CN114751868A - 二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物及其制备方法和应用。二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法包括如下步骤：(1)对磺胺基苯甲酸乙酯、水合肼和乙醇混合，回流反应，浓缩，冷冻，洗涤，得到对磺胺基苯甲酰肼；(2)对磺胺基苯甲酰肼和取代芳基异硫氰酸酯溶于DMF中，加热反应，加水终止反应，过滤，得到中间体A；(3)中间体A、氢氧化钾和水混合，回流反应，冷却至室温，加入酸进行酸化，得到中间体B；(4)中间体B、溴乙酸和氢氧化钾溶于甲醇中，搅拌反应，过滤，得到二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物。本发明对COX‑2有较强选择性且抗炎活性强、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是催化花生四烯酸生成一系列前列腺素(prostaglandin,PG)和血栓素反应的重要酶系。前列腺素是一类重要的炎症介质，在风湿性关节炎、腱鞘炎、滑囊炎、牙痛、头痛等各种急慢性炎症中发挥着重要作用。抗炎药的解热镇痛及抗炎机制就在于抑制前列腺素合成过程中所必须的COX，干扰前列腺素的合成。环氧合酶有COX-1和COX-2两种主要亚型：COX-1是构成型酶，催化产生的PGE2和PGI2具有保护胃黏膜的作用；COX-2是炎症细胞中产生的诱导性酶，催化产生的PGE2会引起组织红肿等炎症症状。
芳基乙酸类抗炎药如吲哚美辛、布洛芬和双氯芬酸钠等，对COX-1和COX-2没有选择性，在抑制COX-2的活性使疼痛及炎症减轻的同时，又抑制COX-1的活性而导致胃粘膜损害。因此研发选择性COX-2抑制剂的抗炎药物具有重要的意义。
选择性COX-2抑制剂的设计要基于COX-2及COX-1的蛋白结构，将抑制剂的分子结构设计为支架式三环结构，抑制剂分子结构及尺寸的变化使其无法进入COX-1的活性空腔，只能进入COX-2的活性空腔，临床一线抗炎药物塞来昔布就是基于此设计原理研发的。文献徐进宜，姚和权，曾翼，华维一，吴晓明，王秋娟，胡松，吴雪丰，岳攀，高等学校化学学报，2005，12(26):2254-2258，以1-苯基-3-硫代氨基脲为原料，应用生物电子等排原理，设计了19例二芳基取代的1，2，4-三唑类衍生物，而这19例化合物中仅有1例与塞来昔布的抗炎活性相当。Ahmed H.Abdelazeem,Asmaa G.Safi El-Din,Hany H.Arab,Mohammed T.El-Saadi,Samir M.El-Moghazy,Noha H.Amin,Journal of Molecular Structure 2021(1240):130565-130575，报道了具有COX-2/sEH双重抑制活性的二芳基-1,2,4-三唑取代酰胺和脲衍生物，这些化合物具有一定的抗炎活性，但反应路线涉及对温度控制有较高要求的重氮化反应，且反应物的后处理稍显复杂。
中国专利CN 104557749 A公开一种3-苯基-5-(4-三氟甲基苯胺基)-4H-1,2,4-三氮唑及其合成工艺和应用，其结构式为：
合成工艺包括有以下步骤：1)以苯甲酰氯为原料经与硫氰化钾反应生成苯甲酰基异硫氰酸酯；2)将其与对三氟甲基苯胺反应生产中间体1-苯甲酰基-3-(4-三氟甲基苯基)硫脲；3)将该中间体与水合肼反应生产目标产物3-苯基-5-(4-三氟甲基苯胺基)-4H-1,2,4-三氮唑。此专利中芳基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的合成以酰氯为原料，通过亲核取代反应、亲核加成反应及缩合反应的路线制备，每步的反应收率在20-30％，且衍生物中同时存在两个仲氨基反应活性位点，会造成后续取代反应产物分离困难。
中国专利CN 112250638 A公开一种1,3-二芳基-1,2,4-三氮唑类化合物及其制备方法和应用，具有以下结构通式I：
其中R1为H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基；R2为苯基，取代苯基，杂芳基。
制备方法包括以下步骤：1)取代苯肼a与取代芳香醛b在醇水溶液中发生缩合反应，反应完成后冷却至室温，抽滤干燥得到化合物c；2)将步骤1)得到的化合物c溶于有机溶剂中，经单质碘、叔丁基过氧化氢催化，与氨基乙醇发生反应得到化合物d；3)将步骤2)得到的化合物d溶于有机溶剂中，经戴斯马丁氧化剂氧化，得到化合物e；4)将步骤3)得到的化合物e溶于醇溶剂中，在酸催化以及氰基硼氢化钠作用下，与氨基苯甲酸甲酯发生反应，得到化合物f；5)将步骤4)得到的化合物f溶于有机溶剂中，加入羟胺水溶液和碱，反应完成后用酸调节pH，抽滤干燥得到化合物g。此专利中二芳基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的芳基位于1号位和3号位，反应路线较长，反应步骤较为繁琐，部分反应还需要催化剂才得以进行。
目前，亟需提供一种对COX-2有较强选择性、抗炎活性强、稳定性好的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物，对COX-2有较强选择性且抗炎活性强、稳定性好；本发明同时提供了二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法和应用。
本发明所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物，其结构式如下：
其中，R为以下基团之一：
本发明所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)对磺胺基苯甲酸乙酯、水合肼和乙醇混合，回流反应，浓缩，冷冻，洗涤，得到对磺胺基苯甲酰肼；
(2)对磺胺基苯甲酰肼和取代芳基异硫氰酸酯溶于DMF中，加热反应，加水终止反应，过滤，得到中间体A；
(3)中间体A、氢氧化钾和水混合，回流反应，冷却至室温，加入酸进行酸化，得到中间体B；
(4)中间体B、溴乙酸和氢氧化钾溶于甲醇中，搅拌反应，过滤，得到二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物。
步骤(1)中所述的对磺胺基苯甲酸乙酯、水合肼和乙醇的配比为1:1.5-2:2-2.5，其中，对磺胺基苯甲酸乙酯以毫摩尔计，水合肼以毫摩尔计，乙醇以毫升计。
步骤(1)中所述的回流反应时间为8-10小时，回流反应温度为80-90℃。
步骤(1)中所述的冷冻时间为40-60分钟，冷冻温度为-22—-18℃。
步骤(1)中所述的洗涤是采用冷乙醇洗涤。
步骤(2)中所述的对磺胺基苯甲酰肼、取代芳基异硫氰酸酯、DMF和水的配比为1:1-1.2:2-3:50，其中，对磺胺基苯甲酰肼以毫摩尔计，取代芳基异硫氰酸酯以毫摩尔计，DMF以毫升计，水以毫升计。
步骤(2)中所述的取代芳基异硫氰酸酯为间氟苯基异硫氰酸酯、对氟苯基异硫氰酸酯、间氯苯基异硫氰酸酯、对氯苯基异硫氰酸酯、间溴苯基异硫氰酸酯、对溴苯基异硫氰酸酯、间三氟甲基苯基异硫氰酸酯、对三氟甲基苯基异硫氰酸酯、间硝基苯基异硫氰酸酯、邻硝基苯基异硫氰酸酯、间甲氧基苯基异硫氰酸酯或对甲氧基苯基异硫氰酸酯中的一种。
步骤(2)中所述的加热反应的温度为70-80℃，加热反应的时间为3-4小时。
步骤(3)中所述的中间体A、氢氧化钾、水和酸的配比为1:1-1.2:10-12:1.5-2，其中，中间体A以毫摩尔计，氢氧化钾以毫摩尔计，水以毫升计，酸以毫升计。
步骤(3)中所述的酸为盐酸。
步骤(3)中所述的回流反应温度为105-110℃，回流反应时间为3-5小时。
步骤(4)中所述的中间体B、溴乙酸、氢氧化钾和甲醇的配比为1:1:1-1.2:30-40，其中，中间体B以毫摩尔计，溴乙酸以毫摩尔计，氢氧化钾以毫摩尔计，甲醇以毫升计。
步骤(4)中所述的反应时间为8-10小时。
本发明所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的应用是用于抗炎先导化合物的制备。
本发明的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物中芳基位于三氮唑环的4号位和5号位。
本发明的反应方程式如下：
其中，R为以下基团之一：
塞来昔布是二芳基取代的吡唑环类选择性COX-2抑制剂，吡唑环上的二芳基取代基及其结构中的磺酰胺基团对COX-2选择性起到了关键作用。本发明中利用生物电子等排体将吡唑环设计为1,2,4三氮唑杂环，保留邻位的二芳基取代和磺酰胺基团；与吡唑环相比，多引入了1个反应活性位点，因此本发明利于亲核取代反应，在1,2,4三氮唑杂环中又引入了乙酸基团。邻位的二芳基取代的1,2,4三氮唑杂环可以实现对COX-2的选择性，磺酰胺基团可以与COX-2之间产生氢键相互作用，引入的乙酸基团可进一步增强与COX-2间的氢键作用，继而可增强化合物的抗炎活性。因此，合成二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物并对其COX-2选择性和抗炎活性进行研究具有较好的应用前景。
本发明的有益效果如下：
本发明的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物合成简单，对磺胺基苯甲酰肼与取代芳基异硫氰酸酯的亲核加成-缩合反应可制备二芳基取代的三氮唑巯基中间体B，中间体B与溴乙酸发生亲核取代反应得到二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物。此反应路线中，中间体的产率均大于70％，在空气中稳定性好，不会发生变质反应；其制备方法简单易行，适合工业化生产。与塞来昔布合成工艺相比，本发明环合过程没有位置异构体的产生，避免了复杂的异构体分离过程。另外，本发明与COX-2间的结合力均优于塞来昔布，具有较好的体内抗炎活性，可用于非甾体抗炎先导化合物的制备。
附图说明
图1是塞来昔布的最佳构象作用图。
图2是实施例1的最佳构象作用图。
图3是实施例2的最佳构象作用图。
图4是实施例3的最佳构象作用图。
图5是实施例4的最佳构象作用图。
图6是实施例5的最佳构象作用图。
图7是实施例6的最佳构象作用图。
图8是实施例7的最佳构象作用图。
图9是实施例8的最佳构象作用图。
图10是实施例9的最佳构象作用图。
图11是实施例10的最佳构象作用图。
图12是实施例11的最佳构象作用图。
图13是实施例12的最佳构象作用图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
2-(5-对磺胺基苯基-4-间氟苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-间氟苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法如下：
(1)8mmol对磺胺基苯甲酸乙酯和12mmol水合肼溶于20mL乙醇中，回流反应8小时，冷却至室温，旋蒸溶剂，冰箱冷冻40分钟，冷乙醇洗涤，得对磺胺基苯甲酰肼，产率83.58％；
(2)2mmol对磺胺基苯甲酰肼和2mmol间氟苯基异硫氰酸酯溶于6mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，75℃加热反应3小时，加水100mL终止反应，过滤，得中间体A，产率74.56％；
(3)1.5mmol中间体A和1.5mmol氢氧化钾溶于15mL水中，加热回流反应3小时，冷却，加2.3mL盐酸酸化，过滤得中间体B，产率72.31％；
(4)1.0mmol中间体B和1.0mmol氢氧化钾溶于30mL甲醇中，搅拌澄清后，加入1.0mmol溴乙酸，常温搅拌反应8小时，过滤得2-(5-对磺胺基苯基-4-间氟苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，其数据如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ:4.08(s,2H),7.31～7.33(d,1H),7.46(s,3H),7.55～7.57(dd,2H),7.63(q,1H),7.66～7.61(q,1H),7.78～7.81(d,2H)。
质谱ESI-MS：407.08(M+)。
实施例2
2-(5-对磺胺基苯基-4-对氟苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-对氟苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法如下：
(1)8mmol对磺胺基苯甲酸乙酯和13mmol水合肼溶于18mL乙醇中，回流反应9小时，冷却至室温，旋蒸溶剂，冰箱冷冻60分钟，冷乙醇洗涤，得对磺胺基苯甲酰肼，产率84.17％；
(2)2mmol对磺胺基苯甲酰肼和2.2mmol对氟苯基异硫氰酸酯溶于4.5mL DMF中，70℃加热反应4小时，加水100mL终止反应，过滤，得中间体A，产率73.79％；
(3)1.5mmol中间体A和1.6mmol氢氧化钾溶于16mL水中，加热回流反应4小时，冷却，加2.5mL盐酸酸化，过滤得中间体B，产率73.18％；
(4)1.0mmol中间体B和1.1mmol氢氧化钾溶于30mL甲醇中，搅拌澄清后，加入1.0mmol溴乙酸，常温搅拌反应8小时，过滤得2-(5-对磺胺基苯基-4-对氟苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:4.03(s,2H),7.41～7.46(t,4H),7.53～7.55(m,4H),7.78～7.80(dd,2H)。
质谱ESI-MS：407.00(M+)。
实施例3
2-(5-对磺胺基苯基-4-间氯苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-间氯苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法如下：
(1)8mmol对磺胺基苯甲酸乙酯和14mmol水合肼溶于17mL乙醇中，回流反应8小时，冷却至室温，旋蒸溶剂，冰箱冷冻50分钟，冷乙醇洗涤，得对磺胺基苯甲酰肼，产率83.67％；
(2)2mmol对磺胺基苯甲酰肼和2.2mmol间氯苯基异硫氰酸酯溶于5mL DMF中，75℃加热反应4小时，加水100mL终止反应，过滤，得中间体A，产率75.23％；
(3)1.5mmol中间体A和1.8mmol氢氧化钾溶于18mL水中，加热回流反应4小时，冷却，加3.0mL盐酸酸化，过滤得中间体B，产率72.67％；
(4)1.0mmol中间体B和1.1mmol氢氧化钾溶于35mL甲醇中，搅拌澄清后，加入1.0mmol溴乙酸，常温搅拌反应9小时，过滤得2-(5-对磺胺基苯基-4-间氯苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:4.00(s,2H),7.44(d,3H),7.54～7.56(d,2H),7.59～7.61(d,1H),7.66～7.68(d,1H),7.73(t,1H),7.79～7.80(m,2H)。
质谱ESI-MS:423.00(M+)。
实施例4
2-(5-对磺胺基苯基-4-对氯苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-对氯苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法是将实施例3中间氯苯基异硫氰酸酯改为对氯苯基异硫氰酸酯，其余步骤同实施例3，得到2-(5-对磺胺基苯基-4-对氯苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:4.07(s,2H),7.44(s,2H),7.51～7.55(t,4H),7.66～7.68(d,2H),7.79～7.81(d,2H)。
质谱ESI-MS:423.08(M+)。
实施例5
2-(5-对磺胺基苯基-4-间溴苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-间溴苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法是将实施例1中间氟苯基异硫氰酸酯改为间溴苯基异硫氰酸酯，其余步骤同实施例1，得到2-(5-对磺胺基苯基-4-间溴苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ:4.12(s,2H),7.45(s,2H),7.49～7.51(d,1H),7.54～7.56(d,3H),7.80～7.82(d,3H),7.85(s,1H)。
质谱ESI-MS:469.08(M+)。
实施例6
2-(5-对磺胺基苯基-4-对溴苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-对溴苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法是将实施例2中对氟苯基异硫氰酸酯改为对溴苯基异硫氰酸酯，其余步骤同实施例2，得到2-(5-对磺胺基苯基-4-对溴苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ:4.07(s,2H),7.43～7.45(t,4H),7.53～7.55(d,2H),7.79～7.81(dd,4H)。
质谱ESI-MS:469.12(M+)。
实施例7
2-(5-对磺胺基苯基-4-间三氟甲基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-间三氟甲基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法是将实施例3中间氯苯基异硫氰酸酯改为间三氟甲基苯基异硫氰酸酯，其余步骤同实施例3，得到2-(5-对磺胺基苯基-4-间三氟甲基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ:4.07(s,2H),7.44(s,2H),7.53～7.55(d,2H),7.78～7.80(m,4H),7.97～7.99(d,1H),8.05(d,1H)。
质谱ESI-MS:457.08(M+)。
实施例8
2-(5-对磺胺基苯基-4-对三氟甲基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-对三氟甲基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法是将实施例2中对氟苯基异硫氰酸酯改为对三氟甲基苯基异硫氰酸酯，其余步骤同实施例2，得到2-(5-对磺胺基苯基-4-对三氟甲基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ:4.09(s,2H),7.45(s,2H),7.53～7.55(d,2H),7.71～7.73(d,2H),7.99～7.81(d,2H),8.98～8.00(d,2H)。
质谱ESI-MS:457.08(M+)。
实施例9
2-(5-对磺胺基苯基-4-间硝基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-间硝基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法是将实施例1中间氟苯基异硫氰酸酯改为间硝基苯基异硫氰酸酯，其余步骤同实施例1，得到2-(5-对磺胺基苯基-4-间硝基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.88(s,2H),7.44(s,2H),7.55～7.57(d,2H),7.77～7.78(d,2H),7.84～7.90(m,2H),8.41～8.43(d,1H),8.53(s,1H)。
质谱ESI-MS:457.00([M+Na]+)。
实施例10
2-(5-对磺胺基苯基-4-邻硝基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-邻硝基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法如下：
(1)8mmol对磺胺基苯甲酸乙酯和16mmol水合肼溶于16mL乙醇中，回流反应10小时，冷却至室温，旋蒸溶剂，冰箱冷冻45分钟，冷乙醇洗涤，得对磺胺基苯甲酰肼，产率84.16％；
(2)2mmol对磺胺基苯甲酰肼和2.4mmol邻硝基苯基异硫氰酸酯溶于4.0mL DMF中，80℃加热反应4小时，加水100mL终止反应，过滤，得中间体A，产率75.23％；
(3)1.5mmol中间体A和1.6mmol氢氧化钾溶于17mL水中，加热回流反应4小时，冷却，加2.7mL盐酸酸化，过滤得中间体B，产率73.14％；
(4)1.0mmol中间体B和1.2mmol氢氧化钾溶于40mL甲醇中，搅拌澄清后，加入1.0mmol溴乙酸，常温搅拌反应10小时，过滤得2-(5-对磺胺基苯基-4-邻硝基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ:4.04(s,2H),7.42(s,2H),7.55～7.58(d,2H),7.77～7.80(d,2H),7.90～7.94(t,2H),8.00～8.02(d,1H),8.34(d,1H)。
质谱ESI-MS:433.92(M+)。
实施例11
2-(5-对磺胺基苯基-4-间甲氧基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-间甲氧基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法是将实施例1中间氟苯基异硫氰酸酯改为间甲氧基苯基异硫氰酸酯，其余步骤同实施例1，得到2-(5-对磺胺基苯基-4-间甲氧基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.77(s,3H),4.08(s,2H),6.95～6.97(d,1H),7.11(s,1H),7.15～7.17(d,1H),7.44～7.50(d,3H),7.56～7.58(d,2H),7.78～7.80(d,2H)。
质谱ESI-MS:419.17(M+)。
实施例12
2-(5-对磺胺基苯基-4-对甲氧基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的结构式如下：
2-(5-对磺胺基苯基-4-对甲氧基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸的制备方法是将实施例2中对氟苯基异硫氰酸酯改为对甲氧基苯基异硫氰酸酯，其余步骤同实施例2，得到2-(5-对磺胺基苯基-4-对甲氧基苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮)乙酸。
产品经核磁、质谱进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.82(d,3H),4.06(s,2H),7.09～7.11(m,2H),7.37～7.39(m,2H),7.43(s,2H),7.54～7.56(d,2H),7.77～7.79(m,2H)。
质谱ESI-MS:419.17(M+)。
实施例1-12制得的产品的性状、产率和熔点的数据结果见表1。
表1实施例1-12制得的产品的性状、产率和熔点的数据结果
| 序号 | 性状 | 产率(％) | 熔点(℃) |
| 实施例1 | 白色粉末 | 62.35 | 168.0-169.5 |
| 实施例2 | 白色粉末 | 69.94 | 160.6-161.3 |
| 实施例3 | 白色粉末 | 60.57 | 187.1-188.7 |
| 实施例4 | 白色粉末 | 68.92 | 183.4-184.6 |
| 实施例5 | 黄白色粉末 | 63.04 | 150.7-153.5 |
| 实施例6 | 黄白色粉末 | 72.36 | 154.8-157.2 |
| 实施例7 | 白色粉末 | 58.93 | 162.3-163.4 |
| 实施例8 | 白色粉末 | 61.33 | 187.4-188.2 |
| 实施例9 | 淡黄色粉末 | 67.58 | 190.5-191.6 |
| 实施例10 | 淡黄色粉末 | 71.49 | 166.8-167.9 |
| 实施例11 | 白色粉末 | 65.21 | 159.7-161.5 |
| 实施例12 | 白色粉末 | 74.12 | 174.8-176.1 |
对实施例1-12制得的产品进行检测：
采用Discovery Studio Visualizer client软件，将实施例1-12制得的产品与COX-2蛋白的结合情况进行检测。具体步骤如下：
首先用画图软件ChemBio Draw画出实施例1-12制得的产品的分子结构，保存为cdx格式文件；再选用ChemBio 3D中的MMFF94板块，优化实施例的三维构象和能量，使实施例的分子结构处于最优构象。从蛋白数据库中下载COX-2的晶体结构(蛋白代码3NTG)。使用CDOCKER模块进行分子对接，对接过程中，以COX-2蛋白晶体结构中的抑制剂中心为点阵格点中心，格点计算参数为80*80*80的点阵，点距为0.0375nm。待分子对接工作完成，筛选出具有最大的负CDocker能量的构象，即为最佳构象。塞来昔布的最佳构象作用图见图1，实施例1-12的最佳构象作用图见图2-13，结合能数据结果见表2。
由图1和图2-13的对比可知，实施例1-12与塞来昔布相比，保留了磺胺基团与COX-2活性空腔中氨基酸残基间的氢键相互作用，而1,2,4三氮唑环和巯基乙酸基团的引入，增加了实施例与氨基酸残基间的氢键作用。
表2实施例1-12和塞来昔布分别与COX-2的结合能数据结果
由表2的结合能数据可知，上述三氮唑及乙酸基团与COX-2间的氢键作用力使得实施例与COX-2间的作用力均优于塞来昔布(结合能越低，作用力越强)。作用力越强，实施例与COX-2间结合的越好，抑制COX-2效果就会越好。
对实施例1-12制得的产品的体内抗炎活性进行检测，具体步骤如下：
18-22克的KM小鼠适应性饲养一周，随机分成空白对照组、阳性对照组和实验组，每组7只小鼠。实验前20小时所有的小鼠禁食不禁水。空白对照组、阳性对照组和实验组小鼠以灌胃方式分别给予生理盐水、塞来昔布和实施例1-12，药物剂量30mg/kg。灌胃1小时后，于小鼠右耳两面均匀涂抹40微升二甲苯致炎，左耳不做任何处理。1小时后将小鼠脱颈处死，剪下双耳，用打孔器冲下两耳同一部位的耳片，分析天平上称重，以同一小鼠左右耳片之差为肿胀值。肿胀抑制率＝(空白对照组平均肿胀值-给药组平均肿胀值)/空白对照组平均肿胀值×100％，其数据见表3。
表3实施例1-12、阳性对照组和空白对照组的体内抗炎活性测试结果
由表3的体内抗炎活性测试结果可知，苯基对位取代的实施例例如实施例2、实施例4、实施例6、实施例8和实施例12的抑制效果要优于相同取代基的间位实施例；取代基的吸电子能力越强，抑制效果越好。通过实施例与阳性对照组的肿胀抑制率数据比较可知，实施例1-12的抗炎效果优于塞来昔布。
Claims (10)
1.一种二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物，其特征在于其结构式如下：
其中，R为以下基团之一：
2.一种权利要求1所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)对磺胺基苯甲酸乙酯、水合肼和乙醇混合，回流反应，浓缩，冷冻，洗涤，得到对磺胺基苯甲酰肼；
(2)对磺胺基苯甲酰肼和取代芳基异硫氰酸酯溶于DMF中，加热反应，加水终止反应，过滤，得到中间体A；
(3)中间体A、氢氧化钾和水混合，回流反应，冷却至室温，加入酸进行酸化，得到中间体B；
(4)中间体B、溴乙酸和氢氧化钾溶于甲醇中，搅拌反应，过滤，得到二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物。
3.根据权利要求2所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的对磺胺基苯甲酸乙酯、水合肼和乙醇的配比为1:1.5-2:2-2.5，其中，对磺胺基苯甲酸乙酯以毫摩尔计，水合肼以毫摩尔计，乙醇以毫升计。
4.根据权利要求2所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的回流反应时间为8-10小时，回流反应温度为80-90℃，冷冻时间为40-60分钟，冷冻温度为-22—-18℃，洗涤是采用冷乙醇洗涤。
5.根据权利要求2所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的对磺胺基苯甲酰肼、取代芳基异硫氰酸酯、DMF和水的配比为1:1-1.2:2-3:50，其中，对磺胺基苯甲酰肼以毫摩尔计，取代芳基异硫氰酸酯以毫摩尔计，DMF以毫升计，水以毫升计。
6.根据权利要求2所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的取代芳基异硫氰酸酯为间氟苯基异硫氰酸酯、对氟苯基异硫氰酸酯、间氯苯基异硫氰酸酯、对氯苯基异硫氰酸酯、间溴苯基异硫氰酸酯、对溴苯基异硫氰酸酯、间三氟甲基苯基异硫氰酸酯、对三氟甲基苯基异硫氰酸酯、间硝基苯基异硫氰酸酯、邻硝基苯基异硫氰酸酯、间甲氧基苯基异硫氰酸酯或对甲氧基苯基异硫氰酸酯中的一种。
7.根据权利要求2所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的加热反应的温度为70-80℃，加热反应的时间为3-4小时。
8.根据权利要求2所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的中间体A、氢氧化钾、水和酸的配比为1:1-1.2:10-12:1.5-2，其中，中间体A以毫摩尔计，氢氧化钾以毫摩尔计，水以毫升计，酸以毫升计；酸为盐酸，回流反应温度为105-110℃，回流反应时间为3-5小时。
9.根据权利要求2所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的中间体B、溴乙酸、氢氧化钾和甲醇的配比为1:1:1-1.2:30-40，其中，中间体B以毫摩尔计，溴乙酸以毫摩尔计，氢氧化钾以毫摩尔计，甲醇以毫升计；反应时间为8-10小时。
10.一种权利要求1所述的二芳基取代的三氮唑乙酸类化合物的应用，其特征在于用于抗炎先导化合物的制备。
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