g，16mmol)於水(16mL)中之溶液中依序添加氰化鉀(1.0g，16mmol)、磷酸二氫鉀(2.2g，16 mmol)。在室溫下攪拌混合物90分鐘，接著傾倒至碳酸鈉飽和水溶液(50mL)中且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之10-2，其未經進一步純化即使用。

步驟2：3,3-二氟-2-羥基丙醯胺(10-3)

在室溫下攪拌10-2(600mg，5.6mmol)於濃HCl(6.90mL，84.0mmol)中之溶液16小時。在真空中濃縮混合物且與甲苯(2次)共沸，得到10-3，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ 7.48(br s,1H),7.36-7.10(m,2H),6.34-5.97(m,1H),4.34-4.09(m,1H)。

步驟3：2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙醯胺(中間物10)

向3,3-二氟-2-羥基丙醯胺(700mg，5.6mmol)於DMF(5.6mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(1.10g，7.28mmol)及三乙胺(1.17mL，8.40mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉飽和水溶液(2次)及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到中間物10，其未經進一步純化即使用。MS：m/z=240.3(M+H)。

中間物11

流程：

步驟1：3-氟-2-羥基丙酸苯甲酯(11-2)

向3-氟-2-羥基丙酸1-苯基乙銨(11-1)(0.14g，0.61mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加溴甲苯(0.087mL，0.73mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到11-2。HRMS：實驗值198.0688，需要值198.0692(M+)。

步驟2：3-氟-2-羥基丙醯胺(11-3)

在70℃下，在密封小瓶中加熱11-2(0.20g，1.01mmol)於7M氨水/MeOH(2.88mL，20.2mmol)中之溶液隔夜。在真空中濃縮混合物得到粗物質11-3，其未經進一步純化即使用。

步驟3：2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-氟丙醯胺(中間物11)

向11-3(0.050g，0.47mmol)於DMF(0.5mL)中之粗溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(0.091g，0.61mmol)及三乙胺(0.098mL，0.70mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著用EtOAc稀釋。用碳酸氫鈉飽和水溶液(2次)及鹽水洗滌混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗中間物11，其未經進一步純化即使用。MS：m/z=222.3(M+H)。

中間物12

流程：

步驟1：4,4,4-三氟-2-羥基丁酸(12-2)

使2-胺基-4,4,4-三氟丁酸(12-1)(1g，6.37mmol)於1N硫酸水溶液(10.00ml，10mmol)中之溶液冷卻至0℃。經40分鐘，經加料漏斗向冷卻之反應混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(1.1g，15.9mmol)於水(5mL)中之溶液。接著使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將氯化鈉添加至反應物中直至實現完全飽和。將所得混合物水溶液用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至乾燥，得到呈白色結晶固體狀之12-2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 2.51(m,1H),2.67(m,1H),4.24(dd,J=8.60,3.60Hz,1H),5.74(br s,1H),12.89(br s,1H)。

步驟2：4,4,4-三氟-2-羥基丁酸甲酯(12-3)

在室溫下，將亞硫醯氯(0.139ml，1.90mmol)逐滴添加至12-2(200mg，1.27mmol)於MeOH(2ml)中之溶液中。在添加完成之後，在70℃下在密封容器中加熱反應物2小時。使反應物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用7N NH₃/MeOH(3mL)稀釋殘餘物且過濾以移除不溶物。將濾液濃縮至乾燥，得到呈澄清油狀之12-3。

步驟3：4,4,4-三氟-2-羥基丁醯胺(中間物12)

在70℃下加熱12-3(200mg，1.16mmol)於7N NH₃/MeOH(10mL)中之溶液隔夜。過濾反應混合物，且將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中且過濾以移除不溶物。將濾液濃縮至乾燥得到中間物12。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 7.40(br s,1H),7.34(br s,1H),5.93(m,1H),4.10(m,1H),2.64-2.65(m,1H),2.40-2.41(m,1H)。

中間物13

流程：

步驟1：(S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醯胺(13-2)

在室溫下攪拌(S)-2-羥基丙醯胺(13-1)(30g，337mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(66.0g，438mmol)於吡啶(101ml，1246mmol)及DMF(90ml)中之溶液16小時。過濾反應混合物以移除不溶物且將濾液分配於碳酸氫鈉飽和水溶液(500mL)與EtOAc(500mL)之間。用碳酸氫鈉飽和水溶液(2×100mL)、鹽水(3×100mL)及水(3×100mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈黏性黃色油狀之13-2。MS：m/z=204.0(M+H)。

步驟2：(S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(1-(二甲基胺基)亞乙基)丙醯胺(中間物13)

在80℃下，在氮氣下，在密封管中加熱13-2(3.8g，18.69mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(2g，15.02mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(40ml)中之溶液2小時。含有中間物13之所得反應混合物未經純化或進一步表徵即轉入下一步。MS：m/z=273.4(M+H)。

以下中間物以與中間物13類似之方式製備。所要一級醯胺起始物質市場有售或藉由中間物10-12所述之途徑製備。

實例1

流程：

(S)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇(實例1)

將中間物2(11.0g，35.6mmol)於AcOH(100mL)中之溶液添加至粗中間物13(24.2g，89mmol，藉由在50℃下在純淨DMA-DMA中加熱相應一級醯胺隔夜，隨後藉由旋轉蒸發移除過量DMA-DMA製備)中。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且接著在80℃下加熱1小時。藉由LCMS取樣反應物表明發生環化得到經矽烷基保護之羥基三唑。在80℃下再攪拌反應物16小時，此時發生羥基之完全去矽烷化。使反應物冷卻至室溫，小心傾倒至碳酸氫鈉飽和水溶液(200mL)上，且藉由添加固體碳酸氫鈉使水層呈鹼性直至pH值為約8。用乙酸乙酯萃取溶液且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-10% 2-丙醇/DCM)純化粗產物得到呈白色固體狀之實例1。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.76-7.74(m,1H),7.35-7.28(m,3H),6.96(m,1H),6.62(s,1H),5.12-5.07(m,1H),4.71-4.58(br s,4H),4.34-4.24(m,1H),3.75(s,3H),2.54(s,3H),2.43(s,3H)1.71(d,J=6.6Hz,3H)；MS：m/z=405.5(M+H)。

實例2

流程：

(R)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇(實例2)

向中間物2(1.2g，3.9mmol)於AcOH(35mL)中之溶液中添加中間物14(5.1g，18.7mmol)之DME溶液。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且接著在80℃下加熱30分鐘。藉由LCMS取樣反應物表明發生環化得到經矽烷基保護之羥基三唑。藉由旋轉蒸發移除DME且在80℃下再攪拌剩餘混合物16小時，此時發生羥基之完全去矽烷化。使反應物冷卻至室溫，小心傾倒至碳酸氫鈉飽和水溶液(200mL)上，且藉由添加固體碳酸氫鈉使水層呈鹼性直至pH值為約8。用乙酸乙酯(200mL)萃取溶液且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-10% 2-丙醇/DCM)純化粗產物得到呈白色固體狀之實例2。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.77-7.75(m,1H),7.35-7.24(m,3H),6.95(m,1H),6.62(s,1H),5.12-5.07(m,1H),4.68-4.58(br s,4H),4.34-4.28(m,1H),3.75(s,3H),2.54(s,3H),2.43(s,3H)1.71(d,J=6.6Hz,3H)；MS：m/z=405.3(M+H)。

實例3

流程：

2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇(實例3)

向中間物2(5.5g，17.8mmol)於AcOH(60mL)中之溶液中添加中間物18(7.5g，35.6mmol)之DME溶液且在80℃下加熱反應物1小時。藉由LCMS取樣反應物表明發生環化得到三唑，且伴隨羥基之去矽烷化。使反應物冷卻至室溫且藉由緩慢添加碳酸氫鈉飽和水溶液達到pH值為約8。用EtOAc萃取水相且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-10% 2-丙醇/DCM)純化粗產物得到外消旋實例3。MS：m/z=459.3(M+H)。

藉由製備型對掌性SFC(Chiraltech ID管柱(直徑2cm×長度25cm)，用具有0.1%二乙胺改質劑之65%二氧化碳/35% 2-丙醇溶離，同溶劑模式，50mL/min)分離外消旋混合物。

實例3a(第1溶離物)：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.34-9.26(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.34-7.28(m,3H),6.63(s,1H),5.54-5.50(m,1H),4.75-4.58(br s,4H),4.33-4.30(m,1H),3.75(s,3H),2.53(s,3H),2.46(s,3H)；MS：m/z=459.5(M+H)。

實例3b(第2溶離物)：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.33-9.31(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.35-7.28(m,3H),6.63(s,1H),5.56-5.51(m,1H),4.76-4.56(br s,4H),4.33-4.30(m,1H),3.75(s,3H),2.53(s,3H),2.46(s,3H)；MS：m/z=459.5(M+H)。

以下實例以類似方式藉由替代適當起始物質來製備。以與實例3類似之方式藉由對掌性SFC分離外消旋化合物，得到對映異構體，其表示為『第一溶離物』或『第二溶離物』。

實例13

流程：

步驟1：2-((1R,2R)-2-(6-(5-((S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑(13-1)

向中間物6(1.8g，6.1mmol)於乙酸(40ml)中之溶液中添加含粗反應混合物形式之中間物13(4.0g，14.7mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(40mL)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且接著在80℃下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，小心傾倒至碳酸氫鈉飽和水溶液(200mL)上，且藉由添加固體碳酸氫鈉使水層呈鹼性直至pH值為約8。用乙酸乙酯(200mL)萃取溶液且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈油狀之13-1。MS：m/z=504.4(M+H)。

步驟2：(S)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇(實例13)：

在23℃下攪拌13-1(2.8g，5.6mmol)、乙酸(0.41ml，7.2mmol)及1N氟化四丁基銨(7.8mL，7.8mmol)於THF(15.6ml)中之溶液16小時。再添加含1N氟化四丁基銨之THF(4mL，4mmol)且繼續攪拌16小時。藉由過濾收集所形成之白色沈澱物，依序用THF(2×50mL)、乙醚(2×50mL)洗滌。將白色固體溶解於DCM(100mL)中且相繼用碳酸氫鈉飽和水溶液(2×100mL)、鹽水(2×100mL)及水(2×100mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到澄清油狀物。自5：1乙醚/EtOAc濕磨油狀物且藉由過濾收集所得白色固體且空氣乾燥，得到實例13。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.77(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.32-7.24(m,3H),6.12(d,1H,J=5.4Hz),5.19-5.17(m,1H),3.83(s,3H),2.89-2.86(m,2H),2.73(s,3H),2.44(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.73(d,3H,J=6.6Hz)；MS：m/z=390.3(M+H)。

以下實例以類似方式藉由替代適當起始物質來製備：

實例19

流程：

1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇(實例19)

向中間物6(50mg，0.17mmol)於AcOH(3mL)中之混合物中一次性添加中間物22(116mg，0.55mmol)之DME溶液。在80℃下加熱反應物30分鐘，且接著冷卻至室溫。將混合物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與EtOAc之間，且將水層調整至pH值為約8。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(含有0.1% NH₄OH之5-95% ACN/水，Phenomenex Axia)純化粗產物，得到在二級醇碳處呈非對映異構體之混合物形式的實例19。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.76(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.31-7.25(m,3H),5.96-5.89(m,1H),4.99-4.95(m,1H),3.84(s,3H),2.89-2.86(m,2H)2.73(s,3H),2.43(s,3H),2.11-1.99(m,4H),1.10-1.03(m,3H)；MS：m/z=404.5(M+H)。

藉由製備型對掌性SFC(ChiralPak AD-H管柱(直徑3cm×長度25cm)，用具有0.1%二乙胺改質劑之80%二氧化碳/20% MeOH溶離，同溶劑模式，80mL/min)分離非對映異構體之混合物。

實例19a(第1溶離物)：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.76(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.31-7.25(m,3H),5.95(d,J=7.0Hz,1H),4.99- 4.95(m,1H),3.84(s,3H),2.89-2.86(m,2H)2.73(s,3H),2.43(s,3H),2.11-1.99(m,4H),1.10-1.03(m,3H)；MS：m/z=404.5(M+H)。

實例19b(第2溶離物)：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.76(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.31-7.25(m,3H),5.89(d,J=6.6Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),3.83(s,3H),2.89-2.86(m,2H)2.73(s,3H),2.43(s,3H),2.11-1.99(m,4H),1.10-1.03(m,3H)；MS：m/z=404.5(M+H)。

以下實例以類似方式藉由替代適當起始物質來製備。適當時，以與實例19類似之方式藉由對掌性SFC分離非對映異構化合物混合物，得到非對映異構體，其表示為『第一溶離物』或『第二溶離物』。

下表展示如藉由上述分析法測定之實例化合物作為PDE10抑制劑之代表性數據。在此表中，PDE10 Ki為測試化合物抑制PDE10酶作用之能力的量度。

相對於其他經取代之三唑基化合物，諸如美國第61/544,055號(代理人案號23129 US PSP)中所揭示之化合物，本發明化合物展示出乎意料之特性，諸如對PDE10酶之效能改善及引起基於CYP抑制之藥物-藥物相互作用的潛力降低。此情況包括CYP2C9之可逆抑制及 CYP3A4之時間依賴性抑制(TDI)。

舉例而言，以下化合物揭示於美國第61/544,055號(代理人案號23129 US PSP)中：

2-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-2-醇(化合物A)

2-((1R,2R)-2-(6-(5-((S)-1-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物B)

2-((1R,2R)-2-(6-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物C)

本文之代表性化合物列於下表中，且將其關於PDE10效能、CYP3A4 TDI及CYP2C9抑制之特性與化合物A、B及C之彼等特性進行比較。

如此數據所指明，相較於化合物A及B，如實例1、2、3b、4b、6a、13、14及19a所說明之本發明化合物展示對PDE10酶之效能增加。此可解釋成對較低劑量之活體內功效及潛力得到改善。

此外，化合物B以10.5μM之IC₅₀抑制CYP2C9酶，而實例1、2、3b、4b、6a、13、14及19a對於抑制CYP2C9而言均具有>50μM之IC₅₀值，且表明相較於化合物B，本發明化合物引起CYP2C9介導之藥物-藥物相互作用的風險降低。

化合物C對PDE10酶之效能(Ki=0.49nM)與許多本發明化合物相當。然而，此化合物展示CYP3A4酶之時間依賴性抑制(TDI)，此情況為由人類藥物-藥物相互作用之潛力引起的研發風險(主要參考文獻參見：Obach RS,Walsky RL及Venkatakrishnan K(2007)Mechanism-based inactivation of human cytochrome P450 enzymes and the prediction of drug-drug interactions.Drug Metab Dispos 35：246-255)。實例1、2、3b、4b、6a、13、14及19a不展示CYP3A4之TDI，表明此類型化合物之益處。

儘管已參考本發明之某些特定實施例描述及說明本發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在不悖離本發明之精神及範疇的情況下對程序及方案做出各種改適、變化、修正、取代、刪除或添加。

Claims

一種式I化合物，其中：A表示或R表示H或C_1-6烷基；R¹係選自由以下組成之群：(CH₂)_nC_1-4鹵烷基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基，該烷基、環烷基及芳基未經取代或經1至3個R^a基團取代；R²係選自由以下組成之群：H、O-R、CN、O(CH₂)_nOR、OCHR(CH₂)_nOR、SR、SO₂R、S(O)R、N(R)₂、C(O)N(R)₂、C_1-3鹵烷基、O(CH₂)_nC_1-3鹵烷基、O(CH₂)_nC_3-6環烷基、(CH₂)_nC_5-10雜環、C_1-6烷基及C_3-10環烷基，該烷基、環烷基及雜環未經取代或經1至3個R^a基團取代；R^a係選自由以下組成之群：(1)鹵素，(2)羥基，(3)C_1-6烷基，(4)-(CH₂)_nO-R，(5)(CH₂)_nC_6-10芳基，(6)(CH₂)_nC_5-10雜環， (7)OC_1-5鹵烷基；(8)CO₂R；(9)C(O)N(R)₂；(10)(CH₂)_nC(O)R；(11)CN，(12)(CH₂)_nN(R)₂；(13)(CH₂)_nC_3-6環烷基，(14)(CH₂)_nC_1-3鹵烷基；n表示0-4，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中A為
如請求項1之化合物，其中A為
如請求項1之化合物，其中R¹為C_1-6烷基。
如請求項1之化合物，其中R¹為(CH₂)_nC_1-4鹵烷基。
如請求項1之化合物，其中R¹為視情況經取代之C_6-10芳基。
如請求項1之化合物，其中R¹為C_3-6環烷基。
如請求項1之化合物，其由結構式Ia表示：或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為C_1-6烷基、CF₃、C_6-10芳基或C_3-6環烷基。
如請求項8之化合物，其中R¹為甲基、乙基、丙基、CF₃、苯基或環己基且R²為甲基、乙基、丙基、CF₃或環丙基。
如請求項1之化合物，其由結構式Iaa表示：或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為C_1-6烷基、CF₃、C_6-10芳基或C_3-6環烷基。
如請求項10之化合物，其中R¹為甲基、乙基、丙基、CF₃、苯基或環己基且R²為甲基、乙基、丙基、CF₃或環丙基。
如請求項1之化合物，其由結構式Ib表示：或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為C_1-6烷基、CF₃、C_6-10芳基或C_3-6環烷基。
如請求項12之化合物，其中R¹為甲基、乙基、丙基、CF₃、苯基或環己基且R²為甲基、乙基、丙基、CF₃或環丙基。
一種化合物，其為：1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(R)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(3-甲基-1-(6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(1-(2-甲氧基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(1-(2-環丙基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；2,2-二氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；2-氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-環己基(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇；(R)-環己基(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇；(S)-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)甲醇；(R)-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)甲醇；1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；2-甲基-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；環丙基(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇；3,3,3-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(R)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(R)-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)甲醇；(S)-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)甲醇；2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；2-甲基-1-(3-甲基-1-(2-甲基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇；1-(3-甲基-1-(6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-1-(3-甲基-1-(6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；1-(1-(2-環丙基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；(S)-1-(1-(2-環丙基-6-((1R,2R)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療選自以下之病症的藥劑：精神病症、妄想症及藥物誘發之精神病；焦慮症、運動障礙、情緒障礙及神經退化性病症。
一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療與PDE10功能障礙有關之神經或精神病症之藥劑。
一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療以下之藥劑：躁鬱症、焦慮症、精神分裂症、與紋狀體功能減退或基底神經節功能障礙有關之神經或精神病症。
一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療亨廷頓氏病(Huntington's disease)之藥劑。
一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以增強認知之藥劑。