KR100496395B1

KR100496395B1 - 2-(3h)-옥사졸론유도체및그것의cox-2억제제로서의사용

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Publication number: KR100496395B1
Application number: KR10-1998-0707459A
Authority: KR
Inventors: 두란 칼레스 퓌그; 노구에라 펠란 푸홀; 포르네르 돌롤스 페르난데스
Original assignee: 알미랄-프로데스파르마, 에스. 에이.
Priority date: 1996-03-21
Filing date: 1997-03-19
Publication date: 2005-09-27
Also published as: ZA972203B; DE69703437T2; AR006340A1; US6869968B1; KR20000064727A; DE69703437D1; EP0888316B1; PL328915A1; CN1110488C; GR3035096T3; CZ294963B6; UA52645C2; CZ297998A3; ID16778A; ES2125161B1; AU713811B2; ATE197294T1; TW426674B; PL188722B1; RU2194043C2

Abstract

화학식 I의 2-(3H)-옥사졸론 화합물이 제공되어 있다.

(화학식 I)

상기 식에서 R¹은 알킬 또는 -NR⁴R⁵기이고 이 식에서 R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기 또는 벤질기이고; R²는 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 비치환 페닐기 또는 1개 내지 3개의 할로겐원자 또는 알킬기, 히드록시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐기이고; R³은 수소 또는 알킬기이다.

Description

2-(3Ｈ)-옥사졸론 유도체 및 그것의 ＣＯＸ-2 억제제로서의 사용{2-(3H)-OXAZOLONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS COX-2 INHIBITORS}

본 발명은 신규의 약학적으로 유용한 2-(3H)-옥사졸론 유도체, 그것의 제조방법 및 그것을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

비스테로이드 항염증 약의 활동 메커니즘은 효소 시클로옥시게나아제(COX)의 억제 그리고 연속적으로 아라키돈산의 프로스타글란딘으로의 전환인 것으로 믿어진다. 시클로옥시게나아제-1(COX-1)와 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 이소효소의 식별은 COZ-2의 억제, 특히 선택적 억제가 고전 비스테로이드 항염증 약의 부작용, 위장 독성 및 신장 독성 없이 염증을 줄어들게 한다는 가설을 이끌어냈다.

이 가설에 따라 본 발명자는 이제 어떤 2-(3H)-옥사졸론 유도체가 COX-2를 억제하고 COX-1보다 우선하여 COX-2를 선택적으로 억제하는 것을 발견하였다. 이러한 유도체는 염증, 동통, 발열 및 천식과 같은 COX-2 매개 질병의 치료에서 효능이 있고 양호한 내성이 있으며 궤양 유발 활성과 같은 부작용이 거의 없다.

따라서 본 발명은 화학식 I의 2-(3H)-옥사졸론 화합물을 제공한다:

상기 식에서:

R¹은 알킬기 또는 -NR⁴R⁵기이고, 이 식에서 R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기 또는 벤질기이고;

R²는 나프틸기(바람직하게는 2-나프틸기), 테트라히드로나프틸기, 비치환 페닐기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자(바람직하게는 염소 또는 플루오르) 또는 알킬기, 히드록시기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐기이고;

R³은 수소 또는 알킬기이다.

기 R¹ 내지 R⁵와 관련해서 언급한 알킬기 및 알콕시기에서와 같은 알킬부분은 보통 "저급"알킬이다. 즉 6개, 특히 4개까지의 탄소원자를 함유하고 탄화수소사슬은 분지 또는 직쇄이다. 알킬기 또는 부분이 메틸인 것이 바람직하다.

페닐고리상의 치환기는 어떠한 위치에 있을 수도 있다. 예를 들면 단일 치환기는 위치 2, 3, 또는 4상에 있을 수도 있고; 또는 두 개의 치환기는 위치 2와 4 또는 3과 4에 있을 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 R¹이 알킬기 또는 아미노기이고 R²가 1개 또는 2개의 할로겐원자(특히 염소 또는 플루오르)로 치환된 페닐기이고 R³이 수소인 것이 바람직하다.

R²로 나타낸 페닐기상의 치환기는 같거나 다를 수도 있다.

현저하게는 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론, 3-(2-플루오로페닐)-4-(4-아미노술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론, 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-아미노술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론 및 3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-아미노술포닐페닐)-2-(3H)-올사졸론이 흥미있다.

본 발명은 또한 R¹의 정의에 의존하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.

화학식 Ⅴ:

(상기 식에서 R^1a는 알킬기 또는 -NR^4aR^5a기이고 이 식에서 R^4a 및 R^5a는 각각 독립적으로 알킬기 또는 벤질기이고 R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음)의 카르바메이트를 무수 아세트산과 반응시키는 것으로 이루어지는, R¹이 알킬기 또는 -NR⁴R⁵기이고 이 식에서 R⁴및 R⁵는 수소이외의 것인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 II:

(상기 식에서 R^1a, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음)의 2-(3H)-옥사졸론 유도체의 제조방법을 제공한다.

화학식 Ⅴ의 카르바메이트는 예를 들어, 화학식 III:

(상기 식에서 R^1a 및 R³은 상기 정의된 바와 같음)의 페나실 알콜을 화학식 IⅤ:

[화학식 IⅤ]

(상기 식에서 R²는 상기 정의된 바와 같음)의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 얻어질 수도 있다.

화학식 III의 페나실 알콜과 화학식 IⅤ의 이소시아네이트 사이에서의 반응은 이러한 두가지 출발물질의 혼합물을 임의로 톨루엔 또는 크실렌과 같은 유기용매의 존재하에 80℃ 내지 200℃의 온도에서 가열함으로써 수행될 수도 있다.

화학식 Ⅴ의 카르바메이트는 또한 화학식 ⅤI:

[화학식 ⅤI]

(상기 식에서 R^1a, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음)의 티오 유도체를 산화제, 바람직하게는 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 또는 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 반응은 바람직하게는 염화메틸렌과 메탄올 또는 에탄올의 혼합물과 같은 유기 용매에서 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.

화학식 Ⅴ의 카르바메이트는 공지된 방법에 의해 각 공정후 단리될 수도 있다. 카르바메이트는 과량의 무수 아세트산과 함께 80℃ 내지 120℃의 온도로 가열하여 화학식 II의 화합물을 제공할 수도 있다.

본 발명은 또한, 화학식 ⅤIII:

[화학식 ⅤIII]

(상기 식에서 R^1b, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음)의 메르캅토 유도체를 산화제, 바람직하게는 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 또는 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시킴으로써 R¹이 알킬기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 ⅤII:

[화학식 ⅤII]

(상기 식에서 R^1b는 알킬기이고 R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음)의 2-(3H)-옥사졸론 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

화학식 ⅤIII의 메르캅토 유도체와 산화제 사이에서의 반응은 바람직하게는 화학식 ⅤI의 화합물에 대하여 미리 개시된 바와 같이 염화메틸렌과 메탄올 또는 에탄올의 혼합물과 같은 유기용매에서 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.

본 발명은 추가로, 화학식 ⅩI:

[화학식 ⅩI]

(상기 식에서 R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음)의 클로로술포닐 유도체를 화학식 ⅩII:

[화학식 ⅩII]

(상기 식에서 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시킴으로써 R¹이 -NR⁴R⁵기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 IⅩ:

[화학식 IⅩ]

(상기 식에서 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같음)의 2-(3H)-옥사졸론 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:

이 반응은 바람직하게는 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.

화학식 ⅩI의 클로로술포닐 유도체는 예를 들면 화학식 Ⅹ:

[화학식 Ⅹ]

(상기 식에서 R² 및 R³는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 클로로술폰산과 바람직하게는 80℃ 내지 120℃의 온도에서 제조할 수도 있다.

본 발명은 게다가 R⁴ 및 R⁵중 적어도 한 개, 바람직하게는 둘다 벤질이라는 가정하에 R⁴ 및 R⁵가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 IⅩ의 대응 화합물, 예를 들면 화학식 ⅩIⅤ:

[화학식 ⅩIⅤ]

(상기 식에서 R² 및 R³는 상기 정의된 바와 같음)의 2-(3H)-옥사졸론 유도체를 탈벤질화시킴으로써 R¹이 -NR⁴R⁵기이고 이 식에서 R⁴ 및 R⁵는 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 ⅩIII:

[화학식 ⅩIII]

(상기 식에서 R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음)의 2-(3H)-옥사졸론 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

탈벤질화는 바람직하게는 0℃ 내지 120℃의 온도에서 과량의 트리플루오로아세트산, 황산 또는 메탄술폰산으로 수행된다.

본 발명의 화합물의 제조에 사용된 화학식 III 및 ⅤI의 중간물은 문헌, 예를 들어 M.F. Saettone, J.Org. Chem. 31, p.1959(1996)에 개시되어 있는 방법에 의해 제조할 수도 있다.

화학식 ⅤIII 및 Ⅹ의 중간 화합물은 적합한 출발물질을 가지고 화학식 II의 화합물의 제조에 개시된 동일 방법으로 제조할 수도 있다.

다음의 생물학적 시험 및 데이터로 본 발명을 더 설명한다.

전 세포 COX-1 및 COX-2 검정을 위하여, 약의 저장 용액(10^-3M)을 50% 디메틸술폭사이드에 용해시키고 추가로 배지로 희석하였다. 사용된 농도에서 약 부형제는 효소 활성에 아무런 영향을 끼치지 않았다.

사람의 혈소판에서 시클로옥시게나아제-1 (COX-1) 활성의 억제

혈소판을 적어도 일주전 동안 어떠한 비-스테로이드 항염증 약을 섭취하지 않은 건강한 헌혈자로부터 얻은 사람의 말초혈로부터 단리하였다. 혈액을 2mg/ml의 나트륨 EDTA로 응고방지처리하고 180g에서 10분동안 실온에서 원심분리하여 혈소판 풍부 혈장을 얻었다. 혈소판 풍부 혈장을 2000g에서 20분동안 4℃에서 원심분리하여 혈소판 펠릿을 얻었다. 세포를 Ca²⁺ 및 Mg²⁺가 없는 PBS로 2회 세척하고 5×10⁷개의 세포로 핸크의 평형염류액(HBSS)를 가지고 재현탁시켰다. 혈소판(10⁷)을 약과 함께 15분동안 37℃에서 예비 배양하고 50μM 아라키돈산의 존재하에 15분 더 배양을 지속하였다. 아라키돈산에 대한 반응으로 트롬복산 B₂의 생산을 상청액에서 고상 면역검정법(ELISA)을 사용하여 측정하였다. 3개의 독립된 실험으로부터 얻은 IC₅₀ 값의 평균으로서 결과를 나타내었다.

HUV-EC-C 세포주에서 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 활성의 억제

사람의 내피세포주 HUV-EC-C는 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)로 처리한 후 선택적으로 시클로옥시게나아제-2 이소효소를 발현하였다(Miralpeix et al., "Agents and Actions", 44: S274(1995)). HUV-EC-C 세포를 10% 우태아혈청, 100μg/ml의 헤파린 및 50μg/ml의 내피세포 성장 보충액(ECGS)을 함유하는 햄의 F12K 배지에서 성장시켰다. HUV-EC-C 계대 19-27로 실험을 수행하였다. 세포(2×10⁴)를 96-웰 플레이트에 시딩하고 성장인자를 제거함으로써 48시간동안 휴지시킨 후 실험을 개시하였다. 휴지 HUV-EC-C 세포를 50nM TPA로 6시간동안 37℃에서 처리하여 COX-2 이소효소를 유발하였다. 그런다음 배양된 배지를 바꾸고 세포를 약과 함께 30분동안 37℃에서 배양하였다. 그런 다음 아라키돈산(50μM)을 첨가하고 세포를 30분간 더 배양하였다. 아라키돈산에 대한 반응으로 프로스타글란딘 E2의 생산을 상청액에서 고상 면역검정법(ELISA)을 사용하여 측정하였다. 3개의 독립된 실험으로부터 얻은 IC₅₀ 값의 평균으로서 결과를 나타내었다.

궤양 유발 활성

동물: 약 120-150g의 무게가 나가는 수컷 Wistar(Interfauna, U.K., Ltd.)를 사용하였다. 그것들은 실온(22±1℃)에서 12:12시간의 밝음-어두움 주기(오전 7:00에 빛을 비춤)로 유지하였다. 동물을 실험전 18시간동안 식수에는 자유로이 접근하게 하면서 가두어 놓았다.

방법: 실험을 9시간 내지 17시간 수행하였다. 화합물을 경구 경로로 투여하고 동물을 약 투여 6시간 후 희생시켰다. 각 래트의 위를 제거하고 열고 온화하게 세척하였다. 미란의 거시적인 심한 정도는 파라메트릭 스케일(Cosen and Mazure)을 사용하여 검정하고 위선(glandular stomach)내 궤양의 수와 크기를 평가하였다. 그래서 각 위를 병변지수로 분류하고 양성 표준으로서 사용된 케토로락 100mg/kg p.o.에 의해 유발된 가스트롤시버티와 비교하였다. 처리군을 각 실험에서 무작위로 추출하였다.

항염증 활성(보조 관절염)

먹이와 물에 자유로이 접근하고 있는 175-200g의 무게가 나가는 수컷 Wistar 래트를 사용하였다. 0일째 되는 날, 동물의 왼쪽 뒷 발에 파라핀 오일중 Mycobacterium tuberculosis의 현탁액(0.5mg/래트)을 발바닥내 주사하였다. 8마리의 비관절염 대조표준 래트의 군에 파라핀 오일만을 주사하였다. 관절염 유발 후 11일 및 14일째 되는 날, 각 래트의 뒷 발의 부피를 물 플레히스모그래프를 사용하여 측정하였다. 그 기간동안 발의 부피가 증가된 동물을 분리하였다. 래트를 동일한 평균 발 부피와 거의 동일한 표준 편차를 갖는 8개의 군으로 분류하였다.

시험 화합물에 7일동안 매일 1회씩 p.o를 투여하였다(14-20일째 되는 날). 비관절염 대조표준 및 관절염 대조표준 래트에 7일동안 부형제만을 투여하였다. 뒷 발 부피를 마지막 투여(21일째 되는 날) 20시간 후 측정하였다. 체중을 이틀에 한번 측정하였다.

결과를 두가지 관절염 및 비관절염 부형제 대조표준을 고려하여 각 처리군에 대하여 염증(발부피)의 억제 퍼센트로서 나타내었다. ANOVA 시험을 통계연구에 사용하였다.

약

전-세포 COX-1 및 COX-2 검정을 위하여 약의 저장용액(10^-3M)을 50% 디메틸술폭사이드에 용해시키고 배지로 더 희석하였다. 사용된 농도에서 약 부형제는 효소활성에 아무런 영향도 끼치지 않았다.

생체내 측정을 위하여 모든 약을 5ml/kg의 부피로 부형제(증류수내 0.1% Tween 80 + 0.5% 메틸셀룰로스)에 투여하였다.

결과

생물학적 검정으로부터 얻은 결과를 표 1, 2 및 3에 나타낸다.

화합물 (^*)	COX-1 (μM)(^**)	COX-2 (μM)(^**)	비COX-1: COX-2
인도메타신	0.047	0.15	0.3
6	127	3.2	39.6
9	＞100	0.11	＞909
12	＞100	0.4	＞250
16	27.9	0.008	3487
17	＞100	0.03	＞3333
18	1.5	0.53	2.8
20	3.5	0.06	58.3
23	4.6	0.26	17.7
26	22.6	0.0096	2354
27	8.9	0.1	89
() 표 4내 구조 참조. 인도메타신은 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시 -2-메틸인돌-3-아세트산, 비스테로이드 항염증 약임.(*) 결과는 IC₅₀값으로서 표현됨.

화합물	억제 % (투여량, mg/kg)
인도메타신	64 (1)
6	52 (1)
18	63 (1)
20	67 (1)
23	62 (1)
26	65 (1)
27	64 (1)

화합물	UD₅₀(mg/kg)
인도메타신	17
6	＞100
20	＞100
26	＞100
27	＞100

표 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 선택적이고 강력한 COX-2 억제제이다. 본 발명자들은 실시예의 화합물이 COX-1 활성을 억제하는 것보다 COX-2 활성을 억제하는 데에 더 효과적이지만 비교 화합물 인도메타신은 강력하면서 선택적인 COX-1 억제제인 것을 알았다. 그것들의 낮은 COX-1 활성으로 인해 화학식 I의 화합물은 중요한 항염증 활성(표 2 참조) 및 보통 사용되는 비스테로이드 항염증 약보다 현저하게 적은 해로운 부작용(예를 들면, 위장의 독성(표 3 참조), 신장의 부작용, 출혈시간에의 감소된 영향 및 아스피린 민감성 피험자에서의 천식 유발)의 이점을 제공한다.

본 발명은 치료에 의한 사람 또는 동물의 치료방법, 특히 동통, 발열 또는 염증을 치료하여 프로스타노이드 유발 평활근 수축을 억제하기 위한 또는 결장직장암의 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 동통, 발열 또는 염증을 치료하여 프로스타노이드 유발 평활근 수축을 억제하거나 또는 결장직장암의 예방을 위한 약물의 제조에 화학식 I의 화합물의 사용을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 류마티스성 열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염, 보통 감기, 요통 및 경부통과 연관된 증상, 월경곤란증, 두통, 치통, 염좌 및 근염좌, 근염, 신경통, 활막염, 점액낭염, 건염, 외과적 그리고 치과적 처리에 잇따르는 손상 및 류마티스양관절염, 골관절염, 통풍관절염, 척추관절병, 전신성 홍반성루푸스 및 연소성 관절염을 포함하는 관절염을 포함하는 여러 가지 병의 동통, 발열 및 염증의 완화에 유용하다. 그것들은 또한 건선, 습진, 작열 및 피부염과 같은 피부염증병의 치료에 사용될 수도 있다. 또한 그러한 화합물은 결장직장암의 예방에 사용될 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 프로스타노이드-유발 평활근 수축을 억제할 것이고 그래서 월경곤란증, 조기진통, 천식 및 기관지염의 치료에 사용될 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 종래의 비스테로이드 항염증 약에 대한 대안으로서 사용될 수 있는데 특히 그러한 비스테로이드 항염증 약은 소화성 궤양, 위염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 크론병, 염증성 장증후군 및 자극성 장증후군, 위장관 출혈 및 응고 이상을 포함하는 위장병 환자, 신질환(예를 들면, 심기증부전) 환자, 수술 또는 항응고제 섭취전 환자, 및 비스테로이드 항염증 약 유발 천식에 걸리기 쉬운 환자의 치료와 같은 것에서 금기를 나타낸다.

그 화합물은 게다가 혈관병, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호즈킨병, 피부경화증, 타입 I 당뇨병, 중근무력증, 사르코이드증, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성 근염, 과민증, 결막염, 치은염 및 심근허혈과 같은 질병에서의 염증을 치료하는 데에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 시클로옥시게나아제-2의 억제제이어서 상기 열거된 시클로옥시게나아제-2 매개 질병을 치료하는 데에 유용하다.

본 발명은 또한 활성제로서 화학식 I의 적어도 한가지의 2-(3H)-옥사졸론 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액으로 이루어진 약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 조성물은 경구, 국부, 흡입, 직장, 경피, 경비 또는 비경구 투여에 적합한 형태이다. 활성 화합물 또는 본 발명의 조성물을 형성하는 화합물과 혼합되어 있는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액은 그것 자체가 잘 알려져있고 사용된 실제 부형제는 조성물의 의도하는 투여 방법에 특히 의존한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구투여에 적합하다.

이 경우에, 경구 투여를 위한 조성물은 정제, 캡슐, 로젠지 또는 비등과립 또는 일릭스, 시럽 또는 현탁액과 같은 액상 제제의 형태를 취할 수도 있는데 이 모든 것들은 한 가지 이상의 본 발명 화합물을 함유한다. 그러한 제제는 본 분야에 잘 알려진 방법에 의해, 예를 들면 화학식 I의 2-(3H)-옥사졸론 유도체를 약학적으로 받아들일 수 있는 담체 또는 희석액과 혼합함으로써 만들 수도 있다.

조성물의 제제에 사용될 수 있는 희석액으로는 원한다면 착색제 또는 향미료와 함께 활성성분과 상용할 수 있는 그러한 액상 희석액 및 고상 희석액이 포함된다. 정제 또는 캡슐은 편리하게 10 내지 500mg, 바람직하게는 15 내지 100mg의 활성 성분을 함유할 수도 있다. 화합물은 또한 서방성을 야기하도록 본 분야에 공지된 적합한 천연 또는 합성 중합체로 코팅된 펠릿에 혼입될 수도 있고 또는 동일 성질을 야기하도록 정제 형태에 중합체와 함께 혼입될 수도 있다.

경구 사용에 적합한 액상 조성물은 용액, 현탁액 또는 에어로솔의 형태일 수도 있다. 용액은 시럽을 형성하도록 예를 들어 수크로오스 또는 소르비톨과 2-(3H)-옥사졸론의 알콜 수용액일 수도 있다. 현탁액은 현탁제 또는 향미료와 함께 물 및 다른 허용할 수 있는 용매와 본 발명의 활성 화합물의 불용성 또는 마이크로캡슐 형태로 이루어질 수도 있다.

흡입 투여를 위한 조성물은 적합한 흡입기에 함유된 용액, 현탁액 또는 미세 분말의 형태일 수도 있다.

비경구 주사를 위한 조성물은 물 또는 적합한 비경구 주사 유체에 마이크로에멀젼 또는 마이크로서스펜젼의 형태로 제조될 수도 있다.

사람의 치료에서, 2-(3H)-옥사졸론 유도체의 투여량은 원하는 효과 및 치료 기간에 의존하는데; 성인 투여량은 일반적으로 하루당 15mg 내지 500mg이다. 일반적으로 의사는 치료받을 환자의 연령 및 체중을 고려하여 복용량을 결정할 것이다.

화학식 I의 2-(3H)-옥사졸론 유도체는 상기 병중 어떤 것의 치료를 필요로 하는 피험자에게 화학식 I의 유도체의 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어진 그러한 치료의 방법에 사용될 수도 있다.

다음 실시예는 본 발명을 더 설명할 것이다.

실시예 1

a) 4-메틸술포닐페나실 알콜(3g; 0.014mol), m.p.133-135℃과 4-플루오로페닐 이소시아네이트(5ml; 0.044mol)의 혼합물을 1시간동안 100℃에서 교반하였다. 냉각후, 결과의 고체를 디이소프로필 에테르(30ml)로 처리하고 여과로 수집하고 디에틸 에테르중 메탄올의 10% 혼합물로 세척하였다. 4-메틸술포닐페나실 N-(4-플루오로페닐)카르바메이트(3.5g)을 백색고체, m.p. 198-200℃(d)로서 얻었다.

b) 무수 아세트산(30ml)중 상기 화합물(3g; 0.0085mol)의 용액을 감압하에 8시간동안 끓였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 아세토니트릴(10ml)와 디이소프로필 에테르(20ml)의 혼합물로부터 결정화한 다음 에탄올과 염화 메틸렌의 혼합물로부터 재결정화하였다. 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론(1.9g)을 얻었다, m.p. 170-172℃. 이 화합물은 m.p. 152-153℃를 갖는 또 다른 결정의 형태를 가졌다.

실시예 2

a) 무수 크실렌(10ml)중 4-메틸티오페나실 알콜(1g; 5.5mmol)과 4-브로모페닐 이소시아네이트(1.08g; 5.4mmol)의 용액을 환류하에 5시간동안 끓였다. 그런 다음 반응혼합물을 냉각시키고 고체를 여과해 내고 디이소프로필 에테르로 세척하여 4-메틸티오페나실 N-(4-브로모페닐)카르바메이트를 백색 고체(1.8g)로서 제공하였다.

b) 무수 아세트산(18ml)중 상기 카르바메이트(1.8g; 4.7mmol)의 용액을 16시간동안 환류하에 끓이고 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 아세톤으로 처리하였다. 결과의 백색 고체를 여과해 내고 3-(4-브로모페닐)-4-(4-메틸티오페닐)-2-(3H)-옥사졸론(1g)을 얻었다.

c) 메탄올(3ml)과 염화메틸렌(17ml)중 상기 화합물(1g; 2.7mmol)의 용액에 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 6수화물(2.13g; 4.3mmol)을 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그런 다음 그것을 4M 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌-에탄올로부터 재결정화하여 3-(4-브로모페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론(0.63g), m.p. 217-219℃,을 제공하였다.

실시예 3

a) 무수 아세트산(96ml)중 페나실 N-(4-플루오로페닐)카르바메이트(9.6g; 35mmol)의 용액을 16시간동안 환류하에 끓였다. 용매를 감압하에 제거하고 고체를 결정화하고 이것을 여과로 수집하고 디에틸에테르로 세척하였다. 3-(4-플루오로페닐)-4-페닐-2-(3H)-옥사졸론(7.8g)을 얻었다, m.p. 145-147℃.

b) 상기 화합물(4g; 15.7mmol)과 클로로술폰산(2.1ml; 31.6mmol)의 혼합물을 4시간동안 100℃로 가열하고 냉각시킨 다음 얼음물에 부었다. 침전된 고체를 아세트산 에틸로 추출하고 건조시키고(Na₂S0₄) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물에 진한 수산화암모늄(40ml)을 첨가하고 실온에서 반시간동안 교반하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na₂S0₄) 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하였다. 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-아미노술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론(0.89g)을 얻었다, m.p. 211-213℃.

실시예 4

a) 무수 아세트산(25ml)중 4-(N,N-디벤질아미노술포닐)페나실 N-(3,4-디클로로페닐)카르바메이트(2.6g; 4.46mmol)의 용액을 6시간동안 환류하에 끓였다. 용매를 감압하에 제거하고 얻은 오일을 디에틸 에테르로 처리하였다. 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(N,N 디벤질아미노술포닐)페닐]-2-(3H)-옥사졸론을 결정화하였다(2.0g), m.p. 128-130℃.

b) 메탄술폰산(15ml)중 상기 화합물(2g; 3.54mmol)의 용액을 100℃에서 반시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 붓고 침전된 고체를 여과로 수집한 다음 에탄올로 처리하였다. 불용성 고체를 여과해 내고 용액을 실리카 겔을 함유하고 용리액으로서 염화메틸렌-메탄올 95:5를 사용한 크로마토그래피 칼럼에 통과시켰다.

3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-아미노술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론(0.9g)을 얻었다, m.p. 158-161℃.

표 4에 있는 화학식 I의 다른 2-(3H)-옥사졸론 유도체를 적합한 출발물질을 사용하는 것을 제외하고 이 실시예에 개시된 방법에 따라 제조하였다.

(화학식 I)
화합물	R¹	R²	R³	방법실시예	m.p. ℃
1	H₃C	C₆H₅	H	1	207-210
2	"	4H₃C-C₆H₄	H	"	213-214
3	"	3H₃C-C₆H₄	H	"	195-197
4	"	2F-C₆H₄	H	"	186-187
5	"	3F-C₆H₄	H	2	138-139
6	"	4F-C₆H₄	H	1,2	170-172
7	"	3Cl-C₆H₄	H	1	177-178
8	"	4Cl-C₆H₄	H	1	220-221
9	"	4Br-C₆H₄	H	2	217-219
10	"	4F₃C-C₆H₄	H	1	189-190
11	"	3Cl, 4H₃CO-C₆H₃	H	1	154-156
12	"	2,4디F-C₆H₃	H	1	155-156
13	"	3,4디F-C₆H₃	H	1	177-178
14	"	3Cl4F-C₆H₃	H	1	175-177
15	"	2,4디Cl-C₆H₃	H	1	199-200
16	"	3,4디Cl-C₆H₃	H	1	197-199
17	"	2-나프틸	H	1	222-223
18	H₂N	4F-C₆H₄	H	3	211-213
19	"	3Cl, 4F-C₆H₃	H	4	247-249
20	"	3,4디Cl-C₆H₃	H	4	158-161
21	(C₆H₅-CH₂)₂N	3Cl, 4F-C₆H₃	H	1	128-130
22	H₃C	4F-C₆H₄	H₃C	1	205-206
23	H₂N	4Cl-C₆H₄	H	4	211-212
24	"	4Cl, 3F-C₆H₃	H	"	186-187
25	"	3Cl-C₆H₄	H	"	176-177
26	"	2F-C₆H₄	H	"	178-179
27	"	2,4디F-C₆H₃	H	"	190-192
28	H₃C-NH	"	H	"	136-138
29	C₆H₅-CH₂-N-CH₃	"	H	1	125-127
30	(H₃C)₂N	"	H	"	157-159

다음 실시예는 본 발명에 따른 약학적 조성물 및 그것의 제조방법을 나타낸다.

실시예 5

50mg의 3-(4-클로로페닐-4-(4-메틸술포닐-페닐)-2-(3H)-옥사졸론(활성성분)을 각각 함유하는 10,000개의 정제를 다음의 조제법으로 조제하였다:

활성 성분 500g

미세결정 셀룰로오스 390g

스프레이 건조 락토오스 1.990g

카르복시메틸 전분 80g

소듐 스네아릴 푸마레이트 20g

콜로이드 이산화규소 20g

방법

모든 분말을 0.6mm의 체눈을 가진 체에 통과시킨 다음 적합한 혼합기에서 20분동안 혼합하고 9mm 디스크 및 플랫 베벨 펀치를 사용하여 300mg의 정제로 압축하였다. 정제의 분해시간은 약 3분이었다.

실시예 6

100mg의 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론(활성 성분)을 각각 함유하는 100,000개의 캡슐을 다음 조제법으로부터 조제하였다:

활성 성분 10kg

락토오스 일수화물 20kg

콘스타치 2kg

스테아르산 마그네슘 0.4kg

콜로이드 이산화규소 0.2kg

방법

상기 성분을 60메쉬 체에 통하여 체질하고 적합한 혼합기에 넣고 100,000개의 젤라틴 캡슐에 채웠다.

Claims

화학식 I의 2-(3H)-옥사졸론 화합물.

(화학식 I)

상기 식에서:

R¹은 C_1-6알킬기 또는 -NR⁴R⁵기이고, 이 식에서 R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기 또는 벤질기이고;

R²는 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 비치환 페닐기 또는 1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C_1-6알킬기, 히드록시기, C_1-6알콕시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐기이고;

R³은 수소 또는 C_1-6알킬기이다.
제 1 항에 있어서, R²가 2-나프틸기, 페닐기 또는 1개 또는 2개의 할로겐원자 또는 C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹ 은 메틸기 또는 아미노기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³ 는 수소원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, R³ 는 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, R² 는 하나 또는 두 개의 할로겐원자 또는 메틸기로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, R² 는 3- 또는 4-의 위치에서 단일 치환기로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 6 항에 있어서, R² 는 위치 2와 4 또는 3과 4에서 두 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론;

3-(2-플루오로페닐)-4-(4-아미노술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론;

3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-아미노술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론; 및

3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-아미노술포닐페닐)-2-(3H)-옥사졸론.
제 1 항 , 제 2 항, 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I 의 화합물의 제조방법으로서,

a) R¹이 C_1-6알킬기 또는 R⁴ 및 R⁵가 수소이외의 것인 -NR⁴R⁵기일 때는, 화학식 Ⅴ:

(화학식 Ⅴ)

(상기 식에서 R² 및 R³는 제 1 항에 정의된 바와 같고 R^1a는 C_1-6알킬기 또는 R^4a 및 R^5a가 각각 독립적으로 C_1-6알킬기 또는 벤질기인 -NR^4aR^5a기임)의 카르바메이트를 무수 아세트산과 반응시키며; 또는

b) R¹이 C_1-6알킬기일 때는, 화학식 ⅤIII:

(화학식 ⅤIII)

(상기 식에서 R² 및 R³는 제 1 항에 정의된 바와 같고 R^1b는 C_1-6알킬기임)의 메르캅토 유도체를 산화제와 반응시키며; 또는

c) R¹이 R⁴ 및 R⁵가 제 1 항에 정의된 바와 같은 -NR⁴R⁵기일 때는, 화학식ⅩI:

(화학식 ⅩI)

(상기 식에서 R² 및 R³는 제 1 항에 정의된 바와 같음)의 클로로술포닐 유도체를 화학식 ⅩII:

(화학식 ⅩII)

R⁴-NH-R⁵

(상기 식에서 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시키며; 또는

d) R¹이 R⁴ 및 R⁵가 수소인 -NR⁴R⁵기일 때는, 화학식 IⅩ:

(화학식 IⅩ)

(상기 식에서 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에 정의된 바와 같음, 단 R⁴ 및 R⁵중 적어도 한 개는 벤질기임)의 대응 화합물을 탈벤질화시키는 것으로 이루어지는 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
활성성분으로서 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 적어도 한가지의 화합물과 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액을 포함하는 것을 특징으로 하는 동통, 발열 또는 염증의 치료를 위한 약학적 조성물.
제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 동통, 발열 또는 염증의 치료를 위한 약물의 제조방법.