JP2003528086A - 抗炎症活性を有する新規イミダゾール誘導体 - Google Patents

抗炎症活性を有する新規イミダゾール誘導体

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J.URIACH & CIA, S.A.
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉで示される新規イミダゾール誘導体ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する（式中の各種置換基の意味は明細書中に述べられている）。上記化合物は抗炎症剤として有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症活性を有する新規イミダゾール誘導体に関し、同時にこれら
の調製方法、これらを含む医薬組成物ならびに医薬におけるそれらの使用にも関
する。
【０００２】
【従来の技術】
急性ならびに慢性炎症過程では、アラキドン酸代謝に由来する物質が関与する
。これらの物質は、脂質の性質を有する化合物の大集団を形成するが、これらは
アラキドン酸カスケードと呼称されるものを形成する一連の酵素の働きの結果で
ある。治療上最も重要なものの一つは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）として
も知られるプロスタグランジンＧ／Ｈ合成（ＰＧＨＳ）であり、このものはプロ
スタグランジン（ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２）、プロスタサイクリン（ＰＧ
Ｉ２）およびトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）などの血管作用性で炎症性の物質
の形成を触媒する。 シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の抑制は、市販の大半の抗炎症医薬品（非ス
テロイド系抗炎症医薬品、ＮＳＡＩＤ）の効果の原因になる作用機構である。こ
の種の抑制はまた、胃段階でのプロスタグランジンの量を低減し、このことは、
胃粘膜上の上記分子の保護的役割の観点でＮＳＡＩＤの胃で起きる公知効果と関
連ずけられてきた。
【０００３】 ９０年代初期には、二種のシクロオキシゲナーゼイソ型であるＣＯＸ−１およ
びＣＯＸ−２が文献に記載された。ＣＯＸ−１は多くの組織中に存在する構成的
イソ型であるが、胃、腎臓および血小板中に優先的に存在する。その抑制はＮＳ
ＡＩＤの胃および腎臓で起きる効果に起因する。一方ＣＯＸ−２は、誘因し得る
イソ型であり、マクロフアージ、コンドロサイト、繊維芽細胞および内皮細胞な
どの広い範囲の組織中における炎症性刺激またはマイトジェン刺激の結果として
発現される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
誘因し得るイソ酵素ＰＧＨＳ（ＰＧＨＳ２またはＣＯＸ−２）の発見は、選択
的ＣＯＸ−２抑制剤の合成を可能にし、これらの抑制剤はこれら医薬品の胃にお
ける耐薬品性を改善するものと考えられるが、その理由は、胃中に存在する構成
形態のこれらによる抑制程度が少ないので、これらが潰瘍誘発効力（非選択性抑
制剤の最も特徴的副作用の一つ）の低下を示すからである。本発明は、イソ型２
（ＣＯＸ−２）に対して選択性を有する新規シクロオキシゲナーゼ抑制剤を開示
する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式Ｉの新規化合物
【化５】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は次表で定義する値の特定組み合わせを表
す；
【表２】 に関するものである。
【０００６】 本発明はまた、本発明における化合物の付加塩ならびに溶媒和物およびプロド
ラッグにも関する。プロドラッグなる用語は、式Ｉの化合物の任意前駆体 を指し、これらの前駆体は in vivoで式Ｉの化合物へと転化し得る。
【０００７】 本発明はまた医薬組成物にも関し、この組成物は、式Ｉの化合物もしくは医
薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量、および医薬
として容認し得る賦形剤を含む。
【０００８】 本発明はまた、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物
またはプロドラッグの、シクロオキシゲナーゼ特にシクロオキシゲナーゼ−２に
より仲介される疾病の治療用および予防用医薬の製造のための使用にも関する。
【０００９】 本発明はまた、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物
またはプロドラッグの、炎症、痛みおよび／または発熱の治療用医薬の製造にお
ける使用にも関する。
【００１０】 本発明はまた、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物
またはプロドラッグの、プロスタノイド−誘導平滑筋収縮の抑制剤の製造におけ
る使用にも関する。
【００１１】 本発明はまた、式Ｉの化合物もしくは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物
またはプロドラッグの、月経困難、早産、喘息および気管支炎の治療用または予
防用医薬の製造における使用にも関する。
【００１２】 この本発明はまた、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒
和物またはプロドラッグの、家族性腺腫様ポリープ症の治療用または予防用医薬
の製造における使用にも関する。
【００１３】 本発明はまた、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物
またはプロドラッグの、癌好ましくは胃腸癌、一層好ましくは大腸癌（colon ca
ncer）の治療用または予防用医薬の製造における使用にも関する。
【００１４】 本発明はまた、式Ｉの化合物もしくは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物
またはプロドラッグの、脳性梗塞、てんかん、ならびにアルハイマー病および痴
呆などの神経変性病の治療用または予防用医薬の製造における使用にも関する。
【００１５】 本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ特にシクロオキシゲナーゼ−２により
仲介される疾病の治療または予防のための、式Ｉの化合物もしくは医薬として容
認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグにも関する。
【００１６】 本発明はまた、炎症、痛みおよび／または発熱の治療のための、式Ｉの化合物
もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグにも関する
。
【００１７】 本発明はまた、プロスタノイド誘導平滑筋収縮を抑制するための、式Ｉの化合
物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグにも関す
る。
【００１８】 本発明はまた、月経困難、早産、喘息および気管支炎の治療または予防のため
の、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロド
ラッグにも関する。
【００１９】 本発明はまた、家族性腺腫様ポリープ症の治療または予防のための、式Ｉの化
合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグにも関
する。
【００２０】 本発明はまた、癌好ましくは胃腸癌、および一層好ましくは大腸癌の治療また
は予防のための、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物
またはプロドラッグにも関する。
【００２１】 本発明はまた、脳性梗塞、てんかん、ならびにアルツハイマー病および痴呆な
どの治療または予防のための、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその
塩、溶媒和物またはプロドラッグにも関する。
【００２２】 本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ特にシクロオキシゲナーゼ−２により仲
介される疾病の治療または予防に対する、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認
し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用にも関する。
【００２３】 この本発明はまた、炎症、痛みおよび／または発熱の治療のための、式Ｉの化
合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用
にも関する。
【００２４】 本発明はまた、プロスタノイド−誘導平滑筋収縮の抑制ための式Ｉの化合物も
しくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用にも関
する。
【００２５】 この本発明はまた、月経困難、早産、喘息および気管支炎の治療または予防の
ための、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプ
ロドラッグの使用にも関する。
【００２６】 この本発明はまた、家族性腺腫様ポリープ症の治療または予防のための、式Ｉ
の化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの
使用にも関する。
【００２７】 本発明はまた、癌好ましくは胃腸癌、一層好ましくは結腸癌の治療または予防
のための、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物または
プロドラッグの使用にも関す。
【００２８】 本発明はまた、脳梗塞、てんかん、ならびにアルツハイマー病および痴呆など
の神経変性病の治療または予防のための、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認
し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用にも関す。 本発明はまた、ほ乳類特にヒトにおけるシクロオキシゲナーゼ特にシクロオキ
シゲナーゼ−２により仲介される疾病を治療または予防する方法に関し、この方
法は、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロ
ドラッグの治療的有効量を上記ほ乳類に投与することを含む。
【００２９】 本発明はまた、ほ乳類特にヒトにおける炎症、痛みおよび／または発熱を治
療するための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し
得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療的有効量を上記ほ乳類に投与す
ることを含む。
【００３０】 本発明はまた、ほ乳類特にヒトにおけるプロスタノイド−誘導平滑筋収縮を抑
制するための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し
得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療的有効量を上記ほ乳類に投与す
ることを含む。
【００３１】 本発明はまた、ほ乳類特にヒトにおける月経困難、早産、船側および気管支炎
を治療または予防する方法にも関し、この方法は、式Ｉの化合物もしくは医薬と
して容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療的有効量を上記ほ乳
類に投与することを含む。
【００３２】 本発明はまた、ほ乳類特にヒトにおける家族性腺腫様ポリープ症の治療または
予防のための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物もしくは医薬として容認し
得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療的有効量を上記ほ乳類に投与す
ることを含む。
【００３３】 本発明はまた、ほ乳類特にヒトにおける癌好ましくは胃腸癌、一層好ましくは
大腸癌の治療または予防のための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物もしく
は医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療的有効量を
上記ほ乳類に投与することを含む。
【００３４】 本発明はまた、脳性梗塞、てんかん、ならびにアルツハイマー病および痴呆な
どの神経変性病の治療または予防のための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合
物もしくは医薬として容認し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療的
有効量を上記ほ乳類に投与することを含む
【００３５】 本発明の他の目的は、式Ｉの化合物を調製するための方法の提供にあり、この
方法は： a）式ＩＩの化合物
【化６】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する」 を塩素化剤と反応させ；または b）式Ｉの化合物においてＲ１が−ＣＨ３である場合は、式ＶＩの化合物
【化７】 「式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する」 を酸化剤と反応させ；または c）式Ｉの化合物においてＲ１が−ＮＨ２である場合は、式ＶＩＩの化合物
【化８】 「式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する」 をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させ；または d）所望であれば、上記工程後、式Ｉの化合物を酸または塩基と反応させて対応
する塩を得る； ことを含む。
【００３６】 本発明における好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−５−（４
−イソプロポキシフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニル）イミダゾ
ールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００３７】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−５−
（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００３８】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−５−
（４−エトキシ−３−フルオロフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００３９】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−５−
（３，５−ジフルオロフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニル）イミ
ダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４０】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−５−
（３−クロロー４−メトキシフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニル
）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４１】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−５−
（３−クロロ−４−エトキシフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニル
）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４２】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−５−
［３、４−（メチレンジオキシ）フエニル］−１−（４−メチルスルホニルフエ
ニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４３】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−５−
（３、５−ジクロロ−４−メトキシフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
エニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４４】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−５−
（４−イソプロピルフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニル）イミダ
ゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４５】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロー５−
（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４６】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−［４−クロロ
ー５−（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）イミダゾール−１−イル］ベン
ゼンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４７】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−［４−クロロ
ー５−（４−エトキシ−３−フルオロフエニル）イミダゾール−１−イル］ベン
ゼンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４８】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−［４−クロロ
ー５−（３−クロロ−４−エトキシフエニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼ
ンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４９】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−［４−クロロ
ー５−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼ
ンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００５０】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−［４−クロロ
ー５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフエニル）イミダゾール−１−イル］
ベンゼンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００５１】 本発明における他の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は４−クロロ−１−
（４−メチルスルホニルフエニル）−５−（４−プロピルフエニル）イミダゾー
ルもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００５２】 本発明における化合物は一種または二種以上の塩基性窒素を含み、その結果、
これらの化合物は有機および無機酸と塩を形成でき、これらの塩も本発明中に含
まれる。上記塩の例中には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過
塩素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、フマール酸、シュウ酸、酢酸またはマレイン酸その他の有機
酸との塩が含まれる。Ｒ１＝ＮＨ２である場合の式Ｉの化合物は塩基との塩を形
成でき、これらの塩も本発明本中に含まれる；これらの例中には、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛などの無
機カチオンとの塩が含まれる。治療目的で使用される場合に医薬として容認され
得ることを前提に、上記塩類の性質に関しては制約はない。上記塩は、式Ｉの化
合物を十分量の所望酸または塩基で処理して従来の態様で塩を形成させて調製で
きる。式Ｉの化合物とその塩とは、ある種の性質、例えば溶解性において異なる
が、いずれも本発明の目的においては同等である。
【００５３】 本発明のいくつかの化合物は、水和形態を含む溶媒和形態として存在し得る。
一般的に、水、エタノールおよびその他の医薬として容認できる溶媒との溶媒和
形態は、本発明の目的に対しては非溶媒和形態と同等である。
【００５４】 本発明はまた、式Ｉの化合物の調製方法も提供する。当業者には明白なように
、特定化合物の調製に用いる正確な方法は、その化学的性質に応じて変更可能で
ある。その上、以下詳細に記載するある種の方法では、従来型保護基を用いて反
応性基または不安定基を保護してやることが必要または適切であるかもしれない
。上記保護基の性質ならびにこれらの導入および除去方法は公知である（例えば
、Greene T.W.，"Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Son
s, New York，1981参照)。
【００５５】 次のスキームに示すように式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【化９】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を有する」 をＮ−クロロスクシンイミドなどの有用な塩素化剤と反応させて得られるのが一
般的である。 この反応は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、好ましくは還流下に加熱し
て実施する。
【００５６】 一般に式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩのイミン
【化１０】 を、トシルメチルイソシアナイドまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメ
チルイソシアナイドなどの式Ｌ−ＣＨ２−ＮＣ（式中、Ｌは良好な脱離基である
）で示されるイソシアナイドと、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、メタノー
ル／ジメトキシメタン混合物などの有用な溶媒中、好ましくは還流下に加熱する
反応により得られる。
【００５７】 式ＩＩＩのイミンは、式ＩＶのアルデヒド
【化１１】 「式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を有する」 を、式Ｒ１ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４ ＮＨ２（Ｖ）のアミンと共にトルエンなどの有用
な溶媒中、還流下に Dean Stark 中で加熱することによる縮合反応により調製で
きる。化合物式ＩＶおよびＶは商業的に入手でき、または、例えば実施例に記載
のような当業者には公知の手法に従って調製し得る。
【００５８】 別法として、式ＩおよびＩＩの化合物（式中、Ｒ１は−ＣＨ３ 基を示し、か
つＲ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を有する）は、対応するそれぞれのチ
オエーテル式ＶＩまたはＶＩ’
【化１２】 「式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を有する」 を、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウムもしくは Oxo
neRなどの適切な酸化剤を用いてハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンなど
の有用な溶媒中で酸化させても調製できる。
【００５９】 別法として、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は−ＮＨ２を示す）は、対応するスル
フイン酸ナトリウム式ＶＩＩ
【化１３】 「式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を有する」 を、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて水または水／テトラヒドロフ
ラン混合物などの有用な溶媒中で反応させて調製することもできる。
【００６０】 式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩのメチルスルホキシド
【化１４】 「式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を有する」 から調製され、その調製方法中には、酢酸との処理による対応アセトキシメチル
チオ誘導体（−ＳＣＨ２ＯＡc)の取得、化合物式Ｉの調製の場合に述べた一般的
手法を用いたイミダゾール環の４位の引き続く塩素化、およびモノペルオキシフ
タル酸マグネシウムなどの有用な酸化剤を用いた−ＳＣＨ２ＯＡｃ基の最終的酸
化反応による−ＳＯ２ＣＨ２ＯＡｃ誘導体の取得が含まれ、この−ＳＯ２ＣＨ２ ＯＡｃ誘導体は例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いた処理により式ＶＩＩ
のスルフィン酸ナトリウムへと転化できる。
【００６１】 式ＶＩＩＩおよびＶＩ’の化合物は、−ＳＯ２ＣＨ３の代わりに−ＳＯＣＨ３ もしくは−ＳＣＨ３ 基をそれぞれ含む式ＩＩＩの化合物から出発して、式Ｉ
Ｉの化合物の調製に際して述べたと同じ一般的方法を用いて調製可能である。式
ＶＩの化合物は、前記方法に従って対応化合物式ＶＩ’から塩素塩化により調製
できる。誘導体ＶＩＩＩも、有用な酸化剤を用いた酸化反応により式ＶＩ’の化
合物から調製できる。
【００６２】 式Ｉの化合物の塩は、例えば塩化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、もしくはメ
タンスルホン酸などの酸を用いるか、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムなどの塩基を用いた処理にる従来方法により調製できる。
【００６３】 上記のように本発明における化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ
−２）を抑制することにより作用する。したがって本発明における化合物は広範
な疾病もしくは病状に伴った炎症、痛みおよび／または発熱の治療もしくは予防
に有用であり、これらの疾病もしくは病状中には、特に次が含まれる：リユウマ
チ性発熱；インフルエンザまたは他のウイルス感染に伴う症状；通常の風邪；下
背および頚部疼痛；月経困難；頭痛；歯痛；筋肉炎；神経痛；滑膜炎；滑液嚢炎
；リューマチリ性および若年性関節炎を含む関節炎；変形性関節炎を含む退化性
関節疾患；痛風および強直脊髄痛；狼そう紅班；腱炎；捻挫、筋違いおよび他の
同様な外傷例えばスポーツ実施中に受けた外傷；手術または歯の治療後の疼痛；
ならびに癌に伴う疼痛。本発明における化合物はまた、乾癬、湿疹、火傷および
皮膚炎を含む皮膚炎症疾患の治療にも有用である。
【００６４】 本発明における化合物はまた、ＣＯＸ−２により仲介される他の症状の治療に
も有用であり得る。例えば式Ｉの化合物は細胞分裂増殖を抑制できるので、これ
らの化合物は家族性腺腫様ポリポーシスの治療または予防に有用であり、ならび
に特にプロスタグランジンを生ずる癌またはシクロオキシゲナーゼを発現する癌
などの癌の治療または予防に有用である。本発明における化合物は、肝臓、膀胱
、膵臓、卵巣、前立腺、子宮頚部、肺、胸部および皮膚癌、特に大腸癌などの胃
腸癌の治療または予防に有用である。
【００６５】 本発明における化合物はまた、プロスタノイド−誘導平滑筋収縮の抑制ができ
るので、月経困難、早産、喘息および気管支炎治療に有用であり得る。本発明に
おける化合物の他の用途には、脳性梗塞、てんかん、ならびにアルツハイマー病
および痴呆などの神経変性病の治療および予防が含まれる。
【００６６】 同様に本発明における化合物は、血管疾病、偏頭痛、動脈周囲結節炎、甲状腺
炎、無形成性貧血症、ホジキン病、強皮症、タイプＩ糖尿病、筋無力症(myasthe
nia gravis)、肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチエット症候群、多発性筋炎
、過敏症、結膜炎、歯肉炎および心筋虚血などの疾病における炎症の治療に有用
であり得る。
【００６７】 シクロオキシゲナーゼ−２に対する選択性に基因して本発明における化合物は
、特にＮＳＡＩＤが治療上不適当であり得る場合の非ステロイド系抗炎症薬剤（
ＮＳＡＩＤ）の代替として有用である。
【００６８】 ここに記載の生成物の活性によれば本発明はまた、必要に応じて付形剤もしく
は他の補助剤と共に本発明における化合物を含む組成物にも関する。本発明にお
ける化合物は任意の医薬処方物として投与できるが、その性質は公知のように投
与経路および治療すべき症状の性質に依存する。
【００６９】 本発明に従えば経口投与用固形組成物中には、、錠剤、処方箋に従って調合さ
れる懸濁剤用粉末、顆粒およびカプセルが含まれる。錠剤では活性成分は、ラク
トース、澱粉、マンニトール、マイクロクリスタリンセルロースまたはリン酸カ
ルシウムなどの少なくとも一種の不活性希釈剤と混合し；例えば澱粉、ゼラチン
、マイクロクリスタリンセルロースもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤
と混合され；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタル
クなどの滑剤と混合される。錠剤は、胃腸道中での崩壊および吸収を遅延させる
目的で既知技術により被覆して、これにより長期間にわたる持続作用を提供させ
る。胃および腸の場合の皮膜は砂糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース
、アクリル樹脂などで行える。持続性錠剤はまた、ガラクツロン酸重合体などの
退化浸透性を生ずる付形剤を用いても得られる。経口用調製物はまた、例えばゼ
ラチンなどの吸収性材料からなる硬質カプセルとして提供でき、この場合、活性
成分は不活性固体希釈剤および滑剤と混合し、またはエトキシル化飽和グリセラ
イドなどの糊状材料と混合し、これらも持続性効果を提供する。軟質ゼラチンカ
プセルもまた可能であり、この場合、活性化合物は、水または例えばヤシ油、液
状パラフイン、もしくはオリーブ油などの油性媒体と共に混合する。
【００７０】 水の添加により懸濁物を調製するための粉末および粒状物は、活性成分を分散
剤または湿潤剤；ナトリウムカルボキシセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラカ
ントガム、キサンタムガム、アカシアガム、およびメチルもしくはプロピル−ｐ
−ヒドロキシ安息香酸などの一種または二種以上の保存剤と混合して得られる。
他の付形剤例えば甘味料、フレーバーおよび着色料も添加できる。
【００７１】 経口投与用液状物には、乳化物、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシール
が含まれ、これらの中には希釈水、エタノール、ソルビトール、グリセロールま
たはプロピレングリコールなどの通常使用される不活性希釈剤が含まれる。上記
組成物中にはまた、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、フレーバー、保存料および緩衝剤
も含有し得る。
【００７２】 本発明に従えば、非経口投与のための注射用調製物中には、有用な非毒性溶媒
もしくは希釈剤を用いた無菌水性溶液または非水性溶液、懸濁液または乳化物が
含まれる。水性溶液または懸濁液媒体の例は、注射用蒸留水、リンゲル溶液およ
び等張塩化ナトリウム溶液である。非水性溶液または懸濁溶媒としては、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、または
エタノールなどのアルコールが使用できる。これらの組成物はまた、湿潤剤、保
存剤、乳化剤および分散剤などの共アジュバントも含有できる。これらは任意の
既知方法により滅菌するか、または滅菌固形組成物として調製でき、使用直前に
水もしくは他の任意の滅菌注射用媒体中に溶解し得る。滅菌材料から出発し、す
べての製造工程を通じてこれらの条件下にこれらの材料を保持することも可能で
ある。
【００７３】 用量および投与回数は、治療すべき疾病の性質、年齢および患者の重量ならび
に投与経路に依存する。一般に、成人の場合の１日投与量は１から１０００ｍｇ
であり、単回または分与で投与できる。しかし特別の場合は、この範囲以外の投
与量も必要となり得る。各状況に応じた有用な投与量の決定は当業者には容易に
なし得るはずである。
【００７４】 錠剤、カプセルおよび注射用調製物のいくつかの例を次に示す。これらは従来
の手法により調製でき、シクロオキシゲナーゼ−２の抑制に有用である。
【００７５】錠剤 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ 二塩基性リン酸カルシウム １２５ ｍｇ ナトリウム澱粉グリコラート １０ ｍｇ タルク １２．５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ｍｇ ２５０．０ ｍｇ
【００７６】硬質ゼラチンカプセル 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ ラクトース １９７ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ ３００ ｍｇ
【００７７】注射用 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ ベンジルアルコール ０．０５ｍｌ プロピレングリコール １ ｍｌ 水 ５ ｍｌまで
【００７８】 本発明における化合物の活性は次の試験により測定し決定できる：シクロオキシゲナーゼー１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃ ＯＸ−２）活性のヒト細胞系統における抑制 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の抑制は、ヒトＣＯＸ−１（ヒト組織球リンパ腫
瘍からのＵ−９３７）およびヒトＣＯＸ−２（ヒト骨肉腫からの１４３．９８．
２）それぞれを発現する細胞系統中でのアラキドン酸による刺激後のＰＧＥ２生
産を算定することにより決定する。
【００７９】 骨肉種由来の細胞を、１０％胎児子ウシ血清で補足したＤＭＥＭ培養基１ｍｌ
中、２４ウエル多皿中で、密集するまで培養した。Ｕ−９３７細胞はフラスコ中
の１０％胎児ウシ血清で補足したＲＰＭＩ培地中で培養した。
【００８０】 ＣＯＸ−２活性の評価のために、上記培地を除きＣａ２＋／Ｍｇ２＋（２×１
０５細胞／ウエル）なしのHepes緩衝食塩水（ＨＢＳＳ）で置換した。ＣＯＸ−
１活性評価のために培地を除きＵ−９３７細胞を、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋（２４ウ
エルの多皿中１ｍｌ／ウエル）なしのＨＢＳＳ中、最終密度３×１０６細胞／ｍ
ｌになるように再懸濁した。ＤＭＳＯまたはビヒクル中に溶解した試験化合物の
溶液１μＬを加え、試料を温度３７℃（５％ＣＯ２および９５％湿度）で１５分
間保温した。アラキドン酸を添加（最終濃度：１０μＭ）し、；試料をさらに１
０間保温した。次いでインドメタシン（８ｍｌ、３０μｌ）の添加により反応を
急冷した。上澄み液中のＰＧＥ２量は、特有の酵素免疫検定（Kit Prostaglandi
n E2,、Biotrak EIA システムRPN222, Amersham Pharmacia Biotech)により測
定し決定できる。すべての検定は３回繰り返し実施した。
【００８１】 本発明における化合物を用いて得られた結果を次表に示すが、ここでは試験化
合物の０．１μＭ濃度におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の抑制％を報告
する。 ％ 抑制（０．１ μＭ） 実施例 ＣＯＸ−１ ＣＯＸ−２ １ ０ ５２ ２ ０ ８２ ３ １５ ７６ ４ ２ ５７ ５ １７ ９２ ６ ０ ８７ ７ １ ９８ ８ ０ ９２ ９ ０ ８２ １０ ０ ６４ １１ ０ ８８ １２ ０ ６５ １３ ０ ９７ １４ ８ ８７ １５ ０ ９０ １６ ０ ４８ 上表の結果は、式Ｉの化合物が有効であり、選択的ＣＯＸ−２抑制剤であるこ
とを示す。
【００８２】
【実施例】
次の実施例は本発明の範囲を説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。次の略語が実施例において使用されている： ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル Ａｃ２Ｏ：無水酢酸 ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥｔＯＨ：エタノール Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル ＭｅＯＨ：メタノール Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＭＳ：テトラメチルシラン
【００８３】参考例１ ４−メチルスルホニルアニリン Ｎａ２ＷＯ４６７ｍｇ、酢酸８滴および水１９ｍｌをフラスコ中に入れ温度６
５℃に加熱した。次いで４−メチルチオアニリン１９ｍｌ（１５３mmol）を加え
、さらに過酸化水素３４．５ｍｌ（３３７mmol）を滴下した。混合物を温度６５
℃で１．５時間攪拌し冷却後、１Ｎ塩酸８００ｍｌおよびクロロホルム５００ｍ
ｌを添加した。層を分離し、水性相をさらなるクロロホルムで洗浄した。次いで
水性相を２５％水酸化ナトリウムで塩基性にしクロロホルムで抽出した。有機相
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒除去により１９．８０
ｇの生成物が白色固体として得られた（収率７５％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.97 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.66 (d, J=9Hz
, 2H), 7.56 (d, J=9Hz, 2H).
【００８４】参考例２ ４−メチルスルフィニルアニリン ４−メチルチオアニリン２０ｇ（１４３．６６mmol）をフラクコ中に入れ、ジ
クロロメタン６６０ｍｌ中に溶解した。溶液を温度０℃に冷却し、ｍ−クロロ過
安息香酸３５．４２ｇ（１４３．６６mmol）を添加した。混合物を室温で３時間
攪拌しクロロホルム中に注いだ。次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し硫酸
マグネシウム上で乾燥し溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これを、極性を増
大させたメタノール／酢酸エチル／ヘキサン混合物を溶離液として用いたシリカ
ゲル上クロマトグラフイーにより精製した。この実施例における表題化合物が白
色固体として得られた（１７．８４ｇ、８０％）。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3δTMS): 2.68 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.7
Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H).
【００８５】参考例3 ４−イソプロポキシベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド２ｇ（１６．３８mmol）のＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）溶液中に、炭酸カリウム２．７２ｇ（１９．６９mmol）、KI 2.74g(16.52
ｍｍｏｌ)および２−ヨードプロパン３．９４ml (39.38mmol)をアルゴン雰囲気
下に添加した。混合物を一昼夜温度８０℃で攪拌し、濃縮し、得られた残渣をク
ロロホルムと水間で分配した。相を分離し水性相をクロロホルムで抽出し、併合
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。得られた粗生成物を、極性を増
大させた酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いたシリカゲルゲル上のクロマトグラ
フイーにより精製したところ、この実施例の表題化合物２．０８ｇが得られた（
７７％）。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3 δTMS):1.39 (d, J=６HZ, 6H), 4.67 (m，1H), 6.96 (
d, J=8.7 Hz, 2H), 7.81（d,Ｊ＝8.7Hz, 2H）, 9.87 (s, 1H)。
【００８６】参考例４ ３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドから出発し、２−ヨードプロパンの代わりにヨウ化メチルを用いた
以外は参考例３の記載と同じ手法により、表題化合物を油状物としえ得た（収率
９７％）。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3δTMS):3.98 (s, 3H), 7.04 (d, J=8.4Hz,1H),7.77 (d, J=8.4Hz,1H), 7.89 (s, 1H),9.84 (ｓ,1H）。
【００８７】参考例５ ３−クロロ−４−エトキシベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドから出発し、２−ヨードプロパンの代わりにヨウ化エチルを用いた
以外は参考例３の記載と同じ手法により、表題化合物を油状物として得た（収率
９８％）。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3δTMS):1.52 (t, J=6.9Hz, 3H), 4.21(q, J=6.9Hz, 2H),
7.02 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.7Hz,1H), 7.91 (s,1H）, 9.85 (s,1H)
。
【００８８】参考例６ ４−エトキシ３−フルオロベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドから出発し、２−ヨードプロパンの代わりにヨウ化エチルを用い
た以外は参考例３の記載と同じ手法により、表題化合物を油状物としえ得た（収
率４８％）。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3δTMS): 1.5１ ( t, J=７．２ Hz, 3H), 4.21 (q, J=７
．２Hz, 2H), 7.06 (d, J=7.8 Hz,1H)，7.62 (m,2H), 9.86 (s, 1H)。
【００８９】参考例７ ３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド ａ）エチル３，４−（メチレンヂオキシ）ベンゾエート ピペロニル酸３ｇ（１８mmol）およびＳＯＣｌ２９ｍｌの混合物をアルゴン雰
囲気下に１時間還流した。溶媒を除去し、残渣をEt3N５ｍｌおよびエタノール７
５ｍｌの混合物と共に室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し残渣をジクロロメタ
ンと水間で分配した。層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。併合有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮し、粗生成物２．５４ｇを取得し、これ
を次の行程で直接使用した。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3δTMS): 1.36 ( t, J=7.2 Hz, 3H), 4.33 (q, J=７.2Hz,
2H), 6.01(s, 2H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H)，7.46 (s, 1H),7.64（ｄ，J=8.1
Ｈｚ，1H）。
【００９０】ｂ）３，４−（メチレンヂオキシ）フエニルメタノール LiAlH0.99g(26.16mmol)およびエチルエーテル８０ｍｌの混合物中に、先行項
で得られたエチル３，４−（メチレンジオキシ）ベンゾエート２．５４ｇ（１３
．０８mmol）のエチルエーテル（１６０ｍｌ）溶液をアルゴン下に添加し、混合
物を室温で一昼夜攪拌した。水１．６２ｍｌおよびＴＨＦ３．４１ｍｌの混合物
、次いで１５％ＮａＯＨ１．６２ｍｌ、さらに水４．４３ｍｌを滴下した。生成
混合物を濾過し、エチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、溶媒を蒸発した。
残渣を水および酢酸エチル間で分配し、層を分離し水性相を酢酸エチルで抽出し
、併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると所望生成物１．８８ｇ
（収率９４％）が得られた。1 H-NMR (300 MHz,CDCl3δTMS): 1.81 ( s, 1H), 4.57 (s, 2H), 5.96 (s, 2H)，
6.80 (m,2H)，6.80 (s, 1H)。
【００９１】c）表題化合物 オキサリルクロライド１．１８ｍｌ（１３．５０mmol）および温度−７８℃に
冷却した二塩化メタン１７．２mlの混合物中に、DMSO2.1mlおよび二塩化エタン
３．９ｍｌの混合物をアルゴン下に滴下し、生成混合物を５分間攪拌した。次い
で先行項で得られた３，４−（メチレンジオキシ）フエニルメタノール１．８８
ｇ（１２．３６mmol）のＤＭＳＯ（１．６ｍｌ）／二塩化メタン（３．９ｍｌ）
混合物溶液を滴下し、混合物を温度−７８℃で３０分間攪拌した。次いでEt3N１
４．７ｍｌ（１０６mmol）を加え、混合物を同一温度で１０分間攪拌し、室温に
戻した。これを氷／水混合物中に注ぎ、二塩化メタンで抽出し、併合有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し濃縮して、表題化合物１．６ｇ（収率８６％）を得た
。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 6.08 (s,2H), 6.93 (d,J=7.8Hz,1H), 7.34(s,1
H), 7.42 (d,J=7.8=Hz,1H), 9.81(s,1H)。
【００９２】参考例８ ３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド a）２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフエノール エチル−３，４−（メチレンジオキシ）ベンゾエートの代わりにエチル−３，
５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾエートから出発した以外は参考例７のb）
項の記載と同じ手法に従って、所望の化合物を収率６７％で得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 +CD3OD δTMS):3.86 (s, 2H), 4.54 (s,2H),7.27（s
, 2H)。
【００９３】ｂ）３，５−ジクロロ−４−メトキシフエニルメタノール ４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに先行項で得られた２，６−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシメチルフエノールから出発し、２−ヨードプロパンの代わり
にヨウ化メチルを用いた以外は参考例３の記載と同じ手法に従って所望化合物を
収率７７％で得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.7 ( s, 広シグナル、１H), 3.86 (s, 3H)，4
.57（ｓ，2H）, 7.26 (s, 2H)。
【００９４】c）表題化合物 ３，４−（メチレンジオキシ）フエニルメタノールの代わりに先行項で得られ
た３，５−ジクロロ−４−メトキシフエニルメタノールを用いた以外は参考例７
のｃ）の記載と同じ手法に従って、表題化合物を油状物として得た（収率９４％
）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):3.99 (s, 3H),7.82 (s, 2H), 9.86（ｓ，1H）
。
【００９５】参考例９ ４−プロピルベンズアルデヒド ピペロニル酸の代わりに４−プロピル安息香酸から出発した以外は参考例７の
記載と同じ手法に従って、表題化合物を油状物として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):0.98 (t, J=7Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.67 (t,
J=7Hz, 2H), 7.34（ｄ，J=8.4Hz, 2H）, 7.80（ｄ，J=8.4Hz, 2H）, 9.98 (s,
1H)。
【００９６】実施例１ ４−クロロ−５−（４−イソプロポキシフエニル）―１−（４−メチルスルホニ ルフエニル）イミダゾール a) Ｎ−（４−イソプロポキシベンジリデン）−４−メチルスルホニルアニリン 参考例１で得た４−メチルスルホニルアニリン１．０４ｇ（６．０９mmol）
、参考例３で得た４−イソプロポキシベンズアルデヒド１．００ｍｌ（６．０９
mmol）およびトルエン２５ｍｌの混合物をDean-Stark中で還流しながら２日間加
熱した。溶媒除去後、得られた粗生成物を次の反応に直接使用した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):1.37 (d, J=6.0Hz,6H), 3.07（ｓ，3H）,4.67
（m,1H）, 6.97 (ｄ，J=8.7Hz,２Ｈ)，7.28 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.7
Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.32（ｓ，1H）。
【００９７】b)５−（４−イソプロポキシフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニル ）イミダゾール 先行項で得られたＮ−（４−イソプロポキシベンジリデン）−４−メチルスル
ホニルアニリン６．０９mmol、トシルメチルイソシアナイド１．７９ｇ（９．１
３mmol）、炭酸カリウム１．６８ｇ（１２．１６mmol）、メタノール４３ｍｌお
よびＤＭＥ１８ｍｌの混合物を、還流下に２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣
を二塩化メタンと食塩水間で分配し、併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮した。粗生成物が得られ、これをエチルエーテルで数回洗浄すると、所望
の生成物１．４０ｇ（収率６５％）を与えた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):1.34 (d, J=6.0Hz,6H),3.10（ｓ，3H）,4.54（m
,1H）, 6.82 (ｄ，J=8.7Hz,２Ｈ)，7.03 (d, J=8.7Hz, 2H),7.21（ｓ，１Ｈ），
7.38（d, J=8.7Hz, 2H), 7.74（ｓ，１Ｈ），7.98(d, J=8.7Hz, 2H)。
【００９８】c) 表題化合物 先行項で得られた５−（４−イソプロポキシフエニル）−１−（４−メチルス
ルホニルフエニル）イミダゾール１．３０ｇ（３．６４mmol）、Ｎ−クロロスク
シンイミド０．５３５ｇ（４．０２mmol）およびアセトニトリル２５ｍｌの混合
物を、還流下に一昼夜加熱した。溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと１規定Ｎ
ａＯＨ溶液間に分配した。諸層を分離し、水性相をクロロホルムで抽出し、併合
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濃縮した。得られた粗生成物を、
極性を増加させた酢酸エチル／ヘキサン混合物を溶離液として用いたシリカゲル
上のクロマトグラフイーにより精製すると、表題化合物１．０９ｇが白色固体と
して得られた（収率７７％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):1.34 (d, J=6.0Hz,6H), 3.08（ｓ、３Ｈ）,4.55
（m,1H）, 6.84 (ｄ，J=8.7Hz,２Ｈ)，7.09 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.
7Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.7Hz, 2H)。
【００９９】実施例２ ４−クロロ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）−１−（４−メチル スルホニルフエニル）イミダゾール ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロ−３−メトキシ
ベンズアルデヒドを用いた以外は実施例１の記載と同じ手法に従って、本実施例
の表題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):3.08 (s，3H),3.77 (s, 3H), 6.62 (m, 1H),6.8
8 (ｄ，J=8.1Hz,1Ｈ)，7.01 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.66
(s, 1H), 7.99 (d, J=8.7Hz, 2H)。
【０１００】実施例３ ４−クロロー５−（４−エトキシー３−フルオロフエニル）−１−（４−メチル スルホニルフエニル）イミダゾール ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに参考例６で得られた４−エト
キシ−３−フルオロベンズアルデヒドを用いた以外は実施例１の記載と同じ手法
に従って、この実施例の表題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):1.47 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.09 (s，3H), 4.12 (
q, J=7.2Hz,2Ｈ)，6.92 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.99
(d, J=8.7Hz, 2H)。
【０１０１】実施例4 ４−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフエニル）−１−（４−メチルスルホニ ルフエニル）イミダゾ−ル ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジフルオロベンズア
ルデヒドを用いた以外は実施例１の記載と同じ手法に従って、本実施例の表題化
合物を白色個体として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):3.11 (s, 3H), 6.74 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.81 (
t, J=8.7Hz, 1Ｈ)，7.35 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.7Hz,
2H)。
【０１０２】実施例5 ４−クロロ−５−（３−クロロー４−メトキシフエニル）―１−（４−メチルス ルホニルフエニル）イミダゾール ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに参考例４で得られた３−クロ
ロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いた以外は実施例１の記載と同じ手法に
従って、本実施例の表題化合物をクリーム状固体として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):3.09 (s, 3H), 3.92 (s,3H), 6.89 (d, J=8.7Hz
, 1H), 7.00 (d, J=8.7Hz, 1Ｈ)，7.27 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.65
(s, 1H), 8.00 (d、J=8.7Hz,2H)
【０１０３】実施例６ ４−クロロー５−（３−クロロー４−エトキシフエニル）−１−（４−メチルス ルホニルフエニル）イミダゾール ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに参考例５で得られた３−クロ
ロ−４−エトキシベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例１の記載と同じ手法
に従って、本実施例の表題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(300MHz,CDCl3δTMS):1.48(t,J=6.9Hz,3H),3.09(s,3H),4.12(q,J=6.9Hz,2
H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7
.64(s,1H),7.99(d,J=8.7Hz,2H)。
【０１０４】実施例７ ４−クロロ−５−［３，４−メチレンジオキシ）フエニル］−１−（４−メチル スルホニルフエニル）イミダゾール ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに参考例７で得られた３，４
−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドを用いた以外は実施例１の記載と同じ
手法に従って、本実施例の表題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):3.09 (s, 3H), 6.01（ｓ，2H）,6.66 (m, 2H),6
.80 (d,.Ｊ＝7.2Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.４Hz, 2H)，7.63 (s,1H), 7.99 (d, J
=8.4Hz, 2H)。
【０１０５】実施例８ ４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフエニル）―１−（４−メ チルスルホニルフエニール）イミダゾール ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに、参考例８で得られた３，５
−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例１の記載と
同じ手法に従って、本実施例の表題化合物をクリーム状固体として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):3.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.13 (s, 2H), 7
.36 (d,.Ｊ＝8.4 Hz, 2H),7.67 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 2H)。
【０１０６】実施例９ ４−クロロ−５−（４−イソプロピルフエニル）−１−（メチルスルホニルフエ ニル）イミダゾール ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに４−イソプロピルベンズアル
デヒドを用いた以外は実施例１の記載と同じ手法に従って本実施例の表題化合物
を白色個体として得た。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.25 (d, J=6.9Hz, 6H), 2.91 (m,1H), 3.09
(s, 3H), 7.11 (d, J=8.1Hz, 2Ｈ)，7.21 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.7Hz
, 2H), 7.64 (s,1H), 7.97 (d, J=8.7Hz,2H)。
【０１０７】実施例１０ ４−クロロ−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフエニル）−１−（４−メチル スルホニルフエニル）イミダゾール a) ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフエニル）−５−（４−ニトロフ エニル）イミダゾール ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに４−ニトロベンズアルデヒド
を用い、実施例１の記載と同じ手法に従って、所望化合物を黄色個体として得た
。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS):3.09 (s, 3H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 2H),7.39 (
d, J=8.5Hz, 2Ｈ)，7.72 (s,1H), 8.02 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz,2H
)。
【０１０８】b) ５−（４−アミノフエニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフ エニル）イミダゾール 先行項で得た４−クロロー１−（４−メチルスルホニルフエニル）−５−（４
−ニトロフエニル）イミダゾール１．１４ｇ（３ｍｍｏｌ）、二塩化錫２．８８
ｇ（１５mmol）およびエタノール２１ｍｌの混合物を還流下に１．５時間加熱し
た。溶媒除去後、２５％ＮａＯＨで塩基化し、クロロホルムで抽出した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。残渣を、極性を増強したヘキサン／
酢酸エチル混合物を溶離液として用いたシリカゲル上クロマトグラフイーにより
精製したところ、黄色固体としての生成物０．８５５ｇ（収率８１％）が得られ
た。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3 ＋CD3ODδTMS): 3.08 (s, 3H),4.0 (s,2H ＋H2O),6.6
0 (d, J=8.5Hz, 2H),6.90 (d, J=8.5Hz, 2Ｈ)，7.35 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.66 (
s,1H), 7.93 (d, J=8.5Hz, 2H)。
【０１０９】c) 表題化合物 ３Ｍ硫酸０．６９ｍｌ、アセトアルデヒド０．２８８ｍｌ（5.15mmol）および
水０．４３２ｍｌの混合物（温度−１０℃に冷却）中に、先行欄で得た５−（４
−アミノフエニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフエニル）イミ
ダゾール０．３ｇ（０．８６mmol）、ＮａＢＨ４０．２３４ｇ（６．０２mmol）
およびＴＨＦ６．０２ｍｌを、温度が約２０℃以上に上昇しないように監視しな
がら徐々に添加した。次いで固形ＮａＯＨを加え、懸濁物を傾斜し、水洗し、水
性相をエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。併合有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、次いで濃縮した。得られた粗生成物を、極性を高めた酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物を溶離液として用いたシリカゲル上クロマトグラフイーによ
り精製し、酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶により、この実施例の表題化
合物８０ｍｇが白色個体（収率２３％）として得られた。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3 δTMS): 1.17 (t,J=7.2Hz,6H),3.09 (s,3H),3.36(q,
J=7.2Hz.4H),6.59(m,2H),6.99(m，2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.60(s,1H),7.97(d,
J=8.4Hz,2H)。
【０１１０】実施例１１ ４−［４−クロロ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）イミダゾール −１−イル］ベンゼンスルホンアミド a）Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジリデン）−４−メチルスルフイニ
ルアニリン ４−メチルスルホニルアニリンの代わりに参考例２で得られた４−メチルスル
フイニルアニリンから出発し、４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから出発した以外は、実施例１の
a項記載と同じ手法に従って、所望化合物を得て、これを次行程で直接使用した
。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.75 (s, 3H), 3.96 (s, 3H),7.20 (m,3H),7.
32(d,J=8.7Hz,2H),7.69 (d, J=8.7Hz, 2Ｈ)，8.37 (s,1H)。
【０１１１】b）５−（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）−１−（４−メチルスルフィ
ニルフエニル）イミダゾール Ｎ−（４−イソプロポキシベンジリデン）−４−メチルスルホニルアニリンの
代わりに先行項で得られたＮ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジリデン）−
４−メチルスルフイニルアニリンから出発した以外は、実施例１のb）項の記載
と同じ手法に従って、所望化合物を収率７９％で得た。 １ H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 3.74 (s, 3H),6.60 (m,１H),6
.75 (d,J=8.1Hz,1H),7.00 (t, J=8.4Hz, 1Ｈ)，7.27 (s,1H),7.38 (d, J=8.7Hz,
2H),7.98 (s,1H),8.00 (d,J=8.7Hz,2H)。
【０１１２】c）１−［４−（アセトキシメチルスルフアニル）フエニル］−５−（４−フル
オロ−３−メトキシフエニル）イミダゾール 先行項で得られた５−（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）−１−（４−
メチルスルフイニルフエニル）イミダゾール４．２ｇ（１２．７１mmol)、無水
酢酸３８．２ｍｌおよび酢酸ナトリウム３．９２ｇ（４７．７３mmol）をアルゴ
ン下にフラスコに仕込み、混合物を還流下に一昼夜加熱した。溶媒を除き、粗生
成物を、極性を増強した酢酸エチル／ヘキサン混合物を溶離液としたシリカゲル
上クロマトグラフイーにより精製したところ、所望の生成物４．１１ｇ（収率８
７％）が得られた。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3 δTMS): 2.11 (s, 3H),3.70 (s, 3H), 5.43 (s,2H),6
.68 (m,2H), 6.98 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.7Hz, 2Ｈ)，7.25 ((s,1H),
7.48 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.74 （ｓ，1H）。
【０１１３】d）１−［４−（アセトキシメチルスルフアニル）フエニル］−４−クロロー５
−（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）イミダゾール ５−（４−イソプロポキシフエニル）−１−（４−メチルスルホニルフエニル
）イミダゾールの代わりに先行項で得た１−（４−（アセトキシメチルスルフア
ニル）フエニル）−５−（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）イミダゾール
から出発し、実施例１Ｃ項の記載と同じ手法に従って所望化合物を得た（収率５
３％）。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3 δTMS): 2.11 (s,3H), 3.73 (s,3H), 5.42 (s,2H), 6
.71 (m,1H), 6.82 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.02 (t ,J=8.4Hz, 1Ｈ)，7.09 (d, J=8.
7Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.59（ｓ，1H）。
【０１１４】 e) 4―［４−（クロロ−５−（４−フルオロー３−メトキシフエニル）イミダ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルフイン酸ナトリウム 先行項で得られた１−（４−（アセトキシメチルスルフアニル）フエニル）
−４−クロロ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）イミダゾール２．
４ｇ（5.9mmol）、二塩化メタン１８．８ｍｌおよびメタノール９．２ｍｌをア
ルゴン雰囲気下にフラスコ中に仕込み、混合物を温度０℃に冷却した。次いでモ
ノペルオキシフタル酸マグネシウム３．８３ｇ（６．１９mmol）を加え、混合物
を一昼夜室温で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液と水の５０％混合物８３ｍ
ｌを加え、諸層を分離し、水性相を二塩化メタンで抽出した。有機相を併合し、
溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ１８．８ｍｌおよびメタノール９．２ｍｌの混合物
中に溶解し、温度０℃に冷却し、１規定ＮａＯＨ５．９ｍｌを加え、混合物を室
温で１時間攪拌し、５０％エタノール／トルエン混合物を用いた共沸蒸留により
水を除去して濃縮した。残渣を減圧下に乾燥し、トルエンを添加し、混合物を濃
縮すると粗生成物２．２９ｇが得られ、これを次行程で直接用いた。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3＋CD3ODδTMS): 3.67 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 6.77(d
, J=8.1Hz, 1H), 6.96 (t ,J=8.4Hz, 1Ｈ)，7.19 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.48(ｓ，
1H),7.69 (d, J=8.7Hz, 2H)。
【０１１５】ｆ）表題化合物 先行項で得られた粗生成物（5.9mmol）、水２９．７ｍｌ、酢酸ナトリウム０
．５３３ｇ（６．５mmol）およびヒドロキシルアミノ−Ｏ−スルホン酸０．７３
４ｇ（６．５mmol）をフラスコに入れ、混合物を室温で２昼夜攪拌した。生成混
合物を酢酸エチル中に注ぎ、諸層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。併
合有機相を食塩水で洗浄し、濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。溶
離液としてアセトンを用いたシリカゲル上クロマトグラフイーにより精製したと
ころ、本実施例の表題化合物１．２４９ｇが白色固体として得られた（収率５６
％）。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3＋CD3ODδTMS): 3.59 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.69 (
d, J=8.1Hz, 1H), 6.87 (t ,J=8.4Hz, 1Ｈ)，7.14 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.59 (ｓ
，1H), 7.81 (d, J=8.7Hz, 2H)。
【０１１６】実施例１２ ４−［４−クロロ−５−（４−エトキシ−３−フルオロフエニル）イミダゾ−ル −１−イル］ベンゼンスルホンアミド ４−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに参照例６で得られ
た４−エトキシ−３−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１１の記載と同
じ手法に従って、本実施例の表題化合物を白色固体として得た。１ H-NMR (300 MHz, CDCl3＋CD3ODδTMS): 1.46 (t, J=6.9Hz,3H), 4.13 (q,J=6.
9Hz,2H),6.94(m,3H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.97 (d,J=8.4Hz,2H)。
【０１１７】実施例１３ ４−［４−クロロ−５−（３−クロロ−４−エトキシフエニル）イミダゾール− １−イル］ベンゼンスルホンアミド ４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに参考例５で得られた
３−クロロ−４−エトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１１の記載と同じ手
法に従って、本実施例の表題化合物を白色固体として得た。１ H-NMR(300MHz,DMSOδTMS):1.32 (t,J=6.9Hz,3H),4.10 (q,J=6.9Hz,2H),7.09 (
m,2H), 7.31(s,1H),7.43 (s,2H),7.47 (d,J=8.7Hz,2H), 7.84 (d, J=8.7Hz,2H)
，8.09 (s,1H)。
【０１１８】実施例１４ ４−［４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）イミダゾール− １−イル］ベンゼンスルホンアミド ４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに参考例４で得られた
３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１１の記載と同じ手
法に従って本実施例の表題化合物を白色固体として得た。１ H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3ODδTMS):3.87(s,3H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=
8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.68(s,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H)。
【０１１９】実施例１５ ４−［４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフエニル）イミダゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに参考例８で得ら
れた３、５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１１の記
載と同じ手法に従い、最終工程では塩化水素酸の添加による酸性化後に水性相か
らの抽出を行ったところ、本実施例の表題化合物が白色固体として得られた。 1H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3ODδTMS):3.92(s,3H),7.31(s,2H),7.49 (d,J=8.4Hz
,2H), 8.0 (m,3H)。
【０１２０】実施例１６ ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフエニル）−５−（４−プロピルフエ ニル）イミダゾール ４−イソプロポキシベンズアルデヒドの代わりに参照例９で得られた４−プロ
ピルベンズアルデヒドを用い、実施例１の記載と同じ手法に従って、本実施例の
表題化合物を白色固体として得た。1 NMR(300MHz,CDCl3δTMS):0.95 (t,J=7.5Hz,3H),1.63(m,2H),2.59 (t,J=7.5Hz,2
H).3.08(s,3H),7.09(d,J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d, J=8.4Hz,2H),
7.65(s,1H),7.96(d, J=8.4Hz,2H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 15/00 15/00 15/06 15/06 21/02 21/02 25/08 25/08 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コンセプシオン、ゴンザレス、ゴンザレス スペイン国コルネラ、フアン、フェルナン デス、114−116 (72)発明者 マリア、カルメン、トレス、バレーダ スペイン国バダローナ、ポネント、160 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC81 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA07 ZA08 ZA16 ZA36 ZA59 ZA81 ZA94 ZB11 ZB26 ZC11 ZC20

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉの化合物 【化１】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は次表で定義する値の特定組み合わせを表
    す； 【表１】 ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 ４−クロロー５−（４−イソプロポキシフエニル）−１−（４−メチルスルホ
    ニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ４−クロロ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフエニル）−１−（４−メチ
    ルスルホニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラ
    ッグである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ４−クロロ−５−（４−エトキシ−３−フルオロフエニル）−１−（４−メチ
    ルスルホニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラ
    ッグである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ４−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフエニル）−１−（４−メチルスルホ
    ニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ４−クロロ−５−（３ークロロ−４−メトキシフエニル）−１−（４−メチル
    スルホニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッ
    グである、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ４−クロロ−５−（３ークロロ−４−エトキシフエニル）−１−（４−メチル
    スルホニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッ
    グである、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ４−クロロ−５−［３，４−（メチレンジオキシ）フエニル］−１−（４−メ
    チルスルホニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロド
    ラッグである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフエニル）−１−（
    ４−メチルスルホニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物または
    プロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ４−クロロ−５−（４−イソプロピルフエニル）−１−（４−メチルスル
    ホニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグで
    ある、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ４−クロロ−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフエニル）−１−（４−メチ
    ルスルホニルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラ
    ッグである、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ４−［４−クロロ−５−（４−フルオロー３−メトキシフエニル）イミダ
    ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物またはプ
    ロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ４−［４−クロロ−５−（４−エトキシ−３−フルオロフエニル）イミダ
    ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物またはプ
    ロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ４−［４−クロロ−５−（３−クロロ−４−エトキシフエニル）イミダゾ
    ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物またはプロ
    ドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ４−［４−クロロ）−５−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）イミダ
    ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物またはプ
    ロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ４−［４−クロロー５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフエニル）イ
    ミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドもしくはその塩、溶媒和物また
    はプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフエニル）−５−（４−プロピ
    ルフエニル）イミダゾールもしくはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである
    、請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、 a）式ＩＩの化合物 【化２】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の意味を有する」 を塩素化剤と反応させ；または b) 式Ｉの化合物のＲ１が−ＣＨ３を表す場合は、式ＶＩの化合物 【化３】 「式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の意味を有する」 を酸化剤と反応させ；または c）式Ｉの化合物のＲ１が−ＮＨ２を表す場合は、式ＶＩＩの化合物 【化４】 「式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の意味を有する」 をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させ；または d）所望であれば、上記工程後に式Ｉの化合物を酸また塩基と反応させて対応の
    塩を得る； ことを含む方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶
    媒和物またはプロドラッグの有効量、ならびに医薬として容認される一種または
    二種以上の賦形剤を含む医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶
    媒和物またはプロドラッグの、シクロオキシゲナーゼにより仲介される疾病の治
    療用または予防用医薬の製造のための使用。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶
    媒和物またはプロドラッグの、シクロオキシゲナーゼ−２により仲介される疾病
    の治療用または予防用医薬の製造のための使用。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和
    物またはプロドラッグの、炎症、痛みおよび／または発熱の治療用医薬の製造の
    ための使用。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和
    物またはプロドラッグの、プロスタノイド−誘導平滑筋収縮の抑制用医薬の製造
    のための使用。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和
    物またはプロドラッグの、月経障害症、早産、喘息および気管支炎の治療用およ
    び予防用医薬の製造のための使用。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和
    物またはプロドラッグの、家族性腺腫様ポリープ症の治療用または予防用医薬の
    製造のための使用。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として許容されるその塩、溶媒和
    物またはプロドラッグの、癌の治療用または予防用医薬の製造のための使用。
  27. 【請求項２７】 癌が胃腸癌である、請求項２６に記載の使用。
  28. 【請求項２８】 胃腸癌が大腸癌である、請求項２７に記載の使用。
  29. 【請求項２９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和
    物またはプロドラッグの、脳性梗塞、てんかん、ならびにアルツハイマー病およ
    び痴呆などの神経変性病の治療用または予防用医薬の製造のための使用。
  30. 【請求項３０】 シクロオキシゲナーゼにより仲介される疾病の治療または予防のための、請求
    項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和物また
    はプロドラッグ。
  31. 【請求項３１】 シクロオキシゲナーゼ−２により仲介される疾病の治療または予防のための、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和物
    またはプロドラッグ。
  32. 【請求項３２】 炎症、痛みおよび／または発熱の治療のための、請求項１に記載の式Ｉの化合
    物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  33. 【請求項３３】 プロスタノイド−誘導平滑筋収縮を抑制するための、請求項１に記載の式Ｉの
    化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  34. 【請求項３４】 月経困難症、早産、喘息および気管支炎の治療または予防のための、請求項１
    に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和物またはプ
    ロドラッグ。
  35. 【請求項３５】 家族性腺腫様ポリープ症の治療または予防のための、請求項１に記載の式Ｉの
    化合物もしくは医薬として容認されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  36. 【請求項３６】 癌の治療または予防のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬と
    して容認されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  37. 【請求項３７】 癌が胃腸癌である、請求項３６に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 胃腸癌が大腸癌である、請求項３７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 脳梗塞、てんかん、ならびにアルツハイマー病および痴呆などの神経変性病の
    治療または予防のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは医薬として容
    認されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
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