JP2001516750A - 新規な２−（３ｈ）−オキサゾロン誘導体 - Google Patents
新規な２−（３ｈ）−オキサゾロン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
Ｒ1がアルキル又はアミノ基であり；Ｒ2がナフチル、非置換フェニルあるいは１〜３個のハロゲン原子又はアルキル、アルコキシもしくはトリフルオロメチル基により置換されているフェニル基であり；そしてＲ3が水素又はアルキル基である式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン化合物。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は新規な治療的に有用な２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体、その製造
法及びそれを含有する製薬学的組成物に関する。
法及びそれを含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】 非ステロイド性抗炎症薬の作用機構は、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）
及び結果的にアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換の阻害であると思われ
る。シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（
ＣＯＸ−２）アイソエンザイムの同定は、ＣＯＸ−２の選択的阻害が古典的な非
ステロイド性抗炎症薬の副作用である胃及び腎臓毒性なしで炎症を減少させると
いう仮説に導いた。
及び結果的にアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換の阻害であると思われ
る。シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（
ＣＯＸ−２）アイソエンザイムの同定は、ＣＯＸ−２の選択的阻害が古典的な非
ステロイド性抗炎症薬の副作用である胃及び腎臓毒性なしで炎症を減少させると
いう仮説に導いた。
【０００３】 この仮説に従い、我々は今回、ある種の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体が
ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を選択的に阻害することを見いだした。これらの誘導
体はＣＯＸ−２媒介の疾患、例えば炎症、痛み、熱及び喘息の処置における効力
及び優れた許容性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を有し、潰瘍発生活性のような副作用
が比較的少ない。
ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を選択的に阻害することを見いだした。これらの誘導
体はＣＯＸ−２媒介の疾患、例えば炎症、痛み、熱及び喘息の処置における効力
及び優れた許容性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を有し、潰瘍発生活性のような副作用
が比較的少ない。
【０００４】 さらに、我々は、２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体がオキサゾロンの３−位
にアリール部分を有する４−アミノスルホニルフェニル−２−（３Ｈ）オキサゾ
ロン誘導体である場合、アリール部分の置換パターンが化合物の活性及び選択性
の両方の決定に効果があることを見いだした。
にアリール部分を有する４−アミノスルホニルフェニル−２−（３Ｈ）オキサゾ
ロン誘導体である場合、アリール部分の置換パターンが化合物の活性及び選択性
の両方の決定に効果があることを見いだした。
【０００５】 したがって、本発明は式（Ｉ）：
【０００６】
【化７】
【０００７】 ［式中、 Ｒ1はアルキル又はアミノ基であり； Ｒ2はナフチル、非置換フェニルあるいは１〜３個のハロゲン原子（好ましくは 塩素、臭素又はフッ素）又はアルキル、アルコキシもしくはトリフルオロメチル
基により置換されているフェニル基であり； Ｒ3は水素又はアルキル基である］ の２−（３Ｈ）−オキサゾロンである化合物を提供する。
基により置換されているフェニル基であり； Ｒ3は水素又はアルキル基である］ の２−（３Ｈ）−オキサゾロンである化合物を提供する。
【０００８】 基Ｒ1〜Ｒ3に関連して挙げたアルキル基ならびにアルコキシ基におけるような
アルキル部分は、通常、最高で６個そして特に最高で４個の炭素原子を含有する
「低級」アルキルであり、炭化水素鎖は分枝鎖状もしくは直鎖状である。好まし
いアルキル基又は部分はメチルである。
アルキル部分は、通常、最高で６個そして特に最高で４個の炭素原子を含有する
「低級」アルキルであり、炭化水素鎖は分枝鎖状もしくは直鎖状である。好まし
いアルキル基又は部分はメチルである。
【０００９】 Ｒ2が置換されているフェニル基である本発明の化合物において、置換基はフ ェニル基上のいずれの位置にあることもできる。例えば、単一の置換基は２、３
又は４位上にあることができ（５及び６位は２及び３位と同等である）；２つ又
はそれより多い置換基は２、３、４、５及び６位のいずれの組合わせ上にあるこ
ともできる。
又は４位上にあることができ（５及び６位は２及び３位と同等である）；２つ又
はそれより多い置換基は２、３、４、５及び６位のいずれの組合わせ上にあるこ
ともできる。
【００１０】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1がＮＨ2又はメチル基であり；Ｒ2が塩素、 フッ素及び臭素原子ならびにメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ
−ブチル、メトキシ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異なること
ができる１〜３個の置換基により置換されているフェニル基であり；Ｒ3が水素 又はメチル基である化合物である。
−ブチル、メトキシ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異なること
ができる１〜３個の置換基により置換されているフェニル基であり；Ｒ3が水素 又はメチル基である化合物である。
【００１１】 Ｒ2が２つもしくはそれより多い置換基により置換されているフェニル基を示 す式（Ｉ）の化合物の場合、フェニル基は好ましくは同一もしくは異なることが
できる少なくとも２つのアルキル基、１つのアルキル基と１つのアルコキシ基、
１つのアルキル基と１つのハロゲン原子、１つのアルコキシ基と１つのハロゲン
原子、同一もしくは異なることができる２つのハロゲン原子あるいは１つのトリ
フルオロメチル基と１つのハロゲン原子により置換されている。Ｒ2が二置換フ ェニル基を示す場合、置換基は好ましくは２及び４位、２及び５位又は３及び４
位に位置している。
できる少なくとも２つのアルキル基、１つのアルキル基と１つのアルコキシ基、
１つのアルキル基と１つのハロゲン原子、１つのアルコキシ基と１つのハロゲン
原子、同一もしくは異なることができる２つのハロゲン原子あるいは１つのトリ
フルオロメチル基と１つのハロゲン原子により置換されている。Ｒ2が二置換フ ェニル基を示す場合、置換基は好ましくは２及び４位、２及び５位又は３及び４
位に位置している。
【００１２】 式（Ｉ）の好ましい化合物の１つの群において、Ｒ2はメチル基、エチル基、 メトキシ基又はトリフルオロメチル基により３もしくは４位において置換されて
おり、場合により残る位置のいずれかにおいて１つもしくはそれより多い塩素も
しくはフッ素原子によりさらに置換されていることができるフェニル基である。
この群内の好ましい化合物はＲ1がＮＨ2であり、Ｒ3が水素又はメチル基、最も 好ましくは水素である化合物である。
おり、場合により残る位置のいずれかにおいて１つもしくはそれより多い塩素も
しくはフッ素原子によりさらに置換されていることができるフェニル基である。
この群内の好ましい化合物はＲ1がＮＨ2であり、Ｒ3が水素又はメチル基、最も 好ましくは水素である化合物である。
【００１３】 式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群において、Ｒ2はジフルオロフェニル基、 好ましくは２，５−ジフルオロジフェニル基又は２，４−ジフルオロフェニル基
である。
である。
【００１４】 式（Ｉ）の好ましい化合物のさらに別の群において、Ｒ2は１つもしくは２つ のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素により置換されているフェニル基で
あり、Ｒ3はメチル基である。
あり、Ｒ3はメチル基である。
【００１５】 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は式：
【００１６】
【化８】
【００１７】 の化合物であり、ここでＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれに関 する意味の特定的組合わせは以下に定義する通りである：
【００１８】
【表２】
【００１９】 別の好ましい群の本発明の化合物は、Ｒ1がＮＨ2であり；Ｒ2が１−ナフチル 又は２−ナフチル基であり；Ｒ3が水素又はメチルである式（Ｉ）に従う化合物 である。
【００２０】 本発明はＲ1の定義に依存する式（Ｉ）の化合物の製造法も提供する。
【００２１】 本発明はＲ1がアルキル基である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＩ）：
【００２２】
【化９】
【００２３】 ［式中、Ｒ1aはアルキル基であり、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の製造法を提供し、それは式（Ｖ）：
【００２４】
【化１０】
【００２５】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ のカルバメートを無水酢酸と反応させることを含んでなる。
【００２６】 式（Ｖ）のカルバメートは、例えば、式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化１１】
【００２８】 ［式中、Ｒ1a及びＲ3は上記で定義した通りである］ のフェナシルアルコールを式（ＩＶ）： ＯＣＮ−Ｒ2 （ＩＶ） ［式中、Ｒ2は上記で定義した通りである］ のイソシアナートと反応させることにより得ることができる。
【００２９】 式（ＩＩＩ）のフェナシルアルコールと式（ＩＶ）のイソシアナートの間の反
応は、これらの２つの出発物質の混合物を場合によりトルエン又はキシレンのよ
うな有機溶媒の存在下に、８０℃〜２００℃の温度で加熱することにより行うこ
とができる。
応は、これらの２つの出発物質の混合物を場合によりトルエン又はキシレンのよ
うな有機溶媒の存在下に、８０℃〜２００℃の温度で加熱することにより行うこ
とができる。
【００３０】 式（Ｖ）のカルバメートは、一般式（ＶＩ）：
【００３１】
【化１２】
【００３２】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ のチオ誘導体を酸化剤、好ましくはモノペルオキシフタル酸マグネシウム又は３
−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによっても製造することができる
。反応は好ましくはメチレンクロリドとメタノールもしくはエタノールの混合物
のような有機溶媒中で１０℃〜４０℃の温度で行われる。
−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによっても製造することができる
。反応は好ましくはメチレンクロリドとメタノールもしくはエタノールの混合物
のような有機溶媒中で１０℃〜４０℃の温度で行われる。
【００３３】 各プロセスの後に既知の方法によって式（Ｖ）のカルバメートを単離すること
ができる。カルバメートを過剰の無水酢酸と一緒に８０℃〜１２０℃の温度に加
熱して式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
ができる。カルバメートを過剰の無水酢酸と一緒に８０℃〜１２０℃の温度に加
熱して式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３４】 本発明はまた、式（ＶＩＩ）：
【００３５】
【化１３】
【００３６】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ のメルカプト誘導体を酸化剤、好ましくはモノペルオキシフタル酸マグネシウム
又は３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによる、Ｒ1がアルキルで ある式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＩ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導
体の製造法も提供する。
又は３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによる、Ｒ1がアルキルで ある式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＩ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導
体の製造法も提供する。
【００３７】 式（ＶＩＩ）のメルカプト誘導体と酸化剤の間の反応は、好ましくは、式（Ｖ
Ｉ）の化合物に関して前に開示した通り、メチレンクロリドとメタノールもしく
はエタノールの混合物のような有機溶媒中で１０℃〜４０℃の温度で行われる。
Ｉ）の化合物に関して前に開示した通り、メチレンクロリドとメタノールもしく
はエタノールの混合物のような有機溶媒中で１０℃〜４０℃の温度で行われる。
【００３８】 本発明はさらに、式（ＩＸ）：
【００３９】
【化１４】
【００４０】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ のクロロスルホニル誘導体をアンモニアと反応させることによる、Ｒ1がアミノ 基である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＶＩＩＩ）：
【００４１】
【化１５】
【００４２】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の製造法を提供する。
【００４３】 この反応は好ましくは１０℃〜４０℃の温度で行われる。
【００４４】 式（ＩＸ）のクロロスルホニル誘導体は、例えば、式（Ｘ）：
【００４５】
【化１６】
【００４６】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の化合物をクロロスルホン酸と、好ましくは８０℃〜１２０℃の温度で反応させ
ることにより製造することができる。
ることにより製造することができる。
【００４７】 本発明はさらに、式（ＸＩ）：
【００４８】
【化１７】
【００４９】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の対応する化合物の脱ベンジル化による、Ｒ1がアミノ基である式（Ｉ）の化合 物、すなわち式（ＶＩＩＩ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の製造法を提
供する。
供する。
【００５０】 脱ベンジル化は好ましくは過剰の三フッ化酢酸、硫酸又はメタンスルホン酸を
用い、０℃〜１２０℃の温度で行われる。
用い、０℃〜１２０℃の温度で行われる。
【００５１】 本発明の化合物の製造で用いられる式（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）の中間体は文献
、例えばＭ．Ｆ．Ｓａｅｔｔｏｎｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１，ｐ．１９５
９（１９６６）に開示されている方法により製造することができる。
、例えばＭ．Ｆ．Ｓａｅｔｔｏｎｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１，ｐ．１９５
９（１９６６）に開示されている方法により製造することができる。
【００５２】 式（ＶＩＩ）及び（Ｘ）の中間化合物は、式（ＩＩ）の化合物の製造のために
開示されていると同じ方法により、適した出発物質を用いて製造することができ
る。
開示されていると同じ方法により、適した出発物質を用いて製造することができ
る。
【００５３】 以下の生物学的試験及びデータはさらに本発明を例示するものである。ヒト全血中におけるＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性 ヒト全血中における全−細胞ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２アッセイのために、式
（Ｉ）の化合物の倍液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１０-2Ｍ）をジメチ
ルスルホキシド中に溶解し、生理学的血清を用いてさらに希釈を行った。化合物
のビヒクルは用いられた濃度において酵素活性に影響しなかった。
（Ｉ）の化合物の倍液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１０-2Ｍ）をジメチ
ルスルホキシド中に溶解し、生理学的血清を用いてさらに希釈を行った。化合物
のビヒクルは用いられた濃度において酵素活性に影響しなかった。
【００５４】 採血前の少なくとも７日間、非−ステロイド性抗炎症薬を摂取しなかった健康
なボランティアからの新しい血液をヘパリンを加えた試験管（ｈｅｐａｒｉｎｉ
ｚｅｄ ｔｕｂｅｓ）中に集めた（ｍｌ当たり２０単位のヘパリン）。ＣＯＸ−
１活性の決定のために、血液の５００μｌのアリコートを５μｌのビヒクル（ジ
メチルスルホキシド）又は５μｌの試験化合物のいずれかと一緒に３７℃で１時
間インキュベーションした。インキュベーションの停止より２０分前にカルシウ
ムイオノホアＡ２３１８７（２５μＭ）を加えた。遠心（１３０００ｒｐｍにお
いて１０分間）により血漿を分離し、酵素イムノアッセイキット（ＥＬＩＳＡ）
を用いてＴＸＢ2レベルを測定するまで−３０℃で保存した。各化合物を５〜６ 種の濃度でインキュベーションすることにより、３重の決定で化合物の効果を評
価した。ＩＢＭコンピューター上でＩｎＰｌｏｔ，ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェ
アを用い、非線形回帰（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）により
ＩＣ50値を得た。
なボランティアからの新しい血液をヘパリンを加えた試験管（ｈｅｐａｒｉｎｉ
ｚｅｄ ｔｕｂｅｓ）中に集めた（ｍｌ当たり２０単位のヘパリン）。ＣＯＸ−
１活性の決定のために、血液の５００μｌのアリコートを５μｌのビヒクル（ジ
メチルスルホキシド）又は５μｌの試験化合物のいずれかと一緒に３７℃で１時
間インキュベーションした。インキュベーションの停止より２０分前にカルシウ
ムイオノホアＡ２３１８７（２５μＭ）を加えた。遠心（１３０００ｒｐｍにお
いて１０分間）により血漿を分離し、酵素イムノアッセイキット（ＥＬＩＳＡ）
を用いてＴＸＢ2レベルを測定するまで−３０℃で保存した。各化合物を５〜６ 種の濃度でインキュベーションすることにより、３重の決定で化合物の効果を評
価した。ＩＢＭコンピューター上でＩｎＰｌｏｔ，ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェ
アを用い、非線形回帰（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）により
ＩＣ50値を得た。
【００５５】 ＣＯＸ−２活性の決定のために、血液の５００μｌのアリコートをＬＰＳ（１
０μｇ／ｍｌ）の存在下に、３７℃で２４時間インキュベーションし、ＣＯＸ−
２の発現を誘導した（Ｐａｔｒｉａｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２７１；１７０５−１７１２（１９９４））。遠心（
１３０００ｒｐｍにおいて１０分間）により血漿を分離し、酵素イムノアッセイ
キット（ＥＬＩＳＡ）を用いてＰＧＥ2レベルを測定するまで−３０℃で保存し た。ＬＰＳの存在下で５〜６種の濃度における各化合物（５μｌのアリコート）
を２４時間インキュベーションすることにより、３重の決定で阻害剤の効果を研
究した。ＩＢＭコンピューター上でＩｎＰｌｏｔ，ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェ
アを用い、非線形回帰によりＩＣ50値を得た。抗炎症活性（アジュバント関節炎） 食物と水に自由に近づける１７５〜２００ｇの重さの雄のＷｉｓｔａｒラット
を用いた。０日にパラフィン油中の結核菌の懸濁液（０．５ｍｇ／ラット）の足
底内注射を左後肢において動物に与えた。８匹の非関節炎標準ラットの群にはパ
ラフィン油のみを注射した。関節炎の誘導から後の１１及び１４日に、各ラット
の後肢の体積を水プレヒスモグラフ（ｗａｔｅｒ ｐｌｅｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ
）を用いて測定した。その期間に肢の体積が増加した動物を選択した。ラットを
等しい平均肢体積及び大体等しい標準偏差を有する８匹の群に分配した。
０μｇ／ｍｌ）の存在下に、３７℃で２４時間インキュベーションし、ＣＯＸ−
２の発現を誘導した（Ｐａｔｒｉａｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２７１；１７０５−１７１２（１９９４））。遠心（
１３０００ｒｐｍにおいて１０分間）により血漿を分離し、酵素イムノアッセイ
キット（ＥＬＩＳＡ）を用いてＰＧＥ2レベルを測定するまで−３０℃で保存し た。ＬＰＳの存在下で５〜６種の濃度における各化合物（５μｌのアリコート）
を２４時間インキュベーションすることにより、３重の決定で阻害剤の効果を研
究した。ＩＢＭコンピューター上でＩｎＰｌｏｔ，ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェ
アを用い、非線形回帰によりＩＣ50値を得た。抗炎症活性（アジュバント関節炎） 食物と水に自由に近づける１７５〜２００ｇの重さの雄のＷｉｓｔａｒラット
を用いた。０日にパラフィン油中の結核菌の懸濁液（０．５ｍｇ／ラット）の足
底内注射を左後肢において動物に与えた。８匹の非関節炎標準ラットの群にはパ
ラフィン油のみを注射した。関節炎の誘導から後の１１及び１４日に、各ラット
の後肢の体積を水プレヒスモグラフ（ｗａｔｅｒ ｐｌｅｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ
）を用いて測定した。その期間に肢の体積が増加した動物を選択した。ラットを
等しい平均肢体積及び大体等しい標準偏差を有する８匹の群に分配した。
【００５６】 試験化合物を毎日１回、７日間（１４日〜２０日）経口的に投与した。非関節
炎及び関節炎標準ラットはビヒクルのみを７日間与えられた。最後の投薬から２
０時間後に（２１日に）後肢の体積を測定した。２日目毎に体重を測定した。
炎及び関節炎標準ラットはビヒクルのみを７日間与えられた。最後の投薬から２
０時間後に（２１日に）後肢の体積を測定した。２日目毎に体重を測定した。
【００５７】 関節炎及び非関節炎ビヒクル標準の両方を考慮して、それぞれの処置群に関し
、炎症の阻害（肢の体積）のパーセンテージとして結果を表す。統計的研究のた
めにＡＮＯＶＡ試験を用いた。潰瘍発生活性 動物：約１５０〜１７５ｇの重さの雄のＷｉｓｔａｒラット（Ｉｎｔｅｒｆａ
ｕｎａ，Ｕ．Ｋ．，Ｌｔｄ）を用いた。動物を室温（２２±１℃）において１２
：１２時間の明−暗サイクル（７：００ａｍに点灯）に保持した。食物及び水は
随意に許された。
、炎症の阻害（肢の体積）のパーセンテージとして結果を表す。統計的研究のた
めにＡＮＯＶＡ試験を用いた。潰瘍発生活性 動物：約１５０〜１７５ｇの重さの雄のＷｉｓｔａｒラット（Ｉｎｔｅｒｆａ
ｕｎａ，Ｕ．Ｋ．，Ｌｔｄ）を用いた。動物を室温（２２±１℃）において１２
：１２時間の明−暗サイクル（７：００ａｍに点灯）に保持した。食物及び水は
随意に許された。
【００５８】 手順：化合物を経口的経路により１日１回、連続４日間投与した。各ラットの
体重を毎日、薬剤投与の前に査定した。最後の投薬から２４時間の後に動物を麻
酔し、抗凝血薬としてヘパリン（１０Ｕ／ｍｌ）を用いて心臓穿刺により１ｍｌ
の血液を抽出した。ヘマトクリットのパーセンテージを測定した。腸を取り出し
、縦に開き、穏やかに洗った。子宮傍組織スケール（ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｓ
ｃａｌｅ）を用い、穿孔性及び非−穿孔性の腸潰瘍の数を評価することによって
、０〜３の範囲の病変指数（ｌｅｓｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を用いて腸のびらんの
巨視的な重度を査定した（０：潰瘍なし、１：＞１０の潰瘍、２：１０〜２５の
潰瘍、３：＞２５の潰瘍まで）。この案を用いて胃潰瘍は観察されない。
体重を毎日、薬剤投与の前に査定した。最後の投薬から２４時間の後に動物を麻
酔し、抗凝血薬としてヘパリン（１０Ｕ／ｍｌ）を用いて心臓穿刺により１ｍｌ
の血液を抽出した。ヘマトクリットのパーセンテージを測定した。腸を取り出し
、縦に開き、穏やかに洗った。子宮傍組織スケール（ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｓ
ｃａｌｅ）を用い、穿孔性及び非−穿孔性の腸潰瘍の数を評価することによって
、０〜３の範囲の病変指数（ｌｅｓｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を用いて腸のびらんの
巨視的な重度を査定した（０：潰瘍なし、１：＞１０の潰瘍、２：１０〜２５の
潰瘍、３：＞２５の潰瘍まで）。この案を用いて胃潰瘍は観察されない。
【００５９】 各実験において処置を無作為化した。結果をビヒクル−処置された群において
得られる結果と、ＡＮＯＶＡ試験を用いて比較した。
得られる結果と、ＡＮＯＶＡ試験を用いて比較した。
【００６０】 結果 生物学的アッセイから得られた結果を表１、２及び３に示す。
【００６１】
【表３】
【００６２】 （★）表４の構造を参照されたい。
【００６３】 インドメタシンは１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チルインドール−３−酢酸である。 （★★）ＩＣ50値として表される結果。
チルインドール−３−酢酸である。 （★★）ＩＣ50値として表される結果。
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】 ＰＵ：穿孔性潰瘍、ＮＰＵ：非−穿孔性潰瘍。
【００６７】 表１に示す通り、式（Ｉ）の化合物は選択的且つ有力なＣＯＸ−２阻害剤であ
る。我々は、本発明の化合物がＣＯＸ−２活性の阻害において、それらがＣＯＸ
−１活性を阻害するより有効であるが、参照化合物インドメタシンはＣＯＸ−２
及びＣＯＸ−１阻害剤として等効力のものであることを見いだした。従って、好
ましい式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３、好ましくは少なくとも４．５そして
最も好ましくは少なくとも１０の（ＣＯＸ−１ ＩＣ50）μＭ／（ＣＯＸ−２
ＩＣ50）μＭの比率を有する。好ましい式（Ｉ）の化合物は５μＭ未満、好まし
くは３μＭ未満そして最も好ましくは２μＭ未満のＣＯＸ−２ ＩＣ50値を有す
る有力なＣＯＸ−２阻害剤でもある。すべてのＩＣ50値は上記に詳述した標準的
条件に従って測定された。それらのＣＯＸ−１活性が低いために、式（Ｉ）の化
合物は重要な抗炎症活性（表２を参照されたい）ならびに通常用いられる非−ス
テロイド性抗炎症薬より有意に低い有害な副作用（例えば胃腸毒性（表３を参照
されたい）、腎性副作用、出血時間への効果の低下及びアスピリン−敏感性患者
における喘息誘発）という利益を与える。
る。我々は、本発明の化合物がＣＯＸ−２活性の阻害において、それらがＣＯＸ
−１活性を阻害するより有効であるが、参照化合物インドメタシンはＣＯＸ−２
及びＣＯＸ−１阻害剤として等効力のものであることを見いだした。従って、好
ましい式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３、好ましくは少なくとも４．５そして
最も好ましくは少なくとも１０の（ＣＯＸ−１ ＩＣ50）μＭ／（ＣＯＸ−２
ＩＣ50）μＭの比率を有する。好ましい式（Ｉ）の化合物は５μＭ未満、好まし
くは３μＭ未満そして最も好ましくは２μＭ未満のＣＯＸ−２ ＩＣ50値を有す
る有力なＣＯＸ−２阻害剤でもある。すべてのＩＣ50値は上記に詳述した標準的
条件に従って測定された。それらのＣＯＸ−１活性が低いために、式（Ｉ）の化
合物は重要な抗炎症活性（表２を参照されたい）ならびに通常用いられる非−ス
テロイド性抗炎症薬より有意に低い有害な副作用（例えば胃腸毒性（表３を参照
されたい）、腎性副作用、出血時間への効果の低下及びアスピリン−敏感性患者
における喘息誘発）という利益を与える。
【００６８】 本発明は治療によるヒト又は動物の体の処置の方法において、特に痛み、熱又
は炎症の処置のため、プロスタノイド−誘導平滑筋収縮の抑制のためあるいは結
腸直腸ガンの予防のために用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
は炎症の処置のため、プロスタノイド−誘導平滑筋収縮の抑制のためあるいは結
腸直腸ガンの予防のために用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６９】 本発明は痛み、熱又は炎症の処置のため、プロスタノイド−誘導平滑筋収縮の
抑制のためあるいは結腸直腸ガンの予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の
化合物の使用も提供する。
抑制のためあるいは結腸直腸ガンの予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の
化合物の使用も提供する。
【００７０】 式（Ｉ）の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザもしくは他のウィルス感染
に伴う症状、普通感冒、背中下部及び首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫
及び挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、滑液包炎、腱炎、外科的及び歯科的処置の後
の外傷ならびに慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎、脊椎関節症、
全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎を含む関節炎を含んで多様な状態の痛
み、熱及び炎症の軽減に有用である。それを乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎のよう
な皮膚炎症障害の処置において用いることもできる。さらに、そのような化合物
を結腸直腸ガンの予防のために用いることができる。
に伴う症状、普通感冒、背中下部及び首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫
及び挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、滑液包炎、腱炎、外科的及び歯科的処置の後
の外傷ならびに慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎、脊椎関節症、
全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎を含む関節炎を含んで多様な状態の痛
み、熱及び炎症の軽減に有用である。それを乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎のよう
な皮膚炎症障害の処置において用いることもできる。さらに、そのような化合物
を結腸直腸ガンの予防のために用いることができる。
【００７１】 式（Ｉ）の化合物はプロスタノイド−誘導平滑筋収縮も抑制し、従ってそれを
月経困難症、早期分娩、喘息及び気管支炎の処置において用いることができる。
月経困難症、早期分娩、喘息及び気管支炎の処置において用いることができる。
【００７２】 式（Ｉ）の化合物は、通常の非−ステロイド性抗炎症薬への代替物として、特
に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症
性腸症候群及び過敏性腸症候群、胃腸出血を含む胃腸障害ならびに凝血障害、腎
臓病（例えば損なわれた腎機能）を有する患者、外科手術又は抗凝血薬の摂取の
前の患者ならびに非−ステロイド性抗炎症薬誘導喘息に敏感な患者の処置のよう
に、そのような非−ステロイド性抗炎症薬が禁忌であり得る場合に用いることが
できる。
に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症
性腸症候群及び過敏性腸症候群、胃腸出血を含む胃腸障害ならびに凝血障害、腎
臓病（例えば損なわれた腎機能）を有する患者、外科手術又は抗凝血薬の摂取の
前の患者ならびに非−ステロイド性抗炎症薬誘導喘息に敏感な患者の処置のよう
に、そのような非−ステロイド性抗炎症薬が禁忌であり得る場合に用いることが
できる。
【００７３】 さらに、血管性疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血
、ホジキン病、硬皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフロ
ーゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎及び心
筋虚血のような病気における炎症の処置に該化合物を用いることができる。
、ホジキン病、硬皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフロ
ーゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎及び心
筋虚血のような病気における炎症の処置に該化合物を用いることができる。
【００７４】 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であり、それによっ
て上記で挙げたシクロオキシゲナーゼ−２媒介の病気の処置に有用である。
て上記で挙げたシクロオキシゲナーゼ−２媒介の病気の処置に有用である。
【００７５】 本発明はさらに、活性成分として少なくとも１種の式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−
オキサゾロン誘導体及び製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含む製薬
学的組成物を提供する。好ましくは組成物は経口的、局所的、吸入、直腸的、経
皮的、鼻的又は非経口的投与に適した形態にある。本発明の組成物の形成のため
に１種もしくは複数種の活性化合物と混合される製薬学的に許容され得る担体も
しくは希釈剤はそれ自体周知であり、用いられる実際の賦形剤は、中でも意図さ
れる組成物の投与法に依存する。好ましくは本発明の組成物を経口的投与に適応
させる。
オキサゾロン誘導体及び製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含む製薬
学的組成物を提供する。好ましくは組成物は経口的、局所的、吸入、直腸的、経
皮的、鼻的又は非経口的投与に適した形態にある。本発明の組成物の形成のため
に１種もしくは複数種の活性化合物と混合される製薬学的に許容され得る担体も
しくは希釈剤はそれ自体周知であり、用いられる実際の賦形剤は、中でも意図さ
れる組成物の投与法に依存する。好ましくは本発明の組成物を経口的投与に適応
させる。
【００７６】 この場合、経口的投与のための組成物は錠剤、カプセル、ロゼンジ又は沸とう
顆粒剤あるいは液体調剤、例えばエリキサー、シロップ又は懸濁剤の形態を取る
ことができ、すべてが１種もしくはそれより多い本発明の化合物を含有する。そ
のような調剤は当該技術分野において周知の方法により、例えば、式（Ｉ）の２
−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体を製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤
と混合することにより作ることができる。
顆粒剤あるいは液体調剤、例えばエリキサー、シロップ又は懸濁剤の形態を取る
ことができ、すべてが１種もしくはそれより多い本発明の化合物を含有する。そ
のような調剤は当該技術分野において周知の方法により、例えば、式（Ｉ）の２
−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体を製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤
と混合することにより作ることができる。
【００７７】 組成物の調製において用いることができる希釈剤には活性成分と適合性である
液体及び固体希釈剤が含まれ、必要なら着色剤又は風味剤と一緒に用いられる。
錠剤又はカプセルは簡便には１０〜５００ｍｇそして好ましくは１５〜１００ｍ
ｇの活性成分を含むことができる。化合物を当該技術分野において既知の適した
天然もしくは合成ポリマーがコーティングされたペレットとし、持効性を生むか
あるいはポリマーと一緒に錠剤形態として同じ特性を生むこともできる。
液体及び固体希釈剤が含まれ、必要なら着色剤又は風味剤と一緒に用いられる。
錠剤又はカプセルは簡便には１０〜５００ｍｇそして好ましくは１５〜１００ｍ
ｇの活性成分を含むことができる。化合物を当該技術分野において既知の適した
天然もしくは合成ポリマーがコーティングされたペレットとし、持効性を生むか
あるいはポリマーと一緒に錠剤形態として同じ特性を生むこともできる。
【００７８】 経口的使用に適応させた液体組成物は溶液、懸濁剤又はエアゾールの形態にあ
ることができる。溶液は例えばシロップの形成のためにショ糖又はソルビトール
と一緒になった２−（３Ｈ）−オキサゾロンの水性−アルコール性溶液であるこ
とができる。懸濁剤は懸濁化剤もしくは風味剤と共に水及び他の許容され得る溶
媒と一緒になった不溶性又はマイクロカプセル封入された形態の本発明の活性化
合物を含むことができる。
ることができる。溶液は例えばシロップの形成のためにショ糖又はソルビトール
と一緒になった２−（３Ｈ）−オキサゾロンの水性−アルコール性溶液であるこ
とができる。懸濁剤は懸濁化剤もしくは風味剤と共に水及び他の許容され得る溶
媒と一緒になった不溶性又はマイクロカプセル封入された形態の本発明の活性化
合物を含むことができる。
【００７９】 吸入投与のための組成物は適した吸入器中に含まれる溶液、懸濁液又は微粉末
の形態にあることができる。
の形態にあることができる。
【００８０】 非経口的注入のための組成物は、水又は適した非経口的注入液中のマイクロエ
マルジョン又はマイクロサスペンジョンの形態で調製することができる。
マルジョン又はマイクロサスペンジョンの形態で調製することができる。
【００８１】 ヒトの治療の場合、２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の投薬量は所望の効果
及び処置の持続時間に依存し；成人の投薬量は一般に１日当たり１５ｍｇ〜５０
０ｍｇである。一般に医師が、処置されている患者の年齢及び体重を考慮して薬
量を決定するであろう。
及び処置の持続時間に依存し；成人の投薬量は一般に１日当たり１５ｍｇ〜５０
０ｍｇである。一般に医師が、処置されている患者の年齢及び体重を考慮して薬
量を決定するであろう。
【００８２】 式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体を上記の状態のいずれの処置の
方法においても用いることができ、該方法はそのような処置の必要な患者に有効
量の式（Ｉ）の誘導体を投与することを含む。
方法においても用いることができ、該方法はそのような処置の必要な患者に有効
量の式（Ｉ）の誘導体を投与することを含む。
【００８３】 以下の実施例は本発明をさらに例示するものである。
【００８４】
実施例１ トルエン（３０ｍｌ）中の４−メチルスルホニルフェナシルアルコール（４．
６ｇ；２１．５ミリモル）、イソシアン酸４−エチルフェニル（３．５ｇ；２３
．６ミリモル）及びピリジン（０．６ｍｌ）の溶液を還流下で２時間煮沸した。
冷却後、溶媒を減圧下で除去し、得られる油を氷酢酸（２５ｍｌ）中に溶解し、
次いで還流下で５時間煮沸した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルを
用いて溶解し、得られる溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び次いで水を用いて
洗浄した。乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、得られる固体をシリ
カゲル及び溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル １：１を用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。３−（４−エチルフェニル）−４−（４−メ
チルスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．７ｇ）が得られ
、融点は１９９℃であった（表４の化合物１）。
６ｇ；２１．５ミリモル）、イソシアン酸４−エチルフェニル（３．５ｇ；２３
．６ミリモル）及びピリジン（０．６ｍｌ）の溶液を還流下で２時間煮沸した。
冷却後、溶媒を減圧下で除去し、得られる油を氷酢酸（２５ｍｌ）中に溶解し、
次いで還流下で５時間煮沸した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルを
用いて溶解し、得られる溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び次いで水を用いて
洗浄した。乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、得られる固体をシリ
カゲル及び溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル １：１を用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。３−（４−エチルフェニル）−４−（４−メ
チルスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．７ｇ）が得られ
、融点は１９９℃であった（表４の化合物１）。
【００８５】 実施例２ イソシアン酸４−エチルフェニルの代わりにイソシアン酸３−フルオロ−４−
メトキシフェニル（２．９ｇ；１７．６ミリモル）を用いた以外は実施例１を繰
り返した。３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（０．８ｇ）が得られ、シリ
カゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１５１℃であっ
た（表４の化合物２）。
メトキシフェニル（２．９ｇ；１７．６ミリモル）を用いた以外は実施例１を繰
り返した。３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（０．８ｇ）が得られ、シリ
カゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１５１℃であっ
た（表４の化合物２）。
【００８６】 実施例３ ａ）無水酢酸（１００ｍｌ）中の４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバメート（２０ｇ；３７．８ミ
リモル）の溶液を還流下で６時間煮沸した。溶媒を減圧下で除去し、得られる固
体をジエチルエーテルで処理した。３−（３−メチルフェニル）−４−［４−Ｎ
，Ｎ ジベンジルアミノスルホニル）フェニル］−２−（３Ｈ）−オキサゾロン
が結晶化し（１６ｇ）、融点は１６０〜１６２℃であった。
）フェナシル−Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバメート（２０ｇ；３７．８ミ
リモル）の溶液を還流下で６時間煮沸した。溶媒を減圧下で除去し、得られる固
体をジエチルエーテルで処理した。３−（３−メチルフェニル）−４−［４−Ｎ
，Ｎ ジベンジルアミノスルホニル）フェニル］−２−（３Ｈ）−オキサゾロン
が結晶化し（１６ｇ）、融点は１６０〜１６２℃であった。
【００８７】 ｂ）濃硫酸（３５ｍｌ）中の上記の化合物（１６ｇ；３１．３ミリモル）の溶
液を２０℃で５分間撹拌した。反応混合物を氷−水中に注ぎ、沈殿する固体を酢
酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び次いで水で洗浄した。有
機溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、得られる固体をシリカ
ゲル及び溶離剤としてメチレンクロリド−酢酸エチル−酢酸 ７８：１０：１を
含有するクロマトグラフィーカラムに通過させた。３−（３−メチルフェニル）
−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（７．
３ｇ）が得られ、融点は１９２℃であった（表４の化合物３）。
液を２０℃で５分間撹拌した。反応混合物を氷−水中に注ぎ、沈殿する固体を酢
酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び次いで水で洗浄した。有
機溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、得られる固体をシリカ
ゲル及び溶離剤としてメチレンクロリド−酢酸エチル−酢酸 ７８：１０：１を
含有するクロマトグラフィーカラムに通過させた。３−（３−メチルフェニル）
−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（７．
３ｇ）が得られ、融点は１９２℃であった（表４の化合物３）。
【００８８】 これらの実施例に開示した方法に従って、しかし適した出発材料を用いて、表
４中の他の式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体を製造した。
４中の他の式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体を製造した。
【００８９】 実施例４ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２−メチルフェニル）カルバメート（４．０ｇ、７．６ミ
リモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−メチルフェニル）−
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（０．８
ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融
点は９９〜１０１（分解）℃であった（表４の化合物４）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２−メチルフェニル）カルバメート（４．０ｇ、７．６ミ
リモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−メチルフェニル）−
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（０．８
ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融
点は９９〜１０１（分解）℃であった（表４の化合物４）。
【００９０】 実施例５ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバメート（３．３ｇ、６．３ミ
リモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−メチルフェニル）−
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．０
ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融
点は２２５℃であった（表４の化合物５）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバメート（３．３ｇ、６．３ミ
リモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−メチルフェニル）−
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．０
ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融
点は２２５℃であった（表４の化合物５）。
【００９１】 実施例６ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−フェニルカルバメート（７．２ｇ、１３．９ミリモル）を用
いた以外は実施例３を繰り返した。３−フェニル−４−（４−アミノスルホニル
フェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（２．８ｇ）が得られ、シリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は２０８℃であった（表４
の化合物６）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−フェニルカルバメート（７．２ｇ、１３．９ミリモル）を用
いた以外は実施例３を繰り返した。３−フェニル−４−（４−アミノスルホニル
フェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（２．８ｇ）が得られ、シリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は２０８℃であった（表４
の化合物６）。
【００９２】 実施例７ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−エチルフェニル）カルバメート（２．６ｇ、４．８ミ
リモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−エチルフェニル）−
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（２５０
ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、
融点は１９９℃であった（表４の化合物７）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−エチルフェニル）カルバメート（２．６ｇ、４．８ミ
リモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−エチルフェニル）−
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（２５０
ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、
融点は１９９℃であった（表４の化合物７）。
【００９３】 実施例８ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルバメート（８．５ｇ、１６．０
ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−クロロフェニル）
−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（２．
０ｇ）が得られ、酢酸エチルからの再結晶により精製し、融点は１６９℃であっ
た（表４の化合物８）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルバメート（８．５ｇ、１６．０
ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−クロロフェニル）
−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（２．
０ｇ）が得られ、酢酸エチルからの再結晶により精製し、融点は１６９℃であっ
た（表４の化合物８）。
【００９４】 実施例９ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバメート（１２．４ｇ、２０．
９ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−ブロモフェニル
）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（３
．８ｇ）が得られ、酢酸エチルからの再結晶により精製し、融点は２２６℃であ
った（表４の化合物９）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバメート（１２．４ｇ、２０．
９ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−ブロモフェニル
）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（３
．８ｇ）が得られ、酢酸エチルからの再結晶により精製し、融点は２２６℃であ
った（表４の化合物９）。
【００９５】 実施例１０ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバメート（４．９
ｇ、８．４ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ
）−オキサゾロン（１．７ｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル（２：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、
融点は１９６℃であった（表４の化合物１０）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバメート（４．９
ｇ、８．４ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ
）−オキサゾロン（１．７ｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル（２：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、
融点は１９６℃であった（表４の化合物１０）。
【００９６】 実施例１１ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバメート（１４．４ｇ、２６
．５ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−メトキシフェ
ニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン
（１．４ｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（１：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１９６℃で
あった（表４の化合物１１）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバメート（１４．４ｇ、２６
．５ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−メトキシフェ
ニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン
（１．４ｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（１：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１９６℃で
あった（表４の化合物１１）。
【００９７】 実施例１２ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバメート（８．
７ｇ、１５．９ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−フ
ルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−
（３Ｈ）−オキサゾロン（１．７ｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製し、融点は１７３℃であった（表４の化合物１２）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバメート（８．
７ｇ、１５．９ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−フ
ルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−
（３Ｈ）−オキサゾロン（１．７ｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製し、融点は１７３℃であった（表４の化合物１２）。
【００９８】 実施例１３ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバメート（２．
９ｇ、５．３ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３−フル
オロ−４−メチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（
３Ｈ）−オキサゾロン（４８０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、融点は１６６℃であった（表４の化合物１３）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバメート（２．
９ｇ、５．３ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３−フル
オロ−４−メチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（
３Ｈ）−オキサゾロン（４８０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、融点は１６６℃であった（表４の化合物１３）。
【００９９】 実施例１４ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）カルバメート（５．６
ｇ、１０．０ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３−クロ
ロ−４−メチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３
Ｈ）−オキサゾロン（２．２ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製し、融点は９２〜９５℃であった（表４の化合物１４）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）カルバメート（５．６
ｇ、１０．０ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３−クロ
ロ−４−メチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３
Ｈ）−オキサゾロン（２．２ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製し、融点は９２〜９５℃であった（表４の化合物１４）。
【０１００】 実施例１５ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバメート（３．６ｇ、
６．５ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３，４−ジフル
オロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキ
サゾロン（４．２ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製し、融点は１６８℃であった（表４の化合物１５）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバメート（３．６ｇ、
６．５ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３，４−ジフル
オロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキ
サゾロン（４．２ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製し、融点は１６８℃であった（表４の化合物１５）。
【０１０１】 実施例１６ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）カルバメート（４．５ｇ、
８．２ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２，５−ジフル
オロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキ
サゾロン（１．３ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製し、融点は１７１℃であった（表４の化合物１６）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）カルバメート（４．５ｇ、
８．２ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２，５−ジフル
オロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキ
サゾロン（１．３ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製し、融点は１７１℃であった（表４の化合物１６）。
【０１０２】 実施例１７ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）カルバメート（１
０．８ｇ、１９．２ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３
−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）
−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（３．６ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１８４℃であった（表４の化合物１
７）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）カルバメート（１
０．８ｇ、１９．２ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３
−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）
−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（３．６ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１８４℃であった（表４の化合物１
７）。
【０１０３】 実施例１８ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバメート（８．
８ｇ、１５．２ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３−ク
ロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−
（３Ｈ）−オキサゾロン（３．１ｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製し、融点は１９４℃であった（表４の化合物１８）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバメート（８．
８ｇ、１５．２ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３−ク
ロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−
（３Ｈ）−オキサゾロン（３．１ｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製し、融点は１９４℃であった（表４の化合物１８）。
【０１０４】 実施例１９ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２−ナフチル）カルバメート（８．２ｇ、１４．５ミリモ
ル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−ナフチル）−４−（４−
アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．８ｇ）が得ら
れ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１８６
℃であった（表４の化合物１９）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）フェナシル−Ｎ−（２−ナフチル）カルバメート（８．２ｇ、１４．５ミリモ
ル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−ナフチル）−４−（４−
アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．８ｇ）が得ら
れ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１８６
℃であった（表４の化合物１９）。
【０１０５】 実施例２０ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−フェニルカルバメート（３．４ｇ、６．５ミリモ
ル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−フェニル−４−（４−アミノス
ルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１７０ｍｇ）
が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１０１℃であった（表４
の化合物２０）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−フェニルカルバメート（３．４ｇ、６．５ミリモ
ル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−フェニル−４−（４−アミノス
ルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１７０ｍｇ）
が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１０１℃であった（表４
の化合物２０）。
【０１０６】 実施例２１ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）−２−メチルフェナシル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルバメート（１．
５ｇ、２．７ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−フル
オロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（
３Ｈ）−オキサゾロン（４８０ｍｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（２：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製し、融点は１１０〜１１３℃であった（表４の化合物２１）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）−２−メチルフェナシル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルバメート（１．
５ｇ、２．７ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（２−フル
オロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（
３Ｈ）−オキサゾロン（４８０ｍｇ）が得られ、シリカゲル及び溶離剤としてｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（２：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製し、融点は１１０〜１１３℃であった（表４の化合物２１）。
【０１０７】 実施例２２ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）−２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバメート（３．
１ｇ、５．６ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−フル
オロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（
３Ｈ）−オキサゾロン（２００ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、融点は１００〜１０５℃であった（表４の化合物
２２）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）−２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバメート（３．
１ｇ、５．６ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−フル
オロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（
３Ｈ）−オキサゾロン（２００ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、融点は１００〜１０５℃であった（表４の化合物
２２）。
【０１０８】 実施例２３ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバメート（２．５ｇ
、４．４ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−クロロフ
ェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３Ｈ）
−オキサゾロン（３６０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、融点は２２３℃であった（表４の化合物２３）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバメート（２．５ｇ
、４．４ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−クロロフ
ェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３Ｈ）
−オキサゾロン（３６０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、融点は２２３℃であった（表４の化合物２３）。
【０１０９】 実施例２４ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバメー
ト（３．６ｇ、６．０ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（
４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−
５−メチル−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１４０ｍｇ）が得られ、シリカゲル
及び溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製し、融点は９１℃であった（表４の化合物２４）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバメー
ト（３．６ｇ、６．０ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（
４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−
５−メチル−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１４０ｍｇ）が得られ、シリカゲル
及び溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製し、融点は９１℃であった（表４の化合物２４）。
【０１１０】 実施例２５ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバメート（６．４ｇ
、１１．８ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３−メチル
フェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３Ｈ
）−オキサゾロン（８５０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製し、融点は１６５℃であった（表４の化合物２５）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバメート（６．４ｇ
、１１．８ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３−メチル
フェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３Ｈ
）−オキサゾロン（８５０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製し、融点は１６５℃であった（表４の化合物２５）。
【０１１１】 実施例２６ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバメート（１．２ｇ
、２．２ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−メチルフ
ェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３Ｈ）
−オキサゾロン（３７０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、融点は１０３〜１０４℃であった（表４の化合物２６）
。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバメート（１．２ｇ
、２．２ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−メチルフ
ェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３Ｈ）
−オキサゾロン（３７０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、融点は１０３〜１０４℃であった（表４の化合物２６）
。
【０１１２】 実施例２７ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバメート（３．０
ｇ、５．４ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−メトキ
シフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３
Ｈ）−オキサゾロン（５８０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、融点は２１０℃であった（表４の化合物２７）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）２−メチルフェナシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバメート（３．０
ｇ、５．４ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（４−メトキ
シフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル−２−（３
Ｈ）−オキサゾロン（５８０ｍｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、融点は２１０℃であった（表４の化合物２７）。
【０１１３】 実施例２８ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）−２−メチルフェナシル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）カルバメート（
４．７ｇ、７．９ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３，
４−ジクロロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル
−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．０ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１３２〜１３６℃であった（表４の
化合物２８）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）−２−メチルフェナシル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）カルバメート（
４．７ｇ、７．９ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。３−（３，
４−ジクロロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−メチル
−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．０ｇ）が得られ、シリカゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、融点は１３２〜１３６℃であった（表４の
化合物２８）。
【０１１４】 実施例２９ ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル−Ｎ−（３−メチル
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）−２−メチルフェナシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバ
メート（５．６ｇ、１０．０ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェ
ニル）−５−メチル−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（８２０ｍｇ）が得られ、シ
リカゲル及び溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてカラム
クロマトグラフィーにより精製し、融点は２１２℃であった（表４の化合物２９
）。
フェニル）カルバメートの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル
）−２−メチルフェナシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバ
メート（５．６ｇ、１０．０ミリモル）を用いた以外は実施例３を繰り返した。
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェ
ニル）−５−メチル−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（８２０ｍｇ）が得られ、シ
リカゲル及び溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてカラム
クロマトグラフィーにより精製し、融点は２１２℃であった（表４の化合物２９
）。
【０１１５】
【表６】
【０１１６】
【表７】
【０１１７】 実施例３０ それぞれ５０ｍｇの３−（２−メチルフェニル−４−（４−アミノスルホニル
フェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（活性成分）を含有する１５，０００
個の錠剤を以下の組成物から製造した： 活性成分 ７５０ｇ 微結晶性セルロース ５８５ｇ スプレー乾燥ラクトース ２．９８５ｇ カルボキシメチル澱粉 １２０ｇ ステアリルフマル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ３０ｇ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ） コロイド性二酸化ケイ素 ３０ｇ手順 すべての粉末を０．６ｍｍの孔を有する篩に通過させ、次いで適したミキサー
において２０分間混合し、９ｍｍのディスク及び平らな面取りされたパンチを用
いて３００ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。
フェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（活性成分）を含有する１５，０００
個の錠剤を以下の組成物から製造した： 活性成分 ７５０ｇ 微結晶性セルロース ５８５ｇ スプレー乾燥ラクトース ２．９８５ｇ カルボキシメチル澱粉 １２０ｇ ステアリルフマル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ３０ｇ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ） コロイド性二酸化ケイ素 ３０ｇ手順 すべての粉末を０．６ｍｍの孔を有する篩に通過させ、次いで適したミキサー
において２０分間混合し、９ｍｍのディスク及び平らな面取りされたパンチを用
いて３００ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【０１１８】 実施例３１ それぞれ５０ｍｇの３−（４−エチルフェニル）−４−（４−アミノスルホニ
ルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（活性成分）を含有する１００，０
００個のカプセルを以下の組成物から製造した： 活性成分 ５ｋｇ ラクトース一水和物 １０ｋｇ コーンスターチ １ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２ｋｇ コロイド性二酸化ケイ素 ０．１ｋｇ手順 上記の成分を６０−メッシュの篩を介して篩別し、適したミキサー中に入れ、
１００，０００個のゼラチンカプセル中に充填した。
ルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（活性成分）を含有する１００，０
００個のカプセルを以下の組成物から製造した： 活性成分 ５ｋｇ ラクトース一水和物 １０ｋｇ コーンスターチ １ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２ｋｇ コロイド性二酸化ケイ素 ０．１ｋｇ手順 上記の成分を６０−メッシュの篩を介して篩別し、適したミキサー中に入れ、
１００，０００個のゼラチンカプセル中に充填した。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月１０日（２０００．３．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 ［式中、 Ｒ1はアルキル又はアミノ基であり； Ｒ2はナフチル、非置換フェニルあるいは１〜３個のハロゲン原子又はアルキル 、アルコキシもしくはトリフルオロメチル基により置換されているフェニル基で
あり； Ｒ3は水素又はアルキル基である］ の２−（３Ｈ）−オキサゾロン化合物。
あり； Ｒ3は水素又はアルキル基である］ の２−（３Ｈ）−オキサゾロン化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】
【化７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヒメネス・マヨルガ，フアン・エム スペイン・イー−08017バルセロナ・プパ ル２ａ・カレドクトルルークス74 (72)発明者 クレスポ・クレスポ，マ・イザベル スペイン・イー−08036バルセロナ・カレ コムテダルジエル259，６°−３ａ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA04 BA10 BB04 BC02 4C086 AA01 AA03 BA03 BC69 MA04 NA14 ZA08 ZB11 ZB26
Claims (21)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1はアルキル又はアミノ基であり； Ｒ2はナフチル、非置換フェニルあるいは１〜３個のハロゲン原子又はアルキル 、アルコキシもしくはトリフルオロメチル基により置換されているフェニル基で
あり； Ｒ3は水素又はアルキル基である］ の２−（３Ｈ）−オキサゾロン化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1がＮＨ2又はメチル基であり；Ｒ2がナフチル基、非置換 フェニル基あるいは塩素、フッ素及び臭素原子ならびにメチル、エチル、イソプ
ロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ及びトリフルオロメチル基から選
ばれる同一もしくは異なることができる１〜３個の置換基により置換されている
フェニル基であり；Ｒ3が水素又はメチル基である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2が少なくとも２つの置換基により置換されているフェニ ル基である請求項１又は２に記載の化合物。
- 【請求項４】 フェニル基が同一もしくは異なることができる少なくとも２
つのアルキル基、１つのアルキル基と１つのアルコキシ基、１つのアルキル基と
１つのハロゲン原子、１つのアルコキシ基と１つのハロゲン原子、同一もしくは
異なることができる２つのハロゲン原子又は１つのトリフルオロメチル基と１つ
のハロゲン原子により置換されている請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2が２及び４、２及び５又は３及び４位において置換され ている二置換フェニル基を示す請求項３又は４に記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ2が３もしくは４位においてメチル基、エチル基、メトキ シ基又はトリフルオロメチル基により置換されており、場合により残る位置のい
ずれかにおいて１つもしくはそれより多い塩素又はフッ素原子によりさらに置換
されていることができるフェニル基である請求項１〜５のいずれか１つに記載の
化合物。 - 【請求項７】 Ｒ2がメチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基により 置換されているフェニル基である請求項６に記載の化合物。
- 【請求項８】 Ｒ2がメトキシ基及び１つの塩素又はフッ素原子により置換 されているフェニル基である請求項６に記載の化合物。
- 【請求項９】 Ｒ2がジフルオロフェニル基である請求項１〜５のいずれか １つに記載の化合物。
- 【請求項１０】 Ｒ1がＮＨ2であり、Ｒ3が水素である請求項６〜９のいず れか１つに記載の化合物。
- 【請求項１１】 Ｒ1がＮＨ2であり、Ｒ2が１つもしくは２つのフッ素もし くは塩素原子により置換されているフェニル基であり、Ｒ3がメチル基である請 求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
- 【請求項１２】 式： 【化２】 の化合物から選ばれ、ここでＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれ に関する意味の組合わせが下記： 【表１】 に定義する通りである請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
- 【請求項１３】 Ｒ2が１−ナフチル又は２−ナフチルである請求項１又は ２に記載の化合物。
- 【請求項１４】 少なくとも３の（ＣＯＸ−１ ＩＣ50）μＭ／（ＣＯＸ−
２ ＩＣ50）μＭの比率を有する請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物
。 - 【請求項１５】 ５μＭ未満のＣＯＸ−２ ＩＣ50を有する請求項１〜１４
のいずれか１つに記載の化合物。 - 【請求項１６】 ａ）Ｒ1がアルキル基である場合、式（Ｖ）： 【化３】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１に定義した通りであり、Ｒ1aはアルキル基である
］ のカルバメートを無水酢酸と反応させるか； ｂ）Ｒ1がアルキル基である場合、式（ＶＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１に定義した通りであり、Ｒ1aはアルキル基である
］ のメルカプト誘導体を酸化剤と反応させるか； ｃ）Ｒ1がアミノ基である場合、式（ＩＸ）： 【化５】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１に定義した通りである］ のクロロスルホニル誘導体をアンモニアと反応させるか；あるいは ｄ）Ｒ1がアミノ基である場合、式（ＸＩ）： 【化６】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１に定義した通りである］ の対応する化合物を脱ベンジル化する ことを含んでなる請求項１〜１５のいずれか１つに定義した式（Ｉ）の化合物の
製造方法。 - 【請求項１７】 活性成分としての少なくとも１種の請求項１〜１５のいず
れか１つに定義した式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体もしくは
希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。 - 【請求項１８】 治療によるヒト又は動物の体の処置方法において用いるた
めの請求項１〜１５のいずれか１つに定義した式（Ｉ）の化合物又は請求項１７
に定義した組成物。 - 【請求項１９】 痛み、熱又は炎症の処置において、プロスタノイド−誘導
平滑筋収縮の抑制のためあるいは結腸直腸ガンの予防のために用いるための請求
項１〜１５のいずれか１つに定義した式（Ｉ）の化合物又は請求項１７に定義し
た組成物。 - 【請求項２０】 痛み、熱又は炎症の処置のため、プロスタノイド−誘導平
滑筋収縮の抑制のためあるいは結腸直腸ガンの予防のための薬剤の製造における
請求項１〜１４のいずれか１つに定義した式（Ｉ）の化合物又は請求項１７に定
義した組成物の使用。 - 【請求項２１】 痛み、熱又は炎症の処置、プロスタノイド−誘導平滑筋収
縮の抑制又は結腸直腸ガンの予防の必要なヒト又は動物患者に請求項１〜１５の
いずれか１つに定義した化合物又は請求項１７に定義した組成物を投与すること
を含んでなる痛み、熱又は炎症の処置、プロスタノイド−誘導平滑筋収縮の抑制
又は結腸直腸ガンの予防方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9701928 | 1997-09-12 | ||
| ES009701928A ES2131015B1 (es) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona, procedimientos para su preparacion y su empleo en composiciones farmaceuticas. |
| PCT/EP1998/005694 WO1999014205A1 (en) | 1997-09-12 | 1998-09-08 | New 2-(3h)-oxazolone derivatives |
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|---|---|
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|---|---|
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