JP4602667B2 - アゾール誘導体および該アゾール誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
各Rは独立して、ハロ、ニトロ、好ましくは1〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいアルケニル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキニル、好ましくは1〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルケニル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよいアルカノール、任意に置換されてよい炭素環アリール、任意に置換されてよいヘテロ脂環族、任意に置換されてよいヘテロ芳香族、任意に置換されてよいアラルキル、任意に置換されてよいヘテロアリールアルキル、または任意に置換されてよいヘテロ脂環族アルキルであり;
あるいは隣接する環原子上の2つのR基がそれらの環と一緒になって4〜約8環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し;
kは整数、すなわち0(原子価が許容する場合に利用可能な環位置が各々完全に水素で置換されている場合)ないし環員の原子価により許容される最大値であり、そして典型的にはkは0,1または2であり;
Yは、好ましくは1〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいアルケニル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキニル、好ましくは1〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり;
WおよびW’は各々独立して、任意に置換されてよいヘテロ原子(特にOまたはN)、好ましくは1〜約20の炭素数を有するヘテロアルキル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキニルであり;
ZおよびZ’は各々独立して、アルカノイル(すなわちケト(>C=O)部分を含有する基)または化学結合であり;
R1 およびR2 は各々独立して、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族である;
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む]
により表わされる、置換されたN−置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール化合物である。
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む]
により表わされる化合物が挙げられる。
A1 、A2 、A3 、A4 、各Rおよびkは、式Iで規定されるのと同じであり、好ましくはkはゼロまたは1であり;
qは正の整数、適当なのは1〜約12、好ましくは1〜約6、より好ましくは1,2または3であり、さらに好ましくはqは1であり、
R3 およびR4 は各々、任意に置換されてよい炭素環アリールまたは任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり、好ましくはR3 およびR4 は各々、5または6環員、例えば任意に置換されてよいフェニルを有し;
R5 は、好ましくは1〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいアルケニル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいアルキニル、好ましくは1〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキル、好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルケニル、または好ましくは2〜約20の炭素数を有する任意に置換されてよいヘテロアルキニル、任意に置換されてよい炭素環アリール、または任意に置換されてよいヘテロ芳香族である;
ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む]
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
Bは−C(O)−であり;
R6 は任意に分岐してよいC1 −C6 アルキル、任意に置換されてよいC3 −C6 シクロアルキルC1 −C6 アルキル、任意に置換されてよいC3 −C6 ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてよいアリール、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり;
R7 はHまたは任意に置換されてよいC1 −C6 アルキルであり;
R8 は任意に置換されてよいC1 −C6 アルキル、任意に置換されてよいC1 −C6 アルコキシ、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり;
nは0または1であり;
mは1または2である]
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
Bは−C(O)−であり;
R6 は任意に分岐してよいC1 −C6 アルキル、任意に置換されてよいC3 −C6 シクロアルキルC1 −C6 アルキル、任意に置換されてよいC3 −C6 ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてよいアリール、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり;
R7 はHまたは任意に置換されてよいC1 −C6 アルキルであり;
R8 は任意に置換されてよいC1 −C6 アルキル、任意に置換されてよいC1 −C6 アルコキシ、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり;
nは0または1であり;
mは1または2である]
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
Bは−C(O)−であり;
R6 は任意に分岐してよいC1 −C6 アルキル、好ましくはメチル、任意に置換されてよいC3 −C6 シクロアルキルC1 −C6 アルキル、好ましくはシクロプロピルメチル、任意に置換されてよいC3 −C6 ヘテロシクロアルキル、例えばテトラヒドロピラニル、任意に置換されてよいアリール、例えばフェニル、ヨードフェニル、フルオロフェニル、アセチルアミノフェニル、ニトロフェニル、t−ブチルフェニル、シアノフェニル、または任意に置換されてよいヘテロアリール、例えばピリジニル、シアノピリジニル、ニトロピリジニルであり;
R7 はHまたは任意に置換されてよいC1 −C6 アルキル、好ましくはHまたはメチルであり;
R8 は任意に置換されてよいC1 −C6 アルキル、好ましくはCF3 、任意に置換されてよいC1 −C6 アルコキシ、例えばメチルオキシ、またはハロゲン、例えばI,Br,Clであり;
nは0または1であり;
mは1または2である]
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
Bは−C(O)−であり;
R6 は任意に分岐してよいC1 −C6 アルキル、任意に置換されてよいC3 −C6 シクロアルキルC1 −C6 アルキル、任意に置換されてよいC3 −C6 ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてよいアリール、または任意に置換されてよいヘテロアリールであり;
R7 はHまたは任意に置換されてよいC1 −C6 アルキルであり;
R8 は任意に置換されてよいC1 −C6 アルキル、任意に置換されてよいC1 −C6 アルコキシ、任意に置換されてよいアリール、またはハロゲンであり;
nは0または1であり;
mは1または2である]
により表わされるエステルおよびアミドが挙げられる。
ee=100%×(|R−S|)/(R+S)=|%R−%S|
式中、Rは試料中のRエナンチオマーのモル数を表わし、Sは試料中のSエナンチオマーのモル数を表わし、そして|R−S|はRとSの差の絶対値を表わす。本発明に係る化合物は、ある「エナンチオマー過剰率」で、エナンチオ選択的ステップを含む合成により得ることができ、あるいは例えば結晶化またはキラルHPLCにより分離することができる。
4−クロロ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル;
N−(1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチル)−4−メトキシ−ベンズアミド;
4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル;
4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−(4−フルオロフェノキシ)−エチルエステル;
4−フルオロ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル;
N−[(1−イミダゾール−1−イルメチル)−2−フェノキシ−エチル]−N−メチル−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[(1−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(4−フルオロフェノキシ−エチル)]−N−メチル−4−ヨード−ベンズアミド;
4−ヨード−安息香酸2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸2−(4−アセチルアミノ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチルエステル(R−異性体);
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド(R−異性体);
N−[2−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
4−ヨード−安息香酸2−イミダゾール−1−イル−1−(3−ニトロ−フェノキシメチル)−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸2−イミダゾール−1−イル−1−(2−ニトロ−フェノキシメチル)−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸1−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−2−イミダゾール−1−イル−1−メチル−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸2−イミダゾール−1−イル−1−(4−ニトロ−フェノキシメチル)−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−メトキシ−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸1−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチルエステル;
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−エチルエステル(R−異性体);
2,4−ジクロロ−安息香酸2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸1−(4−シアノ−フェノキシメチル)−2−イミダゾール−1−イルメチル−エチルエステル;
4−ヨード−安息香酸1−(4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチルエステル(R−異性体);
2−クロロ−N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド(R−異性体);
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド(R−異性体);
2−クロロ−4−ヨード−安息香酸1−シクロプロピルメトキシメチル−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチルエステル(R−異性体);
N−[1−(2−クロロ−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド(R−異性体);
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチル]−3−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−テトラゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−イミダゾール−1−イル−1−(ピリジン−3−イルオキシメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−イミダゾール−1−イル−1−(ピリジン−3−イルオキシメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−(2−フェニル−イミダゾール−1−イルメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(2−クロロ−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(4−シアノ−フェノキシ)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−イミダゾール−1−イル−1−(3−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−イミダゾール−1−イル−1−(4−ニトロ−フェノキシメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(3−シアノ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−イミダゾール−1−イル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−イミダゾール−1−イル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(4−シアノ−フェノキシメチル)−2−イミダゾール−1−イル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;および
N−[1−(2−ジフルオロメチル−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド。
エステル置換基を有する本発明に係る化合物の合成
例1. 4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル
エステル置換化合物1(例1)を以下のスキームで概説されるようにして合成した。
オーブン乾燥した500mLの丸フラスコにトリフェニルホスフィン(17.7g,67.49mmol)を秤取り、アルゴン下で200mL無水THFを注入した。得られた溶液を氷水浴内で固体が全て溶解するまで攪拌した。該フラスコに30mL冷THF中のS−(−)−グリシドール1.3(5g,67.49mmol)を添加し、次に、激しく攪拌された反応混合物にアルゴン下でDEAD(10.63mL,67.49mmol)をゆっくりと添加した。添加時に反応溶液の色が無色から淡褐色に変化した。10分後、20mLTHF中のフェノール(5.77g,61.36mmol)を添加した。得られた溶液を、氷水浴内で終夜攪拌した。反応の完了をグリシドールの消失によりモニターした。THFのエバポレーションにより淡黄色の固体が得られ、これを直接にシリカゲルカラム上に移した。ヘキサン/EtOAc勾配(100%〜50%ヘキサンおよび0.2%TEA)により、所望生成物1.4(淡黄色オイル,9.0g,60.03mmol,97.8%)がカラムから溶出した。
前ステップで得られたエポキシド1.4(9.0g,60.03mmol)を500mL丸フラスコに秤取り、室温で200mL無水DMF中に溶解させた。該フラスコにイミダゾール(8.4g,122.72mmol)を加え、得られた溶液を固体が全て溶解するまで激しく攪拌した。次に、該フラスコを70℃の油浴内に置き、反応をアルゴン下で2日間行った。反応の完了後に、DMFをエバポレーションにより除去し、残留する粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、1.5を白色固体(12g,55.07mmol,91.7%)として得た。MS(ESI−MS)M+1=219。
前ステップ(パート2)からのヒドロキシド1.5(1g,4.59mmol)をオーブン乾燥した100mL丸フラスコに秤取った。次に、4−ヨード安息香酸(1.14g,4.59mmol)と30mL無水DMFを順次、アルゴン下で該フラスコに加えた。得られた溶液を氷水浴内で固体が全て溶解するまで攪拌した。そのよく冷えた透明な溶液にDCC(THF中の1M溶液,4.59mmol,4.59mL)を添加し、10分後にDMAP(112mg,0.92mmol)を添加した。得られた溶液を氷水浴内で終夜攪拌した。DMFをエバポレーションにより除去し、得られた黄色固体をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc勾配3:1〜1:9)により精製して、所望最終生成物1(実施例1),(R)4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステルを淡黄色固体(1.6g,3.57mmol,76%)として得た。
MS(ESI−MS)M+1=449.1。 1H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.79(d,2H,J=8.4Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.52(s,1H),7.28(t,2H,J=7.7Hz),7.03−6.89(m,5H),5.56(tt,1H,J=4.76,4.76Hz),4.46(dd,2H,J=11.75,4.76Hz),4.09(dd,1H,J=10.24,4.76Hz),3.98(dd,1H,J=10.24,4.76Hz)。
スキームIの一般手順に従うことにより、以下の物質からそれぞれ出発して以下の本発明に係るエステルを調製した。
商業的に利用可能な(R)−(−)−グリシジル−3−ノシレートをイミダゾールと共にマイクロ波で加熱して、第2級アルコールを得た。ノシル基は次にアニオン性3−ヒドロキシピリジンにより容易に置換されて、ピリジルエーテルを生じる。この脂肪族第2級アルコールを次に標準的方法により例22のエステルに変換する。質量(ESI−MS)M+1=450.0。
商業的に利用可能な(R)−(−)−グリシジルトシレートを塩基の存在下でヒドロキシメチルシクロプロパンにより処理した。得られた中間体エポキシドを2−メチルイミダゾールと共に加熱して、第2級アルコールを得て、これを次に例23の4−ヨード安息香酸エステル誘導体に変換した。質量(ESI−MS)M+1=475.2。
商業的に利用可能な(S)−(−)−グリシドールをp−トルエンスルホン酸の存在下でジヒドロピランと共に還流して、保護THP−誘導体を得た。これを2−メチルイミダゾールと共に加熱して、第2級アルコールを得て、これを次に例24の4−ヨード安息香酸エステル誘導体に変換した。質量(ESI−MS)M+1=471.9。
商業的に利用可能な(R)−(−)−メチルグリシジルエーテルをイミダゾールと共に加熱して、第2級アルコールを得て、これを次にジクロロヘキシルカルボジイミドおよび4−ジメチルアミノピリジンの存在下で4−ヨード安息香酸と反応させて、例25の4−ヨード安息香酸エステル誘導体を得た。質量(ESI−MS)M−1=384.9。
スキームIVの一般手順に従うことにより、商業的に利用可能な(2R)−(−)−2−メチルグリシジル4−ニトロベンゾエートから出発し、これをイミダゾールと共に加熱して第2級アルコールを得た後にエステル化して、以下の本発明に係るビエステル(例26)を調製した。質量(ESI−MS)M+1=536.0。
例27: N−(1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチル)−4−ヨード−ベンズアミド
アミド置換化合物27(例27)を以下のスキームで概説されるようにして合成した。
中間体1.4および1.5を上記例1の手順に従って合成した。
ヒドロキシル中間体1.5(3.34g,15.33mmol)を250mL丸フラスコに秤取り、氷水浴内で120mL無水DCM中に溶解させた。トリエチルアミン(2.35mL,16.86mmol)とメチルスルホニルクロリド(1.31mL,16.86mmol)を順次、該フラスコに加えた。得られた溶液を氷水浴内で4時間激しく攪拌した。反応を水によりクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。有機相を混ぜ合わせてMgSO4 上で乾燥し、エバポレーションにより黄色オイルを得て、これをカラムクロマトフラフィにより精製して、1.6を淡黄色オイル(4.38g,14.82mmol,96.7%)として得た。MS(ESI−MS)M+1=297.2。
メシレート1.6(4.38g,14.82mmol)を250mL丸フラスコに秤取り、室温で120mL無水DMF中に溶解させた。該フラスコにアジ化ナトリウム(1.2g,18.4mmol)を加え、得られた溶液を60℃の油浴内で終夜激しく攪拌した。反応の完了後に、DMFをエバポレーションにより除去し、残留物をEtOAc中に溶解させ、水で洗浄した。有機相をMgSO4 上で乾燥し、エバポレーションにより黄色固体を得て、これをカラムクロマトフラフィにより精製して、アジド中間体1.7を淡黄色固体(3.3g,13.63mmol,92%)として得た。MS(ESI−MS)M+1=244.1。
アジド1.7(1.53g,6.3mmol)を100mL丸フラスコに秤取り、アルゴン下、室温で40mL無水THF中に溶解させた。得られた溶液を氷水浴内に置き、激しく攪拌された溶液中にLiAlH4 (THF中1M溶液,12.6mL,12.6mmol)をゆっくりと添加した。4時間後、飽和NH4 Cl溶液を加えて、反応をクエンチした。得られた懸濁液をEtOAc(3×150mL)により抽出した。有機相を混ぜ合わせ、MgSO4 上で乾燥し、エバポレーションにより黄色固体を得て、これをカラムクロマトフラフィ(EtOAc/ヘキサン 1:1,9:1,次にDCM/MeOH 4:1)により精製して、1.8を淡黄色オイル(1.02g,4.7mmol,74.5%)として得た。MS(ESI−MS)M+1=218.2。
アミン1.8(469mg,2.16mmol)をオーブン乾燥した50mL丸フラスコに秤取った。次に、4−ヨード安息香酸(643.2mg,2.59mmol)と20mL無水DMFを順次、アルゴン下で該フラスコに加えた。得られた溶液を氷水浴内で固体が全て溶解するまで攪拌した。そのよく冷えた透明な溶液にDCC(THF中の1M溶液,2.59mmol,2.59mL)を添加し、10分後にDMAP(132mg,1.08mmol)を添加した。得られた溶液を氷水浴内で終夜攪拌した。DMFをエバポレーションにより除去し、得られた黄色固体をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc勾配3:1〜1:9,次にDCM/MeOH 4:1)により精製して、27(例27)を淡黄色固体(821mg,1.84mmol,85%)として得た。
MS(ESI−MS)M+1=448.1。 1H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.73(d,2H,J=8.06Hz),7.54(d,2H,J=8.06Hz),7.31(t,2H,J=8.04Hz),7.25(s,1H),7.07−7.00(m,3H),6.93(d,2H,J=8.4Hz),4.82−4.78(m,1H),4.59(dd,1H,J=13.91,6.59Hz),4.40(dd,1H,J=13.91,6.59Hz),4.11−4.04(m,2H)。
例37: N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド
この例では、塩基の存在下で上記トシレートエポキシドから4−フルオロフェニルグリシジルエーテルを調製し、これをトリアゾールと共に加熱して、第2級アルコールを得た。メシレート形成の後に、アジドによる求核置換、対応するアミンへの還元、次に標準的アミドカップリングを行うことにより、例37の化合物を得た。質量(ESI−MS)M+1=467.0。
Wallac96ウェル・ブラック・プレート内で、3μM ATP,50nM Tris−HCl pH8.0,10mM MgCl2 ,1mM DTTおよび100μM Na3VO4 を含有する1%DMSOおよび1Xキナーゼバッファー中で、本発明に係る化合物の存在下または非存在下で、15nMの構成的に活性なMEK1EEおよび300nMのERK2K52Aを含有する50μl混合物を、室温で2時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、50nM Tris−HCl,50mM EDTA,0.1% BSAおよび1.25μg/mlユーロピウム標識抗ホスホチロシンmAbと5μg/mlアロフィコシアニン標識(APC)抗GST抗体の混合物を含有するアッセイバッファー50μlを添加することにより、酵素反応をクエンチした。プレートシェーカー上でプレートを30分間攪拌し、VICTOR V蛍光プレートリーダーの340nm励起および665nm(ユーロピウム)/615nm(APC)発光フィルターでの均一時間分解蛍光(homogeneous time resolved fluorescence:HTRF)により、ERK2K52A基質のリン酸化を測定した。結果は、MEK−1レベルに阻害が起きている、ERK−2のリン酸化のものである。特定化合物について結果は以下の通りである。
Wallac96ウェル・ホワイト・プレート内で、3μM ATP,50mM Tris−HCl pH8.0,10mM MgCl2 ,1mM DTT,100μM Na3VO4 および0.2fuci 33P−γATPを含有する1%DMSOおよび1Xキナーゼバッファー中で、本発明に係る以下の化合物の存在下または非存在下で、40nMの構成的に活性なMEK1EE,160nMのERK2 および10μM MBPビオチンを含有する50μl混合物を、室温で2時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、1.25mg/mlストレプトアビジンSPAビーズ,50mM EDTAおよび0.1% Triton 100 を含有するリン酸緩衝食塩水200μlを添加することにより、酵素反応をクエンチし、室温で更に12〜14時間インキュベートした。トップカウント(top count)を用いて、MBPビオチンへの 33P−γATP取込み量を測定した。アッセイ読取値は、ERK−2−リン酸化の代表的基質であるミエリン塩基性タンパク質のリン酸化のものである。このアッセイは上記例38のアッセイのさらに確認的スクリーニングである。このアッセイの結果は以下の通りである。
乳癌MCF−7細胞または卵巣癌OVCAR−3細胞を96ウェルPackardホワイト・プレートに4×103 細胞/ウェルで入れ、5%CO2 中37℃で終夜培養した。以下の特定化合物を100%DMSO中に直列的に希釈し、これを次に0.5%DMSOの最終濃度となるように細胞に添加した。MCF−7およびOVCAR−3(ATCC HTB−161)のプレートを、それぞれ37℃および5%CO2 で更に4〜5日間インキュベートし、そしてATPライト(lite)細胞増殖キット(Packard)を用いて細胞増殖を定量した。結果は以下の通りであり、未処理コントロールに対して50%腫瘍細胞の増殖を阻害するのに要する本発明に係る化合物の濃度(μM)(すなわちIC50 (μM))を表わす。
本発明に係る化合物を、上記例40に記載された手順により、大腸腫瘍(Colo205,HT−29,C26およびSW660細胞系)に対する抗増殖活性について試験した。2×103 細胞/ウェルを用いた。結果は以下の通りであり、再び、未処理コントロールに対して50%の腫瘍細胞の増殖を阻害するのに要する本発明に係る化合物の濃度(μM)(すなわちIC50 (μM))を表わす。
(R)4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル(例No.1)を、上記例39に記載された手順により、下記の追加的な腫瘍細胞型に対する抗腫瘍増殖活性について試験した。試験した細胞型の多くについて、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)寄託番号を下に示す。結果は、以下の通り、未処理コントロールに対して50%の腫瘍細胞の増殖を阻害するのに要する本発明に係る化合物の濃度(μM)(すなわちIC50 (μM))を表わす。
(R)4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル(例No.1)を、濾胞刺激ホルモン(FSH)の活性化について、一次ラット顆粒膜細胞バイオアッセイで試験した。このインビトロ(in vitro)アッセイは、FSHの存在下でのアンドロステンジオンからエストロゲンへの変換を検出するものであり、少なくともナノモル濃度のFSHの存在下で起こるエストラジオールの産生を検出するためにラジオイムノアッセイ(RIA)を用いて測定した(Johanson et al., Acta Endocrinologica, 1988, 117(4), 497-506)。
内毒素はグラム陰性菌の外膜のリポ多糖(LPS)構成成分である。LPSに対する反応は、異なる細胞集団の活性化を伴うこと、そして腫瘍壊死因子−アルファ(TNFα)、インターフェロン・ガンマ(IFN−γ)など種々の炎症性サイトカインの発現を導くことが示されている。LPSはERK1/2など様々なMAPキナーゼ経路の活性化を刺激することが知られているので(Rao et al. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 2002, 65(10), 757-768)、LPS抗原投与によりERKシグナル伝達経路のスイッチがオンになった後にERK/MEK阻害剤の能力を試験することができる。
本研究の目的は、1日2回経口により50mg/kg(三角)および100mg/kg(四角)で投与された図1の例No.30:N−(1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチル)−4−ヨード−ベンズアミド(R−異性体)の効果を評価することである。コントロール群(白丸)は、1日2回経口によりNP3S(生理食塩水中5%N−メチルピロリドン/30%PEG400/25%PEG200/20%プロピレングリコール)で処理された。シクロホスファミド(計5処理について3日毎に皮下投与される50mg/kg)を基準化合物として使用した。
Claims (22)
- 癌または炎症の治療のための医薬組成物の製造のための下記式II:
各Rは独立して、ハロ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルカノール、炭素環アリール、ヘテロ脂環族、ヘテロ芳香族、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロ脂環族アルキルであり;
あるいは隣接する環原子上の2つのR基がその環と一緒になって4〜約8環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し;
kは0であり;
sおよびpは、同じか又は異なり、ゼロまたは1,2若しくは3であり;
WおよびW’は各々ヘテロ原子であり;
ZおよびZ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり;
R1 およびR2 は各々独立して、ハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよい炭素環アリールまたはハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよいヘテロ芳香族である]
により表される化合物ならびにそれらの医薬として許容される塩の使用。 - 該化合物が下記式III:
各Rは独立して、ハロ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルカノール、炭素環アリール、ヘテロ脂環族、ヘテロ芳香族、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロ脂環族アルキルであり;
あるいは隣接する環原子上の2つのR基がその環と一緒になって4〜約8環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し;
kは0であり;
qは正の整数であり;
R3 およびR4 は各々、ハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよい炭素環アリールまたはハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよいヘテロ芳香族である]
により表わされる化合物ならびにそれらの医薬として許容される塩である、請求項1に記載の使用。 - 該化合物が下記式IV:
各Rは独立して、ハロ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルカノール、炭素環アリール、ヘテロ脂環族、ヘテロ芳香族、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロ脂環族アルキルであり;
あるいは隣接する環原子上の2つのR基がその環と一緒になって4〜約8環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し;
kは0であり;
qは正の整数であり;
R3 およびR4 は各々、ハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよい炭素環アリールまたはハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり;
R5 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル、炭素環アリール、またはヘテロ芳香族である]
により表わされる化合物ならびにそれらの医薬として許容される塩である、請求項1に記載の使用。 - 下記式II:
各Rは独立して、ハロ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルカノール、炭素環アリール、ヘテロ脂環族、ヘテロ芳香族、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロ脂環族アルキルであり;
あるいは隣接する環原子上の2つのR基がその環と一緒になって4〜約8環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し;
kは0であり;
sおよびpは、同じか又は異なり、ゼロまたは1,2若しくは3であり;
WおよびW’は各々ヘテロ原子であり;
ZおよびZ’は各々独立して、化学結合またはアルカノイルであり;
R1 およびR2 は各々独立して、ハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよい炭素環アリールまたはハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよいヘテロ芳香族である]
により表わされる化合物ならびにそれらの医薬として許容される塩(但し、4−メトキシ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル、4−クロロ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステルおよび安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステルのラセミ体を除く)。 - 該化合物が下記式III:
各Rは独立して、ハロ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルカノール、炭素環アリール、ヘテロ脂環族、ヘテロ芳香族、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロ脂環族アルキルであり;
あるいは隣接する環原子上の2つのR基がその環と一緒になって4〜約8環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し;
kは0であり;
qは正の整数であり;
R3 およびR4 は各々、ハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよい炭素環アリールまたはハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよいヘテロ芳香族である]
の化合物ならびにそれらの医薬として許容される塩である、請求項4に記載の化合物。 - 該化合物が下記式IV:
各Rは独立して、ハロ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルカノール、炭素環アリール、ヘテロ脂環族、ヘテロ芳香族、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロ脂環族アルキルであり;
あるいは隣接する環原子上の2つのR基がその環と一緒になって4〜約8環員をもった縮合した脂環族、ヘテロ脂環族、炭素環アリールまたはヘテロ芳香族基を形成し;
kは0であり;
qは正の整数であり;
R3 およびR4 は各々、ハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよい炭素環アリールまたはハロゲン若しくはアルコキシで任意に置換されてよいヘテロ芳香族であり;
R5 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル、炭素環アリール、またはヘテロ芳香族である]
により表わされる化合物ならびにそれらの医薬として許容される塩である、請求項4に記載の化合物。 - A1 はNであり;R6 はC1 −C6 アルキル、C3 −C6 シクロアルキルC1−C6 アルキル、C3 −C6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R7 はHであり;R8 はC1 −C6 アルキル、C1 −C6 アルコキシ、またはハロゲンであり;nは0または1であり;mは1または2である、請求項7に記載の化合物。
- A1 はCR9 であり、そしてR9 はH、C1 −C6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり;R6 はC1 −C6 アルキル、C3 −C6 シクロアルキルC1−C6 アルキル、C3 −C6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R7 はHであり;R8 はC1 −C6 アルキル、C1 −C6 アルコキシ、またはハロゲンであり;nは0または1であり;mは1または2である、請求項7に記載の化合物。
- A1 はNであり;R6 はC1 −C6 アルキル、C3 −C6 シクロアルキルC1−C6 アルキル、C3 −C6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R7 はHであり;R8 はC1 −C6 アルキル、C1 −C6 アルコキシ、またはハロゲンであり;nは0または1であり;mは1または2である、請求項10に記載の化合物。
- A1 はCR9 であり、そしてR9 はH、C1 −C6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり;R6 はC1 −C6 アルキル、C3 −C6 シクロアルキルC1−C6 アルキル、C3 −C6 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R7 はHであり;R8 はC1 −C6 アルキル、C1 −C6 アルコキシ、またはハロゲンであり;nは0または1であり;mは1または2である、請求項10に記載の化合物。
- 該化合物が以下:
4−メトキシ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−(4−フルオロフェノキシ)−エチルエステル;
3−メトキシ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル;
4−メトキシ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−(4−メトキシフェノキシ)−エチルエステル;
4−メトキシ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−(4−ヨードフェノキシ)−エチルエステル;
4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−(4−ヨードフェノキシ)−エチルエステル;
4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル;
4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−(4−ヨードフェノキシ)−エチルエステル;
4−ブロモ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル;
4−トリフルオロメチル−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル;
N−(1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチル)−4−メトキシ−ベンズアミド;
4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−(4−フルオロフェノキシ)−エチルエステル;
4−フルオロ−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−フェノキシ−エチルエステル;
N−[(1−イミダゾール−1−イルメチル)−2−フェノキシ−エチル]−N−メチル−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[(1−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(4−フルオロフェノキシ−エチル)]−N−メチル−4−ヨード−ベンズアミド;
4−ヨード−安息香酸2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸2−(4−アセチルアミノ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチルエステル(R−異性体);
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド(R−異性体);
N−[2−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
4−ヨード−安息香酸2−イミダゾール−1−イル−1−(3−ニトロ−フェノキシメチル)−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸2−イミダゾール−1−イル−1−(2−ニトロ−フェノキシメチル)−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸1−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−2−イミダゾール−1−イル−1−メチル−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸2−イミダゾール−1−イル−1−(4−ニトロ−フェノキシメチル)−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−メトキシ−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸1−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチルエステル;
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
4−ヨード−安息香酸1−イミダゾール−1−イルメチル−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−エチルエステル(R−異性体);
2,4−ジクロロ−安息香酸2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチルエステル(R−異性体);
4−ヨード−安息香酸1−(4−シアノ−フェノキシメチル)−2−イミダゾール−1−イル−エチルエステル;
4−ヨード−安息香酸1−(4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチルエステル(R−異性体);
2−クロロ−N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド(R−異性体);
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド(R−異性体);
2−クロロ−4−ヨード−安息香酸1−シクロプロピルメトキシメチル−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチルエステル(R−異性体);
N−[1−(2−クロロ−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド(R−異性体);
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−イミダゾール−1−イルメチル−エチル]−3−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−テトラゾール−1−イルメチル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−イミダゾール−1−イル−1−(ピリジン−3−イルオキシメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−イミダゾール−1−イル−1−(ピリジン−3−イルオキシメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−(2−フェニル−イミダゾール−1−イルメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(2−クロロ−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(4−シアノ−フェノキシ)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−イミダゾール−1−イル−1−(3−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[2−イミダゾール−1−イル−1−(4−ニトロ−フェノキシメチル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(3−シアノ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−イミダゾール−1−イル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−イミダゾール−1−イル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(4−シアノ−フェノキシメチル)−2−イミダゾール−1−イル−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;
N−[1−(4−シアノ−フェノキシメチル)−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド;および
N−[1−(2−ジフルオロメチル−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−4−ヨード−ベンズアミド、ならびに
それらの医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。 - 医薬として許容される担体と、1種以上の請求項4〜13のいずれか一項に記載の化合物(式中、A 2 は窒素であり、A 1 ,A 3 およびA 4 は各々炭素である)を含んでなる医薬組成物。
- A4 はCR9 であり、そしてR9 はH、C1 −C6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり;R6 はC1 −C6 アルキル、C3 −C6 シクロアルキルC1 −C6 アルキル、C3 −C6 ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R7 はHであり;R8 はC1 −C6 アルキル、C1 −C6 アルコキシ、またはハロゲンであり;nは0または1であり;mは1または2である、請求項17に記載の化合物。
- A4 はCR9 であり、そしてR9 はH、C1 −C6 アルキル、アリール、またはハロゲンであり;R6 はC1 −C6 アルキル、C3 −C6 シクロアルキルC1 −C6 アルキル、C3 −C6 ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R7 はHであり;R8 はC1 −C6 アルキル、C1 −C6 アルコキシ、またはハロゲンであり;nは0または1であり;mは1または2である、請求項19に記載の化合物。
- A4 はCR9 であり、そしてR9 はH、C1 −C6 アルキル、またはハロゲンであり;R6 はアリールまたはヘテロアリールであり;nは0である、請求項20に記載の化合物。
- 癌または炎症の治療のための請求項4〜13および17〜21のいずれか1項に記載の化合物(式中、A 2 は窒素であり、A 1 ,A 3 およびA 4 は各々炭素である)を含んで成る医薬組成物。
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