CZ20021591A3 - 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021591A3 CZ20021591A3 CZ20021591A CZ20021591A CZ20021591A3 CZ 20021591 A3 CZ20021591 A3 CZ 20021591A3 CZ 20021591 A CZ20021591 A CZ 20021591A CZ 20021591 A CZ20021591 A CZ 20021591A CZ 20021591 A3 CZ20021591 A3 CZ 20021591A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- group containing
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 82
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 104
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 17
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- PRBJXYBTAFQBGV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC(C(F)(F)F)=N1 PRBJXYBTAFQBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- MEIZQYSCKVAZTO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 MEIZQYSCKVAZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKBPDBFCYWUQRM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=NC(C(F)(F)F)=N1 KKBPDBFCYWUQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- OECVVBISEGJXFG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC(C(F)(F)F)=N1 OECVVBISEGJXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RMWCOJGVNMSNSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC(C)=N1 RMWCOJGVNMSNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 description 4
- NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(F)(F)F NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=S)C=C1 PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPEIDGXNXFPGBG-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 IPEIDGXNXFPGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Br)C=C1 NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMLQYLWIEBFFKG-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1OC SMLQYLWIEBFFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQDFVQJOXLGGBL-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methylphenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=C(N[NH3+])C=C1Cl DQDFVQJOXLGGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1 ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNIDEIKORKYDI-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 PCNIDEIKORKYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYORYNBCDBAPV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-(4-methylsulfanylphenyl)-3-phenyl-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 IWYORYNBCDBAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHIMLROXMSPOBN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YHIMLROXMSPOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGCUCYAZIXCENF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfanylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(SC)=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=N1 DGCUCYAZIXCENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIYIOVFJXJLDBF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N'-(pyridin-2-ylamino)ethanimidamide Chemical compound N1=C(C=CC=C1)NNC(C(F)(F)F)=N OIYIOVFJXJLDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDPXWIUGYBZFHX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n'-(4-methoxyanilino)ethanimidamide Chemical compound COC1=CC=C(NN=C(N)C(F)(F)F)C=C1 WDPXWIUGYBZFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNKFMZWASBBVHJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n'-(4-methylsulfonylanilino)ethanimidamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N\N=C(/N)C(F)(F)F)C=C1 CNKFMZWASBBVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMFVAPZIJQGVDY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=CC=N1 QMFVAPZIJQGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJVRWECYWMHJCY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O JJVRWECYWMHJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYDCFFPOFQVKK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(N)C=C1 DKYDCFFPOFQVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRNVOMBVBQPKAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(O)C=C1 PRNVOMBVBQPKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- NWPBFGWVZQGAHM-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=S)C=C1 NWPBFGWVZQGAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYXCGTXBXSKYLE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NYXCGTXBXSKYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTUPKLBLZRKAQY-UHFFFAOYSA-N N'-(4-bromoanilino)-2,2,2-trifluoroethanimidamide Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NNC(C(F)(F)F)=N HTUPKLBLZRKAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- SZOBKLKUANQOJN-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylaminomethylidene)-4-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CN(C)C=NC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 SZOBKLKUANQOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RLZUIPTYDYCNQI-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1F RLZUIPTYDYCNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Cl GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KBSCNXDDCDSLLP-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C(F)=C1 KBSCNXDDCDSLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHPDODKNJXUWPF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methylhydrazine Chemical compound COC1=CC=C(CNN)C=C1OC SHPDODKNJXUWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPJLZASIVURDY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Cl)=C1 GFPJLZASIVURDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBBSMVGFZLCEQ-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=C(N[NH3+])C=C1F CZBBSMVGFZLCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGOWBBBHWTTRE-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Br)C=C1 RGGOWBBBHWTTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Cl)C=C1 YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWOLLRFTMFOJPG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine phenylhydrazine Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)NN)C.C1(=CC=CC=C1)NN ZWOLLRFTMFOJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHYAENSFCNMJQQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)hydrazine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(NN)C=C1 ZHYAENSFCNMJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCMFSJTNVQJFG-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC=C(NN)C=C1 QVCMFSJTNVQJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- KICYFFZBYGXTAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C2OCOC2=C1 KICYFFZBYGXTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVIKPAJVSOFLA-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenyl-1,2,4-triazole Chemical class C=1C=CC=CC=1N1N=CN=C1C1=CC=CC=C1 UWVIKPAJVSOFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFETYHZRSAVBGD-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenyl-1,2,4-triazole-3-carbonitrile Chemical class C=1C=CC=CC=1N1N=C(C#N)N=C1C1=CC=CC=C1 CFETYHZRSAVBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMKJDEYREVISAN-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(OCO2)C2=C1 LMKJDEYREVISAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNNWPIPMHMTQLI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FNNWPIPMHMTQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABMEIHTSRTASF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XABMEIHTSRTASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HICOMQMNOFOSIO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HICOMQMNOFOSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXASCBKKYJNGBY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC(C)=N1 LXASCBKKYJNGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZDBOKKZKLTKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC(C(F)(F)F)=N1 PXZDBOKKZKLTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURBABQGCOZLEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ZURBABQGCOZLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROYFYKYMGHSWPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ROYFYKYMGHSWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPWPUVORUPWRNR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 CPWPUVORUPWRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHBGAUJLGKVQN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 COHBGAUJLGKVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDXVCKRNKDALF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC(C(F)(F)F)=N1 MBDXVCKRNKDALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZYGYAWZMIESP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XNZYGYAWZMIESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHGCNPWDIWGZKR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 AHGCNPWDIWGZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKFKYUTWOCKQH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC=N1 XRKFKYUTWOCKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJBNEFSTDESEM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HGJBNEFSTDESEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWCTFPEHBZUCE-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC(C(F)(F)F)=N1 YJWCTFPEHBZUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKXUWCNLFZXHEF-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-1-phenylhydrazine Chemical compound CCCCN(N)C1=CC=CC=C1 VKXUWCNLFZXHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZALSSWCOKNJNFO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1CCCCC1 ZALSSWCOKNJNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CLCPHXRHYYEUME-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 CLCPHXRHYYEUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQBXVBLBWXYXHW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=CN=C1 FQBXVBLBWXYXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGMBRUKZREABI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KDGMBRUKZREABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIFKFCPIGASQC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 STIFKFCPIGASQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLKJJXRZUFLGR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenyl-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 IHLKJJXRZUFLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXJJUSLMZKOLF-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinyl-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(NN)C=C1 UGXJJUSLMZKOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHKNFPQRVQCNQY-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 LHKNFPQRVQCNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPATSAHMVAKJG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methylsulfonylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)Cl)=NC(C(F)(F)F)=N1 APPATSAHMVAKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMLZIFRPNYAHS-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-1,2,4-triazole Chemical class C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 NYMLZIFRPNYAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005289 Neoplastic Cell Transformation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)=O ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- YVOLGXLCGQOQJX-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylbenzamide;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(N)=O YVOLGXLCGQOQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfamic acid Chemical compound ONS(O)(=O)=O IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- HIQCHXMENFBGIE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NC(C)=N1 HIQCHXMENFBGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=C1 RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
5-Aryl-lH-l,2,4-triazoly jakožto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká 5-aryl-lH-l,2,4-triazolů, způsobu jejich výroby a farmaceutických kompozic, které jako účinnou složku obsahuji tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidni protizánětlivá léčiva (NSAID) využívají při většině svých účinků inhibice syntasy prostaglandinu H (PGHS), která zprostředkovává přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Prvním stupněm tohoto procesu je oxidativní cyklizace kyseliny arachidonové na PGE2, po které následuje redukce peroxidu za vzniku PGH2, přičemž k této redukci dochází na druhém, zcela odlišném vazném místě. PGHS, která je také známá jako cyklooxygenasa, neboli COX, existuje ve dvou izoformách, z nichž každá má svou nezaměnitelnou fyziologickou roli (viz. publikace Hla, T. a spolupracovníci, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 7384; Holtzman, H. J. a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1992, 26Ί, 21438 a Herschman, H. R., Cancer Metastasis Rev., 1994, 13, 241). Jedna z těchto izoforem, označovaná jako COX-1, je běžně produkována v různých tkáních a zdá se, že je důležitá pro udržování normálních fyziologických funkcí, včetně renálního krevního oběhu a gastrické cytoprotekce. Vznik dru-hé izoformy, označované jako COX-2, je vyvolán různými zánětlivými stimuly a zdá se, že tato izoforma je zodpovědná hlavně za zvýšenou produkci prostaglandinů, která je důsledkem zánětu (viz.
·· «*·« · 4 · · • · · · · · 4 • · · * · 4 · *
4 · · · · « • 4 4 « 4 4
444 4 · 4444 publikace Masferrer, J. L. a spolupracovníci, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3228 a Vane, J. a spolupracovníci, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046).
Ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 95/15318, WO 95/15316 a v patentech Spojených států amerických číslo US 5,434,178, US 5,466,823, US 5,504,215,
US 5,508,426 a US 5,510,496 byly popsány 1,5-diarylpyrazoly vykazující aktivitu in vitro i in vivo.
V publikaci Monatshefte fůr Chemie, 1998, 119, 349-353 byly popsány některé 1,5-difenyl-lH-1,2,4-triazoly, jako je sloučenina (a), které mají mírné inhibiční účinky vůči COX-2 a protizánětlivé účinky, které nepřevyšují obdobné účinky známých sloučenin.
3-Kyano-l,5-difenyl-lH-1,2,4-triazoly, jako je sloučenina (b), které byly popsány v publikaci Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 987-995, jsou slabé a neselektivní inhibitory cyklooxygenasy-1 a cyklooxygenasy-2.
• 9 · · · «
Podstata vynálezu
Nyní bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že některé
5-aryl-lH-l,2,4-triazoly jsou selektivními a silnými inhibitory cyklooxygenasy-2.
V souladu s tím, jsou předmětem tohoto vynálezu 5-aryl-lH 1,2,4-triazoly, které vykazují silné a selektivní inhibiční účinky vůči COX-2.
Předmětem tohoto vynálezu tedy jsou 5-fenyl-lH-l,2,4triazoly obecného vzorce (I):
kde
R1 představuje atom vodíku; alkylovou-skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu;
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku; fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující
9 4*4 4 ♦ 4 * 4 4 · · * · »
4· 4 4449· 4 · 4 • 49 444 4 4 · · · « 4 4 44 4 44·
9 4444· 4» 44*» v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů
4- uhlíku, methylendioxyskupínu, nitroskupinu a kyanoskupinu; nebo heteroaromatický zbytek;
R3 představuje atom vodíku; atom halogenu; hydroxylovou skupinu; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; aminoskupinu; mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; karbonylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu; nebo kyanoskupinu;
1 R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupínu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující alkoxylové časti od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, ♦ ♦ ·*·· · · ♦ · · « · · 4 • 4 ♦ ♦ 4 · ♦ « A 4 • · 9 9 9 9 99 9 · « • · · 9 9 9 · 9 9 * «
M 4 4 · · 99 999999 a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo „alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku se rozumí lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 1 do 4 (respektive 6) atomů uhlíku, jako v je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina nebo hexylová skupina.
Výrazem „alkoxylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo „alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku se rozumí skupina OR, ve které R představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jejichž definice byla uvedena výše.
Výrazem | „haloalkylová | skupina | obsahuj ící | od | 1 | do | 4 atomů | |
uhlíku nebo | „haloalkylová | skupina | obsahuj ící | od | 1 | do | 6 atomů | |
uhlíku se rozumí alkylová | skupina | obsahuj ící | od | 1 | do | 4, | ||
respektive 6 | atomů uhlíku, | ve které | ; bylo od 1 | do | 7 | atomů |
vodíku nahrazeno 1 až 7 atomy halogenu, jako je například trifluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, pentafluorethylová skupina, chlormethylová skupina brommethylová skupina nebo chlormethylaminoskupina nebo brommethylaminoskupina.
Výrazem „halogen nebo „atom halogenu se v tomto textu rozumí atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru.
4 4 4 4 4 • 4 “4 · 44 · 4 * 4 , · ♦ 4 «
4 4 4 4 Λ· 4 · ·
444 4 4 « 444
4 4 44 444 44 4 4 4 4
Výrazem „cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku se rozumí nasycený monocyklický uhlovodík obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina.
«V
Výrazem „heteroaromatický zbytek se rozumí pěti- nebo šestičlenný monocyklický nebo devíti- nebo desetičlenný bicyklický aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, jako je například pyridinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indolylová skupina nebo indazolylová skupina.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde * R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od
4r do 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu;
R2 představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku; fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo-více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou * 4 » ·· ♦ 4 4 ·
skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu; fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, ve které je fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; nebo pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, síry a/nebo kyslíku;
R3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu;
R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části- od 1 do 4 atomů uhlíku nebo aminoskupinu.
Zvlášť výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina.
Rovněž zvlášť výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce-(I), ve kterých R2 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující
4* 4»4· * ·
99· • · 9 · • · · » 4 « · »· 4444 od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a methylendioxyskupinu.
Dalšími zvlášť výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R3 představuje atom vodíku a sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo aminoskupinu.
Mezi zvlášť výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu náleží:
1-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol;
1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol;
1-(4-bromfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H1,2,4-triazol;
1-(4-methylsulfonylaminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol; a
1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-aminosulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol.
Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce (I) jsou nejedovaté soli, jejichž·skupina zahrnuje (i) soli sloučenin obecného vzorce (I), které obsahují kyselé skupiny, jako jsou například soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, jako jsou sodné soli, draselné soli, ·«
444
4 4 4 4 4*
4444 4 » *
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 »4 4 4 44 horečnaté soli a vápenaté soli, a rovněž soli uvedených sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kvartérními amoniovými ionty nebo organickými aminy, jako je triethylamin, ethanolamin nebo tris(2-hydroxyethyl)amin apod., a (ii) soli sloučenin obecného vzorce (I), které obsahují bazické skupiny, jako jsou například soli uvedených sloučenin s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo soli uvedených sloučenin s organickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, methansulfonová kyselina apod.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou vhodné proti bolestem, teplotě a různým zánětům, jejichž skupina zahrnuje revmatickou horečku, symptomy spojené s chřipkovým onemocněním nebo jinými virovými infekcemi, s běžným nachlazením, malé bolesti zad a krku, bolestivou menstruaci, bolest hlavy, bolest zubů, bolesti spojené s naražením a podvrtnutím, myositidu, neuralgii, synovitidu, artritidu, včetně revmatické artritidy, degenerativní onemocnění kloubů (osteoartritidu), dnu a ankylózní spondylitidu, tendinitidu, busitidu, popáleniny, zranění, zejména zranění po chirurgických a stomatologických zákrocích. Kromě toho můžou uvedené sloučeniny inhibovat buněčné neoplastické transformace a růst metastázového nádoru, takže je možné použít sloučeniny podle předmětného vynálezu při léčení dědičné polypózy a rakoviny (jako je rakovina střeva,
9
9999 9· «999 99 99 ♦ 9 9 9 9999
9 9999999 9 *99 99 9 999
9 99 999 99 9999 rakovina plic, rakovina jícnu a rakovina žaludku). Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro léčbu demence, včetně presenilní a senilní demence, a zejména pak pro léčení demence spojené s Alzheimerovou chorobou (tj. Alzheimerovy demence).
Sloučeniny obecného vzorce (I) rovněž inhibují mírnou kontrakci svalů indukovanou prostanoidy, přičemž tato inhibice je způsobená tím, že uvedené sloučeniny brání syntéze stahujících prostanoidů, takže je možné použít tyto sloučeniny pro léčení bolestivé menstruace, pro zabránění předčasnému porodu a pro léčení astma.
Díky tomu, že sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují vysoké inhibiční účinky vůči cyklooxygenase-2 (COX-2) a/nebo díky jejich selektivitě pro inhibici cyklooxygenasy-2 vedle cyklooxygenasy-1, se ukázalo, že tyto sloučeniny jsou vhodnou alternativou k běžným nesteroidním protizánětlivým léčivům (NSAID), a to zejména v případech, kdy uvedené nesteroidní protizánětlivá léčiva mohou být kontraindikována, jak je tomu například u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, místní enteritidou, vředovou kolitidu, diverkulitidu nebo u pacientů, u nichž v nedávné době došlo k výskytu gastrointestinálních lézí, gastrointestinálního krvácení, poruch srážlivosti krve, včetně anémie, jako je hypoprotrombinémie, hemofilie nebo jiné problémy s krvácením (včetně problémů spojených se sníženou nebo narušenou funkci krevních destiček); u pacientů trpících onemocnění ledvin (jako je např. narušená funkce ledvin); u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo -u pacientů užívajících léky proti srážení krve; a u pacientů u kterých by užívání NSAID mohlo vyvolat astma.
9 9 99 9
9999 • 9 • 9 · 9
99 • * 9 9 • 9 · • 9 9 9 •9 9999 • · · «9 9
V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu použití sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenasou, zejména pro léčení nemocí léčitelných NSAID a nemocí, které se s výhodou léčí léčivem, které selektivně přednostně inhibuje COX-2 před COX-Í.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení shora uvedených nemocí zprostředkovaných cyklooxygenasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli subjektu, který potřebuje takovouto léčbu.
Pro léčení libovolné z uvedených cyklooxygenasou zprostředkovaných nemocí je možné sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu podávat například orálně, topicky, parenterálně, pomocí inhalačního spreje nebo rektálně, a to v takových dávkovačích formách, které obsahují běžné nejedovaté, farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Výše jmenované dávkovači formy jsou zde uvedeny jen pro ilustraci, přičemž běžně vzdělaný odborník může bez problémů vytvořit i jiné dávkovači formy pro podávání sloučenin obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu. Výrazem parenterální podávání se v tomto textu rozumí subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulární injekce, intrasternální injekce nebo infúzní techniky. Kromě léčení lidí je možné sloučeniny obecného vzorce. (I) podle předmětného vynálezu použít i pro léčení dalších teplokrevných živočichů, jako jsou myši, krysy, koně, krávy, ovce, psi, kočky apod.
Ir »· 9999 ·» ·99· • 9 9 9 9 9
9« ·· • · ♦ 9 • * · ♦ 9 · 99 9 9 9 9
9 99 999 99 9999
Dalším aspektem předmětného vynálezu tedy jsou farmaceutické kompozice, které jakožto účinnou složku zahrnují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedené farmaceutické kompozice zahrnující aktivní složku podle tohoto vynálezu mohou mít formu vhodnou pro orální podávání, jako jsou například tablety, pilulky, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé a měkké želatinové kapsle, sirupy nebo elixíry. Kompozice určené pro orální užívání je možné připravit jakýmkoli způsobem, který je v oblasti výroby farmaceutických kompozic známý, přičemž takovéto kompozice mohou zahrnovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující sladidla, chuťové látky, barviva a konzervační činidla, která slouží pro výrobu farmaceutických přípravků příjemného vzhledu a chuti. Tablety podle tohoto vynálezu zahrnují výše popsanou aktivní složku ve směsi s nejedovatými, farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito pomocnými látkami mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo arabská guma; a lubrikační činidla, jako je například stearát vápenatý, kyselina stearová nebo mastek. Uvedené tablety mohou být nepotažené nebo je možné je pomocí známých postupů potáhnout za účelem zpoždění dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu, čímž je dosaženo trvalého účinku léčiva během delšího časového úseku. Tak je například možné pro potahování tablet použít • 9 ««·« • · · 9 4 9 »«99
9 99999 9 » 9
999 99 9 999
9 99 999 ·9 9999 glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tablety podle předmětného vynálezu je rovněž možné potahovat způsoby popsanými v patentech Spojených států amerických číslo US 4,256,108, US 4,166,452 a US 4,265,874 za účelem vytvoření osmotických terapeutických tablet pro řízené uvolňování aktivní složky.
Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou mít rovněž formu tvrdých želatinových kapslí, ve kterých je aktivní složka podle předmětného vynálezu smíchána s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, nebo mohou mít tyto farmaceutické prostředky formu měkkých želatinových kapslí, ve kterých je aktivní složka podle předmětného vynálezu smíchána s vodným nebo olejovým médiem, jako je například podzemnicový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze podle tohoto vynálezu zahrnují výše popsanou aktivní složku ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro'výrobu vodných suspenzí. Skupina takovýchto pomocných látek zahrnuje například suspendační činidla, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma, arabská guma;
dispergační nebo smáčecí činidla, jako jsou přírodní fosfatidy, jejichž příkladem je lecitin, nebo produkty kondenzace alkylenoxidu a mastných kyselin, jako je například polyoxyethylenstearát, nebo produkty kondenzace ethylenoxidu a alifatických alkoholů s dlouhými řetězci, jako je například heptadekaethylenoxycetanol, nebo produkty kondenzace ethylenoxidu a parciálních esterů odvozených od mastných
99 »9 ·«·« ♦ 9 · 9
9 9 9 «9«9
I» «
9 9 9
9 9 9 9
9 9· kyselin a hexitolu, jako je například monooleát polyoxyethylensorbitolu, nebo produkty kondenzace ethylenoxidu a parciálních esterů odvozených od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například monooleát polyethylensorbitanu. Vodné suspenze podle předmětného vynálezu mohou rovněž zahrnovat jedno nebo více konzervačních * činidel, jako je například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barviv, jednu nebo více chuťových látek a jedno nebo více sladidel, jako je sacharosa, sacharin nebo aspartam.
Olejové suspenze podle předmětného vynálezu je možné formulovat suspendací shora popsané aktivní složky v rostlinném oleji, jako je například podzemnicový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej, nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Uvedené olejové suspenze mohou zahrnovat zahušťovadlo, jako je včelí vosk, pevný parafin nebo cetylalkohol. Pro přípravu orálních farmaceutických přípravků je možné do uvedených suspenzí přidat sladidla, jejichž příklady byly uvedeny výše, a chuťové látky. Takovéto farmaceutické kompozice je možné konzervovat » přídavkem antioxidačních činidel, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule, které jsou vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody, zahrnují aktivní složku podle předmětného vynálezu ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspendačním činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Příklady vhodných.dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendačních činidel byly již uvedeny v předcházejícím textu. Uvedené prášky nebo granule mohou
9« 9999
99·9 • 9 • 999 «9
9 9 9
9 9
9
999
9
9999 rovněž zahrnovat další pomocné látky, jako jsou například sladidla, chuťové látky a barviva.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu mohou mít rovněž formu emulze oleje ve vodě. Uvedená olejová fáze může být tvořena rostlinným olejem, jako je například olivový olej nebo podzemnicový olej, nebo minerálním olejem, jako je například kapalný parafin, nebo libovolnou směsí těchto druhů olejů. Jako emulgační činidla je možné vhodně použít přírodní fosfatidy, jejichž příkladem je sojový lecitin, estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například monooleát sorbitanu, a produkty kondenzace uvedených parciálních esterů a ethylenoxidu, jako je například monooleát polyoxyethylensorbitanu.
Sirupy a elixíry podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat sladidla, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Uvedené farmaceutické prostředky mohou rovněž zahrnovat demulgens, konzervační činidlo, chuťové látky a barviva.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu mohou mít rovněž formu sterilní injikovatelné vodné nebo olejové suspenze. Takovouto suspenzi je možné vytvořit známými postupy, při kterých se používají výše uvedená dispergační nebo smáčecí činidla a suspendační činidla. Uvedeným sterilním injikovatelným farmaceutickým prostředkem podle tohoto vynálezu může rovněž být sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v nejedovatém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako je například roztok v 1,3-butandiolu. Ze skupiny různých přijatelných vehikul a rozpouštědel, která ♦· ···· 9 9 9 • 99 ·· ··»· • 9 • ·»* ·· 99 • · « • · • 99
9
A > · »* «·· · ·
999 mohou být v této souvislosti použita podle tohoto vynálezu, je možné jako konkrétní příklad uvést vodu, roztok Ringer a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspendační médium podle tohoto vynálezu často používají sterilní stabilizované oleje. Za tímto účelem je možné použít jakýkoli stabilizovaný olej bez chuti a bez zápachu, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Dále je možné použít při přípravě injikovatelných farmaceutických prostředků mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné podávat rovněž ve formě čípků pro rektální podávání uvedené aktivní složky. Takovéto kompozice je možné připravit smícháním aktivní složky podle předmětného vynálezu s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je za normální teploty pevná, avšak která je kapalná při rektální teplotě, takže v rektu dojde k jejímu roztátí za současného uvolnění aktivní složky podle tohoto vynálezu. Takovýmito materiály jsou například kakaové máslo nebo různé polyethylenglykoly.
Pro topické aplikace se používají krémy, masti, želé, roztoky nebo suspenze a podobné formy obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) (pro účely této přihlášky se kompozicí pro topickou aplikací rozumí i ústní vody a kloktadla).
Velikost denní dávky sloučeniny obecného vzorce (I) pro léčení výše uvedených chorobných stavů je v rozmezí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 140 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, nebo v alternativním případě od přibližně 0,5 miligramu/den do přibližně 7 gramů/den. Tak například zánět je možné účinně • ·
• r e • · <· ·· · • · · • · · • r ·«· léčit podáváním od přibližně 0,01 miligramu do 50 miligramů sloučeniny podle tohoto vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti denně, nebo v alternativním případě od přibližně 0,5 miligramu do přibližně 3,5 miligramu uvedené sloučeniny denně, výhodně od 2,5 miligramu do 1 gramu uvedené sloučeniny denně.
Množství aktivní složky, které může být kombinováno s nosičovými materiály za účelem vyrobení jediné dávkovači formy, se mění v závislosti na léčeném subjektu a na konkrétním způsobu podávání této aktivní složky. Tak například farmaceutický prostředek určený pro orální podávání lidem může zahrnovat od 0,5 miligramu do 5 gramů aktivní složky smísené s příslušným nosičovým materiálem, jehož množství se může pohybovat v rozmezí od přibližně 5 hmotnostních procent do přibližně 95 hmotnostních procent z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. Dávkovači formy obvykle obsahují od přibližně 1 miligramu do přibližně 1000 miligramů aktivní složky, obvykle pak 25 miligramů, 50 miligramů,
100 miligramů, 200 miligramů, 300 miligramů, 400 miligramů,
500'miligramů, 600 miligramů, 800 miligramů nebo
1000 miligramů.
Avšak je třeba považovat za samozřejmé, že konkrétní výše dávky pro daného pacienta je závislá na mnoha různých faktorech, jako je věk, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav pacienta, pohlaví, dieta, doba trvání podávání, způsob podávání, rychlost vylučování aktivní složky, kombinace dalších léčiv a závažnost konkrétního stavu, který má být léčen.
• · » · ·· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 · «, » 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « 9 9 999 ·· ····
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou způsoby výroby sloučenin obecného vzorce (I). Uvedené sloučeniny je možné připravit posloupnostmi jednotlivých reakčních stupňů znázorněných na schématech 1 až 3.
4 4 4
4
Ic
4··
4 4 4 4 4*44 «4 4 44444 ·4 ·
444 4 4 · 4444 · k · 4 44 4444
4 44 ··· 4· 444«
Při postupu podle schématu 1 mohou jako výchozí sloučeniny sloužit amidové deriváty vzorce (1), které je možné připravit z odpovídajících karboxylových kyselin, a to způsoby popsanými v odborné literatuře (viz. například Org. Synth. Col I, 153). Kondenzací těchto amidů s dimethylacetaly N,N-dimethylamidu, za podmínek popsaných v publikaci Synthesis, 1980, 119, vznikají N2-acyl-N1, N1-dimethylamidiny obecného vzorce (5). Kondenzací derivátů obecného vzorce (5) s hydraziny v polárním rozpouštědle (např. v methanolu, ethanolu apod.) vznikají 1H-1,2,4-triazoly obecného vzorce (9). Pokud se používá při této reakci hydrochlorid hydrazinu, přidává se do reakční směsi jeden ekvivalent organické báze. Uvedené hydraziny jsou většinou komerčně dostupné nebo je možné je připravit z odpovídajících aminů způsoby, které jsou odborníkovi z oblasti organické chemie známé (viz. publikace Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985). Konečným stupněm při tomto postupu je oxidace sloučeniny obecného vzorce (9) dvěma ekvivalenty MCPBA v inertním rozpouštědle (např.
v chloroformu) za vzniku 1H-1,2,4-triazolů obecného vzorce (Ia) .
Při postupu podle schématu 2 mohou jako výchozí sloučeniny sloužit alkylimidáty obecného vzorce (2) nebo jejich soli. Reakce uvedeného alkylimidátu s benzoylchlorídem obecného vzorce (4) v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin, vede ke vzniku N-acylimidátu obecného vzorce (6). Tento postup byl popsán v publikaci Synthesis, 1983, 483. Tato reakce probíhá při teplotě místnosti v nepolárním rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo toluen. Cyklizace N-acylimidátu obecného vzorce (6) s hydraziny za vzniku 1H-1,2,4-triazolových sloučenin obecného vzorce (9) probíhá i :
· 9
9 9 99
při teplotě místnosti bez použití katalyzátoru a v nepolárním rozpouštědle, jako je dichlormethan. Pokud se při této reakci používá hydrochlorid hydrazinu, přidává se do reakční směsi jeden ekvivalent organické báze (jako je například triethylamin). Stejně jako v postupu podle schématu 1 vede oxidace získaného produktu ke vzniku 1H-1,2,4-triazolových sloučenin obecného vzorce (Ia).
Při postupu podle schématu 3 mohou jako výchozí sloučeniny sloužit amidinové deriváty obecného vzorce (3) nebo jejich soli. Tyto sloučeniny jsou buďto komerčně dostupné nebo je možné je připravit způsoby popsanými v odborné literatuře (viz. publikace Boyd, G. V., The Chemistry of Amidines and Imidates, 1991, Wiley, vol. 2, kapitola 7, 339). Reakcí hydrazinu s amidinovými deriváty obecného vzorce (3) při teplotě místnosti a v polárním rozpouštědle (jako je např. methanol nebo ethanol) vznikají amidrazony obecného vzorce (7), jejichž kondenzací s benzoylchloridem obecného vzorce (4) v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, vede ke vzniku 1H-1,2,4-triazolových sloučenin obecného vzorce (9). Tato reakce probíhá výhodně při teplotě varu v nepolárním rozpouštědle, jako je dioxan. Stejně jako v postupu podle schématu 1 vede oxidace získaného produktu ke vzniku 1H-1,2,4triazolových sloučenin obecného vzorce (Ia).
Reakcí arylmethylsulfonů obecného vzorce (Ia) s bází a triethylboranem vznikají odpovídající přesmyknuté sulfonové kyseliny, které se během zpracování převádějí oxidativní aminací na arylsulfonamidy obecného vzorce (Ib). Tento postup byl popsán v publikaci Chuang, H., Reinhard, E. J. a Reitz, D. B., Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7201.
• 4 4 444 * 444 « 44444 44 9
444 44 4 444
4 44 *44 44 4444
Arylmethylsulfony obecného vzorce (Ia) se deprotonují malým přebytkem báze, jako je ethylmagnesiumchlorid, a to reakcí při nízké teplotě (např. při teplotě 0 °C) v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), a následně reagují s triethylaminem, přičemž tato reakce probíhá po dobu několika hodin při teplotě varu. Reakcí vzniklého produktu s hydroxyamin-O-sulfonovou kyselinou při teplotě místnosti vznikají arylsulfonamidy obecného vzorce (Ib).
Vzniklé arylsulfonamidy obecného vzorce (Ib) reagují s acetylchloridem v kyselině octové za vzniku acylsulfonamidů obecného vzorce (Ic).
Příklady provedení vynálezu
Podstata vynálezu bude nyní dále popsána pomocí níže uvedených příkladů a testů aktivit jednotlivých sloučenin, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
1-((3-Chlor-4-methyl)fenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4-triazol
a) ethyl-N-(4-methylthiobenzoyl)acetamidát
K míchané suspenzi 80 gramů (0,65 molu) hydrochloridu ethylacetamidátu a 175 mililitrů (1,24 molu) triethylaminu v 1000 mililitrech dichlormethanu, která byla chlazena ledem, byl přikapán roztok 110 gramů (0,591 molu) 4-methylthiobenzoylchloridu (který byl připraven in sítu z kyseliny • · 9 9 9 · 9 · 9 9 · 9 9··· • 9 φ · 9 9 9 9 99 9 · 9 9 · · · 9 9 9 9
999 ·9 9 999
9 99 999 ······ •· ····
4-methylthiobenzoové) v dichlormethanu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí heptan/ethylacetát (8:2) a bylo získáno 92 gramů (65 procent) amorfní pevné látky, která byla použita bez přečištění v dalším reakčním stupni.
XH-NMR (DMSO d6) : 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 1,98 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H), 4,25 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J=8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J=8,2 Hz, 2H) .
b) 1-((3-chlor-4-methyl)fenyl)-3-methyl-5(4-methylthiofenyl)1H-1,2,4-triazol
Roztok 5 gramů (21,09 milimolu) ethyl-N-(4-methylthiobenzoyl)acetamidátu, 4,5 gramu (23,20 milimolu) hydrochloridu (3-chlor-4-methyl)fenylhydrazinu a 3,5 mililitru (25,31 milimolu) triethylaminu ve 25 mililitrech dichlormethanu byl
1,5 hodiny míchán při teplotě místnosti. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí toluen/ethylacetát (8:2) a bylo získáno
6,4 gramu hnědého oleje, který byl krystalizován z diisopropyletheru za vzniku 3,6 gramu (52 procent) požadovaného produktu ve formě oranžového prášku.
teplota tání 100 °C.
1H-NMR (CDC13) : 2,4 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) ,
7,0-7,5 (m, 7H).
9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Í4 · · 9 9 · 4 44 9
9 '·' 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
4 · * 4 · 9 9 9 99 9 9
c) 1-((3-chlor-4-methyl)fenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4-triazol
K roztoku 3,6 gramu (10,9 milimolu) l-((3-chlor-4methyl)fenyl)-3-methyl-5-(4-methylthiofenyl)-1H-1,2,4-triazolu ve 40 mililitrech chloroformu bylo přidáno 6,3 gramu (21,85 milimolu, 2 ekvivalenty) MCPBA. Reakční směs byla 0,5 hodiny míchána při teplotě místnosti. Poté byl do směsi nejprve přidán hydrogensiřičitan sodný a výsledná směs byla zneutralizována hydroxidem sodným. Organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením při sníženém tlaku bylo získáno 3,5 gramu světle žlutého oleje, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 2,2 gramu (56 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 156 °C.
1H-NMR (CDC13) : 2,45 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) ,
7,0 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 a 7,9 (AB, 4H).
Stejným postupem jako v příkladu 1 byly získány i další sloučeniny, při jejichž syntéze byly místo hydrochloridu (3-chlor-4-methyl)fenylhydrazinu použity následující sloučeniny:
4-fluorfenylhydrazin
4-chlorfenylhydrazin
4-methylfenylhydrazin fenylhydrazin
2- chlorfenylhydrazin
3- chlorfenylhydrazin
4- terc. butylfenylhydrazin
4-bromfenylhydrazin
9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 * • · · 9 · * 9 * · » ·
4« 44 4 9 9 9
9 9 999 99 9999
4-methoxyfenylhydrazin
2.4- difluorfenylhydrazin
4-nitrofenylhydrazin
3.4- difluorfenylhydrazin
3.4- dimethoxyfenylhydrazin a
4-dimethylaminofenylhydrazin.
Příklad 2
1-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 180 °C XH-NMR (CDCls) : 2,50 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,05-7,4 (m, 4H) ,
7,7 a 7,95 (AB, 4H)
MH+ = 332.
Příklad 3
1-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 186 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,50 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,30 a 7,45 (AB, 4H), 7,7 a 7,95 (AB, 4H)
MH+ = 348.
• 9 9 99 9 •9 ··*« • 9 • 9 9 9 ·· 9«
9 9 9 · ·
9 9 9
9999
9· 99
9 · 9 9
Příklad 4
3-Methyl-l-(4-methylfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 176 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,4 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) ,
7,2 (m, 4H), 7,7 a 7,9 (AB, 4H) .
Příklad 5
3-Methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1-fenyl-lH-l,2,4-triazol teplota tání 146 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 7,25-7,5 (m, 5H) ,
7,7 a 7,9 (AB, 4H) .
Příklad 6
1-(2-Chlorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triázol teplota tání 170 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 7,4-7,6 (m, 4H) ,
7,7 a 7,9 (AB, 4H) .
Příklad 7
1-(3-Chlorfeny1)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 130 °C
4 4
4 4
4·
4
4 ··*·
4
4 4 4
44
4 4 4
4 4
4 4
4« • 4 4444 ^-NMR (CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 7,15 (d, 1H) , 7,25-7,50 (m, 2H), 7,7 a 7,95 (AB, 2H).
Příklad 8
1-(4-Terc. butylfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol teplota tání 142 °C 1H-NMR (CDCI3) : 1,35 (s, 9H) , 2,55 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,25 a 7,45 (AB, 4H), 7,75 a 7,95 (AB, 4H) .
Příklad 9
1-(4-Bromfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 188 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 7,20 a 7,60 (AB, 4H), 7,70 a 7,95 (AB, 4H).
Příklad 10
1-(4-Methoxyfenyl)-3-methyl-5-(4-methvlsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol teplota tání 128 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H)-, 3,85 (s, 3H) , 6,95 a
7,25 (AB, 4H), 7,7 a 7,9 (AB, 4H).
444 • 4
4 4
4 44 « 4 4 4
4 ♦
4 4 •4 4444
Příklad 11
1-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol teplota tání 160 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 6,9-7,15 (m, 2H) , 7,45-7,60 (m, 1H), 7,7 a 7,9 (AB, 4H).
Příklad 12
3-Methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4-nitrofenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 180 °C 1H-NMR(CDC13) : 2,55 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,55 (d, 2H) ,
7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,30 (d, 2H) .
Příklad 13
1-(3,4-Difluorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4 triazol teplota tání 194 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,0-7,35 (m, 3H) ,
7,7 a 7,95 (AB, 4H).
« · · 9 » 9 9· 99
9 999 9 *99
9 99999 99 9
999 99 9 999
9 9 9 999 999999
Příklad 14
1-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol teplota tání 186 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 2,40 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) ,
3,8 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H), 7,7 a 7,95 (AB, 4H).
Příklad 15
1-(4-Dimethylaminofenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)1H-1,2,4-triazol teplota tání 200 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,45 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 3,0 (s, 6H) , 6,65 (d, 2H), 7,15 (2d, 4H) , 7,45 (d, 2H).
Příklad 16
1-(4-Chlorfeny1)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenyl-lH-1,2,4triazol
a) methyl-N-(4-methylthiobenzoyl)benzamidát
K míchané suspenzi 5,8 gramu (33,8 milimolu) hydrochloridu methylbenzamidátu a 9 mililitrů (62,4 milimolu) triethylaminu v 60 mililitrech dichlormethanu, která byla chlazena ledem, byl přikapán roztok 5,8 gramu (30,7 milimolu) 4-methylthiobenzoylchloridu (který byl připraven in šitu z kyseliny
4-methylthiobenzoové) v 5,8 mililitru dichlormethanu. Reakční
9* ·♦»· φ· ··»* 99 9*
9 9 999 9*99 * 99999 9* »
999 99 9 999
9 99 999 99 9999 směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí toluenem a bylo získáno 500 miligramů (5 procent) amorfní pevné látky, která byla použita bez přečištění v dalším reakčním stupni.
Y-NMR (DMSO d6) : 2,5 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 7,3-7,6 (m, 7H) ,
7,9 (d, 2H) .
b) 1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylthiofenyl)-3-fenyl-lH-1,2,4triazol
Roztok 500 miligramů (1,75 milimolu) methyl-N-(4-methylthiobenzoyl)benzamidátu, 345 miligramů (1,92 milimolu) hydrochloridu 4-chlorfenylhydrazinu a 0,3 mililitru (2,1 milimolu) triethylaminu ve 2,5 mililitrech dichlormethanu byl 1,5 hodiny míchán při teplotě místnosti. Organická vrstva byla zředěna dichlormethanem, promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaná pevná žlutá látka byla triturována toluenem, čímž bylo získáno 130 miligramů (20' procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 7,15-7,65 (m, 11H), 8,25 (dd, 2H) .
c) 1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenyl-lH1,2,4-triazol
K roztoku 130 miligramů (0,34 milimolu) 1-(4-chlorfenyl)5-(4-methylthiofenyl)-3-fenyl-lH-l,2,4-triazolu v 5 mililitrech chloroformu bylo přidáno 200 miligramů (6,88 milimolu, 2 ekvivalenty) MCPBA. Reakční směs byla 2 dny míchána při teplotě místnosti. Poté byl do směsi nejprve přidán hydrogensiřičitan sodný a výsledná směs byla zneutralizována koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Po ··♦ · ·* ·«·« • 9 » «·· ·· ·♦
9 9 * • · · • 99 · · 9 9 9 9
9 99 999 99 9999 extrakci chloroformem byla organická fáze oddělena, promyta vodou a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením při sníženém tlaku a krystalizací zbytku z ethanolu bylo získáno 50 miligramů (36 procent) produktu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 170 °C.
1H-NMR (CDC13) : 3,1 (s, 3H) , 7,3-7,55 (m, 7H) , 7,8 a 8,0 (AB,
4H) , 8,15-8,30 (m, 2H) .
Příklad 17
1-(4-Methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
a) N-(4-methoxyfenyl)trifluoracetamidrazon
Směs 27,84 gramu (159,4 milimolu) hydrochloridu 4-methoxyfenylhydrazinu, 25 gramů (223,2 milimolu) trifluoracetamidinu, 22,12 mililitru (159,4 milimolu) triethylaminu a 100 mililitrů methanolu byla 6 hodin míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna
100'mililitry vody, extrahována 3 x 100 mililitry ethylacetátu a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny nad bezvodým síranem sodným. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí dichlormethanem) bylo získáno 35 gramů (94 procent) produktu ve formě hnědého oleje, který byl bez přečištění použit v dalším reakčním stupni.
1H-NMR (CDCI3) : 3,75 (s, 3H) , 4,35 (bs, 2H) , 6,1 (bs, 1H) , 6,7 a 7,0 (AB, 4H) .
*«·· 99 99*9 99 99 « 999 9999
9 99999 99 9
999 99 9 999
9 99 999 99 9999
b) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylthiofenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
K roztoku 35 gramů (0,15 molu) N-(4-methoxyfenyl)trifluoracetamidrazonu a 11,6 mililitru pyridinu v 360 mililitrech dioxanu byl přidán roztok 26,6 gramu (0,142 molu) 4-methylsulfonylbenzoylchloridu (který byl přípraven in sítu z kyseliny 4-methylthiobenzoové) ve 120 mililitrech dioxanu. Reakční směs přes noc zahřívána na teplotu varu. Po odpaření dioxanu byl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu a organická vrstva byla promyta vodou, 0,lmolární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí dichlormethanem, čímž bylo získáno 30,9 gramu (65 procent) produktu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (DMSO de): 2,5 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 7,1 a 7,5 (AB,
4H) , 7,3 a 7,4 (AB, 4H) .
c) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-1,2,4-triazol
K roztoku 30 gramů (0,08 molu) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4methylthiofenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu v 320 mililitrech dichlormethanu bylo po částech přidáno 47,2 gramu (0,16 molu) MCPBA. Reakční směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě místnosti, ochlazena na teplotu 0 až 5 °C a bylo do ní opatrně přidáno 500 mililitrů roztoku hydrogensiřičitanu sodného tak, aby teplota směsi nepřekročila 18 až 20 °C. Poté bylo pH směsi upravenopřidáním 30procentního roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 8 a směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým ···· ·· ···· ·· 44
4 4 4 ♦ 4 4 4 4 · • · · 4 4 444 4 4 4
4 4 4 4 4 · 4 4 4 ·
444 44 4 444 • 4 4 44 444 «4 4444 síranem sodným a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí toluen/ethylacetát (8:2)) a následnou rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 29,42 gramu (90 procent) produktu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 156 °C.
Y-NMR (DMSO d6) : 3,29 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 7,1 a 7,5 (AB,
4H),'7,75 a 8,0 (AB, 4H).
MH+ = 398.
Příklad 18
1-(4-Bromfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H1,2,4-triazol
a) N-(4-bromfenyl)trifluoracetamidrazon
Směs 7,1 gramu (31,8 milimolu) hydrochloridu 4-bromfenylhydrazinu, 5 gramů (44,6 milimolu) trifluoracetamidinu,
4,5 mililitru (31,8 milimolu) triethylaminu a 20 mililitrů methanolu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna vodou, extrahována ethylacetátemu a organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí dichlormethanem) bylo získáno 6,7 gramu (53 procent) produktu ve formě oranžového oleje, který byl bez přečištění použit v dalším reakčním stupni.
XH-NMR (CDC13) : 4,45 (bs, 2H) , 6,25 (bs, 1H) , 6,9 a
7,35-7,55 (AB, 4H).
···· ·« 000« 00 00 • 0 0 00« 0«00 « 0 0 00 000 00 0 • 00 00 0 000 • 0 0 00 000 00 0000
b) 1-(4-bromfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl) -3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
K roztoku 6,7 gramu (23,7 milimolu) N-(4-bromfenyl)trifluoracetamidrazonu a 2,1 mililitru (26,1 milimolu) pyridinu ve 40 mililitrech dioxanu byl přidán roztok 5,96 gramu (27,3 milimolu) 4-methylsulfonylbenzoylchloridu (který byl připraven in šitu z kyseliny 4-methylthiobenzoové) ve 40 mililitrech dioxanu. Reakční směs přes 5 hodin zahřívána na teplotu varu. Po odpaření dioxanu byl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu a organická vrstva byla promyta vodou, 0,lmolární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí toluen/dioxan (95:5) a následně rekrystalován z ethanolu, čímž bylo získáno 2,8 gramu (26 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
teplota tání 198 °°C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,29 (s, 3H) , 7,55 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) ,
7,8 (dd, 2H), 8,02 (dd, 2H)
MH+-= 446.
Stejným postupem jako v příkladu 18 byly získány i další sloučeniny, při jejichž syntéze byly místo 4-bromfenylhydrazinu použity následující sloučeniny:
4-nitrofenylhydrazin
4-fluorfenylhydrazin
4-chlorfenylhydrazin cyklohexylfenylhydrazin (připravený postupem popsaným v publikaci Ghali, N. I., J. Org. Chem., 1981, 46, 5413) a
3,4-dimethoxyfenylmethylhydrazin.
• · ··· · • · ··»· 99
9 9 9 9 9 9
999 99 999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 999 99 9999
Příklad 19
1-(4-Nitrofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol 1H-NMR (DMSO d6) : 3,30 (s, 3H) , 7,85 (t, 4H) , 8,05 (d, 2H) , 8,45'(d, 2H) .
Příklad 20
1-(4-Fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol teplota tání 230 - 232 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,27 (s, 3H) , 7,4 (t, 2H) , 7,6-7,8 (m, 2H) ,
7,8 a 8,0 (AB, 4H).
Příklad 21
1-(4-Chlorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol teplota tání 190 - 192 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,3 (s, 3H) , 7,2 (m, 4H) , 7,8 a 8,05 (AB, ·*·· 4» 4444 ·· ·· • · · 4 4 4 4444
4 44444 44 4
444 44 4 444
4 44 *44 44 4444
Příklad 22
1-(Cyklohexyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H1,2,4-triazol teplota tání 136 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 1,15-2,5 (m, 10H), 3,3 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 1H), 8,0 a 8,15 (AB, 4H).
Přiklad 23
1-(3,4-Dimethoxyfenylmethyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol teplota táni 142 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,3 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 5,5 (s, 2H) , 6,9 a 7,1 (AB, 4H), 8,0 a 8,1 (AB, 4H).
Stejným postupem jako v přikladu 18 byla získána i následující sloučenina, při jejíž syntéze byl místo 4-methylsulfonylbenzoylchloridu použit 2-chlor-4-methylsulfonylbenzoylchlorid a místo 4-bromfenylhydrazinu byl použit
4- methoxyfenylhydrazin.
Příklad 24
5- (2-Chlor-4-methylsulfonylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol teplota tání 148 °C ·» ·*·· • ·♦· ·· ·· • · · · • · ·
9 9 9 9 9
9· 999 99 9999 ^-NMR (DMSO d6) : 3,35 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 7,0 a 7,4 (AB, 4H) , 8,0-8,2 (m, 3H) .
Příklad 25
1-(4-Methylsulfonylaminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifÍuormethyl-1H-1,2,4-triazol
a) 1-(4-aminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol
Směs 1,2 gramu (2,91 milimolu) 1-(4-nitrofenyl)-5-(4methylsulfony1fenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu,
0,8 gramu (14,27 milimolu) železného prášku, 0,80 gramu (1,45 milimolu) chloridu amonného, 25 mililitrů ethanolu a 13 mililitrů vody byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, ochlazena a přefiltrována. Filtrát byl nalit do vody, extrahován ethylacetátem a směsí dichlormethan/methanol. Organické extrakty byly spojeny a promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a odpařeny, čímž byl získán 1 gram (91 procent) produktu ve formě žlutého prášku, který byl bez přečištění použít v dalším reakčním stupni.
1H-NMR (DMSO dg): 3,30 (s, 3H) , 5,7 (bs, 2H) , 6,65 a 7,18 (AB, 4H), 7,75 a 8,0 (AB, 4H).
b) 1-(4-methylsulfonylaminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol
K míchané suspenzi 1 gramu (2,61 milimolu) 1-(4-aminofenyl) -5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4triazolu a 0,4 mililitru (2,87 milimolu) tríethylaminu ve 20 mililitrech dichlormethanu, která byla chlazena ledem, bylo *·*· 9« · + ·· ·«> «· >· · · · * 9 9 9 9 • · 9 9 9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 999 99 9999 přikapáno 0,2 mililitru (2,87 milimolu) methansulfonylchloridu. Poté byla reakční směs 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a chromatografií na tenké vrstvě (TLC) bylo zjištěno, že stále obsahuje výchozí sloučeninu. Ke směsi bylo přidáno 0,4 mililitru methansulfonylchloridu a 10 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a tato směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu. Poté byly do směsi přidány další 0,4 mililitru methansulfonylchloridu a 10 miligramů
4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Poté byla směs zředěna vodou, extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 1,1 gramu světle žlutého prášku. Surový produkt byl triturován směsí dichlormethan/ isopropylether, čímž bylo získáno 0,65 gramu světle hnědé pevné látky. Roztok této pevné látky v 60 mililitrech směsi methanol/tetrahydrofuran (THF) (2:1) byl spolu s 3,6 mililitru Imolárního roztoku hydroxidu sodného míchán 15 minut při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědel byl ke zbytku přidán ethylacetát, vzniklý roztok byl neutralizován lmolární kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva byla promyta vodou, vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Krystalizací z pentanu a rekrystalizací ze směsi isopropylether/ethanol bylo získáno 0,3 gramu (25 procent) požadovaného produktu ve formě světle růžové pevné látky, teplota tání 188 °C ^-NMR (DMSO d6) : 3,15 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 7,35 a 7,55 (AB, 4H), 7,75 a 8,05 (AB, 4H).
··«· *· ··«· *9 ··
9 9 ··· · · · 9
9« * · ··♦ 9 · · • 99 9 9 9 «··· 9 · · · · ···· • 9 · ·· ··· ·· ····
Příklad 26
1,5-Di-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1, 2,4triazol
a) N-(4-methylsulfonylfenyl)trifluoracetamidrazon
Směs 10,1 gramu (44,6 milimolu) hydrochloridu 4-(methylsulfonyl)fenylhydrazinu, 6,2 mililitru (44,6 milimolu) triethylaminu, 2,5 gramu (22,3 milimolu) trifluoracetamidinu, mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 40 mililitrů methanolu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna vodou, extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí cyklohexan/ethylacetát (8:2)) a následnou triturací isopropyletherem bylo získáno
2,9 gramu (46 procent) pevného produktu.
teplota tání 164 °C ^-NMR (CDC13) : 3,1 (s, 3H) , 6,7 (bs, 2H) , 7,05 a 7,7 (AB, 4H) , 9,25 (s, 1H).
b) 1,5-di-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4triazol
K roztoku 4,3 gramu (15,28 milimolu) N-(4-methylsulfonylfenyl)trifluoracetamidrazonu a 1,4 mililitru (16,8 milimolu) pyridinu ve 30 mililitrech dioxanu byl přidán roztok 4,3 gramu (19,5 milimolu) 4-methylsulfonylbenzoylchloridu (který byl připraven in šitu z kyseliny 4-methylsulfonylbenzoové) v 10 mililitrech dioxanu. Reakční směs byla 6 hodin zahřívána na teplotu varu a následně míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla přefiltrována, odpařena do • 4
4 4 4 ·» 44
4 444 4444
4 4 44444 4· 4
444 44 · 444
6 44 444 44 4444 sucha a rozdělena mezi vodu a dichlormethan. Zbytek byl extrahován dichlormethanem a organická vrstva byla promyta 0,lmolární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí toluen/dioxan (8:2), čímž bylo získáno 1,1 gramu (26 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
teplota tání 214 °C XH-NMR (DMSO d6) : 3,29 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 7,8 (d, 2H) ,
7,9 (d, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,12 (dd, 2H)
MH+ = 446.
Stejným postupem jako v příkladu 26 byly získány i další sloučeniny, při jejichž syntéze byly místo 4-methylsulfonylfenylhydrazinu použity následující sloučeniny:
3.4- dimethoxyfenylhydrazin a
3.4- methylendioxyfenylhydrazin.
Příklad 27
1-(3,4-Dimethoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifluormethyl-1,2,4-triazol teplota tání 140 °C XH-NMR (DMSO d6) : 3,25 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 7,1 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,8 a 8,0 (AB, 4H).
4444 ·· 4··· 44 44 ·· · 4 4 4 4 4 4 4
4 4 · 4 · 4 4 · · ♦ • •4 44 · 444
4 44 444 44 4444
Příklad 28
1-(3,4-Methylendioxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol teplota tání 185 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,30 (s, 3H) , 6,2 (s, 2H) , 7,1 (s, 2H) , 7,28 (s, 1H), 7,8 a 8,05 (AB, 4H).
Příklad 29
1-(4-Hydroxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
Směs 10 gramů (25,2 milimolu) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu, mililitrů 48procentní kyseliny bromovodíkové a 70 mililitrů kyseliny octové byla zahřívána 5,5 hodiny na teplotu 120 °C. Poté bylo do směsi přidáno dalších 20 mililitrů 48procentní kyseliny bromovodíkové a 20 mililitrů kyseliny octové a směs byla další 2 hodiny zahřívána na teplotu 120 °C. Po ochlazení byl roztok vylit do 2 litrů vody a vzniklá sraženina byla odfiltrována, několikrát promyta vodou a vysušena, rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 7,5 gramu (78 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
teplota tání 246 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,25 (s, 3H) , 6,9 a 7,35 (AB, 4H) , 7,75 a
8,0 (AB, 4H), 10,2 (bs, 1H).
• « · · · · • · · ·
Příklad 30
1-(4-Ethoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4 triazol
Směs 4 gramů (10,4 milimolu) 1-(4-hydroxyfenyl)-5-(4methýlsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu,
1,5 gramu (26,8 milimolu) hydroxidu draselného a 40 mililitrů N,N-dimethylformamidu (DMF) byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. Poté bylo ke směsi přidáno 1,6 mililitru (12,2 milimolu) diethylsulfátu, reakční směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě místnosti, bylo k ní přidáno 20 mililitrů hydroxidu amonného a tato směs byla vylita do 1 litru vody. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, několikrát promyta vodou a vysušena. Rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 3,7 gramu (88 procent) produktu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 112 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 1,35 (t, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 4,10 (q, 2H) , 7,1 a 7,5 (AB, 4H), 7,75 a 8,0 (AB, 4H).
Příklad 31
Hydrochlorid 1-(2-pyridinyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu
a) N-(2-pyridinyl)-trifluoracetamidrazon
Směs 5 gramů (45,8 milimolu) 2-hydrazinopyridinu,
3,4 gramu (30,5 milimolu) trifluoracetamidinu a 50 mililitrů methanolu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla odpařena do sucha a mžikovou chromatografií získaného zbytku na silikagelu (s elucí směsí toluen/ethylacetát «4 4444 44 »··4 44 44
4 444 4 · 4 4
4« 4 4 444 4 4 4 »44 44 4 44»
4» 4 4··44 444444 (65:35)) bylo získáno 3,1 gramu (50 procent) produktu ve formě amorfní pevné oranžové látky, která byla bez dalšího čištění použita v následujícím reakčním stupni.
1H-NMR (DMSO d6) : 6, 65 (bs, 3H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (t, 1H) ,
8,05 (d, 1H), 9,2 (s, 1H).
b) Hydrochlorid 1-(2-pyridinyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu
K roztoku 3,1 gramu (15,1 milimolu) N-(2-pyridinyl)trifluoracetamidrazonu v 15 mililitrech dioxanu byl přidán roztok 3,6 gramu (16,7 milimolu) 4-methylsulfonylbenzoylchloridu (který byl připraven in sítu z kyseliny 4-methylsulfonylbenzoové) v 15 mililitrech dioxanu. Reakční směs byla 2 hodiny zahřívána k varu, přefiltrována a odpařena do sucha. Mžikovou chromatografií získaného zbytku na silikagelu (s elucí směsí toluen/dioxan (85:15)) a následnou rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 0,94 gramu (15 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
teplota tání 144 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,27 (s, 3H) , 7,6 (t, 1H) , 7,8 a 8,0 (AB,
4H), 7,9 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,46 (d, 1H).
Stejným postupem jako v příkladu 31 byly získány i další sloučeniny, při jejichž syntéze byly místo 2-hydrazinopyridinu použity následující sloučeniny:
3-hydrazinopyridin (připravený postupem popsaným ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/10243) a
3-fluor-4-methoxyfenylhydrazin.
•4 4444
4 4 4
4 444 4*44 ·· 4 44444 4« 4
444 44 4 444
4 44 444 44 4444
Příklad 32
Hydrochlorid 1-(3-pyridinyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifluormethyl-lH-1,2,4-triazolu teplota tání 180 °C XH~NMR (DMSO d5) : 3,27 (s, 3H) , 7,6 (m, 1H) , 7,77 (d, 2H) , 7,99-8,09 (m, 3H), 8,77 (s, 2H) .
Příklad 33
1-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol teplota tání 180 °C XH-NMR (DMSO dg): 3,30 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 7,35-7,5 (m, 2H) , 7,65 (dd, 1H), 7,8 a 8,05 (AB, 4H).
Příklad 34
1-(4-Methoxyfenyl)-5-(4-aminosulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
K roztoku 10 gramů (25,19 milimolu) 1-(4-methoxyfenyl)-5(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-l,2,4-triazolu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), který byl chlazen v ledové lázni, bylo přikapáno 21 mililitrů (42 milimolů) 2molárního roztoku n-butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti, ochlazena na teplotu 0 °C, bylo k ní přikapáno 70 mililitrů (70 milimolů) lmolárního roztoku triethylboranu
9 99·· • · ··· 9 ·· ··
9 9 9 9 9
9999 9 9 9 • · «> · 9 -9 · 9 9 9 ♦ * 999 99 9999 v tetrahydrofuranu (THF) a výsledná směs byla 18 hodin zahřívána k varu. Po ochlazení byl do směsi přikapán roztok 12 gramů (106 milimolů) hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny a 17,38 gramu (210 milimolů) octanu sodného ve 140 mililitrech vody, přičemž přikapávání probíhalo takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřekročila 15 °C. Poté byla reakční směs2 hodiny míchána při teplotě místnosti, zbytek byl extrahován 2 x 100 mililitry ethylacetátu a organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí dichlormethan/methanol (nejprve 99:1, potom 98:2) a po rekrystalizaci z ethanolu bylo získáno 2,5 gramu (25 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky.
teplota tání 228 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,9 (s, 3H) , 7,15 (d, 2H) , 7,5-7,6 (m, 4H) , 7,75 a 7,95 (AB, 4H).
Příklad 35
1-(4-Methoxyfenyl)-5-[(4-(acetylamino)sulfonyl)fenyl]-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol
K suspenzi 2 gramů (5 milimolů) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4(aminosulfonyl)fenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu v 10 mililitrech kyseliny octové bylo přikapáno 10 mililitrů acetylchloridu. Směs byla 5 hodin zahřívána na teplotu 80 °C, odpařena do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí dichlormethan/methanol (98:2). Po rekrystalizaci ze směsi pentan/methanol bylo získáno 1,6 gramu (72 procent produktu ve formě pevné bílé látky.
• · · ··· » · · · 9 9 9 9 9 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 999 99 9999 teplota tání 85 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,05 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 7,0 a 7,3 (AB, 4H) , 7,75 a 8,05 (AB, 4H) .
Příklad 36
1-(4-Methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonyifenyl)-1H-1,2,4-triazol
a) N-(dimethylaminomethylen)-4-(methylsulfonyl)benzamid
Suspenze 8 gramů (40,2 milimolu) 4-methylsulfonylbenzamidu v 16 mililitrech (120 milimolů) dimethylacetalu dimethylformamidu bylo 1,75 hodiny mícháno při teplotě 120 °C, přičemž methanol vznikající během této doby byl ze směsi odstraňován pomocí refluxního nástavce. Po ochlazení byla vzniklá pevná oranžová látka odfiltrována a její množství po vysušení činilo 8,92 gramu (87 procent), teplota tání 130 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,16 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 8,0 a 8,35 (AB, 4H) , 8,67 (s, 1H) .
b) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol
Směs 4 gramů (15,7 milimolu) N-(dimethylaminomethylen)-4(methylsulfonyl)benzamidu, 2,75 gramu (15,7 milimolu) hydrochloridu 4-methoxyfenylhydrazinu, 2,2 mililitru (15,7 milimolu) triethylaminu ve 20 mililitrech ethanolu byla
2,5 hodiny zahřívána na teplotu varu. Po ochlazení byla směs odpařena do sucha a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a následně vysušena bezvodým síranem sodným. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí toluen/dioxan
9« 9999 99 9999 99 ··
9 9 9 9 9 99·
I ϊ ·* . ! * ···. * · * •99 99 9 999 •9 9 99 999 99 ···· (70:30). Rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 0,4 gramu (15 procent) produktu ve formě pevné oranžové látky, teplota tání 182 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,26 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 7,05 a 7,35 (AB, 4H), 7,7 a 8,0 (AB, 4H), 8,3 (s, 1H).
Výsledky biologických testů
Vybrané sloučeniny podle předmětného vynálezu byly testovány na schopnost inhibovat aktivitu COX-1 a/nebo COX-2 in vitro. Přečištěná COX-1 z beraní chámové žlázky a přečištěná COX-2 z ovčí placenty (oba produkty byly získány od společnosti Cayman Chemicals) byly inkubovány 10 minut při teplotě 25 °C v přítomnosti substrátu, kterým byla kyselina arachidonová (5 μΜ), a v přítomnosti nebo v nepřítomnosti testovaných sloučenin nebo standardních inhibitorů. Množství prostaglandinu E2, který je reakčním produktem, bylo měřeno enzymoimunotestem od společnosti R&D Systems. Jednotlivé hodnoty jsou výsledkem zdvojeného stanovení. Konečné údaje udávající stupeň inhibice jsou uvedeny ve tvaru průměrná hodnota ± standardní odchylka, přičemž tyto hodnoty byly získány z údajů zjištěných při alespoň třech měřeních, z nichž každé bylo prováděno jiný den.
Při testech podle tohoto vynálezu vykazoval diklofenak, který je standardním neselektivním inhibitorem jak COX-1, tak COX-2, opakovaně očekávaný inhibiční účinek jak vůči COX-1, tak vůči COX-2, jehož velikost záležela na dávce, přičemž hodnota IC50 byla 0,54 ± 0,13 μΜ (17), respektive
0,97 ± 0,14 μΜ (18). Nimesulid, který je standardním selektivním inhibitorem COX-2, byl testován jakožto srovnávací
4444 44 4444 44 44 ·· 4 4 4 4 ««44
Q 444 44444 4· · • 44 4 4 4 444 * 44044 444444 sloučenina v koncentraci od 0,1 μΜ do 10 μΜ. Při střední koncentraci 1 μΜ, která byla použita pro porovnání účinků jednotlivých sloučenin, nevykazovaly sloučeniny z příkladů 3, 10, 15, 17, 18, 25 a 34 výrazné inhibiční účinky vůči COX-1, avšak tyto sloučeniny byly při uvedené koncentraci schopné selektivně inhibovat COX-2 (viz. tabulka 1).
Tabulka 1 Inhibice aktivity COX-1 a COX-2
Sloučenina | Koncentrace | % inhibice | COX-1 | % inhibice | COX-2 |
Nimesulid | (0,1 μΜ) | + 7 ± 6, 6 | (9) | -23 ± 5,4 | (9) |
(1 μΜ) | +16 ± 12,2 | (26) | -30 ± 3,2 | (23) | |
(10 μΜ) | +13 ±8,3 | (9) | -50 ± 5,4 | (12) | |
Příklad 3 | (1 μΜ) | -2 ± 5,7 | (6) | -19 ±2,6 | (3) |
Příklad 10 | (1 μΜ) | -4 ± 14,6 | (4) | -32 ± 4,5 | (3) |
Příklad 15 | (1 μΜ) | +2 ± 7,0 | (3) | -18 ± 7 | (3) |
Příklad 17 | (1 μΜ) | +8 ± 2,7 | (6) | -44 ± 6,8 | (6) |
Příklad 18 | (1 μΜ) | -5 + 12 | (3) | -53 ± 11 | (3) |
Příklad 25 | (1 μΜ) | -5 ± 9 ( | 3) | -31 ± 10 | (3) |
Příklad 34 | (1 μΜ) | -16 ± 10 | (3) | -78 ± 2 | (3) |
Čísla v závorkách udávají počet provedených experimentů
Sloučeniny podle příkladů 10 a 25 vykazovaly podobný účinek jako nimesulid při stejné koncentraci a účinek sloučenin podle příkladů 17, 18 a 34 byl při stejné koncentraci dokonce ještě silnější. Sloučenina podle příkladu 18, která vykazovala z uvedené skupiny sloučenin jedny z nejsilnějšleh inhibičních účinků, byla téměř desetkrát účinnější než nimesulid, protože vyvolávala stejnou inhibici (-53 procent) jako nimesulid (-50 procent), avšak při desetkrát nižší koncentraci (1 μΜ oproti 10 μΜ) .
Claims (15)
- PATENTOVÉNÁROKY kdeR1 představuje atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do ·· ···· »· ·*«· ·« ·· • · ··» ·«·» • · ···♦· * * *4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu;R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do6 atomů uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující od3 do 8 atomů uhlíku; fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu; nebo heteroaromatický zbytek;R3 představuje atom vodíku; atom halogenu; hydroxylovou skupinu; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; aminoskupinu; mono- nebo dialkyl52 • 4 4444 44 4444 «4 44 • * 4 444 4444 • 4 4 44444 44 44 · 4 444 4444 4 *44 44 4 444 *· ♦ 44 444 44 4444 aminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; karbonylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; nitroskupinu; nebo kyanoskupinu;R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; aminoskupinu; mono- nebo díalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující alkoxylové časti od 1 do 6 atomů uhlíku; alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kdeR1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu;R2 představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku; fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku,· hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu; fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, ve které je fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; nebo pěti nebo šestičlenný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, síry a/nebo kyslíku;R3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu;R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo aminoskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R1 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 představuje trifluormethylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R2 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a methylendioxyskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R3 představuje atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do6 atomů uhlíku nebo aminoskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze skupiny zahrnující1-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H 1,2,4-triazol;44 · • ·4 444 * · · 4 4 4 • · · · · 4 4 444 41-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifluormethyl-lH-1,2,4-triazol;1-(4-bromfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifluormethyl-lH-1,2,4-triazol;1-(4-methylsulfonylaminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol; a 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-aminosulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol.
- 9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 pro léčení zánětlivého onemocnění, které je léčitelné nesteroidním protizánětlivým léčivem.
- 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 pro léčení onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou, které je možné s výhodou léčit léčivem, jež selektivně přednostně inhibuje COX-2 před COX-1.
- 12. Farmaceutická kompozice pro inhibici cyklooxygenasy-2 vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 13.13.
- 14.14.
- 15.15.·· 99999 9 99 9 9999 999 9999 99 9999Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje od 1 miligramu do 1000 miligramů uvedené sloučeniny.Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivého onemocnění, které je léčitelné nesteroidním protizánětlivým léčivem.Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou.Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli jakožto protizánětlivého činidla.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99402784A EP1099695A1 (en) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021591A3 true CZ20021591A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=8242172
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021591A CZ20021591A3 (cs) | 1999-11-09 | 2000-11-06 | 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6803380B1 (cs) |
EP (2) | EP1099695A1 (cs) |
JP (1) | JP4786846B2 (cs) |
CN (1) | CN1198807C (cs) |
AT (1) | ATE245148T1 (cs) |
AU (1) | AU778819B2 (cs) |
BR (1) | BR0015440A (cs) |
CA (1) | CA2390649C (cs) |
CZ (1) | CZ20021591A3 (cs) |
DE (1) | DE60003949T2 (cs) |
DK (1) | DK1246809T3 (cs) |
ES (1) | ES2203538T3 (cs) |
HU (1) | HUP0203376A3 (cs) |
IL (2) | IL149370A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01012903A (cs) |
NO (1) | NO328008B1 (cs) |
NZ (1) | NZ518682A (cs) |
PL (1) | PL204230B1 (cs) |
PT (1) | PT1246809E (cs) |
RU (1) | RU2249588C2 (cs) |
SI (1) | SI1246809T1 (cs) |
TW (1) | TWI268925B (cs) |
WO (1) | WO2001034577A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200203165B (cs) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2240661T3 (es) | 2001-07-05 | 2005-10-16 | Pfizer Products Inc. | Sulfonil-heteroaril-triazoles como agentes antiinflamatorios y analgesicos. |
EP1273582B1 (en) | 2001-07-05 | 2005-06-29 | Pfizer Products Inc. | Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents |
CA2390181A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-05 | Andrei Shavnya | Sulfonyl aryl triazoles as anti-inflammatory/analgesic agents |
KR100824233B1 (ko) * | 2001-10-10 | 2008-04-24 | 씨제이제일제당 (주) | 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1h-나프탈렌 유도체 |
WO2003037336A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Pfizer Products Inc. | 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer |
AUPR878201A0 (en) | 2001-11-09 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compounds |
KR100686537B1 (ko) | 2001-12-28 | 2007-02-27 | 씨제이 주식회사 | 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체 |
US6797722B2 (en) * | 2002-05-03 | 2004-09-28 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Use of 3-(2-ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole for the treatment of autoimmune diseases |
KR100467668B1 (ko) * | 2002-08-07 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
KR100470075B1 (ko) * | 2002-11-21 | 2005-02-05 | 씨제이 주식회사 | 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
KR100491317B1 (ko) * | 2002-11-26 | 2005-05-24 | 씨제이 주식회사 | 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
KR100470076B1 (ko) * | 2002-11-27 | 2005-02-05 | 씨제이 주식회사 | 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
WO2004060367A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors |
WO2006114377A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Electroluminescent device |
EP2051966A2 (en) * | 2006-08-09 | 2009-04-29 | Pfizer Products Inc. | Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase |
KR101893624B1 (ko) * | 2010-11-26 | 2018-08-30 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 유기금속 착물, 발광 엘리먼트, 발광 디바이스, 전자 디바이스 및 조명 디바이스 |
WO2012170839A2 (en) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Cardeus Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of neuroinflammatory disease with selective cox1 inhibitors |
US8853248B2 (en) * | 2012-04-05 | 2014-10-07 | Hubert Maehr | (1,2,3-triazolyl)sulfonyl derivatives |
CN104693133A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-06-10 | 广州市盈宇医药科技有限公司 | 一种环氧化酶-2选择性抑制剂及其制备方法和应用 |
AU2019229521A1 (en) | 2018-03-08 | 2020-09-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides in plant protection |
SG11202008739TA (en) | 2018-04-12 | 2020-10-29 | Bayer Ag | N-(cyclopropylmethyl)-5-(methylsulfonyl)-n-{1-[1-(pyrimidin-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]ethyl}benzamide derivatives and the corresponding pyridine-carboxamide derivatives as pesticides |
IL310857A (en) | 2018-04-25 | 2024-04-01 | Bayer Ag | Heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides |
BR112022000915A2 (pt) | 2019-07-23 | 2022-05-17 | Bayer Ag | Compostos de heteroaril-triazol como pesticidas |
UY38796A (es) | 2019-07-23 | 2021-02-26 | Bayer Ag | Novedosos compuestos de heteroaril-triazol como plaguicidas |
UY38911A (es) | 2019-10-09 | 2021-05-31 | Bayer Ag | Compuestos de heteroarilo-triazol como pesticidas, formulaciones, usos y métodos de uso de los mismos |
TW202134226A (zh) | 2019-11-18 | 2021-09-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物 |
BR112022016400A2 (pt) | 2020-02-18 | 2022-10-25 | Bayer Ag | Compostos inovadores de heteroaril-triazol como pesticidas |
TWI754474B (zh) * | 2020-11-30 | 2022-02-01 | 翁豐富 | 具選擇性第二型環氧合酶抑制活性之1,2,4-三氮唑衍生物及其用途 |
CN112480073B (zh) * | 2020-12-02 | 2022-03-22 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的合成方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW226993B (cs) * | 1992-05-29 | 1994-07-21 | Kumiai Chemical Industry Co | |
JP3682075B2 (ja) * | 1993-04-16 | 2005-08-10 | クミアイ化学工業株式会社 | トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤 |
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
JPH0776577A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-03-20 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ジフェニルトリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤 |
US5434178A (en) * | 1993-11-30 | 1995-07-18 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
-
1999
- 1999-11-09 EP EP99402784A patent/EP1099695A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-26 TW TW089122507A patent/TWI268925B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-06 ES ES00983110T patent/ES2203538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-06 MX MXPA01012903A patent/MXPA01012903A/es active IP Right Grant
- 2000-11-06 DE DE60003949T patent/DE60003949T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-06 EP EP00983110A patent/EP1246809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-06 SI SI200030220T patent/SI1246809T1/xx unknown
- 2000-11-06 US US10/111,424 patent/US6803380B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-06 NZ NZ518682A patent/NZ518682A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-06 HU HU0203376A patent/HUP0203376A3/hu unknown
- 2000-11-06 WO PCT/EP2000/010956 patent/WO2001034577A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-06 RU RU2002115284/04A patent/RU2249588C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-06 CZ CZ20021591A patent/CZ20021591A3/cs unknown
- 2000-11-06 IL IL14937000A patent/IL149370A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-06 BR BR0015440-7A patent/BR0015440A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-06 CA CA002390649A patent/CA2390649C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-06 JP JP2001536525A patent/JP4786846B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-06 AT AT00983110T patent/ATE245148T1/de active
- 2000-11-06 CN CNB008154732A patent/CN1198807C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-06 PT PT00983110T patent/PT1246809E/pt unknown
- 2000-11-06 DK DK00983110T patent/DK1246809T3/da active
- 2000-11-06 PL PL356120A patent/PL204230B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-06 AU AU19985/01A patent/AU778819B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-04-22 ZA ZA200203165A patent/ZA200203165B/xx unknown
- 2002-04-25 IL IL149370A patent/IL149370A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 NO NO20022202A patent/NO328008B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20021591A3 (cs) | 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny | |
ES2242351T3 (es) | Derivados de imidazol sustituidos y su uso como inhibidores de citoquina. | |
KR100407903B1 (ko) | 허혈 치료용 n-[(치환된 5원 트리아자 이불포화고리)카르보닐] 구아니딘 유도체 | |
US5002961A (en) | Method for reducing injury with imidazol-2-thionecarboxamides | |
US6927230B2 (en) | Triazole derivatives | |
RU2288223C2 (ru) | 1, 2, 4-триазольное производное, способы его получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение и способ его получения | |
JP2001519343A (ja) | 新規な3,4−ジアリールチアゾリン−2−オン又は−2−チオン誘導体、その調製方法及び治療用途 | |
US20140045901A2 (en) | Imidazole derivatives and preparation method and use thereof | |
JP6069485B2 (ja) | (l、2、3−トリアゾリル)スルホニル誘導体 | |
US7230010B2 (en) | 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
US20010047023A1 (en) | New Heterocyclic compounds for therapeutic use | |
JP3046924B2 (ja) | イミダゾリン誘導体又はそれらの可能な互変異性体及びそれらの製造方法並びにそれらを有効成分とする創傷治療薬 | |
EP0312960A2 (en) | Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thione-carboxamides | |
WO2004000206A2 (en) | Pyrazole-3-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
MXPA00012066A (en) | Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |