CN104693133A - 一种环氧化酶-2选择性抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种环氧化酶-2选择性抑制剂及其制备方法和应用。所述环氧化酶-2选择性抑制剂是以取代苯甲酰胺与取代苯甲酸衍生物为原料，通过缩合反应及与对肼基苯磺酸衍生物的关环反应，得到4-[3,5-二(取代苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物。本发明的有益效果是：对环氧化酶COX-2活性具有显著的选择性抑制作用；能明显抑制角叉菜胶致小鼠足肿胀；目标化合物有望成为治疗炎症、类风湿关节炎以及与环氧化酶-2相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种环氧化酶-2(cyclooxygenase-2(COX-2))选择性抑制剂其制备方法和应用。
背景技术
环氧化酶(cyclooxygenase，COX)是控制花生四烯酸(arachnid-onic acid,AA)代谢及前列腺素(arachidonic acid,PG)生物合成的关键酶。环氧化酶存在两种同工酶，环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，两种同工酶在结构及分子水平上的调控各有特点。COX-1存在于多种组织，以胃、肾、血小板最多，其产生的PG具有保护该器官正常生理功能的作用，属于生理活性成分；COX-2是由炎性因子诱导产生于炎症部位的巨噬细胞、滑膜细胞、软骨细胞、内皮细胞、纤维母细胞等多种细胞中，其产生的PG可引起炎症反应。对COX-1的抑制作用会导致胃、肠道的不适及溃疡；COX-2选择性抑制具有显著的抗炎、镇痛等作用，并显著降低了胃肠道不良反应，在临床上具有很好的应用前景。
塞来昔布(celecoxib)是一个特异性的COX-2抑制剂，1998年经美国FDA批准上市的抗炎类药物，用于治疗类风湿关节炎[Penning TD,Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazoleclass of cyclooxygenase-2inhibitors:identification of4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benze nesulfonamide(SC-58635,celecoxib)..J Med Chem.1997Apr 25；40(9):1347-65.]。该化合物属于三环类化合物，根据芳环上药效基团的不同，三环类化合物可进一步分为甲砜类和氨砜类化合物，其作用机制为该化合物的甲砜苯基或氨砜苯基可以进入COX-2的疏水性空穴[Chavatte,P.；Yous,S.；Marot,C.；Baurin,N.；Lesieur,D.Three-dimensional quantitative structureactivity relationships of cyclooxy-genase-2(COX-2)inhibitors:acomparative molecular field analysis.J.Med.Chem.2001,44,3223-30]。
目前这一领域存在的问题是针对COX-2/COX-1的选择性不合适，没有选择性和选择性过高都会引起一定的副作用，具有适度选择性的COX-2抑制剂会具有良好的临床使用效果，目前可供临床选择使用的COX-2抑制剂还十分有限。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的存在的不足，提供一种原料廉价易得、合成路线短、工艺简单的环氧化酶-2选择性抑制剂。
本发明的另一目的是提供一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法。
本发明的第三目的是提供一种环氧化酶-2选择性抑制剂的应用。
为了实现本发明目的，本发明所采取的技术方案是：
一种环氧化酶-2(COX-2)选择性抑制剂，其结构通式为：
命名为：4-[3,5-二(取代苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物；
其中，R1和R3可以分别为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、OCHO或OAc(乙酰氧基)。
R2和R4可以分别为-H、-F、-Cl、-Br、R(C1-C4)、-OR(C1-C4)、-CH2OH、-CX3((F、Cl)、-NO2、-NH2、-NR2(C1-C4)、-COOH、-COR(C1-C4)、-COOR(C1-C4)、(R2为-H、-X(F、Cl、Br)、R(C1-C4)、-OR(C1-C4)、-CH2OH、-CX3(F、Cl)、-NO2、-NH2、-NR2(C1-C4)、-COOH、-COR(C1-C4)或者-COOR(C1-C4)。
R5可以为R(C1-C4)、-NH2或者-NR2(C1-C4)。
一种环氧化酶-2(COX-2)选择性抑制剂的制备方法，其包括的步骤如下：
(1)将取代苯甲酰胺加入溶剂，70-140℃加热溶解，将取代苯甲酸衍生物慢慢加入到反应液中，在0-50℃下搅拌反应4-8h，跟踪检测，反应结束后蒸除有机溶剂，得粘稠状固体，加重结晶溶剂重结晶，得中间体：
其中R1和R3可以分别为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、OCHO或者OAc。
R2和R4可以分别为-H、-X(F,Cl,Br)、R(C1-C4)、-OR(C1-C4)、-CH2OH、-CX3((F,Cl)、-NO2、-NH2、-NR2(C1-C4)、-COOH、-COR(C1-C4)、-COOR(C1-C4)、(R2为-H、-X(F、Cl、Br)、R(C1-C4)、-OR(C1-C4)、-CH2OH、-CX3(F、Cl)、-NO2、-NH2、-NR2(C1-C4)、-COOH、-COR(C1-C4)或者-COOR(C1-C4)。
所述溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯，二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜等。
所述重结晶溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或者二氧六环等。
所述取代苯甲酰胺：取代苯甲酸衍生物为1:0.2-5(mol/mol)，取代苯甲酰胺：溶剂为1:4-30(g/ml)
(2)将上述产物加入反应溶剂溶解，加入对肼基苯磺酸衍生物，加热回流数6-12h，跟踪检测，反应完毕后冷却反应液至室温，抽滤析出的固体，滤饼用冷的重结晶溶剂洗涤，重结晶得化合物4-[3,5-二(取代苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物。
所述反应溶剂和重结晶溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或者二氧六环等。
中间体：对肼基苯磺酸衍生物为1:0.5-3(mol/mol),中间体:反应溶剂为1:10-50(g/ml)。
优选的，在(1)步骤中，取代苯甲酸衍生物慢慢加入到反应液中，在20-40℃下搅拌反应。
更优选的，在(1)步骤中，取代苯甲酸衍生物慢慢加入到反应液中，在20-30℃下搅拌反应。
相关成盐的酸可以为盐酸、磷酸、硫酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸或者取代苯甲酸。
所述环氧化酶-2(COX-2)选择性抑制剂在治疗炎症、类风湿关节炎及与环氧化酶COX-2相关疾病的药物应用。
有效抑制浓度范围为0.01-50μM。
抑制角叉菜胶致小鼠足肿胀的有效浓度为1-200mg/kg。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：以取代苯甲酸衍生物为原料，通过缩合、环化反应，形成多环氨砜类化合物，该合成路线具有原料廉价易得、合成路线短、工艺简单等优点；目标化合物对环氧化酶COX-2活性具有显著的选择性抑制作用，对角叉菜胶致小鼠足肿胀具有显著抑制作用，可以成为为治疗炎症、类风湿关节炎及与环氧化酶COX-2相关疾病的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1(化合物1)
4-[3,5-二(2-羟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250ml反应瓶中加入40ml二甲苯，水杨酸(17.3g,120mmol)，用滴液漏斗缓慢加入10ml二氯亚砜，滴加完毕后放置30min，加入水杨酰胺(11.2g,80mmol)，室温(20-25℃)搅拌反应5h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸除有机溶剂，得黄色粘稠状固体，加乙醇50ml，加热回流1h，冷却至室温，静置，析出7.6g黄色粉状固体化合物1a。
(2)将化合物1a(0.72g,3mmol)，对肼基苯磺酰胺(0.67g,3.5mmol)加入到25ml甲醇中，加热回流10h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的甲醇洗涤，乙醇重结晶得0.6g白色固体化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),10.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),7.45-7.35(m,2H),7.10-6.97.(m,3H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H).MS(EI):408.09.
实施例2(化合物1)
4-[3,5-二(2-羟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)将水杨酰胺(11.2g,80mmol)，40ml二甲苯加入到250ml反应瓶中，加热溶解，将水杨酰氯(22.7g,0.12mol)慢慢滴入到反应液中，加入完毕后，室温搅拌反应5h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸除有机溶剂,得黄色粘稠状固体，加乙醇25ml，回流1h，冷却至室温，静置，析出黄色针状晶体，母液进一步浓缩析晶，共得7.8g化合物1a。
(2)将化合物1a(0.72g,3mmol)，对肼基苯磺酰胺(0.67g,3.5mmol)加入到25ml甲醇中，加热回流10h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的甲醇洗涤，乙醇重结晶得0.6g白色固体化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),10.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),7.45-7.35(m,2H),7.10-6.97.(m,3H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H).MS(EI):408.09.
实施例3(化合物1)
4-[3,5-二(2-羟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250ml反应瓶中加入40ml二甲苯，水杨酸(17.3g,120mmol)，用滴液漏斗缓慢加入10ml二氯亚砜，滴加完毕后放置30min，加入水杨酰胺(11.2g,80mmol)，室温反应5h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸除有机溶剂，得黄色粘稠状固体，加乙醇50ml，加热回流1h，冷却至室温，静置，析出7.6g黄色粉状固体化合物1a。
(2)将化合物1a(0.76g,3mmol),对肼基苯磺酰胺盐酸盐(0.65g,3.5mmol)加入到25ml甲醇中，回流反应12h，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的甲醇洗涤，乙醇重结晶得0.6g白色固体化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),10.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),7.45-7.35(m,2H),7.10-6.97.(m,3H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H).MS(EI):408.09.
实施例4(化合物1)
4-[3,5-二(2-羟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250ml反应瓶中加入40ml苯，水杨酸(17.3g,120mmol)，用滴液漏斗缓慢加入10ml二氯亚砜，滴加完毕后放置30min，加入水杨酰胺(11.2g,80mmol)，室温搅拌反应6h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸除有机溶剂，得黄色粘稠状固体，加乙醇50ml，加热回流1h，冷却至室温，静置，析出7.5g黄色粉状固体化合物1a。
(2)将化合物1a(0.76g,3mmol),对肼基苯磺酰胺盐酸盐(0.65g,3.5mmol)加入到25ml乙醇中，回流反应10h，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的乙醇洗涤，乙醇重结晶得0.63g白色固体化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),10.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),7.45-7.35(m,2H),7.10-6.97.(m,3H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H).MS(EI):408.09.
实施例5(化合物1)
4-[3,5-二(2-羟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)将水杨酰胺(11.2g,80mmol)，40ml苯加入到250ml反应瓶中，加热溶解，将水杨酰氯(22.7g,0.12mol)慢慢滴入到反应液中，加入完毕后，室温搅拌反应6h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸除有机溶剂,得黄色粘稠状固体，加乙醇25ml，回流1h，冷却至室温，静置，析出黄色针状晶体，母液进一步浓缩析晶，共得7.6g化合物1a。
(2)将化合物1a(0.76g,3mmol),对肼基苯磺酰胺盐酸盐(0.65g,3.5mmol)加入到25ml乙醇中，回流反应10h，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的乙醇洗涤，乙醇重结晶得0.63g白色固体化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),10.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),7.45-7.35(m,2H),7.10-6.97.(m,3H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H).MS(EI):408.09.
实施例5(化合物1)
4-[3,5-二(2-羟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)将水杨酰胺(11.2g,80mmol)，40ml苯加入到250ml反应瓶中，加热溶解，将水杨酰氯(22.7g,0.12mol)慢慢滴入到反应液中，加入完毕后，维持室温搅拌反应6h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸除有机溶剂,得黄色粘稠状固体，加乙醇25ml，回流1h，冷却至室温，静置，析出黄色针状晶体，母液进一步浓缩析晶，共得7.6g化合物1a。
(2)将化合物1a(0.76g,3mmol),对肼基苯磺酰胺盐酸盐(0.65g,3.5mmol)加入到25ml乙醇中，回流反应10h，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的乙醇洗涤，乙醇重结晶得0.63g白色固体化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),10.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),7.45-7.35(m,2H),7.10-6.97.(m,3H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H).MS(EI):408.09.
实施例6(化合物1)
4-[3,5-二(2-羟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)将水杨酰胺(11.2g,80mmol)，40ml苯加入到250ml反应瓶中，加热溶解，将水杨酰氯(22.7g,0.12mol)慢慢滴入到反应液中，加入完毕后，维持50℃搅拌反应5h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后降至室温保持1h。减压蒸除有机溶剂,得黄色粘稠状固体，加乙醇25ml，回流1h，冷却至室温，静置，析出黄色针状晶体，母液进一步浓缩析晶，共得8.0g化合物1a。
(2)将化合物1a(0.76g,3mmol),对肼基苯磺酰胺盐酸盐(0.65g,3.5mmol)加入到25ml乙醇中，回流反应10h，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的乙醇洗涤，乙醇重结晶得0.63g白色固体化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),10.13(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),7.45-7.35(m,2H),7.10-6.97.(m,3H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H).MS(EI):408.09.
实施例7(化合物2)
4-[3,5-二(2-羟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰-(N-乙酰基)胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250ml反应瓶中加入40ml二甲苯，水杨酸(17.3g,120mmol),用滴液漏斗缓慢加入10ml二氯亚砜，滴加完毕后放置30min，加入水杨酰胺(11.2g,80mmol)，回流反应5h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，降至室温保持1h，减压蒸除有机溶剂，得黄色粘稠状固体，加乙醇50ml，加热回流1h，冷却至室温，静置，析出7.6g黄色粉状固体化合物1a。
(2)将化合物1a(0.72g,3mmol),对肼基苯磺酰胺(0.67g,3.5mmol)加入到25ml甲醇中，加热回流10h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的甲醇洗涤，乙醇重结晶得0.6g白色固体化合物1。
(3)将化合物1(1.2g,2.9mmol)加入到1ml乙酸酐中，同时加入1ml吡啶。室温搅拌4h。薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，蒸馏水洗涤至pH为中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得1.24g白色固体化合物2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.23(s,1H),10.73(s,1H),10.12(s,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.07-6.98(m,3H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),1.96(s,3H).MS(EI):450.10.
实施例8(化合物3)
4-[3-(2-羟苯基)-5-苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250ml反应瓶中加入40ml二甲苯，苯甲酸(17.3g,120mmol)，用滴液漏斗缓慢加入10ml二氯亚砜，滴加完毕后放置30min，加入水杨酰胺(11.2g,80mmol)，室温下搅拌反应7h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸除有机溶剂，得黄色粘稠状固体，加乙醇50ml，加热回流1h，冷却至室温，静置，析出2.4g黄色粉状固体化合物3a。
(2)将化合物3a(0.76g,3mmol),对肼基苯磺酰胺(0.67g,3.5mmol)加入到25ml甲醇中，回流反应12h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的甲醇洗涤，乙醇重结晶得0.5g白色固体化合物3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.11(s,1H),8.21(dd,J＝8.2,1.6Hz,2H),7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.66-7.58(m,4H),7.56(s,2H),7.49-7.41(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H).MS(EI):392.10.
实施例9(化合物3)
4-[3-(2-羟苯基)-5-苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250ml反应瓶中加入40ml苯，苯甲酸(17.3g,120mmol)，用滴液漏斗缓慢加入10ml二氯亚砜，滴加完毕后放置30min，加入水杨酰胺(11.2g,80mmol)，维持50℃下搅拌反应5h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，降至室温保持1h，减压蒸除有机溶剂，得黄色粘稠状固体，加乙醇50ml，加热回流1h，冷却至室温，静置，析出2.4g黄色粉状固体化合物3a。
(2)将化合物3a(0.76g,3mmol),对肼基苯磺酰胺盐酸盐(0.67g,3.5mmol)加入到25ml乙醇中，回流反应12h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，冷却至室温，再继续降至0-5℃，持续1h。抽滤析出的固体，滤饼用冷的乙醇洗涤，乙醇重结晶得0.5g白色固体化合物3。
实施例10(化合物4)
4-[3-(2-羟苯基)-5-(4-硝基苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250ml反应瓶中加入水杨酰胺(11.2g,80mmol)及二甲苯(40ml)，将4-硝基苯甲酸(15.80g,120mmol)慢慢加入到反应液中，用滴液漏斗加入二氯亚砜10ml，30min内滴完，完毕后维持室温搅拌反应6h，蒸除有机溶剂，得黄色粘稠状固体，加乙醇25ml，回流反应1h，冷却至室温，静置，析出9.5g黄色针状晶体化合物4a。
(2)取中间体4a(0.74g,3mmol)，对肼基苯磺酰胺(0.67g,3.5mmol)加入到25ml甲醇中，温度升至65-70℃后反应10h，冷却至室温后继续降至0-5℃，维持1h，抽滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，得灰色固体0.6g，乙醇水重结晶得0.4g白的固体化合物4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.77(s,1H),10.16(s,1H),8.85(d,J＝2.9Hz,1H),8.27(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.52(s,2H),7.44-7.39(m,1H),7.27(d,J＝9.1Hz,1H),7.01(t,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H).MS(EI):437.08.
实施例11(化合物5)
4-[3-(2-羟苯基)-5-(2-羟基-4-氯苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250ml反应瓶中加入4-氯水杨酸(9.55g，54.72mmol)及二甲苯50mL投入反应瓶，加入5mL氯化亚砜，滴加吡啶1滴，室温放置30min，加入水杨酰胺(5.00g，36.48mmol)，维持室温搅拌反应4h停止反应，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸出二甲苯，得到10.2g固体化合物5a。
(2)将化合物5a(2.50g，10.50mmol)及对肼基苯磺酰胺(2.35g，10.50mmol)甲醇100mL加入250ml反应瓶，加热回流2h。薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸出溶剂，残留固体经过柱纯化得1.5g化合物5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.66(s,2H),8.04(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.70-7.64(m,2H),7.62(s,1H),7.51(s,2H),7.43-7.35(m,1H),7.09(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.07-6.97(m,2H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H).MS(EI):442.05。
实施例12(化合物6)
4-[3-(2-羟苯基)-5-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250m反应瓶中加入4-三氟甲基水杨酸(11.31g，54.90mmol)及二甲苯(20ml)投入，加入5mL氯化亚砜，滴加吡啶1滴，室温放置30min，加入水杨酰胺(5.00g，36.48mmol)，维持室温搅拌反应8h停止反应，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸出蒸出二甲苯，得到8.2g化合物6a。
(2)将化合物6a(3.50g，11.40mmol)及对肼基苯磺酰胺(2.49g，13.30mmol)乙醇75mL加入反应瓶中，加热回流16h。薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，蒸出溶剂，残渣经过柱纯化可得到1.8g化合物6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.15(s,1H),10.14(s,1H),8.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.52(s,2H),7.46-7.32(m,3H),7.06-6.97(m,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H).MS(EI):460.43。
实施例13(化合物7)
4-[3-(2-羟苯基)-5-(2-羟基-4-氟苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酰胺的制备方法，其步骤包括：
(1)在250ml反应瓶中加入加入4-氟苯甲酸(7.65g，54.72mmol)及二甲苯(25mL)加入氯化亚砜5ml，滴加吡啶1滴，室温放置30min。加入水杨酰胺(5.00g，36.48mmol)，维持室温反应8h，薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸出二甲苯，得到固体6.3g为化合物7a。
(2)将化合物7a(2.50g)及对肼基苯磺酰胺(2.49g，12.40mmol)乙醇50mL加入反应瓶，加热回流2h。薄层色谱跟踪反应，待反应完全后，减压蒸出溶剂，得到化合物8粗品。经过柱纯化可得到1.6g化合物7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.02(s,1H),8.20-8.13(m,2H),7.90-7.82(m,2H),7.62-7.58(m,2H),7.52(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.48(s,2H),7.42-7.34(m,3H),6.98(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.87(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H).MS(EI):410.08。
以上实施例的组分用量实际上也为比例关系，不应局限于上述实施例的具体单位，按比例关系得到的扩展或者缩小同样可以得到上述结果。
实施例14.对COX-2/COX-1的选择抑制作用
96孔透明板(Corning，Cat#3590)，COX(ovine)抑制剂筛选试剂盒：Cayman,Cat#760111。试剂配制按试剂盒要求进行。
在阴性对照孔加入160μl assay buffer和10μl Heme；在全活孔及样品孔中分别加入150μl assay buffer，10μl Heme和10μl COX-2(或者COX-1)；阴性对照孔和全活孔中加入10μl溶剂(4.5％DMSO)，向样品孔中加入10μl待测样品，保证加入的样品所有孔中的DMSO浓度为4.5％，样品浓度为10μM。震荡混匀，室温放置10min，使化合物与酶充分作用。每孔中加入20μl显色底物。每孔中加入花生四烯酸。震荡混匀后立即放置于酶标仪中，读OD590光吸收值，2分钟内完成读值，计算抑制率。通过倍比稀释，测定化合物和化合物的IC50值，测定结果见表1。
表1.目标化合物对COX-2/COX-1的选择性
研究结果表明：这些化合物均表现出一定的对COX-2的抑制作用，化合物1、化合物5、化合物6和化合物7都表现出较强的抑制作用，其中化合物6的抑制作用最为显著，和阳性对照药塞来昔布接近，并对COX-2/COX-1表现出良好的选择性。
实施例15.对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响
取体重18～22g的SPF级昆明小鼠50只，雄性，随机分为5组，分别为：对照组(给予蒸馏水)，化合物6低(10mg/kg)、中(30mg/kg)、高(100mg/kg)剂量组，阳性对照药阿司匹林(30mg/kg)。
各组按0.2ml/10g的体积灌胃给药，连续3天，末次给药60min后，于左侧足跖深处皮内注射1％的角叉菜胶溶液50ul，注射后4h处死小鼠,同样部位剪下双足，用电子天平分别称重,以左右足重量之差作为肿胀度,并计算抑制率，以比较组间差异。肿胀度抑制率(％)＝(对照组肿胀度-样品组肿胀度)/对照组肿胀度x100％。实验结果见表2。
表2对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响
注：与对照组比较：*P<0.05**P<0.01
研究结果表明：100mg/kg组能明显抑制角叉菜胶致小鼠足肿胀(与对照组比较P<0.05)，抑制率为31.49％。
上述环氧化酶-2(COX-2)选择性抑制剂可以在治疗炎症、类风湿关节炎及与环氧化酶COX-2相关疾病的药物中应用。其中，其在药物中使用量可以根据剂型的不同使用量可以灵活使用。
实验效果证明
(1)COX-2/COX-1选择性抑制实验：将用缓冲溶液/DMSO混合溶剂将待测化合物配成一定浓度的溶液，在样品孔中加入10μl待测液，震荡摇匀，室温放置10min，加入20μl比色底物和花生四烯酸，震荡混匀后用酶标仪测试OD值。设空白和阳性对照组。
抑制率＝(阳性对照组OD值—样品OD值)/(阳性对照OD值—空白OD值)x 100％。
(2)对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响取实验动物随机分组，分别设对照组(给予蒸馏水)，阳性对照药阿司匹林组、化合物低、中、高剂量组。
各组按0.2ml/10g的体积灌胃给药，连续3天，末次给药60min后，于左侧足跖深处皮内注射1％的角叉菜胶溶液50ul，注射后4h处死小鼠,同样部位剪下双足，分别称重,以左右足重量之差作为肿胀度,并计算抑制率，以比较组间差异。肿胀度抑制率(％)＝(对照组肿胀度-样品组肿胀度)/对照组肿胀度x100％。
实验结果表明对环氧化酶COX-2活性具有显著的选择性抑制作用，对角叉菜胶致小鼠足肿胀具有显著抑制作用。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例，是发明人花费了大量人才财力和时间，在多次试验出来的的结果，应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明构思在现有技术基础上通过逻辑分析、推理或者根据有限的实验可以得到的技术方案，均应该在由本权利要求书所确定的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种环氧化酶-2选择性抑制剂，其特征在于：其结构通式为：
其中，R1和R3分别为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、OCHO或Oac；
R2和R4分别为-H、-F、-Cl、-Br、R(C1-C4)、-OR(C1-C4)、-CH2OH、-CX3((F、Cl)、-NO2、-NH2、-NR2(C1-C4)、-COOH、-COR(C1-C4)、-COOR(C1-C4)、(R2为-H、-X(F、Cl、Br)、R(C1-C4)、-OR(C1-C4)、-CH2OH、-CX3(F、Cl)、-NO2、-NH2、-NR2(C1-C4)、-COOH、-COR(C1-C4)或者-COOR(C1-C4)；
R5为R(C1-C4)、-NH2或者-NR2(C1-C4)。
2.根据权利要求1所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：其包括的步骤如下：
(1)将取代苯甲酰胺加入溶剂，70-140℃加热溶解，将取代苯甲酸衍生物慢慢加入到反应液中，在0-50℃下搅拌反应4-8h，跟踪检测，反应结束后蒸除有机溶剂，得粘稠状固体，加重结晶溶剂重结晶，得中间体：
其中R1和R3分别为-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、OCHO或者OAc；
R2和R4分别为-H、-X(F,Cl,Br)、R(C1-C4)、-OR(C1-C4)、-CH2OH、-CX3((F,Cl)、-NO2、-NH2、-NR2(C1-C4)、-COOH、-COR(C1-C4)、-COOR(C1-C4)、(R2为-H、-X(F、Cl、Br)、R(C1-C4)、-OR(C1-C4)、-CH2OH、-CX3(F、Cl)、-NO2、-NH2、-NR2(C1-C4)、-COOH、-COR(C1-C4)或者-COOR(C1-C4)；
(2)将上述产物加入反应溶剂溶解，加入对肼基苯磺酸衍生物，加热回流数6-12h，跟踪检测，反应完毕后冷却反应液至室温，抽滤析出的固体，滤饼用冷的重结晶溶剂洗涤，重结晶。
3.根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯，二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜；所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或者二氧六环。
4.根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：所述取代苯甲酰胺：取代苯甲酸衍生物的摩尔比为1:0.2-5，取代苯甲酰胺：溶剂质量体积比为1:4-30。
5.根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂和重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或者二氧六环。
6.根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：中间体：对肼基苯磺酸衍生物摩尔比为1:0.5-3,中间体:反应溶剂质量体积比为1:10-50。
7.根据权利要求2所述的一种环氧化酶-2选择性抑制剂的制备方法，其特征在于：相关成盐的酸为盐酸、磷酸、硫酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸或者取代苯甲酸。
8.根据权利要求1-5任一所述的环氧化酶-2选择性抑制剂在治 疗炎症、类风湿关节炎及与环氧化酶COX-2相关疾病的药物应用。
9.根据权利要求7所述的所述的环氧化酶-2选择性抑制剂在治疗炎症、类风湿关节炎及与环氧化酶COX-2相关疾病的药物应用，其特征在于：有效抑制浓度范围为0.01-50μM。
10.根据权利要求7所述的所述的环氧化酶-2选择性抑制剂在治疗炎症、类风湿关节炎及与环氧化酶COX-2相关疾病的药物应用，其特征在于：抑制角叉菜胶致小鼠足肿胀的有效浓度为1-200mg/kg。
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