MXPA01012903A - Compuestos de 5-aril-1h-1, 2, 4-triazola como inhibidores de ciclooxigenasa-2 y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de 5-aril-1H-1,2,4-triazola de la formula (I), en la cual R1, R2, R3, y R4 son como se definen en la especificacion. Estos compuestos son inhibidores de COX-2 selectivos y potentes. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE 5-ARIL-1 H-1 ,2,4-TRIAZ0LA COMO INHIBIDORES DE CICLOOXIGENASA-2 Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN 5 La presente invención se refiere a compuestos de 5-aril-1 H-1 ,2,4- triazola, a un proceso para su preparación , y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Las drogas antiinflamatorias no esteroides (DAINEs) ejercen la mayoría de sus efectos a través de la inhibición de la prostaglandina H 10 sintasa (PGHS) , la cual media la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas. El primer paso obligado en este proceso es la ciclización • oxidante del ácido araquidónico en PGE2 > seguido de la reducción por peróxido a PG H2 en un segundo sitio de enlace distinto. PGHS, comúnmente conocida como ciclooxigenasa o COX, existe como dos isoformas, cada un a 15 de las cuales cumple un papel fisiológicamente diferente (Hia, T. y otros, Proc. Nati. Acad. Sci . EE. UU . 1 992, 89, 7384; Holtzman, H.J. y otros, J . Bíol. Chem. 1 992, 267, 21438; Herschman, H. R. , Cáncer Metástasis Rev. 1994, 13, 241 ). Una isoforma, COX-1 , es producida en forma constitutiva en • gran variedad de tejidos, y parece ser importante en el mantenimiento de las ¿O funciones fisiológicas normales que incluyen el flujo sanguíneo renal y la citoprotección gástrica. La segunda isoforma, COX-2, es inducida por una variedad de estímulos inflamatorios, y parece ser responsable en gran medida del alto nivel de producción de prostaglandinas resultante en la inflamación (Masferrer, J . L. y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU . , 1 994, 91 , 3228; 25 Vane, J. y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. EE. U U . , 1 994, 91 , 2046) .

WO95/15318, WO95/1§§j | s US5434178, US5466823, US5504215, US5508426 y US5510496 describen !<fd t,5-diaril-pirazoles con actividad in vitro e in vivo. Algunos 1,5-difenil-1 H-1 ,2,4-triazolas, oo o los compuestos (a), que poseen una actividad inhibitoria de la CoX-2 y potencia antiinflamatoria, las cuales no resultan superiores a las de los agentes antiinflamatorios conocidos, fueron descritos en Monatshefte fur Chemie 119, 349-353 (1998).

Los 3-ciano-1,5-difenil-1H-1,2,4-triazolas como los compuestos (b) informados en Chem. Pharm. Bull. 45(6), 987-995 (1997), son inhibidores débiles y no selectivos de la ciclooxigenasa-1 y de la cíclooxigenasa-2.

Se ha descubierto ahora que algunos compuestos de 5-aril-1H- 1 ,2,4-triazola sorpresivamente resultan inhibidores particularmente selectivos y fuertes de la ciclooxigenasa-2. De acuerdo con lo anterior, un objeto de esta invención es ofrecer compuestos de 5-aril- l H- 1 , 2,4-triazola, que poseen una actividad íntiibidora potente y selectiva de la COX-2. Los compuestos 5-fenil-1 H- 1 ,2,4-triazola de esta invención están representados por la siguiente fórmula general (I): en donde: R1 es hidrógeno; un (d -C6)alquilo; un halo(C?-C6)alquilo; o un fenilo , opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados del grupo que consiste en un (C?-C )alquilo, un halógeno, un halo(C?-C4)alquilo, un hidroxi, un (C?-C4)alcoxi, un amino, un mono- o di-(C?-C4)alquilamino, un (Ci-C )alquilcarbonilamino, un (C?-C4) alquiltiocarbonilamino, un (C-i-C4)alcoxicarbonilamino, un (C1-C4)alcoxitiocarbonilamino, un (C-i-C4)alquilsulfonilo, un (C?-C )alquilsulfonilamino, un metilenodioxi, un nitro y un ciano; R2 es un (C?-C6)alquilo; un (C3-C8)cicloalquilo; un fenilo o un fenil(C1-C4)alquilo, en el cual el fenilo opcionalmente se encuentra sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de un grupo que consiste en un (Ci-C4)alquilo, un halógeno, un halo(C?-C )alquilo, un hidroxi, un (C?-C4)alcoxi, un ino, un mono- o di-(C?-C4)alquilamino, un (C?-C4)alquilcarbonilamino, un (C?-C4) alqullfíocarbonilamino, un (C?-C ) alcoxicarbonilamino, un (C?-C4) alcoxitiocarbonilamino, un (C?-C4) alquilsulfonilo, un (C?-C ) alquilsulfonilami no, un metilenodioxi, un nitro y un ciano; o un radical heteroaromático; R3 es hidrógeno; un halógeno; un hidroxi ; un (C?-C6)alcoxi; un amino; un mono- o di-(C?-C6)alquilamino; un (C?-C6)alquilcarbonilamino; un (C?-C6)alquiltiocarbonilamino; un (C?-C6) carbonilamino; un (Ci -Cejalcoxitiocarbonilamino; un nitro; o un ciano; R4 es un (d-CeJalquilo; un amino; un mono- o di-(C?- Cd)alquilam¡no; un (Ci-Ce) alquilcarbonilammo; un (Ci- C6)alquiltiocarbonilamino; un (C?-Cß)alcoxicarbonilamino; o un (Ci -Cßíalcoxitiocarbonilamino; y sus sales farmacéuticamente aceptable. Se entiende que el término "(C1-C )alquilo" o "(C?-Cß)alquilo" significa una cadena hidrocarburo lineal o ramificada con 1 a 4 (respectivamente 6) átomos de carbono como, por ejemplo, un radical metilo, etflo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo. Se entiende que el término "(C?-C4)alcoxi" o "(C?-C6)alcoxi" significa un grupo OR, en el cual la R es un (C?-C4)alquilo o (C?-C6)alquilo , según se definió anteriormente. Se entiende que el término "halo (C?-C4) o (C?-C6)alquilo" significa un radical (C?-C ) o (C1-C6)alquilo, en el cual de 1 a 7 átomos de hidrógeno fueron sustituidos por 1 a 7 átomos de halógeno como, por ejemplo, un radical trifluorometilo, 2, 2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, orometilo o bromometilo, o un amino. Se entiende que el término "halógeno" significa u n átomo de cloro, bromo, yodo o flúor. Se entiende que el término "(C3-C8) cicloalquilo" significa un hidrocarburo monocíclico saturado con de 3 a 8 átomos de carbono como, por ejemplo, un radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiio, ciciohexilo , cícloheptilo o ciclooctilo. Se entiende que el término "radical heteroaromático" significa un monociclo de 5 o 6 miembros o un heterociclo aromático bicíclico de 9 a 1 0 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de N, S y O, co o, por ejemplo, un radical piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinílo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolílo, benzoxazofilo, benzotiazolilo, indolilo o indazolilo. Los compuestos de fórmula(l) preferidos son aquellos en los cuales: R1 es hidrógeno, un (d-C6)alquilo; un halo(d-C6)alquilo o un fenilo; R2 es un (d-CßJcicloalquilo; un fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, un (C?-C )alquilo; un (C?-C ) alcoxi, un hidroxi, un nitro, un di (C?-C4)alquilamino, un (C?-C4)alquilsulfonilamino, un (C?-C )alquilsulfonilo y un etilenodioxí; un fenil(C?-C4)alquilo en el cual el fenilo está sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de un grupo que consiste en un hidroxi, un (Ci -C4)alquilo y un (C?-C4)alcoxi; o un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno; R es hidrógeno o un halógeno; R4 es un (d-CßJalquilo, un (C?-C4)alquilcarbonilamino o un amino. Resultan de especial preferencia los compuestos de fórmula (I) R los cuales R1 es un (C?-C )alquilo o un halo (C?-C4)alquilo tal como tfiffuorometilo. Asimismo resultan especialmente preferidos los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 es un fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, un ü?~C )alquilo, u n (C?-C4)alcoxi, un hidroxi , un nitro, un di(C?-C )alquilamino, un (C? -C4)alquilsulfonílamino, un (C?-C4)alquilsulfonilo y un metilenodioxi. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) especialmente preferidos son aquellos en los cuales R3 es hidrógeno, y aquellos en los cuales R4 es un (d-C6)alqu¡lo o un amino. Los compuestos siguientes resultan especialmente valiosos: 1 -(4-metoxi-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1 H- 1 ,2,4-triazola. - 1 -(4-metoxi-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluorometil-1 H-1 , 2,4-triazola. 1 -(4-bromo-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluorometil- 1 H-1 , 2,4-triazola, 1 -(4-metilsulfonilamino-fenil)-5-(4-metilsulfonil-feníl)-3-trif luorometil- 1 H-1 ,2,4-triazola. 1 -(4-metoxi-f en il)-5-(4-aminosulfonil-fenil)-3-trif luorometil- 1 H-1 , 2,4-triazola. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son sales no tóxicas que incluyen (i) las sales de los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos ácidos, por ejemplo, las sales de metal a., * V * " ly Ay «. , ySy - alcalino o las sales de tierras metálica alcalinas, tales como las sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, y también las sales con iones de amonio cuaternario o con aminas orgánicas fafmacéuticamente aceptables tales como , trietilamina, etapolamina o tri-(2- 5 hidroxietil)amina y similares, y (ii) las sales de los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos básicos, por ejemplo las sales con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares, o con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glucólico, ácido 10 pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico y similares. Los compuestos de fórmula (I) resultan útiles para el alivio del dolor, la fiebre y la inflamación de una variedad de condiciones, incluida la 15 fiebre reumática, los síntomas asociados con la gripe u otras infecciones virósicas, el resfrío común, el dolor de la parte inferior de la espalda y del cuello, de la dismenorrea, dolor de cabeza , el dolor de muelas, las torceduras y los esguinces, la miositis, la neuralgia, la sinovitis, la artritis, incluso la ^1^ artritis reumatoidea, las enfermedades articulares degenerativas 20 (osteoartritis), la gota y la espondilitis anquilosante, la tendinitis, la bursitis, las quemaduras, y las lesiones, en especial luego de procedimientos quirúrgicos y dentales. Además de lo anterior, tales compuestos pueden inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y el crecimiento de tumores metastásicos, y, por ello, pueden ser utilizados en el tratamiento de la 25 poliposis familiar y el cáncer (de colon, pulmón, esófago y gástrico). Los compuestos de fórmula (I) también pueden resultar útiles para el tratamiento d la demencia, incluso demencia asociada con la enfermedad I ^te eimer (por ejemplo la demencia de Alzheimer). Los compuestos de fórmula (I) también evitan la contracción del músculo liso inducida por 1©$ prostanoides, a través de la inhibición de la síntesis de los prostanoides de la contracción y, con ello, pueden resultar útiles para el tratamiento de la dismenorrea, del parto prematuro, y del asma. En virtud de su alta actividad inhibitoria de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y/o de su selectividad para inhibir la ciclooxigenasa-2 respecto de la 10 ciclooxigenasa- 1 , los compuestos de fórmula (I) resultan comprobadamente útiles como alternativa a las drogas antiinflamatorias no esteroides (DAINEs) convencionales, particularmente cuando tales drogas antiinflamatorias no esteroides pueden resultar contraindicadas, por ejemplo, en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerante, diverticulitis, o 15 con un antecedentes recurrentes de lesiones gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, trastornos de coagulación, incluso anemia, tales como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos (incluidos aquellos referidos a una función plaquetaria reducida o deficiente); ^r nefropatologías (por ejemplo, función renal deficiente); aquellos previos a la 20 cirugía o pacientes que reciben anticoagulantes, y aquellos susceptibles al asma DAIN E-inducida. De acuerdo con lo anterior, otro objeto de esta invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento 25 propuesto para el tratamiento de enfermedades mediadas por la j l ffi: i é ica, en especial de aquellas enfermedades susceptibles al tií twl Éo con-DAlNEs, y aquéllas tratadas ventajosamente con un agente que inhibe selectivamente la COX-2, en preferencia a la COX-1 . La invención también se refiere a un método para tratar las antes citadas enfermedades mediadas tyof la ciclooxigenasa, caracterizado por comprender la administración, a un sujeto que to necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para el tratamiento de cualquiera de dichas patologías mediadas 10 por la ciclooxigenasa, los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación , rociado, o por vía rectal, en formulaciones por unidad de dosis que contienen portadores, vehículos y adyuvantes no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables. Estas formas de dosificación se ofrecen como 15 ejemplo, pero aquellas personas expertas en la materia de la formulación pueden desarrollar otras formas de dosificación para la administración de los compuestos de fórmula (I). El término parenteral, tal como se utiliza en la presente, incluye las inyecciones o las técnicas de infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, e intraesternales. Además del tratamiento de 20 seres humanos, los compuestos de fórmula (I) resultan útiles para tratar animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, perros, gatos y similares. Un objeto adicional de la invención, por lo tanto, se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo una 25 cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal <c**t< m»m ¡ü Jé^lJil farmacéut ica mente aceptabte;d tfnismo. Las que comprenden el ingrediente activo pueden encontrarse en una forma apropiada para su uso oral, por ejemplo, tabletas, grageas, pastillas, suspensiones aceitosas o acuosas , polvos dispersadles o granulos, emulsiones, cápsulas de gelatina blanda o dura, o jarabes y elixires. Las composiciones pensadas para su uso oral pueden prepararse de acuerdo a cualquier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden comprender uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservadores, a fin de ofrecer preparados*farmacéuticamente elegantes y paladeables. Las tabletas comprenden el ingrediente activo en mezcla de adición con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, apropiados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio, agentes de granulado y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes de lubricación, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas, o ser recubiertas por medio de técnicas conocidas para dilatar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando con ello una acción prolongada durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante tales como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo . También pueden ser recubiertas por medio de las técnicas descritas en las Patentes de EE. UU . 4.256.1 08; 4. 1 66.452 y 4.265.874 para formar tabletas uticas osmóticas de liberación controlada. Las formulaciones para $o oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente dMcto inerte como, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolina, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleoso como, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas comprenden el ingrediente activo en mezcla con excipientes apropiados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humidificación tales como un fosfátido natural como, por ejemplo, lecitina; o productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de políoxíetileno, o productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol, o productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales obtenidos de ácidos grasos y un hexitol tales como, monooleato de sorbitol polioxietileno; o productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales obtenidos de ácidos grasos y anhídridos de hexitol como, por ejemplo, el monooleato de sorbitan polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden comprender uno o más conservadores, por ejemplo, etil o n-propíl p- hidroxibenzoato, un agente colorante o más, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa, sacarina o aspartamo. ¡ * ¿¡fe»*, ti flmi?ritÍMlllt^i^^ ÉÍÍMlBÉÉi^ Las suspensiones aceitosas pueden formularse por suspensión del ingrediente activo en un aceite vegé? por ejemplo, el aceite de maní, de oliva, de sésamo, o de coco; o en un aceite mineral tal como, una parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden comprender un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes y los agentes saborizantes tales como los detallados anteriormente, se pueden adicionar para obtener un preparado oral paladeable. Estas composiciones se pueden conservar agregando un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, ofrecen el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humidificación, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humidificación y los agentes de suspensión apropiados se encuentran ejemplificados por los anteriormente citados. También se pueden encontrar presentes excipientes adicionales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden encontrarse en forma de emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo, una parafina líquida, o bien mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes que resultan apropiados pueden ser fosfátidos que ocurren de manera natural, por ejemplo, poroto de soja, lecitina, y esteres o esteres parciales obtenidos de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de la s con monooleato de sorbítan polioxietileno. Las comprender agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa . Tales formulaciones pueden comprender, también, un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas también pueden encontrarse en forma de una suspensión acuosa u aceitosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con el arte conocido, utilizando aquellos agentes de dispersión, humidificación, y de suspensión apropiados, ya mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser, también, una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear pueden mencionarse el agua, la solución Ringer, y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede utilizar cualquier aceite fijo suave, incluso los mono- o diglicéridos sintéticos. Además de lo anterior, en la preparación de inyectables se pueden utilizar ácidos grasos tal como el ácido oleico. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados, también, en forma de supositorios para administración del ingrediente activo por vía rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante apropiado, el cual, a fí^|^^.ffa&f.f,.t| temperaturas comunes es sólido, pero a la temperatura rectal es líquido y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el ingrediente activo. Tales materiales son, por ejemplo, la manteca de cacao y los polietílenglicoles. Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, y similares, que comprenden un compuesto de fórmula (I) (a los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá los enjuagues bucales y líquidos para gárgaras) . Los niveles de dosificación útiles en el tratamiento de las condiciones antes citadas son de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día, o, alternativamente, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, la inflamación puede ser tratada efectivamente administrando de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o, alternativamente, aproximadamente 0, 5 mg a aproximadamente 3,5 mg por paciente por día, preferentemente 2,5 mg a 1 g por paciente por día. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con materiales vehículo para elaborar una dosis única variará según el sujeto tratado y el modo de administración en particular. Por ejemplo, una formulación destinada para su administración oral en seres humanos puede comprender de 0,5 mg a 5 g de ingrediente activo compuesto con una cantidad de material vehículo apropiada y conveniente, la cual puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento por peso de la composición total. Las formas de unidad de dosis generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, ß ? g, 800 mg, ©- OOO mg. Sin embargo, sF 3?fa§&derá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particulapi||¡||éderá de una variedad de factores que incluirán la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, la hora de administración, la vía de administración, el régimen ,de excreción, la combinación de drogas y la severidad' de la enfermedad en particular para la cual se administra la terapia. La presente invención se refiere, además, a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos se pueden preparar medíante Jas secuencias que se muestran a continuación en los esquemas de reacción I, II y III.

Esquema Esquema e«?u*ÉÉUM 9 9 nn == 0 s la n*2 D Ib le tpazolas Según el esquema I, los materiales de inicio pueden ser derivados amida de la fórmula 1 . Se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes por medio de los procesos descritos en la literatura (por ejemplo ver Org. Synth, col 1 , 1 53). Su condensación con r ftj-?riiHr--?t -1 -dimetil-amidas dimetil acetal, según lo descrito en Synthesis, 1 1 9 (1980), conduce a las N2-acil-N1 , N1-dimetilamidinas 5. La condensación de los derivados 5 con hidrazinas en un solvente polar (por ejemplo, metanol, etanol o similar) produce los compuestos 1 H-1 ,2,4-triazola ?. Se agrega un • 5 equivalente de una base orgánica si se utiliza la sal clorhídrica de la hidrazina. Las hídrazinas se encuentran comercialmente disponibles o se preparan de las aminas correspondientes por métodos conocidos para aquellas personas con idoneidad común en la materia ("Advanced organic chemistry", Jerry March, Wiley, 1 985). Luego la oxidación con dos 10 equivalentes de MCPBA en un solvente inerte (por ejemplo, cloroformo) ofrece los compuestos 1 H-1 ,2,4-triazola la. Según el esquema I I, los materiales de inicio pueden ser alquilimidatos 2 o sus sales. La reacción del alquilimidato con el cloruro de benzoilo 4 en presencia de una base orgánica como trietilamina conduce a N- 15 acilimidato 6. Tal método se encuentra descrito en Synthesis, 483 (1983). La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente no polar como cloruro de metileno, cloroformo o tolueno. La ciclización del N- acilimidato 6 con hidrazinas para obtener los compuestos 1 H-1 , 2,4-triazola 9 se lleva a cabo a temperatura ambiente sin catalizador en un solvente no 20 polar como cloruro de metileno. Si se utiliza la sal clorhidrato de la hidrazina, se agrega un equivalente de una base orgánica (como trietilamina). La etapa de oxidación, tal como en el esquema 1 , produce los compuestos I H- 1 ,2,4- triazola la. Según el esquema I I I, los materiales de inicio pueden ser 25 derivados amidina 3 o sus sales. Se encuentran comercialmente disponibles ser preparados por medio de procesos descritos en la literatura (G.V. BOYD, "The chemisty of amidines and imidates", Wiley, volumen 2 , capítulo 7, 339, 1991 ). La reacción de las hidrazinas con los derivados amidina 3 se fleva, a cabo a temperatura ambiente en un solvente polar (por ejemplo, metanol o etanol) , produciendo las amidrazonas 7. La condensación de las amidrazonas 7 con el cloruro de benzoilo 4 en presencia de una base orgánica como piridina, conduce a los compuestos 1 H-1 ,2,4-triazola 9. La reacción tiene lugar, de preferencia, a la temperatura de reflujo de u n solvente no polar como el dioxano. La etapa de oxidación, como en el esquema I, produce los compuestos 1 H-1 ,2,4-triazola la. El tratamiento de las arilmetilsulfonas la con una base y tríetilborano, suministra los ácidos sulfónicos reordenados correspondientes, los cuales son convertidos en las ariisulfonamidas Ib durante el proceso de aminación oxidante. Tal método se encuentra descrito por H . Chuang, E.J . Reinhard y D-B- Reitz en "Tetrahedron letters", 35 (39), 7201 -7204, (1 994). Las arilmetilsulfonas la son desprotonadas con un pequeño exceso de una base como cloruro de etilmagnesio a baja temperatura (por ejemplo, 0°C) en un solvente inerte como THF, y luego tratadas con trietilborano a la temperatura de reflujo durante varias horas. El tratamiento con hidroxiamina- O-ácido sulfónico a temperatura ambiente produce las ariisulfonamidas Ib. Las sulfonamidas Ib son tratadas con el cloruro de acetilo en ácido acético para obtener las acilsulfonamidas le. La invención será ilustrada ahora por medio de los siguientes ejemplos y pruebas. EJEMPL01 2,4-triazola A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de acetamidato de etilo (80g, 0,65 mol) y trietilamina (1 75 ml, 1 , 24 mol) en •»• 5 CH2CI2 (1000 ml) se agregó a gotas una solución de cloruro de 4-metiltio- benzoilo (1 10g, 0, 591 mol) (preparada in situ de 4-metiltio ácido benzoico) en CH2CI2. La mezcla de reacción fue agitada luego durante la noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se enjuagó con agua, se secó con sulfato de sodio y luego se evaporó bajo vacío. El residuo resultante fue 10 cromatografiado sobre gel de sílice utilizando una mezcla 8/2 de heptano/acetato de etilo como eluyente, a fin de obtener un sólido amorfo (92 g, 65%). El compuesto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H-NMR(DMSO d6): 1 , 30(t, J = 7,2 Hz,3H), 1 ,98(s, 3H), 2,5(s, 3H), 4,25(q, J = 15 7,2Hz,2H), 7, 35(dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 7,85 (d,J = 8, 2 Hz,2H) b) 1 -((3-cloro-4-metil)-fenil)-3-metil-5-(4-metiltio-fenil) -1 H-1 ,2,4-triazola Se agitó una solución de etil N-(4-metiltio-benzoil)-acetamidato (5ig, 21 , 09 mmol), (3-cloro-4-metil)-clorhidrato de fenilhidrazina (4, 5 g, 23,20 mmol) y trietilamina (3, 5 ml, 25,31 mmol) en CH2CI2 (25ml), durante una hora 20 y media a temperatura ambiente. La capa orgánica fue enjuagada con agua , se secó con sulfato de sodio y luego se evaporó bajo vacío. El residuo resultante fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando una mezcla 8/2 de tolueno/acetato de etilo como eluyente para obtener un aceite marrón (6,4 g), el cual fue cristalizado a partir de éter de diisopropilo para obtener un 25 polvo amarillo naranja (3, 6 g, 52%). Punto de fusión 100°C.

HÜ (CDCI3) . 2,4(s, 3H), í*4d(s,3H), 2,50(s, 3H), 7,0-7, 5 (m,7H). c) 1 -((3-cloro-4-metil)-fenil)-3*metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1 H-1 ,2,4-triazola A una solución de 1 -((3-cloro-4-metil)-fenil)-3-raetil-5-(4-metiltio- fenil)-1 H-1 ,2,4-tria?$la (3,6 g, 10,9 mmol) en CHCI3 (40 ml) se le agregaron 2 equivalentes de MCPBA (6,3 g, 21 ,85 mmol). La reacción fue agitada durante media hora a temperatura ambiente, luego se agregó hídrosulfito de sodio, y la mezcla resultante fue neutralizada con NaOH. La fase orgánica se separó, se enjuagó con una solución de bicarbonato de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación bajo presión reducida produjo un aceite amarillo claro (3, 5 g). La cristalización a partir de etanol produjo un sólido blanco (2,2g, 56%). Punto de fusión 1 56°C 1 H-NMR(CDCI3): 2,45 (s, 3H), 2, 55 (s, 3H), 3, 1 (s, 3H), 7,0 (dd, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,7 y 7,9 (AB, 4H). Los compuestos siguientes se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento del Ejemplo 1 , pero reemplazando el (3-cloro-4-metil)- clorhidrato de fenilhidrazina por: -4-f luoro-f enil hidrazina -4-cloro-fenil hidrazina -4-met il-f enil hidrazina -fenilhidrazina -2-cloro-fenil hidrazina -3-cloro-fenil hidrazina -4-ter-but i l-f enilhidrazina -4-bromo-feni I hidrazina -4-metox?-fenilhidrazina --§, 4-dif luoro-fenilhidrazina -4-nitro-fenilhidrazina «3,4-difluoro-fenilhidrazina -3,4-dimetoxi-fenilhidrazina, y -4-dimetilamino-fenilhidrazina, respectivamente EJEMPLO 2 1-(4-fluoro-fenil)-3-rnetil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 180°C. 1H-NMR(CDCI3):2,50 (s,3H), 3,1(s,3H), 7,05-7, 4(m, 4H), 7,7 y 7,95 (AB,4H). MH+ = 332 EJEMPLO 3 1-(4-cloro-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4«triazola Punto de fusión 186°C. 1H-NMR(CDCI3):2,50 (s,3H), 3,1(s,3H), 7,30 y 7,45(AB,4H), 7,7 y 7,95 (AB.4H). MH+ = 348. EJEMPLO 4 3«metil-1-(4-metil-fenil)-5-(4-metilsulfon¡l-fenil)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 176°C. 1H-NMR(CDCI3):2,4 (s,3H), 2,5(s,3H), 3,05 (s,3H), 7,2 (m, 4H), 7,7 y 7,9 (AB.4H). EJEMPLO 5 3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1-fenil-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 146°C. 1H-NMR(CDCI3):2,5 (s,3H), 3,05(s,3H), 7,25-7,5 (m,5H), 7,7 y 7,9 (AB.4H).

TE P O ß 1-(2-cloro-fenil)-3«metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 170°C. 1H-NMR(CDCI3):2,5 (s,3H), 3,05(s,3H), 7,4-7,6 (m,4H), 7,7 y 7,9 (AB.4H). EJEMPLO 7 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fen¡l)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 130°C. 1H-NMR(CDCI3):2,5 (s,3H), 3,05(s,3H), 7,15 (d,1H), 7,25-7,50 (m,2H), 7,7 y 7,95 (AB.2H). EJEMPLO 8 1-(4-ter-butil-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 142°C. 1H-NMR(CDCI3):1,35 (s,9H), 2,55 (s,3H), 3,1 (s,3H), 7,25 y 7,45 (AB.4H), 7,75 y 7^95 (AB, 4H). EJEMPLO 9 1-(4-bromo-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 188°C. 1H-NMR(CDCI3):2,5 (s,3H), 3,05 (s,3H), 7,20 y 7,60 (AB.4H), 7,70 y 7,95 (AB.4H). EJEMPLO 10 1-(4-metoxi-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 128°C. 1H-NMR(CDCI3):2,5 (s,3H), 3,05 (s,3H), 3,85 (s,3H), 6,95 y 7,25 (AB.4H), 7,7 y 7,9 (AB,4H). EJEMPLO 11 1-<2)4-difluoro-fenil)-3-metil*5-(4-met¡lsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-triazoia Punto de fusión 160°C. 1H-NMR(CDCI3):2,5 (s,3H), 3,05 (s,3H), 6,9 y 7,15 (m,2H), 7,45-7,60 (m,1H), 7,7 y 7,9 (AB.4H). EJEMPLO 12 3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 180°C. 1H-NMR(CDCI3).2,55 (s,3H), 3,1 (s,3H), 7,55 (d,2H), 7,7(d,2H), 7,95 (d,2H), 8,30 (d,2H). EJEMPLO 13 t-(3,4-difluoro-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-tr¡azola Punto de fusión 194°C. 1H-NMR(CDCI3):2,5 (s,3H), 3,1 (s,3H), 7,0-7,35 (m,3H), 7,7 y 7,95 (AB, 4H) EJEMPLO 14 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 186°C. 1H-NMR(DMSO d6):2,40 (s,3H), 3,25 (s,3H), 3,7(s,3H), 3,8 (s,3H), 6,85 (dd,1H), 7 (d,1H), 7,1 (d,1H), 7,7 y 7,95 (AB, 4H) EJEMPLO 15 t-.(4-dimetilamino-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 200°C 1H-NMR(CDCI3):2,45 (s,3H), 2,50 (s,3H), 3,0(s,6H), 6,65 (d,2H), 7,15 (2d,4H), 7,45 (d,2H). EJEMPLO 16 1-(4-cloro-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-fenil-1H-1,2,4-triazola.

A.* U dA~Jáu*M~*Ltí?*^^ a) Metil N-(4-metilt¡o-ben$ íl)»benzamWato M" A una suspensión agitada y enfriada a hielo de clorhidrato de metil benzamrdato (5,8 g, 33,8 mmol) y trietilam?na (9 ml, 62,4 mmol) en CH2CI2 (60 ml) se agregó a gotas una solución de cloruro de 4-metiltío-benzoilo (5,8 g, 30,7 mmol) (preparada in situ a partir de ácido 4-metiltio-benzoico) en CH2CI2 (5,8 ml). Luego, la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. La capa orgánica se enjuagó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío. El residuo resultante fue cromatografiado sobre gel de sílice, utilizando tolueno como eluyente, para obtener un sólido amorfo (500 mg, 5%). El compuesto fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H-NMR(DMSO d6):2,5 (s,3H), 4(s,3H), 7,3-7,6 (m, 7H), 7,9 (d,2H). b) 4-cloro-fenil)-5-(4-metiltio-fenil)-3-fenil-1 H-1 ,2,4-triazola. Se agitó una solución de metil N-(4-metilt?o-benzoil)-benzam?dato (500 mg, 1,75 mmol), (4-cloro)-clorhidrato de fenilhidrazina (345 mg, 1,92 mmol) y trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmol) en CH2CI2(2,5ml) durante una hora y media a temperatura ambiente. La capa orgánica fue diluida con diclorometano, enjuagada con agua, secada con sulfato de sodio, y evaporada bajo vacío. El sólido amarillo resultante fue triturado con tolueno para obtener un sólido blanco (130 mg, 20%). 1H-NMR (CDCI3):2,5 (s,3H), 7,15-7,65 (m, 11H), 8,25 (dd,2H). c) 1-(4-cloro-fenil) — 5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-fenil-1H-1,2,4-triazola. A una solución de 1-(4-cloro-fenil)-5-(4-metiltio-fenil)-3-fenil-1H- 1,2,4-triazola (130 mg, 0,34 mmol) en CHCI3 (5 ml) se agregaron 2 equivalentes de MCPBA (200 mg; 6,88 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante dos días *»,. temperatura ambiente, luego se agregó hidrosulfito de sodio, y la mezéfa resultante fue neutralizada con NaOH concentrado. Luego de la extracción con cloroformo, la fase orgánica se enjuagó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación bajo presión y cristalización a partir de etanol produjo un sólido blanco (50 mg, 36%), con un punto de fusión de 170°C. 1H-NMR(CDCI3):3,1(s,3H), 7,3-7,55 (m, 7H), 7,8 y 8,0 (AB, 4H), 8,15-8,30 (m,2H). EJEMPLO 17 1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazola a) N-(4-metoxi-fenil)-trifluoroacetamidrazona Se agitó una mezcla de clorhidrato de 4-metoxi-fenilhidrazina (27,84 g, 159,4 mmol), trifluoroacetamidina (25 g, 223,2 mmol), trietilamina (22,12 ml, 159,4 mmol) y metanol (100 ml), bajo nitrógeno durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua (100 ml), extraída con acetato de etilo (3x100 ml), las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con agua y con salmuera saturada, y secada sobre Na2SO4. La cromatografía por destello sobre gel de sílice (CH2CI2 como eluyente) produjo un aceite marrón (35 g, 94%), el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H-NMR(CDCI3):3,75 (s,3H), 4,35 (bs,2H), 6,1 (bs,1H), 6,7 y 7,0 (AB, 4H) b) 1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metiltio-fenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazola A una solución de N-(4-metoxi-fenil)-trifluoroacetamidrazona (35 g, 0,15 mmol) y piridina (11,6 ml) en dioxano (360 ml), se adicionó una solución de cloruro de 4-met?lsulfonil-benzoilo (26,6 g, 0,142 mol) (preparada ¡H $dtu a partir de ácido 4-metiltio-benzoico) en mezcla de reacción fue calefaccionada a reflujo durante la nfché.^llpltjf efe la evaporación det dioxano, el residuo fue absorbido en diclorometano; la capa orgánica fue enjuagada con agua; HCl 0, 1 N y salmuera saturada , Í secada sobre sulfato de sodio, y evaporada bajo vacío, El residuo resultante fue cromatografiado en gel de sílice (CH2CI2 como eluyente) para obtener un aceite incoloro (30,9 g, 65%). 1H-NMR (DMSO d6): 2, 5 (s, 3H), 3, 35 (s,3H), 7, 1 y 7,5 (AB, 4H), 7,3 y 7,4 (AB, 4H) c) 1 -(4-metoxi-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluoro- metil-1 H-1 , 2,4- triazola. A una solución de 1 -(4-metoxi-fenil)-5-(4-metiltio-fenil)-3-trifluorometil-1 H-1 ,2,4-triazola (30 g, 0,08 mol) en CH2CI2 (320 ml) se agregó MCPBA de a porciones (47, 2g, 0, 16 mol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una hora y media, luego se enfrió a 0-5°C y se agregó cuidadosamente una solución de hidrosulfito de sodio (500 ml), para mantener la temperatura por debajo de 1 8-20°C. Se ajustó el pH a 8 agregando NaOH al 30%. La mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica fue enjuagada con salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio y evaporada luego. La cromatografía por destello sobre gel de sílice (tolueno/ acetato de etilo: 8/2 como eluyente) y la recristalización a partir de etanol produjo un sólido blanco (29,42 g , 90%) con un punto de fusión de 156°C. 1 H-NMR (DMSO d6): 3, 29 (s, 3H), 3, 83 (s,3H), 7, 1 y 7,5 (AB, 4H), 7, 75 y 8, 0 (AB, 4H). 1 -(4-bromo-fenil)-5-(4-metilsulfoA¡1-fenil)-3-triflU?rometil-1 H-1 ,2,4-triazola a) N-(4-bromo-feníl)-trífluoroacetamidrazona 5 Se agitó una mezcla de clorhidrato de 4-bromo-fenilhídrazina (7, 1 g, 31 ,8 mmol), trifluoro-acetamidina (5g , 44,6 mmol), trietilamina (4,5 ml, 31 ,8 mmol), y metanol (20 ml) durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo, la capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre 10 Na2SO . La cromatografía por destello sobre gel de sílice (CH2CI2 como eluyente) produjo un aceite anaranjado (6,7 g, 53%), el cual fue utilizado para el paso siguiente sin purificación adicional. 1H-NMR (CDCI3):4,45 (bs, 2H), 6,25 (bs, 1 H), 6, 9 y 7, 35-7, 55 (AB, 4H). b) 1 -(4-bromo-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluoro metil-1 H-1 ,2,4-triazola. 15 A una solución de N-(4-bromo-fenil)-trifluoro acetamidrazona (6,7g, 23, 7 mmol) y piridina (2, 1 ml, 26, 1 mmol) en dioxano (40 ml), se agregó una solución de cloruro de 4-metilsulfonil-benzoilo (5,96 g, 27,3 mmol) (preparada in situ de ácido 4-metilsulfonil-benzoico) en dioxano (40 ml) .

• Luego la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 5 horas. Luego 20 de la evaporación del dioxano, el residuo fue absorbido en diclorometano, la capa orgánica fue enjuagada con agua, HCl 0, 1 N, y salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio y evaporada bajo vacío. El residuo resultante fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 95/5 de tolueno/dioxano como eluyente, y recristalizada luego a partir de etanol para 25 obtener un sólido blanco (2, 8g, 26%). ^*%>*Pt? to de fusión 198°C. 1H-NMR(DMSO d6): 3,29 (s,3H), 7,55 (d,2H), 7,76 (d,2H), 7,8 (dd,2H), 8,02 (dd,2H). MH+ = 446. 5 Los compuestos siguientes se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, pero reemplazando el clorhidrato de 4- bromo-fenilhidrazina por: 4-nitro-fenilhidrazina 4-fluoro-fenilhidrazina 10 - 4-cloro-fenilhidrazina ciclohexilhidrazina (preparada siguiendo el método N.l. Ghali, J.Org.

Chem., 1981, 46, 5413), y 3,4-dimetoxi-fenil-metíl-hidrazina, respectivamente. EJEMPLO 19 15 1-(4-nitro-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluoro-metil-1H-1,2,4-triazola 1H-NMR(DMSO d6): 3,30 (s,3H), 7,85 (t, 4H), 8,05 (d,2H), 8,45 (d,2H). EJEMPLO 20 1-(4-fluoro-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluoro-metil-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 230-232°C. 20 1H-NMR(DMSO d6): 3,27 (s,3H), 7,4 (t,2H), 7,6-7,8 (m,2H), 7,8 y 8,0 (AB, 4H). EJEMPLO 21 1-(4-cloro-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluoro-metil-1H-1,2,4-triazola Punto de fusión 190-192°C. 1H-NMR(DMSO d6):3,3(s,3H), 7,2 (m, 4H), 7,8 y 8,05 (AB, 4H). 25 EJEMPLO 22 Punto de fusión 136°C. 1H-NMR(DMSO d6):1,15-2,5 (m, 10H), 3,3 (s,3H), 4,3 - 4,4 (m,1H), 8 y 8,15 (AB, 4H). EJEMPLO 23 1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-5-(4-met¡lsulfonil-feßfl)-3-trifluoromet?l-1H- 1,2,4-triazola Punto de fusión 142°C. 1H-NMR(DMSO dß):3,3(s,3H), 3,7 (s,3H), 5,5 (s,2H), 6,9 y 7,1 (AB, 4H), 8 y 8,1 (AB, 4H). El compuesto siguiente se obtuvo utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, pero reemplazando el cloruro de 4-metilsulfonil benzoilo por cloruro de 2-cloro-4-metilsulfonil-benzoilo, y la 4-bromo-fenilhidrazina por 4-metoxi-fenilhidrazina EJEMPLO 24 5-<2-cloro-4-metilsulfonil-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-1H- 1,2,4-triazola Punto de fusión 148°C. 1H-NMR(DMSO d6):3,35(s,3H), 3,80 (s,3H), 7 y 7,4 (AB, 4H).8-8,2 (m,3H). EJEMPLO 25 1 -(4-metilsulf oni lami n o-f enil) -5-(4-metilsulf on il-f enil)-3-trif I uorometi l«1 H- 1,2,4-triazola a) 1-(4-amino-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluorometil-1 H-1 ,2,4- triazola Se calentó una mezcla de 1-(4-nitro-fen?l)-5-(4-metilsulfonil-fenil)- 3-trifluorometil-1 H-1 ,2,4-triaá la (1 »< 2,91 mmol), polvo de hierro (0,8 g, 14,27 mmol), cloruro de amoní© (0,80 g, 1 ,45 mmol), etanol (25 ml), y agua (13 ml) a reflujo durante 1 hora, luego se dejó enfriar y se filtró. El filtrado fue vertido sobre agua, y extraído con acetato de etilo y una solución de diclorometano/metanol. Los extractos orgánicos fueron enjuagados con salmuera saturada, secados sob?e Na2SO , y evaporados para obtener un polvo amarillo (1 g, 91 %), el cual fue utilizado para el paso siguiente sin purificación adicional. 1H-NMR (DMSO d6): 3, 30 (s,3H), 5,7 (bs, 2H), 6,65 y 7, 18 (AB, 4H), 7, 75 y 8 (AB, 4H) b) 1 -(4-metilsulfon?lamino-fenil)-5-(4-metilsulfon?l-feníl)-3-trifluorometil-1 H- 1 ,2,4-triazola A una suspensión agitada enfriada a hielo de 1 -(4-am?no-fenil)-5- (4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluorometil-1 H-1 ,2,4-triazola (1 g, 2,61 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 2,87 mmol) en CH2CI2 (20 ml), se agregó a gotas cloruro de metanosulfonilo (0, 2 ml, 2,87 mmol). Luego, la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Por TLC se demostró la presencia del material de inicio. Luego se agregaron 0,4 ml de cloruro de metanosulfonilo y 1 0 mg de DMAP y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 horas. Nuevamente se agregaron 0,4 ml de cloruro de metanosulfonilo y 10 mg de DMAP, y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua, y extraída con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con agua, secadas sobre Na2SO4, y evaporadas para obtener un polvo amarillo claro (1 , 1 g). El producto crudo fue triturado con una mezcla de éter de isopropilo/ diclorometano, para obtener un sólido beige (0,65 g). Luego se agitó una solución de dicho sólido en 60 ml de MeOH/THF (2/1 ) y NaOH 1 N (3,6 ml) a temperatura ambiente durante un cuarto de hora. Luego de la evaporación de los solventes, la adición de acetato de etilo y la neutralización con HCl 1 N, la capa orgánica fue enjuagada con agua, secada con sulfato de sodio y evaporada. La cristalización a partir de pentano, y la recristalizacíón a partir de éter de isopropilo/ metanol produjeron un sólido rosa claro (0,3 g , 25%). Punto de fusión 188°C. 1 H-NMR (DMSO d6): 3, 15 (s,3H), 3, 30 (s,3H), 7, 35 y 7,55 (AB, 4H), 7, 75 y 8,05 (AB, 4H) . MH+ = 461 . EJEMPLO 26 1 ,5-di-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluorometil-1 H-1 , 2,4-triazola a) N-(4-metilsulfonil-fenil)-trifluoroacetamidrazona Se agitó una mezcla de clorhidrato de 4-(metilsulfonil)-fenilhidrazina (1 0, 1 g, 44,6 mmol), trietilamina (6,2 ml, 44,6 mmol) , trifJuoroacetamidina (2, 5 g, 22,3 mmol), TH F (40 ml) y metanol (40 ml) , durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua, y extraída con acetato de etilo, la capa orgánica fue enjuagada con agua y salmuera saturada, y secada sobre Na2SO4. La cromatografía por destello sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 8/2 como eluyente) y la trituración a partir de éter de isopropilo, entregaron un sólido (2,9 g, 46%), de punto de fusión 1 64°C. 1H-NMR(DMSO d6):3, 1 (s, 3H), 6,7 (bs, 2H), 7,05 y 7, 7 (AB, 4H), 9,25 (s, 1 H) . nil-fenil)-3-trif luorometil- 1 H-1 , 2, 4-triazola. A una solución de N-(4-metilsulfonil-fenil)-trifluoroacetamidrazona (4,3 g, 1 5,28 moJ) y piridina ( 1 ,4 ml , 16,8 mmol) en dioxano (30 ml) se agregó una solución de cloruro de 4-metilsulfonil-benzoilo (4,3 g, 1 9,5 mmol) (preparada in situ a partir de ácido 4-metilsulfonil-benzoico) en dioxano (10 ml). Luego la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 6 horas, luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada, concentrada a sequedad , y dividida entre cloruro de metileno y agua, el residuo se extrajo con cloruro de metileno, la capa orgánica fue enjuagada con HCl 0, 1 N y salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio, y evaporada bajo vacío. El residuo resultante fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando una mezcla 8/2 de tolueno/dioxano como eluyente, y luego recristalizada a partir de etanol para obtener un sólido blanco (1 , 1 g, 26%) con un punto de fusión de 214°C. 1 H-NMR(DMSO d6): 3,29 (s, 3H), 3, 32 (s, 3H), 7, 8 (d,2H) , 7,9 (d, 2H), 8, 03 (dd,2H), 8, 1 2 (dd, 2H). MH+ = 446. Los compuestos siguientes se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, aunque reemplazando la 4-metilsulfonil- fenil hidrazina por: 3,4-dimetoxi-fenilhidrazina, y 3,4-metilendíoxi-fenilhidrazina, respectivamente EJEM PLO 27 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluororoetil-1 H-1 , 2,4- trfazola i i de fusión 140°C. 1H-NMR(DMSO dß): 3,25 (s,3H), 3,7 tí$H), 3,8 (s,3H), 7,1 (s,2H), 7,28 •la (s,1H), 7,8 y 8 (AB, 4H). EJEMPLO 28 1-(3,4-metilendioxi-fenil)-5-(4».Wiefilsulfonil-fenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4- triazola Punto de fusión 185°C. 1H-NMR(DMSO dß): 3,30 (s,3H), 6,2 (s,2H), 7,1 (s,2H), 7,28 (s,1H) y 8,05 (AB, 4H). EJEMPLO 29 1-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trif luoro- metil-1 H-1 ,2,4- triazola Se calentó una mezcla de 1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metilsulfonil- fenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazola (10g, 25,2 mmol), 48% HBr acuoso (70 ml), y ácido acético (70 ml), a 120°C durante 5 horas y media. Luego se agregaron HBr 48% (20ml) y AcOH (20 ml), y la mezcla se calentó nuevamente a 120°C durante 2 horas. Luego de dejar enfriar la solución se vertió en agua (2 I), el precipitado se filtró, se lavó varias veces con agua, y se secó. La recristalización a partir de etanol produjo un sólido blanco (7,5 g, 78%). Punto de fusión 246°C. 1H-NMR(DMSO d6): 3,25 (s,3H), 6,9 y 7,35 (AB, 4H), 7,75 y 8 (AB, 4H), 10,2 (bs,1H). EJEMPLO 30 1-(4-etoxi-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazola •F- r Se agitó una mFZCfcf í.f 1-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-metilsulfonil- fenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4iffitola (4g, 10,4 mmol), KOH (1,5 g, 26,8 mmol) y DJVIf* (40 ml), a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó dietilsulfato.(1,6 ml, 12,2 mmol), la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y media, se agregó NH4 H (20 ml) y la mezcla se vertió en agua (1 I). El precipitado fue filtrado, lavado varias veces con agua y dejado secar. La recristalización a partir de etanol produjo un sólido blando (3,7 g, 88%). Punto de fusión 112°C. H-NMR(DMSO d6): 1,35 (t,3H), 3,3 (s,3H), 4,10 (q,2H), 7,1 y 7,5 (AB, 4H), 7,75 y 8 (AB, 4H). EJEMPLO 31 1*(2-piridínilo)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-clorhidrato de -3-trifluorometil-1H- 1,2,4-triazola a) N-(2-piridinil)-trifluoroacetamidrazona Se agitó durante la noche y a temperatura ambiente, una mezcla de 2-hidrazinopiridina (5g, 45,8 mmol), trifluoroacetamidina (3,4 g, 30,5 mmol) y metanol (50 ml). La mezcla de reacción fue concentrada a sequedad. La cromatografía por destello sobre gel de sílice (tolueno/ acetato de etilo: 65/35 como eluyente) suministró un sólido amorfo anaranjado claro (3,1 g, 50%), el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H-NMR(DMSO d6): 6,65 (bs,3H), 7 (d,1H), 7,1 (t,1H), 8,05 (d,1H), 9,2 (s,1H). b) 1-(2-piridinil)-5-(4-metilsulfonil-fenil) clorhidrato de 3-trifluorometil-1H- 1,2,4-triazola A una solución de N-(2-piridinil)-trifluoroacetamidrazona (3,1 g, , ¥ ? í ' L 15, 1 mmol) en dioxano (15 ml) se agregó una solución dé cloruro de 4-metilsulfonil-benzoilo (3,6 g, 1&,? mmol) (preparada in situ a partir de ácido 4- etilsulfonil-benzefco) en dioxano (1 5 ml). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo luego durante 2 horas. Luego de dejar enfriar, la mezcla de reacción fue filtrada y concentrada a sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando una mezcla 85/1 5 de tolueno/ dioxano como eluyente, y luego recristalizada a partir de etanol para obtener un sólido blanco (0,94g, 1 5%). Punto de fusión 144°C. 1H-NMR(DMSO dß): 3,27 (s, 3H), 7,6 (t, 1 H), 7,8 y 8 (AB, 4H), 7,9 (d, 1 H), 8, 16 (t, 1 H), 8,46 (d, 1 H). Los compuestos siguientes se obtuvieron utilizando el procedimiento del Ejemplo 31 , aunque reemplazando la 2-hídrazinopiridina por: - 3-hidrazinopiridina (preparada siguiendo la WO97/10243), y 3-fluoro-4-metoxi-fenilhidrazina, respectivamente. EJEMPLO 32 1 -(3 -pirid inil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-clor hidrato de 3-trifluorometi!-1 H-1 ,2,4 triazola Punto de fusión 180°C. 1 H-NMR(DMSO dß): 3, 27 (s, 3H), 7,6 (m, 1 H), 7, 77 (d, 2H), 7,99-8,09 (m,3H), 8,77 (s,2H). EJEMPLO 33 1 -(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-(4-metilsulfon il-f enil)- 3-tr if luorome ti 1-1 H-1 ,2,4 triazola isas Punto de fusión 1 80°C. 1H-NMR(DMSO d6): 3, 30 (S.3H), 7, 35-7,5 (m,2H), 7, 65 (dd, 1 H) , 7,8 y 8, 05 (AB, 4H). EJEMPLO 34 1 -(4-metoxi-fenil)-5-(4-aminosulfonil-fenil)-3-trifluorometil-1 H-1 , 2,4 triazola A una solución enfriada a hielo de 1 -(4-metoxi-fenil)-5-(4- met?lsulfon?l-fenil)-3-trifluorometil-1 H- 1 , 2,4-triazola (10g, 25, 19 mmol) en THF (100 ml) se agregó a gotas una solución 2M de cloruro de n-butilmagnesió en 10 THF (21 ml, 42 mmol). La mezcla de reacción fue luego agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a • 0*C, se agregó a gotas una solución de 1 M de trietilborano en THF (70 ml, 70 mmol), y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 8 horas. Luego de dejarla enfriar, se agregó a gotas una solución de hidroxilamina-O- 15 ácido sulfónico (1 2 g, 1 06 mmol) y acetato de sodio (1 7,38 g, 210 mmol) en H2O (140 ml), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15° C Luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, el residuo se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml), la capa orgánica • fue lavada con salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio, y 20 evaporada bajo vacío. El residuo resultante fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando una mezcla 99/1 y luego 98/2 de cloruro de metileno/metanol como eluyente. Luego, la recristalización a partir de metanol produjo un sólido beige (2,5 g, 25%) . Punto de fusión 228°C. 25 1 H-NMR(DMSO d6): 3, 9 (s, 3H), 7, 1 5 (d, 2H), 7, 5-7,6 (m, 4H), 7,75 y 7, 95 (AB, 4H). EJEMPLO 35 1-(4-metoxi-fenil)-5-t(4.(acetilamino)-sulfonil)-fenilJ-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazola A una suspensión de 1-(4-^|ftoxi-fenil)-5-(4-(aminosulfonil)-feníl)- 3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazola (2g, 5 mmol) en ácido acético (10 ml), se agregó a gotas cloruro de acetilo (10 ml). Luego la mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 5 horas, concentrada a sequedad, y el residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 98/2 de cloruro de metileno/ metanol como eluyente, se recristalízó luego a partir de una mezcla de pentano/ metanol, para obtener un sólido blanco (1,6 g, 72%).

Punto de fusión 85°C. 1H-NMR (CDCI3): 2,05 (s,3H), 3,9 (s,3H), 7 y 7,3 (AB, 4H), 7,75 y 8,05 (AB, 4H). EJEMPLO 36 1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1H-1,2,4-tpazola a) N-(dimetilamino-metileno)-4-(metilsulfonil)-benzamida Se agitó a 120°C durante una hora y tres cuartos una suspensión de 4-metil-sulfonil-benzamida (8g, 40,2 mmol) en dimetil-formamida dimetil acetal (16 ml, 120 mmol), tiempo durante el cual el metanol formado se recolectó a través de un condensador de reflujo. Luego de enfriar, se filtró un sólido anaranjado, el cual se secó (8,92g, 87%). Punto de fusión 130°C. 1H-NMR (DMSO d6): 3,16 (s,3H), 3,22 (s,3H), 3,27 (s,3H), 8 y 8,35 (AB, 4H), 8,67 (s,1H). «?. b> 1r{4-metoxi-fenil)-5-(4-mefifs??fóftH-fenil)-1 H-1 ,2,4-triazola - w Se calentó a ref&ifo durante 2 horas y media una mezcla de N-(dimetilamino-metileno)-4-(metil-sulfonil)-benzamida (4g, 1 5,7 mmol) , clorhidrato de 4-metoxi-fenilhidrazina (2,75 g, 1 5, 7 mmol), y trietilamina (2,2 ml, 1 5, 7 mmol) en etanol (20 ml). Luego de dejarla enfriar, la mezcla de reacción fue concentrada a sequedad, luego diluida con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera saturada. Luego se secó sobre sulfato de sodio. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando una mezcla 70/30 de tolueno/dioxano como eluyente, y luego recristalizado a partir de etanol, para obtener un sólido anaranjado claro (0,4 g, 1 5%). Punto de fusión 182°C. 1 H-NMR (DMSO d6): 3,26 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,05 y 7,35 (AB, 4H), 7,7 y 8 (AB, 4H), 8, 3 (s, 1 H). Resultados de las pruebas biológicas Los compuestos de los ejemplos según la invención fueron analizados en cuanto a su capacidad de inhibir las actividades de la COX- 1 y la COX-2 in vitro. Se incubaron durante 10 minutos a 25°C, COX-1 purificada proveniente de vesículas seminales de carnero y COX-2 purificada de placenta de oveja (ambas provenientes de Cayman Chemicals), en presencia de su sustrato, ácido araquidónico (5 µM) con o sin compuestos de prueba o inhibidores estándar. El producto de reacción, la prostaglandina E2, se midió por inmunoensayo de enzimas (R&D Systems). Cada valor individual resultó de determinaciones por duplicado. Los datos de inhibición final son promedios + errores estándar de por lo menos (3) experimentos independientes realizados en otros tantos días diferentes Mf"~*5* tanto de la reproducible ICso igual a 0, 54 + 0, 1 3 µM (1 7) y 0,97 + 0, 14 µM (18), respectivamente.

Nimesulida, un inhibidor selectivo estándar de la COX-2, fue analizado como referencia entre 0, 1 y 10 µM. A la concentración intermedia de 1 µM utilizada como comparación, los ejemplos 3, 1 0, 1 5, 1 7, 1 8, 25 y 34 no demostraron ninguna inhibición significativa de la COX-1 , pero fueron capaces de inhibir la COX-2 en forma selectiva (Tabla 1 ). 10 Tabla 1 : Inhibición de las actividades de la COX-1 y la COX-2 • 15 20 (n) cantidad de experimentos Los ejemplos 10 y 25 resultaron de potencia similar a la de nimesulida a la misma concentración, y los ejemplos 17, 18 y 34 fueron aún más potentes. El Ejemplo 18, uno de los compuestos más potentes de la 25 series, demostró ser aproximadamente 10 veces más potente que nimesulida, que indujo la misma inhibición (-! que nimesulida (-50%), pero a una concentración 10 veces menor 1 µM comparado con 10 respectivamente

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque: R1 es hidrógeno; un (d-Ce)alquilo; un halo(d-C6)alquilo; o un fenilo, 10 opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados del grupo # que consiste en un (d-C )alquilo, un halógeno, un halo(C?-C )alquilo, un hídroxi, un (C?-C4)alcoxi, un amino, un mono- o di-(C?-C )alquilamino, un (Ci- C )alquilcarbonilamino, un (C?-C4)alquiltiocarbonilamino, un (Ci- C4)alcoxicarbonilamino, un (C?-C4)alcoxitiocarbonilamino, un (C - 15 C4)alquilsulfonilo, un (C?-C )alquilsulfonilamino, un metilenodioxi, un nitro y un ciano; R2 es un (d-Ce)alquilo; un (C3-C8)cicloalquilo; un fenilo o un fenil(C?- C4)alquilo, en el cual el fenilo opcionalmente se encuentra sustituido por uno ^P o varios sustitutos seleccionados de un grupo que consiste en un 20 (C?-C4)alquilo, un halógeno, un halo(C?-C4)alquilo, un hídroxi, un (Ci - C )alcoxi, un amino, un mono- o di-(C?-C4)alquilamino, un (Ci- C4)alquilcarbonilamino, un (C?-C4)a!quiltiocarbonilamino, un (Ci- C )alcoxicarbonilamino, un (C?-C4)alcoxitiocarbonilamino, un (Ci- C )alquilsulfonilo, un (C?-C )alquilsulfonilamino, un metilenodioxi, un nitro y 25 * ur» ciano; o un radical heteroaromático; ' * * ? R3 es hidrógeno; un halógeno; un hidroxi; un (d-Ce)alcoxi; un amino; un mono- o di-(C?-Ce)alquilamino; un (d-C6)alquilcarbonilamino; un ( - Cejalquiltiocarbonilamino; un (d-C6) carbonilamino; un (d- Ceíalcoxitiocarbort?iamino; un nitro; o un ciano; R4 es un (C?-Ce)alquilo; un amino; un mono- o di-(C?-Ce)alquilamino; un (Ct- C«)alquilcarbonilamino; un (Ci-Cejalquiltiocarbonilamino; un (Ci- Ce)alcoxicarbonilamino; o un (d-C6)alcoxitiocarbonilamino; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque: R1 es hidrógeno, un (C?-C6)alquilo, un halo (C?-C6)alquilo, o un fenilo ; R2 es un (C3-C8)cicloalquilo; un fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, un (C?-C )alquilo, un (C?-C4)alcoxi, un hidroxi , un nitro, un di(C? -C )alquilamino, un (C?-C4)alquilsulfonilamino, un (C?-C )alquilsulfonilo y un metilenodioxi, un fenil(C?-C4)alquilo en el cual el fenilo se encuentra sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados del grupo que consiste en un hidroxi, un (Ci- C4)alquilo y un (C?-C4)alcoxi; o un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es un (d-C6)alquilo, un (C?-C )alquilcarbonilamino o un amino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 es un (C?-C )alquilo o un halo (C?-C4)alquilo, o una sal farmacéuticamente mismos, 4. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado parque R es trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del , mismo. 5 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es un fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, un (C?-C4)alquilo, un (C?-C4)alcoxi, un hidroxi, un nitro, un di (C?-C4)alquilamino, un (C?-C4)alquilsulfonilamino, un (d-C4)alquilsulfonilo y un metilenodioxi; 10 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, 15 caracterizado porque R4 es un (C?-C6)alquilo o un amino, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. Un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es seleccionado del grupo que consiste en: 0 -1 -(4-metoxi-fenil)-3-metil-5-(4-metilsulfonil-fenil)-1 H-1 ,2,4-triazola -1 -(4-metoxi-fenil)-5-(4-metílsulfonil-fenil)-3-trifluorometil-1 H- 1 ,2,4- triazola -1 -(4-bromo-f en il)-5-(4-met ilsulf on il-f enil )-3-trif luorometil- 1 H- 1 ,2,4- triazola 5 - 1 -(4-metilsulf oni lami no-f eni !)-5-(4-metilsulfon il-f en il)-3-trif luoro met il- f . ¡ ! ^m-'< t^- 1 H-1 , 2,4-triazola -1 -(4-metoxi-fenil)-5-(4-aminosulfonil-fenil)-3-trif luorometil- 1 H- 1 ,2,4-tríazola 9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 , para tratar una enfermedad inflamatoira susceptible de tratamiento con una droga antiinflamatoria no esteroide. 1 1 . Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, tratadas ventajosamente por un agente que inhibe selectivamente la COX-2 en preferencia de la COX- 1 . 12. Una composición farmacéutica inhibitoria de la ciclooxigenasa-2, caracterizada que comprende una cantidad' terapéuticamente efectiva de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 8, o de una sal aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable 1 3. Una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 9 a 1 2, que comprende 1 a 1000 mg de dicho compuesto. 14. El uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible de tratamiento con una droga antiinflamatoria no esteroide. 15. El uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboracióníde un medicamértto para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa. 1 6. El uso de un compuesto según una de las reivindicaciones • 1 a 8, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente anti-inflamatorio. # potentes. La invención también se refa e; a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos