CZ20021591A3 - 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20021591A3
CZ20021591A3 CZ20021591A CZ20021591A CZ20021591A3 CZ 20021591 A3 CZ20021591 A3 CZ 20021591A3 CZ 20021591 A CZ20021591 A CZ 20021591A CZ 20021591 A CZ20021591 A CZ 20021591A CZ 20021591 A3 CZ20021591 A3 CZ 20021591A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
group containing
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20021591A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Pascal
Denis Carniato
Original Assignee
Laboratoire Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Theramex filed Critical Laboratoire Theramex
Publication of CZ20021591A3 publication Critical patent/CZ20021591A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

5-Aryl-lH-l,2,4-triazoly jakožto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká 5-aryl-lH-l,2,4-triazolů, způsobu jejich výroby a farmaceutických kompozic, které jako účinnou složku obsahuji tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidni protizánětlivá léčiva (NSAID) využívají při většině svých účinků inhibice syntasy prostaglandinu H (PGHS), která zprostředkovává přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Prvním stupněm tohoto procesu je oxidativní cyklizace kyseliny arachidonové na PGE2, po které následuje redukce peroxidu za vzniku PGH2, přičemž k této redukci dochází na druhém, zcela odlišném vazném místě. PGHS, která je také známá jako cyklooxygenasa, neboli COX, existuje ve dvou izoformách, z nichž každá má svou nezaměnitelnou fyziologickou roli (viz. publikace Hla, T. a spolupracovníci, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 7384; Holtzman, H. J. a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1992, 26Ί, 21438 a Herschman, H. R., Cancer Metastasis Rev., 1994, 13, 241). Jedna z těchto izoforem, označovaná jako COX-1, je běžně produkována v různých tkáních a zdá se, že je důležitá pro udržování normálních fyziologických funkcí, včetně renálního krevního oběhu a gastrické cytoprotekce. Vznik dru-hé izoformy, označované jako COX-2, je vyvolán různými zánětlivými stimuly a zdá se, že tato izoforma je zodpovědná hlavně za zvýšenou produkci prostaglandinů, která je důsledkem zánětu (viz.
·· «*·« · 4 · · • · · · · · 4 • · · * · 4 · *
4 · · · · « • 4 4 « 4 4
444 4 · 4444 publikace Masferrer, J. L. a spolupracovníci, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3228 a Vane, J. a spolupracovníci, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046).
Ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 95/15318, WO 95/15316 a v patentech Spojených států amerických číslo US 5,434,178, US 5,466,823, US 5,504,215,
US 5,508,426 a US 5,510,496 byly popsány 1,5-diarylpyrazoly vykazující aktivitu in vitro i in vivo.
V publikaci Monatshefte fůr Chemie, 1998, 119, 349-353 byly popsány některé 1,5-difenyl-lH-1,2,4-triazoly, jako je sloučenina (a), které mají mírné inhibiční účinky vůči COX-2 a protizánětlivé účinky, které nepřevyšují obdobné účinky známých sloučenin.
3-Kyano-l,5-difenyl-lH-1,2,4-triazoly, jako je sloučenina (b), které byly popsány v publikaci Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 987-995, jsou slabé a neselektivní inhibitory cyklooxygenasy-1 a cyklooxygenasy-2.
• 9 · · · «
Podstata vynálezu
Nyní bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že některé
5-aryl-lH-l,2,4-triazoly jsou selektivními a silnými inhibitory cyklooxygenasy-2.
V souladu s tím, jsou předmětem tohoto vynálezu 5-aryl-lH 1,2,4-triazoly, které vykazují silné a selektivní inhibiční účinky vůči COX-2.
Předmětem tohoto vynálezu tedy jsou 5-fenyl-lH-l,2,4triazoly obecného vzorce (I):
kde
R1 představuje atom vodíku; alkylovou-skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu;
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku; fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující
9 4*4 4 ♦ 4 * 4 4 · · * · »
4· 4 4449· 4 · 4 • 49 444 4 4 · · · « 4 4 44 4 44·
9 4444· 4» 44*» v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů
4- uhlíku, methylendioxyskupínu, nitroskupinu a kyanoskupinu; nebo heteroaromatický zbytek;
R3 představuje atom vodíku; atom halogenu; hydroxylovou skupinu; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; aminoskupinu; mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; karbonylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu; nebo kyanoskupinu;
1 R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupínu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující alkoxylové časti od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, ♦ ♦ ·*·· · · ♦ · · « · · 4 • 4 ♦ ♦ 4 · ♦ « A 4 • · 9 9 9 9 99 9 · « • · · 9 9 9 · 9 9 * «
M 4 4 · · 99 999999 a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo „alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku se rozumí lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 1 do 4 (respektive 6) atomů uhlíku, jako v je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina nebo hexylová skupina.
Výrazem „alkoxylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo „alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku se rozumí skupina OR, ve které R představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jejichž definice byla uvedena výše.
Výrazem „haloalkylová skupina obsahuj ící od 1 do 4 atomů
uhlíku nebo „haloalkylová skupina obsahuj ící od 1 do 6 atomů
uhlíku se rozumí alkylová skupina obsahuj ící od 1 do 4,
respektive 6 atomů uhlíku, ve které ; bylo od 1 do 7 atomů
vodíku nahrazeno 1 až 7 atomy halogenu, jako je například trifluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, pentafluorethylová skupina, chlormethylová skupina brommethylová skupina nebo chlormethylaminoskupina nebo brommethylaminoskupina.
Výrazem „halogen nebo „atom halogenu se v tomto textu rozumí atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru.
4 4 4 4 4 • 4 “4 · 44 · 4 * 4 , · ♦ 4 «
4 4 4 4 Λ· 4 · ·
444 4 4 « 444
4 4 44 444 44 4 4 4 4
Výrazem „cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku se rozumí nasycený monocyklický uhlovodík obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina.
«V
Výrazem „heteroaromatický zbytek se rozumí pěti- nebo šestičlenný monocyklický nebo devíti- nebo desetičlenný bicyklický aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, jako je například pyridinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indolylová skupina nebo indazolylová skupina.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde * R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od
4r do 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu;
R2 představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku; fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo-více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou * 4 » ·· ♦ 4 4 ·
skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu; fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, ve které je fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; nebo pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, síry a/nebo kyslíku;
R3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu;
R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části- od 1 do 4 atomů uhlíku nebo aminoskupinu.
Zvlášť výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina.
Rovněž zvlášť výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce-(I), ve kterých R2 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující
4* 4»4· * ·
99· • · 9 · • · · » 4 « · »· 4444 od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a methylendioxyskupinu.
Dalšími zvlášť výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R3 představuje atom vodíku a sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo aminoskupinu.
Mezi zvlášť výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu náleží:
1-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol;
1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol;
1-(4-bromfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H1,2,4-triazol;
1-(4-methylsulfonylaminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol; a
1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-aminosulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol.
Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce (I) jsou nejedovaté soli, jejichž·skupina zahrnuje (i) soli sloučenin obecného vzorce (I), které obsahují kyselé skupiny, jako jsou například soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, jako jsou sodné soli, draselné soli, ·«
444
4 4 4 4 4*
4444 4 » *
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 »4 4 4 44 horečnaté soli a vápenaté soli, a rovněž soli uvedených sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kvartérními amoniovými ionty nebo organickými aminy, jako je triethylamin, ethanolamin nebo tris(2-hydroxyethyl)amin apod., a (ii) soli sloučenin obecného vzorce (I), které obsahují bazické skupiny, jako jsou například soli uvedených sloučenin s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo soli uvedených sloučenin s organickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, methansulfonová kyselina apod.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou vhodné proti bolestem, teplotě a různým zánětům, jejichž skupina zahrnuje revmatickou horečku, symptomy spojené s chřipkovým onemocněním nebo jinými virovými infekcemi, s běžným nachlazením, malé bolesti zad a krku, bolestivou menstruaci, bolest hlavy, bolest zubů, bolesti spojené s naražením a podvrtnutím, myositidu, neuralgii, synovitidu, artritidu, včetně revmatické artritidy, degenerativní onemocnění kloubů (osteoartritidu), dnu a ankylózní spondylitidu, tendinitidu, busitidu, popáleniny, zranění, zejména zranění po chirurgických a stomatologických zákrocích. Kromě toho můžou uvedené sloučeniny inhibovat buněčné neoplastické transformace a růst metastázového nádoru, takže je možné použít sloučeniny podle předmětného vynálezu při léčení dědičné polypózy a rakoviny (jako je rakovina střeva,
9
9999 9· «999 99 99 ♦ 9 9 9 9999
9 9999999 9 *99 99 9 999
9 99 999 99 9999 rakovina plic, rakovina jícnu a rakovina žaludku). Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro léčbu demence, včetně presenilní a senilní demence, a zejména pak pro léčení demence spojené s Alzheimerovou chorobou (tj. Alzheimerovy demence).
Sloučeniny obecného vzorce (I) rovněž inhibují mírnou kontrakci svalů indukovanou prostanoidy, přičemž tato inhibice je způsobená tím, že uvedené sloučeniny brání syntéze stahujících prostanoidů, takže je možné použít tyto sloučeniny pro léčení bolestivé menstruace, pro zabránění předčasnému porodu a pro léčení astma.
Díky tomu, že sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují vysoké inhibiční účinky vůči cyklooxygenase-2 (COX-2) a/nebo díky jejich selektivitě pro inhibici cyklooxygenasy-2 vedle cyklooxygenasy-1, se ukázalo, že tyto sloučeniny jsou vhodnou alternativou k běžným nesteroidním protizánětlivým léčivům (NSAID), a to zejména v případech, kdy uvedené nesteroidní protizánětlivá léčiva mohou být kontraindikována, jak je tomu například u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, místní enteritidou, vředovou kolitidu, diverkulitidu nebo u pacientů, u nichž v nedávné době došlo k výskytu gastrointestinálních lézí, gastrointestinálního krvácení, poruch srážlivosti krve, včetně anémie, jako je hypoprotrombinémie, hemofilie nebo jiné problémy s krvácením (včetně problémů spojených se sníženou nebo narušenou funkci krevních destiček); u pacientů trpících onemocnění ledvin (jako je např. narušená funkce ledvin); u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo -u pacientů užívajících léky proti srážení krve; a u pacientů u kterých by užívání NSAID mohlo vyvolat astma.
9 9 99 9
9999 • 9 • 9 · 9
99 • * 9 9 • 9 · • 9 9 9 •9 9999 • · · «9 9
V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu použití sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenasou, zejména pro léčení nemocí léčitelných NSAID a nemocí, které se s výhodou léčí léčivem, které selektivně přednostně inhibuje COX-2 před COX-Í.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení shora uvedených nemocí zprostředkovaných cyklooxygenasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli subjektu, který potřebuje takovouto léčbu.
Pro léčení libovolné z uvedených cyklooxygenasou zprostředkovaných nemocí je možné sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu podávat například orálně, topicky, parenterálně, pomocí inhalačního spreje nebo rektálně, a to v takových dávkovačích formách, které obsahují běžné nejedovaté, farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Výše jmenované dávkovači formy jsou zde uvedeny jen pro ilustraci, přičemž běžně vzdělaný odborník může bez problémů vytvořit i jiné dávkovači formy pro podávání sloučenin obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu. Výrazem parenterální podávání se v tomto textu rozumí subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulární injekce, intrasternální injekce nebo infúzní techniky. Kromě léčení lidí je možné sloučeniny obecného vzorce. (I) podle předmětného vynálezu použít i pro léčení dalších teplokrevných živočichů, jako jsou myši, krysy, koně, krávy, ovce, psi, kočky apod.
Ir »· 9999 ·» ·99· • 9 9 9 9 9
9« ·· • · ♦ 9 • * · ♦ 9 · 99 9 9 9 9
9 99 999 99 9999
Dalším aspektem předmětného vynálezu tedy jsou farmaceutické kompozice, které jakožto účinnou složku zahrnují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedené farmaceutické kompozice zahrnující aktivní složku podle tohoto vynálezu mohou mít formu vhodnou pro orální podávání, jako jsou například tablety, pilulky, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé a měkké želatinové kapsle, sirupy nebo elixíry. Kompozice určené pro orální užívání je možné připravit jakýmkoli způsobem, který je v oblasti výroby farmaceutických kompozic známý, přičemž takovéto kompozice mohou zahrnovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující sladidla, chuťové látky, barviva a konzervační činidla, která slouží pro výrobu farmaceutických přípravků příjemného vzhledu a chuti. Tablety podle tohoto vynálezu zahrnují výše popsanou aktivní složku ve směsi s nejedovatými, farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito pomocnými látkami mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo arabská guma; a lubrikační činidla, jako je například stearát vápenatý, kyselina stearová nebo mastek. Uvedené tablety mohou být nepotažené nebo je možné je pomocí známých postupů potáhnout za účelem zpoždění dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu, čímž je dosaženo trvalého účinku léčiva během delšího časového úseku. Tak je například možné pro potahování tablet použít • 9 ««·« • · · 9 4 9 »«99
9 99999 9 » 9
999 99 9 999
9 99 999 ·9 9999 glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tablety podle předmětného vynálezu je rovněž možné potahovat způsoby popsanými v patentech Spojených států amerických číslo US 4,256,108, US 4,166,452 a US 4,265,874 za účelem vytvoření osmotických terapeutických tablet pro řízené uvolňování aktivní složky.
Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou mít rovněž formu tvrdých želatinových kapslí, ve kterých je aktivní složka podle předmětného vynálezu smíchána s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, nebo mohou mít tyto farmaceutické prostředky formu měkkých želatinových kapslí, ve kterých je aktivní složka podle předmětného vynálezu smíchána s vodným nebo olejovým médiem, jako je například podzemnicový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze podle tohoto vynálezu zahrnují výše popsanou aktivní složku ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro'výrobu vodných suspenzí. Skupina takovýchto pomocných látek zahrnuje například suspendační činidla, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma, arabská guma;
dispergační nebo smáčecí činidla, jako jsou přírodní fosfatidy, jejichž příkladem je lecitin, nebo produkty kondenzace alkylenoxidu a mastných kyselin, jako je například polyoxyethylenstearát, nebo produkty kondenzace ethylenoxidu a alifatických alkoholů s dlouhými řetězci, jako je například heptadekaethylenoxycetanol, nebo produkty kondenzace ethylenoxidu a parciálních esterů odvozených od mastných
99 »9 ·«·« ♦ 9 · 9
9 9 9 «9«9
I» «
9 9 9
9 9 9 9
9 9· kyselin a hexitolu, jako je například monooleát polyoxyethylensorbitolu, nebo produkty kondenzace ethylenoxidu a parciálních esterů odvozených od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například monooleát polyethylensorbitanu. Vodné suspenze podle předmětného vynálezu mohou rovněž zahrnovat jedno nebo více konzervačních * činidel, jako je například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barviv, jednu nebo více chuťových látek a jedno nebo více sladidel, jako je sacharosa, sacharin nebo aspartam.
Olejové suspenze podle předmětného vynálezu je možné formulovat suspendací shora popsané aktivní složky v rostlinném oleji, jako je například podzemnicový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej, nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Uvedené olejové suspenze mohou zahrnovat zahušťovadlo, jako je včelí vosk, pevný parafin nebo cetylalkohol. Pro přípravu orálních farmaceutických přípravků je možné do uvedených suspenzí přidat sladidla, jejichž příklady byly uvedeny výše, a chuťové látky. Takovéto farmaceutické kompozice je možné konzervovat » přídavkem antioxidačních činidel, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule, které jsou vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody, zahrnují aktivní složku podle předmětného vynálezu ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspendačním činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Příklady vhodných.dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendačních činidel byly již uvedeny v předcházejícím textu. Uvedené prášky nebo granule mohou
9« 9999
99·9 • 9 • 999 «9
9 9 9
9 9
9
999
9
9999 rovněž zahrnovat další pomocné látky, jako jsou například sladidla, chuťové látky a barviva.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu mohou mít rovněž formu emulze oleje ve vodě. Uvedená olejová fáze může být tvořena rostlinným olejem, jako je například olivový olej nebo podzemnicový olej, nebo minerálním olejem, jako je například kapalný parafin, nebo libovolnou směsí těchto druhů olejů. Jako emulgační činidla je možné vhodně použít přírodní fosfatidy, jejichž příkladem je sojový lecitin, estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například monooleát sorbitanu, a produkty kondenzace uvedených parciálních esterů a ethylenoxidu, jako je například monooleát polyoxyethylensorbitanu.
Sirupy a elixíry podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat sladidla, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Uvedené farmaceutické prostředky mohou rovněž zahrnovat demulgens, konzervační činidlo, chuťové látky a barviva.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu mohou mít rovněž formu sterilní injikovatelné vodné nebo olejové suspenze. Takovouto suspenzi je možné vytvořit známými postupy, při kterých se používají výše uvedená dispergační nebo smáčecí činidla a suspendační činidla. Uvedeným sterilním injikovatelným farmaceutickým prostředkem podle tohoto vynálezu může rovněž být sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v nejedovatém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako je například roztok v 1,3-butandiolu. Ze skupiny různých přijatelných vehikul a rozpouštědel, která ♦· ···· 9 9 9 • 99 ·· ··»· • 9 • ·»* ·· 99 • · « • · • 99
9
A > · »* «·· · ·
999 mohou být v této souvislosti použita podle tohoto vynálezu, je možné jako konkrétní příklad uvést vodu, roztok Ringer a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspendační médium podle tohoto vynálezu často používají sterilní stabilizované oleje. Za tímto účelem je možné použít jakýkoli stabilizovaný olej bez chuti a bez zápachu, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Dále je možné použít při přípravě injikovatelných farmaceutických prostředků mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné podávat rovněž ve formě čípků pro rektální podávání uvedené aktivní složky. Takovéto kompozice je možné připravit smícháním aktivní složky podle předmětného vynálezu s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je za normální teploty pevná, avšak která je kapalná při rektální teplotě, takže v rektu dojde k jejímu roztátí za současného uvolnění aktivní složky podle tohoto vynálezu. Takovýmito materiály jsou například kakaové máslo nebo různé polyethylenglykoly.
Pro topické aplikace se používají krémy, masti, želé, roztoky nebo suspenze a podobné formy obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) (pro účely této přihlášky se kompozicí pro topickou aplikací rozumí i ústní vody a kloktadla).
Velikost denní dávky sloučeniny obecného vzorce (I) pro léčení výše uvedených chorobných stavů je v rozmezí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 140 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, nebo v alternativním případě od přibližně 0,5 miligramu/den do přibližně 7 gramů/den. Tak například zánět je možné účinně • ·
• r e • · <· ·· · • · · • · · • r ·«· léčit podáváním od přibližně 0,01 miligramu do 50 miligramů sloučeniny podle tohoto vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti denně, nebo v alternativním případě od přibližně 0,5 miligramu do přibližně 3,5 miligramu uvedené sloučeniny denně, výhodně od 2,5 miligramu do 1 gramu uvedené sloučeniny denně.
Množství aktivní složky, které může být kombinováno s nosičovými materiály za účelem vyrobení jediné dávkovači formy, se mění v závislosti na léčeném subjektu a na konkrétním způsobu podávání této aktivní složky. Tak například farmaceutický prostředek určený pro orální podávání lidem může zahrnovat od 0,5 miligramu do 5 gramů aktivní složky smísené s příslušným nosičovým materiálem, jehož množství se může pohybovat v rozmezí od přibližně 5 hmotnostních procent do přibližně 95 hmotnostních procent z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. Dávkovači formy obvykle obsahují od přibližně 1 miligramu do přibližně 1000 miligramů aktivní složky, obvykle pak 25 miligramů, 50 miligramů,
100 miligramů, 200 miligramů, 300 miligramů, 400 miligramů,
500'miligramů, 600 miligramů, 800 miligramů nebo
1000 miligramů.
Avšak je třeba považovat za samozřejmé, že konkrétní výše dávky pro daného pacienta je závislá na mnoha různých faktorech, jako je věk, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav pacienta, pohlaví, dieta, doba trvání podávání, způsob podávání, rychlost vylučování aktivní složky, kombinace dalších léčiv a závažnost konkrétního stavu, který má být léčen.
• · » · ·· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 · «, » 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « 9 9 999 ·· ····
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou způsoby výroby sloučenin obecného vzorce (I). Uvedené sloučeniny je možné připravit posloupnostmi jednotlivých reakčních stupňů znázorněných na schématech 1 až 3.
4 4 4
4
Ic
4··
4 4 4 4 4*44 «4 4 44444 ·4 ·
444 4 4 · 4444 · k · 4 44 4444
4 44 ··· 4· 444«
Při postupu podle schématu 1 mohou jako výchozí sloučeniny sloužit amidové deriváty vzorce (1), které je možné připravit z odpovídajících karboxylových kyselin, a to způsoby popsanými v odborné literatuře (viz. například Org. Synth. Col I, 153). Kondenzací těchto amidů s dimethylacetaly N,N-dimethylamidu, za podmínek popsaných v publikaci Synthesis, 1980, 119, vznikají N2-acyl-N1, N1-dimethylamidiny obecného vzorce (5). Kondenzací derivátů obecného vzorce (5) s hydraziny v polárním rozpouštědle (např. v methanolu, ethanolu apod.) vznikají 1H-1,2,4-triazoly obecného vzorce (9). Pokud se používá při této reakci hydrochlorid hydrazinu, přidává se do reakční směsi jeden ekvivalent organické báze. Uvedené hydraziny jsou většinou komerčně dostupné nebo je možné je připravit z odpovídajících aminů způsoby, které jsou odborníkovi z oblasti organické chemie známé (viz. publikace Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985). Konečným stupněm při tomto postupu je oxidace sloučeniny obecného vzorce (9) dvěma ekvivalenty MCPBA v inertním rozpouštědle (např.
v chloroformu) za vzniku 1H-1,2,4-triazolů obecného vzorce (Ia) .
Při postupu podle schématu 2 mohou jako výchozí sloučeniny sloužit alkylimidáty obecného vzorce (2) nebo jejich soli. Reakce uvedeného alkylimidátu s benzoylchlorídem obecného vzorce (4) v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin, vede ke vzniku N-acylimidátu obecného vzorce (6). Tento postup byl popsán v publikaci Synthesis, 1983, 483. Tato reakce probíhá při teplotě místnosti v nepolárním rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo toluen. Cyklizace N-acylimidátu obecného vzorce (6) s hydraziny za vzniku 1H-1,2,4-triazolových sloučenin obecného vzorce (9) probíhá i :
· 9
9 9 99
při teplotě místnosti bez použití katalyzátoru a v nepolárním rozpouštědle, jako je dichlormethan. Pokud se při této reakci používá hydrochlorid hydrazinu, přidává se do reakční směsi jeden ekvivalent organické báze (jako je například triethylamin). Stejně jako v postupu podle schématu 1 vede oxidace získaného produktu ke vzniku 1H-1,2,4-triazolových sloučenin obecného vzorce (Ia).
Při postupu podle schématu 3 mohou jako výchozí sloučeniny sloužit amidinové deriváty obecného vzorce (3) nebo jejich soli. Tyto sloučeniny jsou buďto komerčně dostupné nebo je možné je připravit způsoby popsanými v odborné literatuře (viz. publikace Boyd, G. V., The Chemistry of Amidines and Imidates, 1991, Wiley, vol. 2, kapitola 7, 339). Reakcí hydrazinu s amidinovými deriváty obecného vzorce (3) při teplotě místnosti a v polárním rozpouštědle (jako je např. methanol nebo ethanol) vznikají amidrazony obecného vzorce (7), jejichž kondenzací s benzoylchloridem obecného vzorce (4) v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, vede ke vzniku 1H-1,2,4-triazolových sloučenin obecného vzorce (9). Tato reakce probíhá výhodně při teplotě varu v nepolárním rozpouštědle, jako je dioxan. Stejně jako v postupu podle schématu 1 vede oxidace získaného produktu ke vzniku 1H-1,2,4triazolových sloučenin obecného vzorce (Ia).
Reakcí arylmethylsulfonů obecného vzorce (Ia) s bází a triethylboranem vznikají odpovídající přesmyknuté sulfonové kyseliny, které se během zpracování převádějí oxidativní aminací na arylsulfonamidy obecného vzorce (Ib). Tento postup byl popsán v publikaci Chuang, H., Reinhard, E. J. a Reitz, D. B., Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7201.
• 4 4 444 * 444 « 44444 44 9
444 44 4 444
4 44 *44 44 4444
Arylmethylsulfony obecného vzorce (Ia) se deprotonují malým přebytkem báze, jako je ethylmagnesiumchlorid, a to reakcí při nízké teplotě (např. při teplotě 0 °C) v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), a následně reagují s triethylaminem, přičemž tato reakce probíhá po dobu několika hodin při teplotě varu. Reakcí vzniklého produktu s hydroxyamin-O-sulfonovou kyselinou při teplotě místnosti vznikají arylsulfonamidy obecného vzorce (Ib).
Vzniklé arylsulfonamidy obecného vzorce (Ib) reagují s acetylchloridem v kyselině octové za vzniku acylsulfonamidů obecného vzorce (Ic).
Příklady provedení vynálezu
Podstata vynálezu bude nyní dále popsána pomocí níže uvedených příkladů a testů aktivit jednotlivých sloučenin, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
1-((3-Chlor-4-methyl)fenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4-triazol
a) ethyl-N-(4-methylthiobenzoyl)acetamidát
K míchané suspenzi 80 gramů (0,65 molu) hydrochloridu ethylacetamidátu a 175 mililitrů (1,24 molu) triethylaminu v 1000 mililitrech dichlormethanu, která byla chlazena ledem, byl přikapán roztok 110 gramů (0,591 molu) 4-methylthiobenzoylchloridu (který byl připraven in sítu z kyseliny • · 9 9 9 · 9 · 9 9 · 9 9··· • 9 φ · 9 9 9 9 99 9 · 9 9 · · · 9 9 9 9
999 ·9 9 999
9 99 999 ······ •· ····
4-methylthiobenzoové) v dichlormethanu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí heptan/ethylacetát (8:2) a bylo získáno 92 gramů (65 procent) amorfní pevné látky, která byla použita bez přečištění v dalším reakčním stupni.
XH-NMR (DMSO d6) : 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 1,98 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H), 4,25 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J=8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J=8,2 Hz, 2H) .
b) 1-((3-chlor-4-methyl)fenyl)-3-methyl-5(4-methylthiofenyl)1H-1,2,4-triazol
Roztok 5 gramů (21,09 milimolu) ethyl-N-(4-methylthiobenzoyl)acetamidátu, 4,5 gramu (23,20 milimolu) hydrochloridu (3-chlor-4-methyl)fenylhydrazinu a 3,5 mililitru (25,31 milimolu) triethylaminu ve 25 mililitrech dichlormethanu byl
1,5 hodiny míchán při teplotě místnosti. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí toluen/ethylacetát (8:2) a bylo získáno
6,4 gramu hnědého oleje, který byl krystalizován z diisopropyletheru za vzniku 3,6 gramu (52 procent) požadovaného produktu ve formě oranžového prášku.
teplota tání 100 °C.
1H-NMR (CDC13) : 2,4 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) ,
7,0-7,5 (m, 7H).
9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Í4 · · 9 9 · 4 44 9
9 '·' 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
4 · * 4 · 9 9 9 99 9 9
c) 1-((3-chlor-4-methyl)fenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4-triazol
K roztoku 3,6 gramu (10,9 milimolu) l-((3-chlor-4methyl)fenyl)-3-methyl-5-(4-methylthiofenyl)-1H-1,2,4-triazolu ve 40 mililitrech chloroformu bylo přidáno 6,3 gramu (21,85 milimolu, 2 ekvivalenty) MCPBA. Reakční směs byla 0,5 hodiny míchána při teplotě místnosti. Poté byl do směsi nejprve přidán hydrogensiřičitan sodný a výsledná směs byla zneutralizována hydroxidem sodným. Organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením při sníženém tlaku bylo získáno 3,5 gramu světle žlutého oleje, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 2,2 gramu (56 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 156 °C.
1H-NMR (CDC13) : 2,45 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) ,
7,0 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 a 7,9 (AB, 4H).
Stejným postupem jako v příkladu 1 byly získány i další sloučeniny, při jejichž syntéze byly místo hydrochloridu (3-chlor-4-methyl)fenylhydrazinu použity následující sloučeniny:
4-fluorfenylhydrazin
4-chlorfenylhydrazin
4-methylfenylhydrazin fenylhydrazin
2- chlorfenylhydrazin
3- chlorfenylhydrazin
4- terc. butylfenylhydrazin
4-bromfenylhydrazin
9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 * • · · 9 · * 9 * · » ·
4« 44 4 9 9 9
9 9 999 99 9999
4-methoxyfenylhydrazin
2.4- difluorfenylhydrazin
4-nitrofenylhydrazin
3.4- difluorfenylhydrazin
3.4- dimethoxyfenylhydrazin a
4-dimethylaminofenylhydrazin.
Příklad 2
1-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 180 °C XH-NMR (CDCls) : 2,50 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,05-7,4 (m, 4H) ,
7,7 a 7,95 (AB, 4H)
MH+ = 332.
Příklad 3
1-(4-Chlorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 186 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,50 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,30 a 7,45 (AB, 4H), 7,7 a 7,95 (AB, 4H)
MH+ = 348.
• 9 9 99 9 •9 ··*« • 9 • 9 9 9 ·· 9«
9 9 9 · ·
9 9 9
9999
9· 99
9 · 9 9
Příklad 4
3-Methyl-l-(4-methylfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 176 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,4 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) ,
7,2 (m, 4H), 7,7 a 7,9 (AB, 4H) .
Příklad 5
3-Methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1-fenyl-lH-l,2,4-triazol teplota tání 146 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 7,25-7,5 (m, 5H) ,
7,7 a 7,9 (AB, 4H) .
Příklad 6
1-(2-Chlorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triázol teplota tání 170 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 7,4-7,6 (m, 4H) ,
7,7 a 7,9 (AB, 4H) .
Příklad 7
1-(3-Chlorfeny1)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 130 °C
4 4
4 4
4·
4
4 ··*·
4
4 4 4
44
4 4 4
4 4
4 4
4« • 4 4444 ^-NMR (CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 7,15 (d, 1H) , 7,25-7,50 (m, 2H), 7,7 a 7,95 (AB, 2H).
Příklad 8
1-(4-Terc. butylfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol teplota tání 142 °C 1H-NMR (CDCI3) : 1,35 (s, 9H) , 2,55 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,25 a 7,45 (AB, 4H), 7,75 a 7,95 (AB, 4H) .
Příklad 9
1-(4-Bromfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 188 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 7,20 a 7,60 (AB, 4H), 7,70 a 7,95 (AB, 4H).
Příklad 10
1-(4-Methoxyfenyl)-3-methyl-5-(4-methvlsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol teplota tání 128 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H)-, 3,85 (s, 3H) , 6,95 a
7,25 (AB, 4H), 7,7 a 7,9 (AB, 4H).
444 • 4
4 4
4 44 « 4 4 4
4 ♦
4 4 •4 4444
Příklad 11
1-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol teplota tání 160 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 6,9-7,15 (m, 2H) , 7,45-7,60 (m, 1H), 7,7 a 7,9 (AB, 4H).
Příklad 12
3-Methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4-nitrofenyl)-1H-1,2,4triazol teplota tání 180 °C 1H-NMR(CDC13) : 2,55 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,55 (d, 2H) ,
7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,30 (d, 2H) .
Příklad 13
1-(3,4-Difluorfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4 triazol teplota tání 194 °C 1H-NMR (CDCI3) : 2,5 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,0-7,35 (m, 3H) ,
7,7 a 7,95 (AB, 4H).
« · · 9 » 9 9· 99
9 999 9 *99
9 99999 99 9
999 99 9 999
9 9 9 999 999999
Příklad 14
1-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H1,2,4-triazol teplota tání 186 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 2,40 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) ,
3,8 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H), 7,7 a 7,95 (AB, 4H).
Příklad 15
1-(4-Dimethylaminofenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)1H-1,2,4-triazol teplota tání 200 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,45 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 3,0 (s, 6H) , 6,65 (d, 2H), 7,15 (2d, 4H) , 7,45 (d, 2H).
Příklad 16
1-(4-Chlorfeny1)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenyl-lH-1,2,4triazol
a) methyl-N-(4-methylthiobenzoyl)benzamidát
K míchané suspenzi 5,8 gramu (33,8 milimolu) hydrochloridu methylbenzamidátu a 9 mililitrů (62,4 milimolu) triethylaminu v 60 mililitrech dichlormethanu, která byla chlazena ledem, byl přikapán roztok 5,8 gramu (30,7 milimolu) 4-methylthiobenzoylchloridu (který byl připraven in šitu z kyseliny
4-methylthiobenzoové) v 5,8 mililitru dichlormethanu. Reakční
9* ·♦»· φ· ··»* 99 9*
9 9 999 9*99 * 99999 9* »
999 99 9 999
9 99 999 99 9999 směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí toluenem a bylo získáno 500 miligramů (5 procent) amorfní pevné látky, která byla použita bez přečištění v dalším reakčním stupni.
Y-NMR (DMSO d6) : 2,5 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 7,3-7,6 (m, 7H) ,
7,9 (d, 2H) .
b) 1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylthiofenyl)-3-fenyl-lH-1,2,4triazol
Roztok 500 miligramů (1,75 milimolu) methyl-N-(4-methylthiobenzoyl)benzamidátu, 345 miligramů (1,92 milimolu) hydrochloridu 4-chlorfenylhydrazinu a 0,3 mililitru (2,1 milimolu) triethylaminu ve 2,5 mililitrech dichlormethanu byl 1,5 hodiny míchán při teplotě místnosti. Organická vrstva byla zředěna dichlormethanem, promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaná pevná žlutá látka byla triturována toluenem, čímž bylo získáno 130 miligramů (20' procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 7,15-7,65 (m, 11H), 8,25 (dd, 2H) .
c) 1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenyl-lH1,2,4-triazol
K roztoku 130 miligramů (0,34 milimolu) 1-(4-chlorfenyl)5-(4-methylthiofenyl)-3-fenyl-lH-l,2,4-triazolu v 5 mililitrech chloroformu bylo přidáno 200 miligramů (6,88 milimolu, 2 ekvivalenty) MCPBA. Reakční směs byla 2 dny míchána při teplotě místnosti. Poté byl do směsi nejprve přidán hydrogensiřičitan sodný a výsledná směs byla zneutralizována koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Po ··♦ · ·* ·«·« • 9 » «·· ·· ·♦
9 9 * • · · • 99 · · 9 9 9 9
9 99 999 99 9999 extrakci chloroformem byla organická fáze oddělena, promyta vodou a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením při sníženém tlaku a krystalizací zbytku z ethanolu bylo získáno 50 miligramů (36 procent) produktu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 170 °C.
1H-NMR (CDC13) : 3,1 (s, 3H) , 7,3-7,55 (m, 7H) , 7,8 a 8,0 (AB,
4H) , 8,15-8,30 (m, 2H) .
Příklad 17
1-(4-Methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
a) N-(4-methoxyfenyl)trifluoracetamidrazon
Směs 27,84 gramu (159,4 milimolu) hydrochloridu 4-methoxyfenylhydrazinu, 25 gramů (223,2 milimolu) trifluoracetamidinu, 22,12 mililitru (159,4 milimolu) triethylaminu a 100 mililitrů methanolu byla 6 hodin míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna
100'mililitry vody, extrahována 3 x 100 mililitry ethylacetátu a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny nad bezvodým síranem sodným. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí dichlormethanem) bylo získáno 35 gramů (94 procent) produktu ve formě hnědého oleje, který byl bez přečištění použit v dalším reakčním stupni.
1H-NMR (CDCI3) : 3,75 (s, 3H) , 4,35 (bs, 2H) , 6,1 (bs, 1H) , 6,7 a 7,0 (AB, 4H) .
*«·· 99 99*9 99 99 « 999 9999
9 99999 99 9
999 99 9 999
9 99 999 99 9999
b) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylthiofenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
K roztoku 35 gramů (0,15 molu) N-(4-methoxyfenyl)trifluoracetamidrazonu a 11,6 mililitru pyridinu v 360 mililitrech dioxanu byl přidán roztok 26,6 gramu (0,142 molu) 4-methylsulfonylbenzoylchloridu (který byl přípraven in sítu z kyseliny 4-methylthiobenzoové) ve 120 mililitrech dioxanu. Reakční směs přes noc zahřívána na teplotu varu. Po odpaření dioxanu byl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu a organická vrstva byla promyta vodou, 0,lmolární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí dichlormethanem, čímž bylo získáno 30,9 gramu (65 procent) produktu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (DMSO de): 2,5 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 7,1 a 7,5 (AB,
4H) , 7,3 a 7,4 (AB, 4H) .
c) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-1,2,4-triazol
K roztoku 30 gramů (0,08 molu) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4methylthiofenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu v 320 mililitrech dichlormethanu bylo po částech přidáno 47,2 gramu (0,16 molu) MCPBA. Reakční směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě místnosti, ochlazena na teplotu 0 až 5 °C a bylo do ní opatrně přidáno 500 mililitrů roztoku hydrogensiřičitanu sodného tak, aby teplota směsi nepřekročila 18 až 20 °C. Poté bylo pH směsi upravenopřidáním 30procentního roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 8 a směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým ···· ·· ···· ·· 44
4 4 4 ♦ 4 4 4 4 · • · · 4 4 444 4 4 4
4 4 4 4 4 · 4 4 4 ·
444 44 4 444 • 4 4 44 444 «4 4444 síranem sodným a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí toluen/ethylacetát (8:2)) a následnou rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 29,42 gramu (90 procent) produktu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 156 °C.
Y-NMR (DMSO d6) : 3,29 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 7,1 a 7,5 (AB,
4H),'7,75 a 8,0 (AB, 4H).
MH+ = 398.
Příklad 18
1-(4-Bromfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H1,2,4-triazol
a) N-(4-bromfenyl)trifluoracetamidrazon
Směs 7,1 gramu (31,8 milimolu) hydrochloridu 4-bromfenylhydrazinu, 5 gramů (44,6 milimolu) trifluoracetamidinu,
4,5 mililitru (31,8 milimolu) triethylaminu a 20 mililitrů methanolu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna vodou, extrahována ethylacetátemu a organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí dichlormethanem) bylo získáno 6,7 gramu (53 procent) produktu ve formě oranžového oleje, který byl bez přečištění použit v dalším reakčním stupni.
XH-NMR (CDC13) : 4,45 (bs, 2H) , 6,25 (bs, 1H) , 6,9 a
7,35-7,55 (AB, 4H).
···· ·« 000« 00 00 • 0 0 00« 0«00 « 0 0 00 000 00 0 • 00 00 0 000 • 0 0 00 000 00 0000
b) 1-(4-bromfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl) -3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
K roztoku 6,7 gramu (23,7 milimolu) N-(4-bromfenyl)trifluoracetamidrazonu a 2,1 mililitru (26,1 milimolu) pyridinu ve 40 mililitrech dioxanu byl přidán roztok 5,96 gramu (27,3 milimolu) 4-methylsulfonylbenzoylchloridu (který byl připraven in šitu z kyseliny 4-methylthiobenzoové) ve 40 mililitrech dioxanu. Reakční směs přes 5 hodin zahřívána na teplotu varu. Po odpaření dioxanu byl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu a organická vrstva byla promyta vodou, 0,lmolární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí toluen/dioxan (95:5) a následně rekrystalován z ethanolu, čímž bylo získáno 2,8 gramu (26 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
teplota tání 198 °°C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,29 (s, 3H) , 7,55 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) ,
7,8 (dd, 2H), 8,02 (dd, 2H)
MH+-= 446.
Stejným postupem jako v příkladu 18 byly získány i další sloučeniny, při jejichž syntéze byly místo 4-bromfenylhydrazinu použity následující sloučeniny:
4-nitrofenylhydrazin
4-fluorfenylhydrazin
4-chlorfenylhydrazin cyklohexylfenylhydrazin (připravený postupem popsaným v publikaci Ghali, N. I., J. Org. Chem., 1981, 46, 5413) a
3,4-dimethoxyfenylmethylhydrazin.
• · ··· · • · ··»· 99
9 9 9 9 9 9
999 99 999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 999 99 9999
Příklad 19
1-(4-Nitrofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol 1H-NMR (DMSO d6) : 3,30 (s, 3H) , 7,85 (t, 4H) , 8,05 (d, 2H) , 8,45'(d, 2H) .
Příklad 20
1-(4-Fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol teplota tání 230 - 232 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,27 (s, 3H) , 7,4 (t, 2H) , 7,6-7,8 (m, 2H) ,
7,8 a 8,0 (AB, 4H).
Příklad 21
1-(4-Chlorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol teplota tání 190 - 192 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,3 (s, 3H) , 7,2 (m, 4H) , 7,8 a 8,05 (AB, ·*·· 4» 4444 ·· ·· • · · 4 4 4 4444
4 44444 44 4
444 44 4 444
4 44 *44 44 4444
Příklad 22
1-(Cyklohexyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H1,2,4-triazol teplota tání 136 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 1,15-2,5 (m, 10H), 3,3 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 1H), 8,0 a 8,15 (AB, 4H).
Přiklad 23
1-(3,4-Dimethoxyfenylmethyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol teplota táni 142 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,3 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 5,5 (s, 2H) , 6,9 a 7,1 (AB, 4H), 8,0 a 8,1 (AB, 4H).
Stejným postupem jako v přikladu 18 byla získána i následující sloučenina, při jejíž syntéze byl místo 4-methylsulfonylbenzoylchloridu použit 2-chlor-4-methylsulfonylbenzoylchlorid a místo 4-bromfenylhydrazinu byl použit
4- methoxyfenylhydrazin.
Příklad 24
5- (2-Chlor-4-methylsulfonylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol teplota tání 148 °C ·» ·*·· • ·♦· ·· ·· • · · · • · ·
9 9 9 9 9
9· 999 99 9999 ^-NMR (DMSO d6) : 3,35 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 7,0 a 7,4 (AB, 4H) , 8,0-8,2 (m, 3H) .
Příklad 25
1-(4-Methylsulfonylaminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifÍuormethyl-1H-1,2,4-triazol
a) 1-(4-aminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol
Směs 1,2 gramu (2,91 milimolu) 1-(4-nitrofenyl)-5-(4methylsulfony1fenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu,
0,8 gramu (14,27 milimolu) železného prášku, 0,80 gramu (1,45 milimolu) chloridu amonného, 25 mililitrů ethanolu a 13 mililitrů vody byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, ochlazena a přefiltrována. Filtrát byl nalit do vody, extrahován ethylacetátem a směsí dichlormethan/methanol. Organické extrakty byly spojeny a promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a odpařeny, čímž byl získán 1 gram (91 procent) produktu ve formě žlutého prášku, který byl bez přečištění použít v dalším reakčním stupni.
1H-NMR (DMSO dg): 3,30 (s, 3H) , 5,7 (bs, 2H) , 6,65 a 7,18 (AB, 4H), 7,75 a 8,0 (AB, 4H).
b) 1-(4-methylsulfonylaminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol
K míchané suspenzi 1 gramu (2,61 milimolu) 1-(4-aminofenyl) -5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4triazolu a 0,4 mililitru (2,87 milimolu) tríethylaminu ve 20 mililitrech dichlormethanu, která byla chlazena ledem, bylo *·*· 9« · + ·· ·«> «· >· · · · * 9 9 9 9 • · 9 9 9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 999 99 9999 přikapáno 0,2 mililitru (2,87 milimolu) methansulfonylchloridu. Poté byla reakční směs 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a chromatografií na tenké vrstvě (TLC) bylo zjištěno, že stále obsahuje výchozí sloučeninu. Ke směsi bylo přidáno 0,4 mililitru methansulfonylchloridu a 10 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a tato směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu. Poté byly do směsi přidány další 0,4 mililitru methansulfonylchloridu a 10 miligramů
4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Poté byla směs zředěna vodou, extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 1,1 gramu světle žlutého prášku. Surový produkt byl triturován směsí dichlormethan/ isopropylether, čímž bylo získáno 0,65 gramu světle hnědé pevné látky. Roztok této pevné látky v 60 mililitrech směsi methanol/tetrahydrofuran (THF) (2:1) byl spolu s 3,6 mililitru Imolárního roztoku hydroxidu sodného míchán 15 minut při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědel byl ke zbytku přidán ethylacetát, vzniklý roztok byl neutralizován lmolární kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva byla promyta vodou, vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Krystalizací z pentanu a rekrystalizací ze směsi isopropylether/ethanol bylo získáno 0,3 gramu (25 procent) požadovaného produktu ve formě světle růžové pevné látky, teplota tání 188 °C ^-NMR (DMSO d6) : 3,15 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 7,35 a 7,55 (AB, 4H), 7,75 a 8,05 (AB, 4H).
··«· *· ··«· *9 ··
9 9 ··· · · · 9
9« * · ··♦ 9 · · • 99 9 9 9 «··· 9 · · · · ···· • 9 · ·· ··· ·· ····
Příklad 26
1,5-Di-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1, 2,4triazol
a) N-(4-methylsulfonylfenyl)trifluoracetamidrazon
Směs 10,1 gramu (44,6 milimolu) hydrochloridu 4-(methylsulfonyl)fenylhydrazinu, 6,2 mililitru (44,6 milimolu) triethylaminu, 2,5 gramu (22,3 milimolu) trifluoracetamidinu, mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 40 mililitrů methanolu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna vodou, extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí cyklohexan/ethylacetát (8:2)) a následnou triturací isopropyletherem bylo získáno
2,9 gramu (46 procent) pevného produktu.
teplota tání 164 °C ^-NMR (CDC13) : 3,1 (s, 3H) , 6,7 (bs, 2H) , 7,05 a 7,7 (AB, 4H) , 9,25 (s, 1H).
b) 1,5-di-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4triazol
K roztoku 4,3 gramu (15,28 milimolu) N-(4-methylsulfonylfenyl)trifluoracetamidrazonu a 1,4 mililitru (16,8 milimolu) pyridinu ve 30 mililitrech dioxanu byl přidán roztok 4,3 gramu (19,5 milimolu) 4-methylsulfonylbenzoylchloridu (který byl připraven in šitu z kyseliny 4-methylsulfonylbenzoové) v 10 mililitrech dioxanu. Reakční směs byla 6 hodin zahřívána na teplotu varu a následně míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla přefiltrována, odpařena do • 4
4 4 4 ·» 44
4 444 4444
4 4 44444 4· 4
444 44 · 444
6 44 444 44 4444 sucha a rozdělena mezi vodu a dichlormethan. Zbytek byl extrahován dichlormethanem a organická vrstva byla promyta 0,lmolární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí toluen/dioxan (8:2), čímž bylo získáno 1,1 gramu (26 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
teplota tání 214 °C XH-NMR (DMSO d6) : 3,29 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 7,8 (d, 2H) ,
7,9 (d, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,12 (dd, 2H)
MH+ = 446.
Stejným postupem jako v příkladu 26 byly získány i další sloučeniny, při jejichž syntéze byly místo 4-methylsulfonylfenylhydrazinu použity následující sloučeniny:
3.4- dimethoxyfenylhydrazin a
3.4- methylendioxyfenylhydrazin.
Příklad 27
1-(3,4-Dimethoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifluormethyl-1,2,4-triazol teplota tání 140 °C XH-NMR (DMSO d6) : 3,25 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 7,1 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,8 a 8,0 (AB, 4H).
4444 ·· 4··· 44 44 ·· · 4 4 4 4 4 4 4
4 4 · 4 · 4 4 · · ♦ • •4 44 · 444
4 44 444 44 4444
Příklad 28
1-(3,4-Methylendioxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol teplota tání 185 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,30 (s, 3H) , 6,2 (s, 2H) , 7,1 (s, 2H) , 7,28 (s, 1H), 7,8 a 8,05 (AB, 4H).
Příklad 29
1-(4-Hydroxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
Směs 10 gramů (25,2 milimolu) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4methylsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu, mililitrů 48procentní kyseliny bromovodíkové a 70 mililitrů kyseliny octové byla zahřívána 5,5 hodiny na teplotu 120 °C. Poté bylo do směsi přidáno dalších 20 mililitrů 48procentní kyseliny bromovodíkové a 20 mililitrů kyseliny octové a směs byla další 2 hodiny zahřívána na teplotu 120 °C. Po ochlazení byl roztok vylit do 2 litrů vody a vzniklá sraženina byla odfiltrována, několikrát promyta vodou a vysušena, rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 7,5 gramu (78 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
teplota tání 246 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,25 (s, 3H) , 6,9 a 7,35 (AB, 4H) , 7,75 a
8,0 (AB, 4H), 10,2 (bs, 1H).
• « · · · · • · · ·
Příklad 30
1-(4-Ethoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4 triazol
Směs 4 gramů (10,4 milimolu) 1-(4-hydroxyfenyl)-5-(4methýlsulfonylfenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu,
1,5 gramu (26,8 milimolu) hydroxidu draselného a 40 mililitrů N,N-dimethylformamidu (DMF) byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. Poté bylo ke směsi přidáno 1,6 mililitru (12,2 milimolu) diethylsulfátu, reakční směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě místnosti, bylo k ní přidáno 20 mililitrů hydroxidu amonného a tato směs byla vylita do 1 litru vody. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, několikrát promyta vodou a vysušena. Rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 3,7 gramu (88 procent) produktu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 112 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 1,35 (t, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 4,10 (q, 2H) , 7,1 a 7,5 (AB, 4H), 7,75 a 8,0 (AB, 4H).
Příklad 31
Hydrochlorid 1-(2-pyridinyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu
a) N-(2-pyridinyl)-trifluoracetamidrazon
Směs 5 gramů (45,8 milimolu) 2-hydrazinopyridinu,
3,4 gramu (30,5 milimolu) trifluoracetamidinu a 50 mililitrů methanolu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla odpařena do sucha a mžikovou chromatografií získaného zbytku na silikagelu (s elucí směsí toluen/ethylacetát «4 4444 44 »··4 44 44
4 444 4 · 4 4
4« 4 4 444 4 4 4 »44 44 4 44»
4» 4 4··44 444444 (65:35)) bylo získáno 3,1 gramu (50 procent) produktu ve formě amorfní pevné oranžové látky, která byla bez dalšího čištění použita v následujícím reakčním stupni.
1H-NMR (DMSO d6) : 6, 65 (bs, 3H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (t, 1H) ,
8,05 (d, 1H), 9,2 (s, 1H).
b) Hydrochlorid 1-(2-pyridinyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu
K roztoku 3,1 gramu (15,1 milimolu) N-(2-pyridinyl)trifluoracetamidrazonu v 15 mililitrech dioxanu byl přidán roztok 3,6 gramu (16,7 milimolu) 4-methylsulfonylbenzoylchloridu (který byl připraven in sítu z kyseliny 4-methylsulfonylbenzoové) v 15 mililitrech dioxanu. Reakční směs byla 2 hodiny zahřívána k varu, přefiltrována a odpařena do sucha. Mžikovou chromatografií získaného zbytku na silikagelu (s elucí směsí toluen/dioxan (85:15)) a následnou rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 0,94 gramu (15 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
teplota tání 144 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,27 (s, 3H) , 7,6 (t, 1H) , 7,8 a 8,0 (AB,
4H), 7,9 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,46 (d, 1H).
Stejným postupem jako v příkladu 31 byly získány i další sloučeniny, při jejichž syntéze byly místo 2-hydrazinopyridinu použity následující sloučeniny:
3-hydrazinopyridin (připravený postupem popsaným ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/10243) a
3-fluor-4-methoxyfenylhydrazin.
•4 4444
4 4 4
4 444 4*44 ·· 4 44444 4« 4
444 44 4 444
4 44 444 44 4444
Příklad 32
Hydrochlorid 1-(3-pyridinyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifluormethyl-lH-1,2,4-triazolu teplota tání 180 °C XH~NMR (DMSO d5) : 3,27 (s, 3H) , 7,6 (m, 1H) , 7,77 (d, 2H) , 7,99-8,09 (m, 3H), 8,77 (s, 2H) .
Příklad 33
1-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol teplota tání 180 °C XH-NMR (DMSO dg): 3,30 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 7,35-7,5 (m, 2H) , 7,65 (dd, 1H), 7,8 a 8,05 (AB, 4H).
Příklad 34
1-(4-Methoxyfenyl)-5-(4-aminosulfonylfenyl)-3-trifluormethyl1H-1,2,4-triazol
K roztoku 10 gramů (25,19 milimolu) 1-(4-methoxyfenyl)-5(4-methylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-l,2,4-triazolu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), který byl chlazen v ledové lázni, bylo přikapáno 21 mililitrů (42 milimolů) 2molárního roztoku n-butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti, ochlazena na teplotu 0 °C, bylo k ní přikapáno 70 mililitrů (70 milimolů) lmolárního roztoku triethylboranu
9 99·· • · ··· 9 ·· ··
9 9 9 9 9
9999 9 9 9 • · «> · 9 -9 · 9 9 9 ♦ * 999 99 9999 v tetrahydrofuranu (THF) a výsledná směs byla 18 hodin zahřívána k varu. Po ochlazení byl do směsi přikapán roztok 12 gramů (106 milimolů) hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny a 17,38 gramu (210 milimolů) octanu sodného ve 140 mililitrech vody, přičemž přikapávání probíhalo takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřekročila 15 °C. Poté byla reakční směs2 hodiny míchána při teplotě místnosti, zbytek byl extrahován 2 x 100 mililitry ethylacetátu a organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí dichlormethan/methanol (nejprve 99:1, potom 98:2) a po rekrystalizaci z ethanolu bylo získáno 2,5 gramu (25 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky.
teplota tání 228 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,9 (s, 3H) , 7,15 (d, 2H) , 7,5-7,6 (m, 4H) , 7,75 a 7,95 (AB, 4H).
Příklad 35
1-(4-Methoxyfenyl)-5-[(4-(acetylamino)sulfonyl)fenyl]-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol
K suspenzi 2 gramů (5 milimolů) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4(aminosulfonyl)fenyl)-3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazolu v 10 mililitrech kyseliny octové bylo přikapáno 10 mililitrů acetylchloridu. Směs byla 5 hodin zahřívána na teplotu 80 °C, odpařena do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí dichlormethan/methanol (98:2). Po rekrystalizaci ze směsi pentan/methanol bylo získáno 1,6 gramu (72 procent produktu ve formě pevné bílé látky.
• · · ··· » · · · 9 9 9 9 9 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 999 99 9999 teplota tání 85 °C 1H-NMR (CDC13) : 2,05 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 7,0 a 7,3 (AB, 4H) , 7,75 a 8,05 (AB, 4H) .
Příklad 36
1-(4-Methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonyifenyl)-1H-1,2,4-triazol
a) N-(dimethylaminomethylen)-4-(methylsulfonyl)benzamid
Suspenze 8 gramů (40,2 milimolu) 4-methylsulfonylbenzamidu v 16 mililitrech (120 milimolů) dimethylacetalu dimethylformamidu bylo 1,75 hodiny mícháno při teplotě 120 °C, přičemž methanol vznikající během této doby byl ze směsi odstraňován pomocí refluxního nástavce. Po ochlazení byla vzniklá pevná oranžová látka odfiltrována a její množství po vysušení činilo 8,92 gramu (87 procent), teplota tání 130 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,16 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 8,0 a 8,35 (AB, 4H) , 8,67 (s, 1H) .
b) 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-1,2,4triazol
Směs 4 gramů (15,7 milimolu) N-(dimethylaminomethylen)-4(methylsulfonyl)benzamidu, 2,75 gramu (15,7 milimolu) hydrochloridu 4-methoxyfenylhydrazinu, 2,2 mililitru (15,7 milimolu) triethylaminu ve 20 mililitrech ethanolu byla
2,5 hodiny zahřívána na teplotu varu. Po ochlazení byla směs odpařena do sucha a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a následně vysušena bezvodým síranem sodným. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí toluen/dioxan
9« 9999 99 9999 99 ··
9 9 9 9 9 99·
I ϊ ·* . ! * ···. * · * •99 99 9 999 •9 9 99 999 99 ···· (70:30). Rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 0,4 gramu (15 procent) produktu ve formě pevné oranžové látky, teplota tání 182 °C 1H-NMR (DMSO d6) : 3,26 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 7,05 a 7,35 (AB, 4H), 7,7 a 8,0 (AB, 4H), 8,3 (s, 1H).
Výsledky biologických testů
Vybrané sloučeniny podle předmětného vynálezu byly testovány na schopnost inhibovat aktivitu COX-1 a/nebo COX-2 in vitro. Přečištěná COX-1 z beraní chámové žlázky a přečištěná COX-2 z ovčí placenty (oba produkty byly získány od společnosti Cayman Chemicals) byly inkubovány 10 minut při teplotě 25 °C v přítomnosti substrátu, kterým byla kyselina arachidonová (5 μΜ), a v přítomnosti nebo v nepřítomnosti testovaných sloučenin nebo standardních inhibitorů. Množství prostaglandinu E2, který je reakčním produktem, bylo měřeno enzymoimunotestem od společnosti R&D Systems. Jednotlivé hodnoty jsou výsledkem zdvojeného stanovení. Konečné údaje udávající stupeň inhibice jsou uvedeny ve tvaru průměrná hodnota ± standardní odchylka, přičemž tyto hodnoty byly získány z údajů zjištěných při alespoň třech měřeních, z nichž každé bylo prováděno jiný den.
Při testech podle tohoto vynálezu vykazoval diklofenak, který je standardním neselektivním inhibitorem jak COX-1, tak COX-2, opakovaně očekávaný inhibiční účinek jak vůči COX-1, tak vůči COX-2, jehož velikost záležela na dávce, přičemž hodnota IC50 byla 0,54 ± 0,13 μΜ (17), respektive
0,97 ± 0,14 μΜ (18). Nimesulid, který je standardním selektivním inhibitorem COX-2, byl testován jakožto srovnávací
4444 44 4444 44 44 ·· 4 4 4 4 ««44
Q 444 44444 4· · • 44 4 4 4 444 * 44044 444444 sloučenina v koncentraci od 0,1 μΜ do 10 μΜ. Při střední koncentraci 1 μΜ, která byla použita pro porovnání účinků jednotlivých sloučenin, nevykazovaly sloučeniny z příkladů 3, 10, 15, 17, 18, 25 a 34 výrazné inhibiční účinky vůči COX-1, avšak tyto sloučeniny byly při uvedené koncentraci schopné selektivně inhibovat COX-2 (viz. tabulka 1).
Tabulka 1 Inhibice aktivity COX-1 a COX-2
Sloučenina Koncentrace % inhibice COX-1 % inhibice COX-2
Nimesulid (0,1 μΜ) + 7 ± 6, 6 (9) -23 ± 5,4 (9)
(1 μΜ) +16 ± 12,2 (26) -30 ± 3,2 (23)
(10 μΜ) +13 ±8,3 (9) -50 ± 5,4 (12)
Příklad 3 (1 μΜ) -2 ± 5,7 (6) -19 ±2,6 (3)
Příklad 10 (1 μΜ) -4 ± 14,6 (4) -32 ± 4,5 (3)
Příklad 15 (1 μΜ) +2 ± 7,0 (3) -18 ± 7 (3)
Příklad 17 (1 μΜ) +8 ± 2,7 (6) -44 ± 6,8 (6)
Příklad 18 (1 μΜ) -5 + 12 (3) -53 ± 11 (3)
Příklad 25 (1 μΜ) -5 ± 9 ( 3) -31 ± 10 (3)
Příklad 34 (1 μΜ) -16 ± 10 (3) -78 ± 2 (3)
Čísla v závorkách udávají počet provedených experimentů
Sloučeniny podle příkladů 10 a 25 vykazovaly podobný účinek jako nimesulid při stejné koncentraci a účinek sloučenin podle příkladů 17, 18 a 34 byl při stejné koncentraci dokonce ještě silnější. Sloučenina podle příkladu 18, která vykazovala z uvedené skupiny sloučenin jedny z nejsilnějšleh inhibičních účinků, byla téměř desetkrát účinnější než nimesulid, protože vyvolávala stejnou inhibici (-53 procent) jako nimesulid (-50 procent), avšak při desetkrát nižší koncentraci (1 μΜ oproti 10 μΜ) .

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY kde
    R1 představuje atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do ·· ···· »· ·*«· ·« ·· • · ··» ·«·» • · ···♦· * * *
    4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu;
    R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do
    6 atomů uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující od
    3 do 8 atomů uhlíku; fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, atom halogenu, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do
    4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu; nebo heteroaromatický zbytek;
    R3 představuje atom vodíku; atom halogenu; hydroxylovou skupinu; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; aminoskupinu; mono- nebo dialkyl52 • 4 4444 44 4444 «4 44 • * 4 444 4444 • 4 4 44444 44 4
    4 · 4 444 4444 4 *44 44 4 444 *· ♦ 44 444 44 4444 aminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; karbonylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; nitroskupinu; nebo kyanoskupinu;
    R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; aminoskupinu; mono- nebo díalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; alkylthiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující alkoxylové časti od 1 do 6 atomů uhlíku; alkoxythiokarbonylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu;
    R2 představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku; fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku,· hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, methylendioxyskupinu; fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, ve které je fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; nebo pěti nebo šestičlenný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, síry a/nebo kyslíku;
    R3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu;
    R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do
    6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo aminoskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R1 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 představuje trifluormethylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R2 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylsulfonylskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a methylendioxyskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R3 představuje atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do
    6 atomů uhlíku nebo aminoskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze skupiny zahrnující
    1-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1H 1,2,4-triazol;
    44 · • ·
    4 444 * · · 4 4 4 • · · · · 4 4 444 4
    1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifluormethyl-lH-1,2,4-triazol;
    1-(4-bromfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3trifluormethyl-lH-1,2,4-triazol;
    1-(4-methylsulfonylaminofenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)3-trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol; a 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4-aminosulfonylfenyl)-3trifIuormethyl-1H-1,2,4-triazol.
  9. 9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 pro léčení zánětlivého onemocnění, které je léčitelné nesteroidním protizánětlivým léčivem.
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 pro léčení onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou, které je možné s výhodou léčit léčivem, jež selektivně přednostně inhibuje COX-2 před COX-1.
  12. 12. Farmaceutická kompozice pro inhibici cyklooxygenasy-2 vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
  13. 13.
    13.
  14. 14.
    14.
  15. 15.
    15.
    ·· 9999
    9 9 9
    9 9 999
    9 9
    99 999
    9 9
    9 9999
    Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje od 1 miligramu do 1000 miligramů uvedené sloučeniny.
    Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivého onemocnění, které je léčitelné nesteroidním protizánětlivým léčivem.
    Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou.
    Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli jakožto protizánětlivého činidla.
CZ20021591A 1999-11-09 2000-11-06 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny CZ20021591A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99402784A EP1099695A1 (en) 1999-11-09 1999-11-09 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021591A3 true CZ20021591A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=8242172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021591A CZ20021591A3 (cs) 1999-11-09 2000-11-06 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6803380B1 (cs)
EP (2) EP1099695A1 (cs)
JP (1) JP4786846B2 (cs)
CN (1) CN1198807C (cs)
AT (1) ATE245148T1 (cs)
AU (1) AU778819B2 (cs)
BR (1) BR0015440A (cs)
CA (1) CA2390649C (cs)
CZ (1) CZ20021591A3 (cs)
DE (1) DE60003949T2 (cs)
DK (1) DK1246809T3 (cs)
ES (1) ES2203538T3 (cs)
HU (1) HUP0203376A3 (cs)
IL (2) IL149370A0 (cs)
MX (1) MXPA01012903A (cs)
NO (1) NO328008B1 (cs)
NZ (1) NZ518682A (cs)
PL (1) PL204230B1 (cs)
PT (1) PT1246809E (cs)
RU (1) RU2249588C2 (cs)
SI (1) SI1246809T1 (cs)
TW (1) TWI268925B (cs)
WO (1) WO2001034577A1 (cs)
ZA (1) ZA200203165B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2240661T3 (es) 2001-07-05 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Sulfonil-heteroaril-triazoles como agentes antiinflamatorios y analgesicos.
EP1273582B1 (en) 2001-07-05 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents
CA2390181A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-05 Andrei Shavnya Sulfonyl aryl triazoles as anti-inflammatory/analgesic agents
KR100824233B1 (ko) * 2001-10-10 2008-04-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
AUPR878201A0 (en) 2001-11-09 2001-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compounds
KR100686537B1 (ko) 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
US6797722B2 (en) * 2002-05-03 2004-09-28 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of 3-(2-ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole for the treatment of autoimmune diseases
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470075B1 (ko) * 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100491317B1 (ko) * 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) * 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
WO2006114377A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Electroluminescent device
EP2051966A2 (en) * 2006-08-09 2009-04-29 Pfizer Products Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
KR101893624B1 (ko) * 2010-11-26 2018-08-30 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 유기금속 착물, 발광 엘리먼트, 발광 디바이스, 전자 디바이스 및 조명 디바이스
WO2012170839A2 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Cardeus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of neuroinflammatory disease with selective cox1 inhibitors
US8853248B2 (en) * 2012-04-05 2014-10-07 Hubert Maehr (1,2,3-triazolyl)sulfonyl derivatives
CN104693133A (zh) * 2015-02-16 2015-06-10 广州市盈宇医药科技有限公司 一种环氧化酶-2选择性抑制剂及其制备方法和应用
AU2019229521A1 (en) 2018-03-08 2020-09-03 Bayer Aktiengesellschaft Use of heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides in plant protection
SG11202008739TA (en) 2018-04-12 2020-10-29 Bayer Ag N-(cyclopropylmethyl)-5-(methylsulfonyl)-n-{1-[1-(pyrimidin-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]ethyl}benzamide derivatives and the corresponding pyridine-carboxamide derivatives as pesticides
IL310857A (en) 2018-04-25 2024-04-01 Bayer Ag Heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides
BR112022000915A2 (pt) 2019-07-23 2022-05-17 Bayer Ag Compostos de heteroaril-triazol como pesticidas
UY38796A (es) 2019-07-23 2021-02-26 Bayer Ag Novedosos compuestos de heteroaril-triazol como plaguicidas
UY38911A (es) 2019-10-09 2021-05-31 Bayer Ag Compuestos de heteroarilo-triazol como pesticidas, formulaciones, usos y métodos de uso de los mismos
TW202134226A (zh) 2019-11-18 2021-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
BR112022016400A2 (pt) 2020-02-18 2022-10-25 Bayer Ag Compostos inovadores de heteroaril-triazol como pesticidas
TWI754474B (zh) * 2020-11-30 2022-02-01 翁豐富 具選擇性第二型環氧合酶抑制活性之1,2,4-三氮唑衍生物及其用途
CN112480073B (zh) * 2020-12-02 2022-03-22 武汉药明康德新药开发有限公司 1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW226993B (cs) * 1992-05-29 1994-07-21 Kumiai Chemical Industry Co
JP3682075B2 (ja) * 1993-04-16 2005-08-10 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
JPH0776577A (ja) * 1993-07-14 1995-03-20 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジフェニルトリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203376A3 (en) 2004-12-28
DK1246809T3 (da) 2003-10-20
CA2390649C (en) 2008-05-06
EP1246809A1 (en) 2002-10-09
ES2203538T3 (es) 2004-04-16
WO2001034577A1 (en) 2001-05-17
HUP0203376A2 (hu) 2003-01-28
CN1198807C (zh) 2005-04-27
IL149370A (en) 2007-06-17
PT1246809E (pt) 2003-11-28
MXPA01012903A (es) 2002-11-07
PL204230B1 (pl) 2009-12-31
DE60003949T2 (de) 2004-05-27
EP1099695A1 (en) 2001-05-16
CN1387517A (zh) 2002-12-25
NZ518682A (en) 2003-07-25
JP2003513961A (ja) 2003-04-15
PL356120A1 (en) 2004-06-14
JP4786846B2 (ja) 2011-10-05
AU778819B2 (en) 2004-12-23
AU1998501A (en) 2001-06-06
US6803380B1 (en) 2004-10-12
NO20022202L (no) 2002-05-08
NO328008B1 (no) 2009-11-09
BR0015440A (pt) 2002-07-02
SI1246809T1 (en) 2004-02-29
EP1246809B1 (en) 2003-07-16
NO20022202D0 (no) 2002-05-08
DE60003949D1 (de) 2003-08-21
IL149370A0 (en) 2002-11-10
CA2390649A1 (en) 2001-05-17
RU2249588C2 (ru) 2005-04-10
ATE245148T1 (de) 2003-08-15
TWI268925B (en) 2006-12-21
ZA200203165B (en) 2003-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021591A3 (cs) 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny
ES2242351T3 (es) Derivados de imidazol sustituidos y su uso como inhibidores de citoquina.
KR100407903B1 (ko) 허혈 치료용 ｎ-[(치환된 5원 트리아자 이불포화고리)카르보닐] 구아니딘 유도체
US5002961A (en) Method for reducing injury with imidazol-2-thionecarboxamides
US6927230B2 (en) Triazole derivatives
RU2288223C2 (ru) 1, 2, 4-триазольное производное, способы его получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение и способ его получения
JP2001519343A (ja) 新規な３，４−ジアリールチアゾリン−２−オン又は−２−チオン誘導体、その調製方法及び治療用途
US20140045901A2 (en) Imidazole derivatives and preparation method and use thereof
JP6069485B2 (ja) （ｌ、２、３−トリアゾリル）スルホニル誘導体
US7230010B2 (en) 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
US20010047023A1 (en) New Heterocyclic compounds for therapeutic use
JP3046924B2 (ja) イミダゾリン誘導体又はそれらの可能な互変異性体及びそれらの製造方法並びにそれらを有効成分とする創傷治療薬
EP0312960A2 (en) Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thione-carboxamides
WO2004000206A2 (en) Pyrazole-3-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
MXPA00012066A (en) Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents