JP4480894B2

JP4480894B2 - 抗炎症活性を有する新規なイミダゾール類

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Publication number: JP4480894B2
Application number: JP2000577154A
Authority: JP
Inventors: カルメン、アルマンサ; コンセプシオン、ゴンザレス; マ、カルメン、トレス
Original assignee: Palau Pharma SA
Current assignee: Palau Pharma SA
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-15
Publication date: 2010-06-16
Anticipated expiration: 2019-10-15
Also published as: KR20010080186A; KR100715918B1; BRPI9914571A; FR11C0028I1; DK1122243T3; BR9914571A; BRPI9914571B8; HK1039331B; LU91849I2; NO20011790D0; CA2346847C; ATE275549T1; CA2346847A1; KR100808433B1; HK1039331A1; DE69920028T2; ES2228109T3; AU6204899A; WO2000023426A1; DE122011100028I1

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は抗炎症活性を有する新規な一連のイミダゾール類、ならびにそれらの製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
多くの急性ならびに慢性炎症プロセスには、アラキドン酸の代謝に由来する物質が関与している。これらはアラキドン酸カスケードと呼ばれるものを形成する一連の酵素の作用の結果生じる脂質特性を有する大きな化合物ファミリーをなす。治療上の観点から最も重要なものとしてシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）としても知られるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（ＰＧＨＳ）があり、これはプロスタグランジン（ＰＧＥ_２、ＰＧＤ_２、ＰＧＦ_２）、プロスタシクリン（ＰＧＩ_２）およびトロンボキサンＡ_２（ＴＸＡ_２）などの血管作用物質および炎症性物質の形成を触媒する。
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害が、市販のほとんどの抗炎症薬（非ステロイド系抗炎症薬、ＮＳＡＩＤ）の作用を担う作用機構である。該阻害はまた胃のプロスタグランジンレベルを低下させるが、これは胃の粘膜におけるこの分子の保護的役割を考慮すれば、十分公知の胃のＮＳＡＩＤ作用と相関されている。
【０００４】
９０年代のはじめには、２つのシクロオキシゲナーゼイソ型、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２が記載されている。ＣＯＸ−１は構成的イソ型であり、多くの組織に存在するが、もっぱら胃、腎臓および血小板に存在する。その阻害は胃および腎臓のＮＳＡＩＤ作用を担う。一方、ＣＯＸ−２は誘導性のイソ型であり、マクロファージ、軟骨細胞、遷移芽細胞および内皮細胞などの広範な組織における炎症または有糸分裂促進刺激の結果として発現する。
【０００５】
ＰＧＨＳ（ＰＧＨＳ_２またはＣＯＸ−２）の誘導性イソ酵素は胃に存在する構成形態をより低い程度で阻害するので潰瘍誘発性（非選択性阻害剤の最も顕著な副作用）が低いということから、これらの発見によってこれら薬剤の胃耐性がおそらく向上させる選択性ＣＯＸ−２阻害剤の合成が可能となった。本発明はイソ型２（ＣＯＸ−２）に選択性のある新規なシクロオキシゲナーゼ阻害剤について記載する。
【０００６】
発明の説明
本発明は一般式：
【化７】

式中、
ＸまたはＹの一方はＮを表し、他方はＣを表し；
Ｒ_１は水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ_３または−ＣＯＯＲ_４を表し；
Ｒ_２は所望によりハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ_４ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_４ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_６、−ＮＲ_４ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯＲ_５、−ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_６または−ＣＯＮＲ_４Ｒ_６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ_３はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルまたは−ＮＲ_４Ｒ_６を表し；
Ｒ_４は水素、Ｃ_１−８アルキルまたはアリールＣ_０−８アルキル（ここでアリール基は所望によりＣ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ_７ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_７ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７ＣＯＲ_５、−ＣＯＲ_７または−ＣＯＯＲ_７から選択される１以上の基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ_５はＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し；
Ｒ_６は水素、Ｃ_１−８アルキル、アリールＣ_１−８アルキル（ここでアリール基は所望によりＣ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ_７ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_７ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７ＣＯＲ_５、−ＣＯＲ_７または−ＣＯＯＲ_７から選択される１以上の基で置換されていてもよい）、−ＣＯＲ_８または−ＣＯＯＲ_８を表し；
Ｒ_７は水素、Ｃ_１−８アルキルまたはベンジルを表し；
Ｒ_８はＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し；
上記の定義においてアリールはフェニルまたはナフチルを表し；
上記の定義においてヘテロアリールはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンを表し、これは所望によりベンゼン環と縮合していてもよい｝
で示される新規な化合物に関する。
【０００７】
本発明はまた、本発明の化合物の付加塩、ならびにそれらの溶媒和物およびプロドラッグに関する。プロドラッグとは、in vivoで崩壊して式Ｉの化合物を遊離することができる式Ｉの化合物の前駆体いずれかをさす。
【０００８】
式Ｉのいくつかの化合物はキラル中心を持ち、種々の立体異性体が生じ得る。本発明は個々の立体異性体のいずれか１つ、ならびにそれらの混合物に関する。さらに、本発明のいくつかの化合物はシス／トランス異性体を示すことがある。本発明は幾何異性体のいずれか１つ、ならびにそれらの混合物に関する。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を、１以上の医薬上許容される賦形剤と混合して含んでなる医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１１】
本発明はまた、炎症、痛みおよび／または発熱の治療に用いる薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１２】
本発明はまた、プロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮を阻害する薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１３】
本発明はまた、月経困難症、早期陣痛、喘息および気管支炎の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１４】
本発明はまた、癌、好ましくは胃腸管癌、さらに好ましくは結腸癌の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１５】
本発明はまた、脳梗塞、癲癇、ならびにアルツハイマー病および痴呆などの神経変性疾患の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１６】
本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療または予防のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１７】
本発明はまた、炎症、痛みおよび／または発熱の治療のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１８】
本発明はまた、プロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮を阻害するための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１９】
本発明はまた、月経困難症、早期陣痛、喘息および気管支炎の治療または予防のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００２０】
本発明はまた、癌、好ましくは胃腸管癌、さらに好ましくは結腸癌の治療または予防のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００２１】
本発明はまた、脳梗塞、癲癇、ならびにアルツハイマー病および痴呆などの神経変性疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００２２】
本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいてシクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病を治療または予防する方法であって、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効な量をその哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいて炎症、痛みおよび／または発熱を治療または予防する方法であって、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効な量をその哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいてプロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効な量をその哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいて月経困難症、早期陣痛、喘息および気管支炎を治療または予防する方法であって、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効な量をその哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいて癌、好ましくは胃腸管癌、さらに好ましくは結腸癌を治療または予防する方法であって、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効な量をその哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいて脳梗塞、癲癇、ならびにアルツハイマー病および痴呆などの神経変性疾患を治療または予防する方法であって、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効な量をその哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２８】
本発明のもう１つの目的は、
（ａ）式Ｉの化合物においてＲ_１が水素またはメチルを表す場合には、式II
【化８】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の意味を有する）のイミンを式III
【化９】

（式中、Ｒ_１は水素またはメチルを表し、かつ、Ｌは好適な脱離基を表す）のイソシアニドと反応させる、または
（ｂ）式Ｉの化合物においてＲ_３がＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表す場合には、式VIII
【化１０】

（式中、Ｒ_３はＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し、かつ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ_２は上記の意味を有する）のチオエーテルを適切な酸化剤で酸化する、または
（ｃ）式Ｉの化合物においてＲ_３が−ＮＨ_２を表す場合には、式IX
【化１１】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_２は上記の意味を有する）の化合物をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させる、または
（ｄ）式Ｉの化合物においてＲ_３が−ＮＲ_４Ｒ_６を表す場合には、式XI
【化１２】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_２は上記の意味を有する）の化合物を式ＨＮＲ_４Ｒ_６のアミンと反応させる、または
（ｅ）式Ｉの化合物においてＲ_１がハロゲンを表し、かつ、ＸがＮを表す場合には、式Ｉの化合物（式中、Ｒ_１は水素を表す）を適切なハロゲン化剤と反応させる、
（ｆ）式Ｉの化合物においてＲ_１がハロゲンを表し、かつ、ＹがＮを表す場合には、式Ｉの化合物（式中、Ｒ_１は水素を表す）を強塩基および適切なハロゲン化剤と反応させ、
（ｇ）一段階または多段階で式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物へ変換し；さらに
（ｈ）所望により上記の工程の後に、式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する付加塩を得る
ことを含んでなる、式Ｉの化合物の製造方法を提供することにある。
【００２９】
上記の定義において、基または基の一部としてのＣ_１−８アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を意味する。例としては中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。Ｃ_０−８アルキル基とは、加えてアルキル基が存在しなくてもよい（すなわち、共有結合が存在する）ことを意味する。
【００３０】
ハロゲン基またはその省略形ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３１】
Ｃ_１−８ハロアルキル基は、Ｃ_１−８アルキル基の１以上の水素原子が、同一であっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換することから生じる基を意味する。例としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３，−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、ノナフルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチルおよび８−フルオロオクチルが挙げられる。
【００３２】
アリールＣ_１−８アルキル基とは、Ｃ_１−８アルキル基の水素原子が、上記で定義されたもののようなアリール基、すなわち所望により上記のように置換されていてもよいフェニルまたはナフチルで置換することから生じる基を意味する。例としては中でも、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、７−フェニルヘプチル、および８−フェニルオクチルが挙げられる。なおここで、フェニル基は所望により置換されていてもよい。アリールＣ_０−８アルキル基とは、アルキル基が存在しない場合（すなわちＣ_０アルキルである場合）にはアリール基をさらに含むことを意味する。
【００３３】
Ｒ_２の定義においてアリールはフェニルまたはナフチルを意味する。Ｒ_２の定義においてヘテロアリールはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン環を意味し、これらは所望によりベンゼン環と縮合し、従ってキノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンまたはシンノリン環を形成していてもよい。このヘテロアリール基はいずれの環のいずれの炭素原子によって（縮合ベンゼン環を含む場合）式Ｉの分子の残部と結合していてもよい。
【００３４】
すでに上記で述べたように、Ｒ_２で表されるアリールまたはヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ_４ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_４ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_６、−ＮＲ_４ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯＲ_５、−ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_６または−ＣＯＮＲ_４Ｒ_６から独立に選択される１以上、好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよい。かかる置換基が１個を超えて存在するとき、アリールまたはヘテロアリール基の利用可能ないずれの位置に存在しておいてもよい。
【００３５】
本発明は上記化合物の総てを含むが、独立にまたは適合するいずれかの組合せで、
Ｒ_１はハロゲン、より好ましくはクロロを表し；かつ／または
Ｒ_２は所望によりハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ_４ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_４ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_６、−ＮＲ_４ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯＲ_５、−ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_６または−ＣＯＮＲ_４Ｒ_６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジンを表し；かつ／または
Ｒ_３はメチルまたは−ＮＨ_２を表し；かつ／または
ＸはＮを表す
ような式Ｉの化合物が好ましい。
【００３６】
従って本発明の好ましいクラスの化合物としては、Ｒ_３がメチルまたは−ＮＨ_２を表す式Ｉの化合物がある。
【００３７】
本発明のさらになお好ましいクラスの化合物としては、Ｒ_３がメチルまたは−ＮＨ_２を表し、かつ、Ｒ_１がクロロを表す式Ｉの化合物がある。
【００３８】
本発明の特に好ましいクラスの化合物としては、Ｒ_３がメチルまたは−ＮＨ_２を表し、Ｒ_１がクロロを表し、かつ、ＸがＮを表す式Ｉの化合物がある。
【００３９】
本発明の別の特に好ましいクラスの化合物としては、Ｒ_３がメチルまたは−ＮＨ_２を表し、Ｒ_１がクロロを表し、かつ、ＸがＮを表し、かつ、Ｒ_２が、所望によりハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ_４ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_４ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_６、−ＮＲ_４ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯＲ_５、−ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_６または−ＣＯＮＲ_４Ｒ_６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジンを表す式Ｉの化合物がある。
【００４０】
本発明の化合物は１以上の塩基性窒素を含み、従ってそれらは有機および無機酸を伴って塩を形成していてもよく、これらも本発明に含まれる。治療目的に用いられる場合に医薬上許容される限り、かかる塩の性質は限定されない。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、またはリン酸などの無機酸との塩；および中でもメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン産、蟻酸、シュウ酸、酢酸またはマレイン酸などの有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は、常法で式Ｉの化合物を十分量の所望の酸と反応させ塩を得ることにより製造することができる。式Ｉの化合物およびそれらの塩は溶解度などのある物性が異なるが、本発明の目的に対しては同等である。
【００４１】
本発明のいくつかの化合物は水和形態をはじめとする溶媒和形態で存在してもよい。一般に、水、エタノールなどのような医薬上許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的に対しては非溶媒和形態と同等である。
【００４２】
本発明のいくつかの化合物は種々のジアステレオマーおよび／または光学異性体として存在してもよい。ジアステレオマーはクロマトグラフィーまたは分別結晶化などの常法により分離することができる。光学異性体は光学分割の常法を用いて分割し、光学的に純粋な異性体を得ることができる。この分割はいずれかの合成中間体がキラルである際、または一般式Ｉの生成物の際に行うことができる。光学的に純粋な異性体はまた鏡像特異的合成を用いて個々に得ることもできる。本発明は、合成より得られるものであれ、あるいは物理的に混合して作られたものであれ、個々の異性体および混合物（例えばラセミ混合物）の双方を包含する。
【００４３】
さらに本発明のいくつかの化合物はシス／トランス異性性を示してもよい。本発明は幾何異性体のいずれか１つならびにその混合物を含む。
【００４４】
本発明の目的はまた、式Ｉの化合物を製造する方法を提供することにもある。当業者には明らかであろうが、所定の化合物の製造に用いられる厳密な方法その化学構造によって異なる。さらに以下に詳細に示されるほとんどの方法においては、通常の保護基を用いて不安定な、または反応性のある基を保護する必要があるか、またはそうするのが好ましい。かかる保護基の性質、ならびにそれらの導入および除去の方法は十分公知であり、当技術分野の水準の範囲内である（例えば、Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981）。
【００４５】
Ｒ_１が水素またはメチルを表す式Ｉの化合物は一般に、以下のスキームで示されるように、式IIのイミンを式IIIのイソシアニドと反応させることによって得られる：
【化１３】

｛式中、Ｒ_１は水素またはメチルを表し、Ｘ、Ｙ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の意味を持ち、かつ、Ｌはトシルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルなどの好適な脱離基を表す｝。
【００４６】
この反応は加熱、好ましくは還流下、メタノール−ジメトキシエタン混合物などの好適な溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で行われる。
【００４７】
式IIのイミンは、ディーンスターク内でベンゼンまたはトルエンなどの好適な溶媒中、加熱還流下で、ＸがＮである場合には式Ｒ_２−ＣＨＯ（IV）のアルデヒドと式Ｒ_３ＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＮＨ_２（Ｖ）のアミンとを縮させることによるか、またはＹがＮである場合には式Ｒ_３ＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨＯ（VI）のアルデヒドと式Ｒ_２−ＮＨ_２（VII）のアミンとを縮合させることによって製造できる。
【００４８】
式IIIのイソシアニドはトシルメチルイソシアニドおよび１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチルイソシアニドなど商業的に入手可能であるか、あるいは文献に記載の方法(A.M. van Leusen et al., Tetrahedron Lett. 1975, 3487-88)を用いてこれらをヨウ化メチルでアルキル化することによって製造することもできる。
【００４９】
Ｒ_３がＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表す式Ｉの化合物はまた、対応する式VIII
【化１４】

（式中、Ｒ_３はＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し、かつ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_２は上記の意味を有する）
のチオエーテルから、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウムまたはオキソン（登録商標）などの適切な酸化剤で酸化することによっても製造することができる。
【００５０】
Ｒ_３が−ＮＨ_２を表す式Ｉの化合物はまた、対応する式IX
【化１５】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_２は上記の意味を有する）のスルフィン酸ナトリウムから、水または水−テトラヒドロフラン混合物などの適切な溶媒中でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させることにより製造してもよい。
【００５１】
式IXの化合物は、対応するメチルスルホキシドＸ、すなわち−ＳＯ_２Ｎａの代わりに−ＳＯＣＨ_３基を有すること以外はIX類似化合物から、無水酢酸で処理して対応するアセトキシメチルチオ誘導体（−ＳＣＨ_２ＯＡｃ）を得、これをモノペルオキシフタル酸マグネシウムなどの好適な酸化剤で酸化して−ＳＯ_２ＣＨ_２ＯＡｃ誘導体を得、これを塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理することによって式IXのスルフィン酸ナトリウムへ変換することを含む方法で製造される。
【００５２】
Ｒ_３が−ＮＲ_４Ｒ_６を表す式Ｉの化合物はまた、式XI
【化１６】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_２は上記の意味を有する）のクロロスルホニル誘導体から、式ＮＨＲ_４Ｒ_６（XII）のアミンと反応させることによっても製造することができる。式XIの化合物は式IXのスルフィン酸ナトリウムから、塩化チオニルで塩素化することにより製造するこができる。あるいは、式XIの化合物は、式XIII
【化１７】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_２は上記の意味を有する）の化合物から、ハロスルホン酸、例えばクロロスルホン酸で処理することにより製造できる。
【００５３】
化合物VIII、ＸおよびXIIIは、−ＳＯ_２Ｒ_３の代わりにそれぞれ−ＳＲ_３、−ＳＯＣＨ_３または−Ｈ基を含む化合物IIから出発すること以外は式Ｉの化合物の製造に関して上記したものと同様の一般法に従って製造することができる。誘導体Ｘはまた、Ｒ_３＝ＣＨ_３である式VIIIの化合物から、好適な酸化剤で酸化することによって製造することもできる。
【００５４】
式Ｉのいくつかの化合物はまた、有機化学において標準的な反応を用い、一段階または多段階で式Ｉの別の化合物からの相互変換によって得ることもできる。
【００５５】
従って例えば置換基Ｒ_１は別のＲ_１基へ変換して式Ｉの新たな化合物を生成することができる。
【００５６】
Ｒ_１が水素とは異なる式Ｉの化合物の多くは、Ｒ_１が水素を表す対応する化合物Ｉから、有機化学で広く用いられている通常の反応によって製造することができる。Ｒ_１が水素である式Ｉの化合物は、Ｒ_１が水素を表す対応する化合物から、Ｘ＝Ｎである場合には、Ｎ−ハロスクシンイミドまたはＢｒ_２などの好適なハロゲン化剤で処理することにより、また、Ｙ＝Ｎである場合には、ブチルリチウムなどの強塩基で処理してアニオンを形成させ、次ぎにＮ−ハロスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤と反応させることによって製造することができる。その他の変換例としては、Ｙ＝Ｎである式Ｉの化合物をブチルリチウムなどの強塩基で処理して好ましくはイミダゾールの２位でアニオンを形成し、次ぎに好適なアルキル化剤、例えばヨウ化メチル、好適なアシル化剤（Ｒ_１＝−ＣＯＣＨ_３である化合物Ｉが得られる）、トシルシアニド（Ｒ_１＝シアノである化合物Ｉが得られる）、またはジメチルホルムアミド（Ｒ_１＝ＣＨＯである化合物Ｉが得られる）などの求電子試薬と反応させること；トリエチルアミンなどの塩基の存在下で塩化アセチルで処理することによってアセチル化してＲ_１＝−ＣＯＣＨ_３である化合物Ｉを得ること；ＮＨＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４などの好適なニトロ化試薬で処理することによるニトロ化；ホルムアミドで処理してヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ_２ＯＨ）を得、次ぎにそれを酸化してアルデヒドまたはエステルを得ることによる−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＲ_４基への変換が挙げられる。
【００５７】
置換基Ｒ_１間のその他の変換としては、ブチルリチウムなどの塩基で処理して上記のもののような好適な求電子試薬と反応するアニオンを得るハロゲンの種々の置換基への変換；アルコールなどの好適な溶媒中でＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下で水素化することによるハロゲン原子、例えばクロロの水素原子への変換；例えば塩基で処理してカルボキシ基を得る（これは還流下でＨ_２ＳＯ_４などの酸で処理することによる脱カルボキシル化によって除去可能）による、通常の条件下でのエステル基の加水分解；還流下でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理することによる−ＣＨＯ基のシアノ基への変換は挙げられる。
【００５８】
同様に式Ｉの新規な化合物は、Ｒ_２基の置換基間の変換によって製造することもできる。これらの変換の例としては、以下のものを挙げることができる：例えば、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下での水素化、またはＳｎＣｌ_２などの好適な還元剤で処理することによってニトロ基を還元してアミノ基を得ること；アミノ基とハロゲン化スルホニル（ＨａｌＳＯ_２Ｒ_５）とを反応させて対応するスルホンアミド（−ＮＲ_４ＳＯ_２Ｒ_５）を得ること；酸ハロゲン化物または酸無水物などの好適なアシル化試薬で処理することによるアミノ基のアシル化；例えば好適なアルキル化剤で処理することによるアミノ基のアルキル化；ケトンでアミノ基を還元的にアミノ化してアルキル−またはジアルキルアミノ基を得ること；Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下での水素化によりモノ−またはジ−ベンジルアミンを水素化分解して対応するアミンを得ること；ハロスルホン酸、例えばクロロスルホン酸と反応させ、次ぎに得られたハロスルホニル基とアミン（ＮＨＲ_４Ｒ_６）とを反応させて対応するスルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_６）を得ることによる、水素原子のハロゲン化スルホニル、例えば塩化スルホニル（−ＳＯ_２Ｃｌ）への変換；ＣｕＣｌ_２の存在下でＳＯ_２で処理し、これを対応するアミンＮＨＲ_４Ｒ_６で処理することでスルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_６）変換することによる、アミノ基のハロゲン化スルホニル（−ＳＯ_２Ｈａｌ）への変換；チオエーテルを好適な酸化剤で酸化して−ＳＯＲ_５または−ＳＯ_２Ｒ_５基を得ること。
【００５９】
この種の反応は広く文献に記載されており、この種の変換のために有機化学で用いられる標準的な条件下で行われる。それらのいくつかが実施例で示されている。
【００６０】
これら置換基間の相互変換は総て最終化合物に対しても、またそれらの合成中間体に対しても行うことができる。
【００６１】
式IVおよびVIのアルデヒドおよび式Ｖ、VIIおよびXIIのアミンは商業的に入手可能であって、広く文献に記載されているか、または商業的に入手可能な製品から出発し、記載のものと類似の方法により製造することができる。例えば、式IVまたはVIのアルデヒドは対応するカルボン酸から、エステル形成の通常の条件下でエステル、例えばエチルエステルに変換し、次ぎに水素化リチウムアルミニウムなどの好適なエステル還元剤でエステルをアルコールへと還元し、最後にジメチルスルホキシド／塩化オキサリルなどの好適な酸化剤でアルコールをアルデヒドへ酸化することを含む手順で製造することができる。
【００６２】
式Ｉの化合物の塩は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、シュウ酸またはメタンスルホン酸などの酸で処理することによる常法で製造することができる。
【００６３】
上記に示したように、本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を阻害することによって作用する。従って、それらは中でもリウマチ熱；インフルエンザまたはその他のウイルス感染症に関連する症状；通常の風邪；背下部痛および頸部痛；月経困難症；頭痛；歯痛；筋炎；神経痛；滑膜炎；滑液嚢炎；慢性関節リウマチおよび若年性関節炎をはじめとする関節炎；骨関節炎をはじめとする変形性関節炎；通風および強直性脊椎炎；紅斑性狼瘡；腱炎：スポーツ遂行時に起こるものなどの捻挫、緊張およびその他の同様の傷害；外科または歯科処置後の痛み；ならびに癌に関連する痛みをはじめとする広範な疾病または病状に関連する炎症、痛みおよび／または発熱の治療または予防に有用である。それらはまた、乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎をはじめとする皮膚の炎症性疾患の治療にも有用である。
【００６４】
本発明の化合物はまた、ＣＯＸ−２によって媒介されるその他の病状の治療にも有用であり得る。例えば、式Ｉの化合物は細胞増殖を阻害することができ、従って癌、特にプロスタグランジンを産生するか、またはシクロオキシゲナーゼを発現する癌の治療または予防に有用であり得る。本発明の化合物は、例えば肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、特に結腸癌などの胃腸管癌の治療に有用であり得る。
【００６５】
本発明の化合物はまた、プロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮を阻害でき、従って月経困難症、早期陣痛、喘息および気管支炎の治療にも有用であり得る。式Ｉの化合物のその他の使用としては、脳梗塞、癲癇およびアルツハイマー病および痴呆などの神経変性疾患の治療または予防が挙げられる。
【００６６】
同様に本発明の化合物は血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、および心筋虚血などの疾病における炎症を治療するのに使用することができる。
【００６７】
シクロオキシゲナーゼ−２に対するそれらの選択性により、本発明の化合物は特に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が禁忌であり得る場合に、ＮＳＡＩＤの代替として有用である。
【００６８】
本明細書に記載の生成物の活性によって、本発明はまた本発明の化合物を、要すれば賦形剤またはその他の助剤とともに含有する組成物に関する。本発明の化合物はいずれの医薬製剤の形で投与してもよく、その性質は十分公知であるように投与形路や治療される病状の性質によって異なる。
【００６９】
本発明によれば、経口投与用の固形組成物としては、錠剤、即時懸濁剤用散剤、顆粒剤およびカプセル剤がある。錠剤では有効化合物をラクトース、デンプン、マンニトール、マイクロクリスタリンセルロースまたはリン酸カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤；例えばデンプン、ゼラチン、マイクロクリスタリンセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤と混合する。錠剤は、胃腸管におけるそれらの崩壊および吸収を遅延させる目的で公知の技術で被覆して、それによってより長期にわたって持続的な作用を得ることができる。胃溶または腸溶被覆は糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、アシル系樹脂などで施すことができる。徐放性錠剤はまた、ガラクツロン酸ポリマーなどの退行性浸透を示す賦形剤を用いても得られる。経口用製剤はまた、例えばゼラチンなどの吸収剤（ここでは有効化合物を不活性な固形希釈剤および滑沢剤と混合する）、またはエトキシル化飽和グリセリドなどのペースト剤（徐放性を与えることもできる）の硬カプセルとして提供してもよい。軟カプセルも可能であり、ここでは有効化合物を水、または油剤、例えばココヤシ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する。
【００７０】
水を添加して懸濁剤を調製するための散剤および顆粒剤は、有効化合物を分散剤または湿潤剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、トラガカントガム、キサンタンガム、アラビアガムなどの沈殿防止剤、およびメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１以上の保存剤を混合することによって得られる。また、例えば甘味剤、香味剤および着色剤などのその他の賦形剤を添加してもよい。
【００７１】
経口投与用の液体形態としては、蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、またはプロピレングリコールなどの通常用いられる不活性な希釈剤を含有するエマルション、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。かかる組成物はまた、湿潤剤、懸濁防止剤、甘味剤、香味剤、保存剤および緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。
【００７２】
本発明によれば非経口投与用の注射製剤は好適な無毒な溶媒または希釈剤中に滅菌水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルションを含んでなる。水性溶媒または懸濁媒体の例としては注射用蒸留水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。非水性溶媒または懸濁媒体としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、またはエタノールなどのアルコールが使用できる。これらの組成物はまた、湿潤剤、保存剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含んでもよい。それらは公知のいずれの方法によって安定化させてもよく、あるいは使用直前に水または他のいずれかの滅菌注射媒体に溶解させる滅菌固形組成物として調製してもよい。
【００７３】
用量および投与頻度は治療される疾病の性質および重篤度、患者の年齢および体重、ならびに投与経路によって異なる。一般に成人の一日用量は一日当たり１〜１００ｍｇからなり、これを一回用量としてまたは分割用量として投与してもよい。しかしながら特殊な場合では、これらの限界の外側の用量が必要であるかもしれない。当業者ならば各場合に好適な用量を容易に決定できよう。
【００７４】
錠剤、カプセル剤および注射製剤のいくつかの代表的処方例は以下に示されている。それらは常法によって製造でき、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害にするのに有用である。
【００７５】
錠剤
式Ｉの化合物１００ｍｇ
リン酸水素二カルシウム１２５ｍｇ
グリコール酸ナトリウムデンプン１０ｍｇ
タルク１２．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２．５ｍｇ
２５０．０ｍｇ
【００７６】
硬ゼラチンカプセル剤
式Ｉの化合物１００ｍｇ
ラクトース１９７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ
３００ｍｇ
【００７７】
注射剤
式Ｉの化合物１００ｍｇ
ベンジルアルコール０．０５ｍＬ
プロピレングリコール１ｍＬ
水を加えて５ｍＬとする
【００７８】
本発明の化合物の活性は以下の試験を用いて決定できる。
ヒト血中におけるシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性
採血前１週間非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を、また２４時間アルコールもキサンチンも摂取していない健康なボランティアからのヘパリン処理したヒト血液を用いる。血液を２群に分け、１つはＣＯＸ−１活性の測定に、もう１つはＣＯＸ−２の測定に用いる。以下の手順は場合により異なる。
【００７９】
ＣＯＸ−１については、１２ｍＬ試験管を用いる。各試験管に５μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中、二反復）を入れる。ブランクとしてさらに２本の試験管、対照として５μＬのＤＭＳＯを含む２本の試験管を用いた。次ぎに血液１ｍＬを各試験管に加えて攪拌する。これらの試験管を３７℃の温度制御浴に５時間置く。そのブランク以外の各試験管に５μＬの５ｍＭイオン透過担体Ａ２３１８７を加え、試験管を３７℃でさらに３０分間インキュベートする。その後試験管を氷中に置き、１００μＬの１００ｍＭＥＧＴＡ溶液を加えて反応を停止させる。各試験管に２．５ｍＬのメタノールを加えて採取濃度７０％とする。試験管を攪拌し、使用時まで−７０℃で冷凍する。ＣＯＸ−１活性はサンプル中のトロンボキサンＢ_２レベルを測定することによって求める。血液を解凍し、４℃にて２０００ｇで１０分間遠心分離する。窒素下で上清１ｍＬを蒸発乾固する。このようにして得られた固体残渣を生理食塩水１ｍＬに再懸濁し、製造者の説明書に従ってキット（キットトロンボキサンＢ_２、Biotral EIA system RPN220 Amershan）を用い、これらのサンプルのトロンボキサンＢ_２レベルを測定する。
【００８０】
ＣＯＸ−２については、試験化合物５μＬ（ＤＭＳＯ溶液）およびブランクおよび対照の場合にはビヒクル５μＬを含んだ３ｍＬ試験管を二反復で準備する。各試験管にまた、ＤＭＳＯ中２ｍｇ／ｍＬのアスピリン溶液５μＬを加え（ＣＯＸ−１活性を阻害するため）、さらにブランク以外の総ての試験管には５μＬのＬＰＳもをまた加える（ＣＯＸ−２活性を誘導するため）。最後に各試験管にヘパリン処理血液１ｍＬを加えた後、試験管を攪拌して３７℃の温度制御浴に２４時間置く。次ぎに試験管を４℃にて２０００ｇで１０分間遠心分離し、得られた血漿を回収し、使用時まで−７０℃で保存する。ＣＯＸ−２活性はサンプル中のプロスタグランジンＥ_２レベルを測定することによって求める。−７０℃で保存していた血漿を解凍し、製造者の説明書に従ってキット（キットプロスタグランジンＥ_２、Biotral EIA system RPN222 Amershan）を用い、これらのサンプルのプロスタグランジンＥ_２レベルを測定する。
【００８１】
本発明の代表的な化合物で得られた結果を以下の表に示すが、表示のように試験化合物１０または１μＭの濃度におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の阻害％が示されている。
【００８２】
【表１】

【００８３】
上記表の結果は、式Ｉの化合物が効力があり、かつ選択的なＣＯＸ−２阻害剤であることを示している。
【００８４】
以下の実施例は限定されるものではないが、本発明の範囲を示すものである。実施例では以下の略号が用いられている。
ＥｔＯＡｔ：酢酸エチル
Ａｃ_２Ｏ：無水酢酸
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム
ＢｕＬｉ：ブチルリチウム
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８５】
比較例１
４−メチルスルホニルベンズアルデヒド
４−メチルチオベンズアルデヒド５ｇ（３３ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２１３２ｍＬに溶かした。この混合物を０度まで冷まし、ｍ−クロロペル安息香酸２０．６１ｇ（６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、ＣＨＣｌ_３の上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題化合物を白色の固体として得た（３．９６ｇ、６５％）。
融点：１５７〜１５９℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.10 (s, 3H), 8.09 (m, 4H), 10.14 (s, 1H).
【００８６】
比較例２
４−メチルスルホニルアニリン
Ｎａ_２ＷＯ_４６７ｍｇ、酢酸８滴、およびＨ_２Ｏ１９ｍＬをフラスコに入れ、混合物を６５℃まで加熱した。４−メチルチオアニリン１９ｍＬ（１５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２３４．５ｍＬ（３３７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６５℃で１．５時間攪拌して冷却した後、１ＮＨＣｌ８００ｍＬおよびＣＨＣｌ_３５００ｍＬを加えた。層を分離し、水相をさらなるＣＨＣｌ_３で洗浄した。水相を２５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去し、白色の固体として生成物を得た（１９．８０ｇ、７５％）。
融点：１３４℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.97 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.66 (d, J=9 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9 Hz, 2H).
【００８７】
比較例３
４−メチルスルフィニルアニリン
比較例１に記載のものと同様の手順に従い、４−メチルチオアニリンから出発し、１当量のｍ−クロロペル安息香酸を用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率８０％）。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.68 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H).
【００８８】
比較例４
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフェニル）イミダゾール
ａ）Ｎ−（４−メチルスルファニルベンジリデン）−４−フルオロアニリン
４−フルオロアニリン１０．０ｇ（９０ｍｍｏｌ）、４−メチルチオベンズアルデヒド１６．５ｇ（９０ｍｍｏｌ）、およびベンゼン５００ｍＬの混合物をディーン・スターク(Dean-Stark)で２日間還流した。溶媒を除去し、得られた粗生成物を以下の反応にそのまま使用した。
サンプルをＥｔ_２Ｏから再結晶させて分析上純粋な化合物を得た。
融点：９３℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.54 (s, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (d, J=9 Hz, 2H), 7.79 (d, J=9 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H).
【００８９】
ｂ）標題化合物
上記粗生成物６ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾールイルメチルイソシアニド３．８７ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ９８ｍＬをフラスコに入れ、カリウムｔ−ブトキシド５．４９ｇ（４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃まで加熱して冷却した後、Ｅｔ_２Ｏを加えてＨ_２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題化合物を白色の固体として得た（４．０６ｇ、５８％）。
融点：９６〜９９℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.46 (s, 3H), 7.0-7.3 (m, 9H), 7.67 (s, 1H); 分析 (C₁₆H₁₃FN₂S.0.5H₂O) C, H, N, S.
【００９０】
比較例５
５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−フェニルイミダゾール
比較例４に記載のものと同様の手順に従い、４−フルオロオアニリンの代わりにアニリンを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率５６％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.46 (s, 3H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.69 (s, 1H).
【００９１】
比較例６
１−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフェニル）イミダゾール
比較例４に記載のものと同様の手順に従い、４−フルオロオアニリンの代わりに４−メチルアニリンを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率６１％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.39 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.06 (m, 6H), 7.18 (m, 3H), 7.65 (s, 1H).
【００９２】
比較例７
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフェニル）イミダゾール
ジイソプロピルアミン０．３５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ８．５ｍＬをフラスコに入れ、混合物を−２０℃まで冷ました。ヘキサン中ＢｕＬｉ１．６Ｍ溶液１．５７ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、ＴＨＦ１４ｍＬ中、比較例４で得た化合物０．５６ｇ（２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ８ｍＬ中、Ｎ−クロロスクシンイミド０．７８ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を除去して残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ_２Ｏ混合物に溶かした。層を分離して水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題化合物を白色の固体として得た（０．２３ｇ、３７％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.43 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 8H), 7.67 (s, 1H).
【００９３】
比較例８
１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）イミダゾール
比較例７に記載のものと同様の手順に従い、Ｎ−クロロスクシンイミドの代わりにヨウ化メチルを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率３０％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.29 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.13 (m, 5H).
【００９４】
比較例９
１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
実施例２で得た化合物２．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ中４０％ＣＨ_２Ｏ１０ｍＬの混合物を１３０℃で７２時間加熱した。溶媒を除去して残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ_２Ｏ混合物に溶かした。層を分離し水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題化合物を白色の固体として得た（０．９４ｇ、４３％）。
融点：２１１〜２１２℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃+ CD3ODδTMS): 3.07 (s, 3H), 3.8 (s, 1H + H₂O), 4.45 (s, 2H), 7.2 (m, 7H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 2H) ;分析(C₁₇H₁₅FN₂O₃S) C, H, N, S.
【００９５】
比較例１０
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフェニル）イミダゾール
比較例７に記載のものと同様の手順に従い、Ｎ−クロロスクシンイミドの代わりにＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率４０％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.43 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 9H).
【００９６】
比較例１１
２−クロロ−５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−フェニルイミダゾール
比較例７に記載のものと同様の手順に従い、比較例５で得た生成物から出発し、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率５６％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.43 (s, 3H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.41 (m, 3H).
【００９７】
比較例１２
２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフェニル）イミダゾール
比較例７に記載のものと同様の手順に従い、比較例６で得た生成物から出発し、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率６１％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 7.0-7.2 (m, 9H).
【００９８】
比較例１３
３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド
ａ）エチル３−フルオロ−４−メチルベンゾエート
３−フルオロ−４−メチル安息香酸１ｇ（６．５ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２４ｍＬの混合物をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。溶媒を除去し、残渣を室温で１時間、Ｅｔ_３Ｎ０．６４ｍＬおよびＥｔＯＨ２０ｍＬの混合物で処理した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとで分液した。層を分離して水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した有機相を乾燥させて油状の残渣を得、これを次の工程に使用した（１００％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.38 (t, J=7 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.37 (q, J=7 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.62 (d, J_H-F=9.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H).
【００９９】
ｂ）３−フルオロ−４−メチルフェニルメタノール
ＬｉＡｌＨ_４０．１７６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ１４ｍＬの混合物に、Ｅｔ_２Ｏ２８ｍＬに溶かした前記生成物０．５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ０．２８ｍＬ、ＴＨＦ０．６ｍＬ、１５％ＮａＯＨ０．２９ｍＬ、Ｈ_２ＯおよびＮａ_２ＳＯ_４０．８ｍＬを連続して加えた。１０分間攪拌した後に混合物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して濃縮し、０．３ｇの粗生成物を得、これを次の工程にそのまま使用した（９３％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.1 (幅広, 1H), 2.26 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 7.0 (m, 3H).
【０１００】
ｃ）標題化合物
塩化オキサリル０．２１ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬの混合物に、ＤＭＳＯ０．３６ｍＬ（４．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２０．７ｍＬの混合物をアルゴン雰囲気下−７８℃で加え、５分間攪拌した。ＤＭＳＯ：ＣＨ_２Ｃｌ_２１：１混合物０．６ｍＬ中、前記生成物０．３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の混合物を滴下た。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、Ｅｔ_３Ｎ２．６ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、室温になるまで放置した。これをＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏの上に注ぎ、層を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合した有機相を乾燥させ、油状物質として生成物を得た（０．３０ｇ、１００％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.66 (s, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (d, J_H-F=9.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H).
【０１０１】
比較例１３に記した方法は一般的用法で、市販されていない式Ｉの化合物の製造に必要なアルデヒド類の準備に適用可能である。以下のアルデヒドは好適なカルボン酸から出発した以外は比較例１３と同様に製造した。
１３（１）６−メチルピリジル−３−カルボキシアルデヒド
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.66 (s, 3H), 7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
１３（２）６−クロロピリジル−３−カルボキシアルデヒド
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
１３（３）２，６−ジクロロピリジル−３−カルボキシアルデヒド
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 7.43 (d, J=8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H).
１３（４）５，６−ジクロロピリジル−３−カルボキシアルデヒド
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 8.21 (d, J=1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H).
１３（５）３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ δTMS): 2.29 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.3 (m, 3H), 9.92 (s, 1H).
１３（６）４−クロロ−３−メチルベンズアルデヒド
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.44 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 9.95 (s, 1H).
１３（７）４−エチルスルファニルベンズアルデヒド
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.05 (q, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.91 (s, 1H).
【０１０２】
実施例１
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
ａ）Ｎ−（４−フルオロベンジリデン）−４−メチルスルフォニルアニリン
４−メチルスルホニルアニリン１９．６０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド１２．１９ｍＬ（１１５ｍｍｏｌ）、およびトルエン５９０ｍＬの混合物をディーン・スタークで２日間還流した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを次の反応にそのまま用いた。
【０１０３】
サンプルをＥｔ_２Ｏから再結晶させて分析上純粋な化合物を得た。
融点：１４２℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.08 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.98 (m, 4H), 8.38 (s, 1H).
【０１０４】
ｂ）標題化合物
Ｎ−（４−フルオロベンジリデン）−４−メチルスルホニルアニリン（前記の節で得たもの）３１．８ｇ（１１５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド３３．４ｇ（１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３３１．７ｇ（２２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ７９５ｍＬおよびＤＭＥ３４０ｍＬの混合物を２時間還流した。溶媒を除去して残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ブライン混合物に溶かし、層を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。粗生成物を得、これをＥｔ_２Ｏで数回洗浄してクリーム状の固体２９．０ｇを得た。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２０／２５ｍＬ）から再結晶させた。クリーム状の固体として生成物２７．２ｇを得た（７５％）。
融点：１５１〜１５５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.10 (s, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, J=9 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.99 (d, J=9 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₃FN₂O₂S) C, H, N, S.
【０１０５】
以下の化合物は好適なアルデヒドから出発して実施例１と同様に製造した。
１（１）５−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率８１％）
融点：１５６℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.35 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 7.01 (d, J=8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2H);分析 (C₁₇H₁₆N₂O₂S) C, H, N, S.
１（２）５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率７７％）
融点：１１９℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.09 (s, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.33. (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 2H);分析(C₁₆H₁₂F₂N₂O₂S) C, H, N, S.
１（３）１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイミダゾール（収率７４％）
融点：１６４℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.09 (s, 3H), 7.29 (m, 6H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2H)., 分析(C₁₆H₁₄N₂O₂S.0.5H₂O) C, H, N, S.
１（４）５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率８１％）
融点：１７６℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.11 (s, 3H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2H);分析(C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₂S) C, H, N, S.
１（５）５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５７％）
融点：１８５〜１８７℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.09 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2H);分析 (C₁₇H₁₆N₂O₃S) C, H, N, S.
１（６）５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率７９％）
融点：１６６℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.10 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.82 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₇H₁₅FN₂O₃S.0.5H₂O) C, H, N, S.
１（７）５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率８１％）
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.11 (s, 3H), 6.87 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₃FN₂O₂S) C, H, N, S.
１（８）５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５１％）
融点：１４７℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.27 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 6.76 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₇H₁₅FN₂O₂S) C, H, N, S.
１（９）５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率７８％）
融点：１８８〜１８９℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.00 (t, J=9 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.81 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H);分析(C₁₆H₁₃FN₂O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
１（１０）１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾール（収率７５％）
融点：１４１〜１４２℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.16 (s, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H);分析(C₁₇H₁₃F₃N₂O₃S) C, H, N, S.
１（１１）５−（６−メチル−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率７３％）
融点：１８８〜１９３℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.55 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H); 分析 (C₁₆H₁₅N₃O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
１（１２）５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６２％）
融点：１８３〜１８４℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.08 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.58 (dd, J_H-F=11.7 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.5 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H); 分析 (C₁₇H₁₅FN₂O₃S.0.25H₂O) C, H, N, S.
１（１３）５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率７４％）
融点：１７３〜１７４℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.33 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.77 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H)；分析 (C₁₇H₁₅ClN₂O₂S.0.25H₂O] C, H, N, S.
１（１４）５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５４％）
融点：１７４〜１７５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.24 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.60 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₈H₁₈N₂O₃S.0.5H₂O) C, H, N, S.
１（１５）５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率８８％）
融点：１９２〜１９３℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₃ClN₂O₂S.0.75H₂O) C, H, N, S.
１（１６）５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６９％）
融点：１９１〜１９２℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.3 (m, 5H), 7.80 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.21 (m, 1H); 分析(C₁₅H₁₂ClN₃O₂S.0.5H₂O) C, H, N, S.
１（１７）５−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率３０％、２，６−ジクロロピリジル−３−カルボキシアルデヒドから出発して生成物１（１８）とともに得た）
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.08 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₅H₁₁C1₂N₃O₂S) C, H, N, S.
１（１８）５−（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率３０％）
融点：１９２〜１９８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.11 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H).
１（１９）５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５２％）
融点：１９２〜１９８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.3 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析(C₁₅H₁₁Cl₂N₃O₂S) C, H, N, S.
１（２０）１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）イミダゾール（収率６０％）
融点：１６７〜１６９℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.04 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.79 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.90 (I, J=7.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₉H₂₀N₂O₃S.0.5H₂O) C, H, N, S.
１（２１）５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６０％）
融点：１００〜１０１℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.30 (t, J=7.5 Hz, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.89 (q, J=7.5 Hz, 4H), 6.23 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₂₀H₂₂N₂O₄S.0.75H₂O) C, H, N, S.
１（２２）５−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５８％）
融点：１６５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.0 (q, J=7.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H);分析 (C₁₈H₁₈N₂O₃S.0.25H₂O) C, H, N, S.
１（２３）１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール（収率８４％）
融点：１９０〜１９４℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.09 (s, 3H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₃N₃O₄S.0.25H₂O) C, H, N, S.
１（２４）５−（４−メチルスルファルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率８９％）
融点：１５３〜１５５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.47 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C₁₇H₁₆N₂O₂S₂.0.5H₂O) C, H, N, S.
１（２５）５−（４−エチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５７％）
融点：１８１〜１８５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.32 (ｔ, J=7.5 Hz, 3H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析(C₁₈H₁₈N₂O₂S₂) C, H, N, S.
１（２６）５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５０％）
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.96 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H).
【０１０６】
実施例２
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例１で得た化合物および４−フルオロアニリンから出発して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率７０％）。
融点：１３３〜１３４℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.05 (s, 3H), 7.20 (m, 4H), 7.31 (d, J=9 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, J=9 Hz, 2H); 分析(C₁₆H₁₃FN₂O₂S) C, H, N, S.
【０１０７】
実施例３
５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、トシルメチルイソシアニドの代わりにα−トシルエチルイソシアニドを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率４５％）。
融点：１４３〜１４３℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.31 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.05 (m, 4H), 7.27 (d, J=9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (d, J=9 Hz, 2H); 分析(C₁₇H₁₅FN₂O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
【０１０８】
実施例４
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（実施例１で得たもの）２７．２ｇ（８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド１２．０５ｇ（９０ｍｍｏｌ）、およびＣＨＣｌ_３８１ｍＬの混合物を１８時間還流した。溶媒を除去して残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、１ＮＨＣｌで洗浄して次に１ＮＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた粗生成物をＥｔ_２Ｏで数回洗浄し、クリーム状の固体２６．２ｇを得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題化合物を白色の固体として得た（２４．０ｇ、８０％）。
融点：１６７℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.13 (s, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (d, J=9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.02 (d, J=9 Hz, 2H); 分析(C₁₆H₁₂ClFN₂O₂S) C, H, N, S.
【０１０９】
以下の化合物は対応するイミダゾールから出発して実施例４と同様に製造した。
４（１）４−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率９０％）
実施例１（１）から出発。
融点：１８２℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.36 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C₁₇H₁₅ClN₂O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
４（２）４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率４５％）
実施例１（２）から出発。
融点：１８３〜１８４℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.08 (s, 3H), 6.79 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₁ClF₂N₂O₂S) C, H, N, S.
４（３）４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイミダゾール（収率５１％）
実施例１（３）から出発。
融点：１４５〜１４６℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.08 (s, 3H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₃ClN₂O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
４（４）４−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率７４％）
実施例１（４）から出発。
融点：１５６〜１５７℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.10 (s, 3H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₁C1₃N₂O₂S) C, H, N, S.
４（５）４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６３％）
実施例１（５）から出発。
融点：２０５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.08 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₇H₁₅ClN₂O₃S.0.5H₂O) C, H, N, S.
４（６）４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率７３％）
実施例１（６）から出発。
融点：１９６℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.92 (m, 3H), 7.33 (d, J=9 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.99 (d, J=9 Hz, 2H); 分析(C₁₇H₁₄ClFN₂O₃S) C, H, N, S.
４（７）４−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６２％）
実施例１（７）から出発。
融点：１６７〜１７９℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS): 3.07 (s, 3H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H); 分析 (C₁₆H₁₂ClFN₂O₂S.HCl) C, H, N, S.
４（８）４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率４８％）
実施例１（８）から出発。
融点：１７６℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.30 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.26 (s, 1H); 分析 (C₁₇H₁₄ClFN₂O₂S.HCl) C, H, N, S.
４（９）４−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６５％）
実施例１（９）から出発。
融点：１７７〜１７８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS): 3.12 (s, 3H), 7.07 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H); 分析 (C₁₆H₁₂ClFN₂O₂S.HCl.0.5H₂O) C, H, N, S.
４（１０）４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾール（収率７３％）
実施例１（１０）から出発。
融点：１３６〜１３８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.10 (s, 3H), 7.26 (m, 4H), 7.54 (d, J=8 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8 Hz, 2H), 8.98 (s, 1H); 分析(C₁₇H₁₂ClF₃N₂O₃S.HCl) C, H, N, S.
４（１１）４−クロロ−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６３％）
実施例１（１１）から出発。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃+CD₃ODδTMS): 2.87 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)；分析 (C₁₆H₁₄ClN₃O₂S.2HCl.0.5H₂O) C, H, N, S.
４（１２）４−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６１％）
実施例１（１２）から出発。
融点：１７６〜１９８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.09 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.58 (d, J_H-F=11.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.00 (d, J=8 Hz, 2H), 9.21 (s, 1H); 分析 (C₁₇H₁₄ClFN₂O₃S.HCl.0.25H₂O) C, H, N, S.
４（１３）４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率７６％）
実施例１（１３）から出発。
融点：１８１〜１８２℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.35 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 6.90 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H); 分析 (C₁₇H₁₄Cl₂N₂O₂S.HCl) C, H, N, S.
４（１４）４−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率７１％）
実施例１（１４）から出発。
融点：１７８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.31 (s, 1H); 分析 (C₁₈H₁₇ClN₂O₃S.HCl) C, H, N, S.
４（１５）４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５５％）
実施例１（１５）から出発。
融点：２２２〜２２３℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS): 3.13 (s, 3H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 8.01 (m, 3H); 分析(C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₂S.HCl.0.25H₂O) C, H, N, S.
４（１６）４−クロロ−５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率４５％）
実施例１（１６）から出発。
融点：２２３℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD δTMS): 3.07 (s, 3H), 7.3 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.97 (m, 3H), 8.17 (m, 1H); 分析 (C₁₅H₁₁Cl₂N₃O₂S.2HCl) C, H, N, S.
４（１７）４−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
実施例１（１７）から出発。
融点：２５３℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.10 (s, 3H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₅H₁₀C₁₃N₃O₂S.0.5H₂O) C, H, N, S.
４（１８）４−クロロ−５−（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
実施例１（１８）から出発。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃+CD₃ODδTMS): 3.06 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.73 (d, J=8 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 7.94 (m, 3H); 分析(C₁₆H₁₃Cl₂N₃O₃S.HCl) C, H, N, S.
４（１９）４−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５０％）
実施例１（１９）から出発。
融点：２２３〜２３０℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.12 (s, 3H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2H); 分析(C₁₅H₁₀Cl₃N₃O₂S.0.5H₂O) C, H, N, S.
４（２０）４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）イミダゾール（収率６０％）
実施例１（２０）から出発。
融点：１６１〜１６３℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ δTMS): 1.04 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.79 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.58 (s, 1H); 分析 (C₁₉H₁₉ClN₂O₃S.HCl.0.5H₂O) C, H, N, S.
４（２１）４−クロロ−５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６０％）
実施例１（２１）から出発。
融点：２２７〜２３１℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ δTMS): 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.08 (si3H), 3.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.5 Hz, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 10.08 (s, 1H); 分析 (C₂₀H₂₁ClN₂O₄S.HCl) C, H, N, S.
４（２２）４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率６５％）
実施例１（２２）から出発。
融点：２０７℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): ): 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.08 (q, J=7, 5 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.12 (s, 1H)；分析(C₁₈H₁₇ClN₂O₃S.HCl) C, H, N, S.
４（２３）４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール（収率５６％）
実施例１（２３）から出発。
融点：２１１〜２１７℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.09 (s, 3H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₂ClN₃O₄S) C, H, N, S.
４（２４）４−クロロ−５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率１８％）
実施例１（２４）から出発。
融点：２１６〜２２０℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.50 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C₁₇H₁₅ClN₂O₂S₂) C, H, N, S.
４（２５）４−クロロ−５−（４−エチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率２１％）
実施例１（２５）から出発。
融点：１８１〜１８５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.35 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H)., 分析(C₁₈H₁₇ClN₂O₂S₂) C, H, N, S.
４（２６）４−クロロ−５−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（収率５０％）
実施例１６から出発。
融点：１８６〜１８８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.38 (q, J=7.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 8.02 (m, 3H); 分析 (C₁₇H₁₆ClN₃O₃S) C, H, N, S.
【０１１０】
実施例５
４−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
ＣＨＣｌ_３１６ｍＬ中、実施例１で得た化合物０．２１ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＨＣｌ_３１６ｍＬ中、Ｂｒ_２０．０５１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、混合物を１５分間攪拌した。懸濁液を得、これをＣＨＣｌ_３を添加して溶かし、次いで１ＮＮＡＯＨおよびＨ_２Ｏで洗浄した。これをＭｇＳＯ_４で乾燥させて溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題化合物を白色の固体として得た（０．１１ｇ、４１％）。
融点：１４８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.08 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, J=9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.97 (d, J=9 Hz, 2H)；分析(C₁₆H₁₂BrFN₂O₂S) C, H, N, S.
【０１１１】
実施例６
１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例８で得た化合物から出発して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率８０％）。
融点：１６０〜１６２℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.32 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 7.1 (m, 6H), 7.31 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₇H₁₅FN₂O₂S.0.5H₂O) C, H, N, S.
【０１１２】
実施例７
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例７で得た化合物から出発して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率８０％）。
融点：２１８〜２２０℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.04 (s, 3H), 7.1 (m, 6H), 7.32 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₂C₁₂FN₂O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
【０１１３】
実施例８
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（８ａ）およびメチル１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール−２−カルボキシレート（８ｂ）
比較例９で得た化合物０．２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ_２１．２６ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ０．１００ｇ、ＭｅＯＨ６．５ｍＬ、およびＴＨＦ４ｍＬの混合物を室温で２４時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、多量の熱いＴＨＦで洗浄した。溶媒を除去し、得られた粗生成物を極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。以下の化合物を得た。
８ａ：（０．０７３ｇ、３６％）；融点：１９８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.05 (s, 3H), 7.1 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.84 (s, 1H); 分析(C₁₇H₁₃FN₂O₃S.0.5H₂O) C, H, N, S.
８ｂ：（０．０６１ｇ、２８％）；融点：１９２〜１９４℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.1 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析(C₁₈H₁₅FN₂O₄S.1.25H₂O) C, H, N, S.
【０１１４】
実施例９
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例１０で得た化合物から出発して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率８０％）。
融点：２０７〜２０８℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.05 (s, 3H), 7.1 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₂BrFN₂O₂S) C, H, N, S.
【０１１５】
実施例１０
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール−２−カルボニトリル
実施例８ａで得た化合物０．２４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸０．１５５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、ピリジン３ｍＬ、およびＥｔＯＨ３０ｍＬの混合物を１８時間還流で攪拌した。この混合物をＣＨＣｌ_３の上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題化合物を白色の固体として得た（０．０９０ｇ、３７％）。
融点：１９２℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS): 2.99 (s, 3H), 7.1 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₇H₁₂FN₃O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
【０１１６】
実施例１１
２−クロロ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニルイミダゾール
比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例１１で得た化合物から出発して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率４９％）。
融点：１８５〜１９３℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 3.01 (s, 3H), 7.22 (m, 5H), 7.50 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₃ClN₂O₂S.0.75H₂O) C, H, N, S.
【０１１７】
実施例１２
２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例１２で得た化合物から出発して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率６０％）。
融点：１５６〜１６０℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.39 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.3 (m, 5H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析(C₁₇H₁₅ClN₂O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
【０１１８】
実施例１３
４−［４−クロロ−５−（４フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−（４−フルオロベンジリデン）−４−メチルスルフィニルアニリン
４−メチルスルフィニルアニリン（実施例３で得たもの）３．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド２ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）、およびベンゼン８０ｍＬの混合物をディーン・スタークで２日間還流した。溶媒を除去して得られた粗生成物を次の反応にそのまま用いた。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.75 (s, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.41 (s, 1H).
【０１１９】
ｂ）５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルフィニルフェニル）イミダゾール
前記粗生成物、トシルメチルイソシアニド５．６５ｇ（２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３５．３３ｇ（３９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ１３４ｍＬおよびＤＭＥ５８ｍＬの混合物を２時間還流した。溶媒を除去して残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ブライン混合物に溶かし、層を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。粗生成物を得、これをＥｔ_２Ｏで数回洗浄してクリーム状の固体として３．５ｇの生成物を得た（６０％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.77 (s, 3H), 6.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H).
【０１２０】
ｃ）１−［４−（アセトキシメチルスルファニル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール
前記生成物１．６０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、Ａｃ_２Ｏ１６ｍＬ、およびＮａＯＡｃ１．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でフラスコに入れ、この混合物を８時間還流した。溶媒を除去し、粗生成物を極性の増加するＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、泡沫固体として生成物１．６ｇを得た（８４％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.11 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H).
【０１２１】
ｄ）１−［４−（アセトキシメチルスルファニル）フェニル］−４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール
実施例４に記載のものと同様の手順に従い、第ｃ節で得た化合物から出発して、所望の化合物を得た（０．９ｇ、５１％）。
¹1H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.11 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H).
ｅ）［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフィン酸ナトリウム
前記粗生成物、ＣＨ_２Ｃｌ_２８ｍＬ、およびＭｅＯＨ４ｍＬをフラスコに入れ、混合物を０℃まで冷ました。マグネシウムモノペルオキシフタレート六水和物１．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加えてこの混合物を室温で一晩攪拌した。５％ＮａＨＣＯ_３１２ｍＬを加えて混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。溶媒を除去して残渣をＴＨＦ８ｍＬおよびＭｅＯＨ４ｍＬの混合物中に溶かし、次いで０℃まで冷ました。１ＮＮａＯＨ２．５６ｍＬを加えて混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＨ／トルエン混合物で共沸蒸留してＨ_２Ｏを除去して濃縮した。残渣を真空乾燥させ、粗生成物０．９０ｇを得、これを次の工程でそのまま用いた。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS): 6.99 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H).
【０１２２】
ｆ）標題化合物
前記粗生成物、Ｈ_２Ｏ１３ｍＬ、ＮａＯＡｃ０．２１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸０．３０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた懸濁液を濾過して固体をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで洗浄した。層を分離して水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を濃縮し、残渣を極性の増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。黄色の固体として生成物０．４２０ｇを得た（収率４８％）。
融点：２２３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 4.84 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 2H); 分析(C₁₅H₁₁ClFN₃O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
【０１２３】
以下の化合物は対応するアルデヒドから出発して実施例１３と同様に製造した。
１３（１）４−（４−クロロ−５−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
融点：２３５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS) 4.16 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 7H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 2H).; 分析 (C₁₆H₁₂ClN₃O₂S.0.25H₂O) C, H, N, S.
１３（２）４−［４−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
融点：２５１℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS): 3.83 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 2H)；分析 (C₁₅H₁₀Cl₃N₃O₂S) C, H, N, S.
１３（３）４−［４−クロロ−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
融点：２５５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS): 2.29 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 7.05 (ABquartet, Av=0.068, J=8.1 Hz, 4H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₄ClN₃O₂S.0.25H2O) C, H, N, S.
１３（４）４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
融点：２６５℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS): 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析(C₁₇H₁₆ClN₃O₃S.0.25H₂O) C, H, N, S.
１３（５）４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
融点：２１１℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃ODδTMS): 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.89 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.94 (d, J=8 Hz, 2H);分析 (C₁₆H₁₃ClFN₃O₃S) C, H, N, S.
１３（６）４−［４−クロロ−５−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
融点：２７６〜２７７℃； ¹H-NMR (300 MHz, DMSOδTMS): 7.3-8.2 (m, 8H); 分析(C₁₄H₁₀Cl₂FN₄O₂S) C, H, N, S.
【０１２４】
実施例１４
４−［５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、４−メチルスルホニルアニリンの代わりに４−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率２０％）。
融点：１９６〜１９７℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD3ODδ TMS): 4.0 (s, 2 H + H2O), 7.01 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C₁₅H₁₂FN₃O₂S.0.5H₂O) C, H, N, S.
【０１２５】
実施例１５
５−（４−アミノフェニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
実施例４（２３）で得た生成物１．１４ｇ（３ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ_２２．８８ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ２１ｍＬの混合物を１．５時間還流した。溶媒を除去して残渣を２５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残渣を極性の増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。黄色の固体として生成物０．８５５ｇを得た（収率８１％）。
融点：１７０℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃+CD₃ODδTMS): 3.08 (s, 3H), 4.0 (s, 2H+H2O), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₆H₁₄ClN₃O₂S.H₂O) C, H, N, S.
【０１２６】
実施例１６
５−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
実施例１（１６）で得た生成物０．２０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６０．００７ｇ、ＫＯＨ０．０７９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ０．１ｍＬ、およびトルエン１０ｍＬの混合物をディーン・スタークで１２時間還流した。混合物を氷の上に注ぎ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残渣を極性の増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。黄色の固体として生成物０．２０ｇを得た（収率１００％）。
融点：１６７〜１６９℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.40 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.35 (q, J=7.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.02 (m, 3H); 分析 (C₁₇H₁₇N₃O₃S.0.5H₂O) C, H, N, S.
【０１２７】
実施例１７
４−クロロ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（１７ａ）、５−（３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（１７ｂ）、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（１７ｃ）
実施例４に記載のものと同様の手順に従い、実施例１（２６）で得た生成物から出発し、以下の３つの化合物を得、これを極性の増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。１７ａ：収率１０％： ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.85 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H). AnaI (C₁₈H₁₈ClN₃O₂S) C, H, N, S.
１７ｂ：収率４０％：融点：１７１〜１７２℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.82 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 2H). 分析 (C₁₈H₁₈ClN₃O₂S) C, H, N, S.
１７ｃ：収率１０％：融点：１６９℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.85 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 2H). 分析 (C₁₈H₁₇Cl₂N₃O₂S) C, H, N, S.
【０１２８】
実施例１８
５−（４−アセチルアミノフェニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
実施例１５で得た生成物０．１５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＡＣ_２Ｏ０．１５ｍＬの混合物を４時間還流した。溶媒を除去して残渣を極性の増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶出剤として用いるＳｉＯ_２クロマトグラフィーに付した。黄色の固体として生成物０．０２８ｇを得た（収率１８％）。
融点：２３８〜２４１℃； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 2.31 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C₁₈H₁₆ClN₃O₃S.0.5H₂O) C, H, N, S.
【０１２９】
実施例１９
５−（４−エチルスルフィニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
比較例１に記載のものと同様の手順に従い、実施例１（２５）で得た生成物から出発し、１当量のｍ−クロロペル安息香酸を用いて、黄色の固体として本例の標題化合物を得た（収率８０％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H).
【０１３０】
実施例２０
５−（４−エチルスルホニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
比較例１に記載のものと同様の手順に従い、実施例１（２５）で得た生成物から出発して、黄色の固体として本例の標題化合物を得た（収率７９％）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃δTMS): 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.15 (m, 5H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.84 (m, 3H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H).

Claims

一般式Ｉ：

式中、
ＸまたはＹの一方はＮを表し、他方はＣを表し；
Ｒ_１は水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ_３または−ＣＯＯＲ_４を表し；
Ｒ_２は所望によりハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ_４ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_４ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_６、−ＮＲ_４ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯＲ_５、−ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_６または−ＣＯＮＲ_４Ｒ_６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ_３はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルまたは−ＮＲ_４Ｒ_６を表し；
Ｒ_４は水素、Ｃ_１−８アルキルまたはアリールＣ_０−８アルキル（ここでアリール基は所望によりＣ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ_７ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_７ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７ＣＯＲ_５、−ＣＯＲ_７または−ＣＯＯＲ_７から選択される１以上の基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ_５はＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し；
Ｒ_６は水素、Ｃ_１−８アルキル、アリールＣ_１−８アルキル（ここでアリール基は所望によりＣ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ_７ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_７ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７ＣＯＲ_５、−ＣＯＲ_７または−ＣＯＯＲ_７から選択される１以上の基で置換されていてもよい）、−ＣＯＲ_８または−ＣＯＯＲ_８を表し；
Ｒ_７は水素、Ｃ_１−８アルキルまたはベンジルを表し；
Ｒ_８はＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し；
上記の定義においてアリールはフェニルまたはナフチルを表し；
上記の定義においてヘテロアリールはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンを表し、これは所望によりベンゼン環と縮合していてもよい｝
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ_１がハロゲンを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１がクロロを表す、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_２が、所望によりハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ_４ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_４ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_６、−ＮＲ_４ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯＲ_５、−ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_６または−ＣＯＮＲ_４Ｒ_６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジンを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３がメチルまたは−ＮＨ_２を表す、請求項１に記載の化合物。
ＸがＮを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１がハロゲンを表す、請求項５に記載の化合物。
Ｒ_１がクロロを表す、請求項５に記載の化合物。
ＸがＮを表す、請求項７または８に記載の化合物。
Ｒ_２が、所望によりハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ_４ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ_４ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ_４Ｒ_６、−ＮＲ_４ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯＲ_５、−ＳＯ_２Ｒ_５、−ＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_６または−ＣＯＮＲ_４Ｒ_６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジンを表す、請求項９に記載の化合物。
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイミダゾール；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾール；
５−（６−メチル−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）イミダゾール；
５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール；
５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−エチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイミダゾール；
４−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（４−エチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド；
メチル１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール−２−カルボキシレート；
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール−２−カルボニトリル；
２−クロロ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニルイミダゾール；
２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−５−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−アミノフェニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
４−クロロ−５−（３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−アセチルアミノフェニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−エチルスルフィニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール；
５−（４−エチルスルホニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール
から選択される請求項１の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｂ）式Ｉの化合物においてＲ_３がＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表す場合には、式VIII

（式中、Ｒ_３はＣ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し、かつ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ_２は請求項１の定義に同じ）のチオエーテルを適切な酸化剤で酸化し、さらに
（ｈ）所望により上記の工程の後に、式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する付加塩を得る
ことを含む、方法。
請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｃ）式Ｉの化合物においてＲ_３が−ＮＨ_２を表す場合には、式IX

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_２は請求項１の定義に同じ）の化合物をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させ、さらに
（ｈ）所望により上記の工程の後に、式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する付加塩を得る
ことを含む、方法。
請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｄ）式Ｉの化合物においてＲ_３が−ＮＲ_４Ｒ_６を表す場合には、式XI

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_２は請求項１の定義に同じ）の化合物を式ＨＮＲ_４Ｒ_６のアミンと反応させ、さらに
（ｈ）所望により上記の工程の後に、式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する付加塩を得る
ことを含む、方法。
請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｅ）式Ｉの化合物においてＲ_１がハロゲンを表し、かつ、ＸがＮを表す場合には、式Ｉの化合物（式中、Ｒ_１は水素を表す）を適切なハロゲン化剤と反応させ、さらに
（ｈ）所望により上記の工程の後に、式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する付加塩を得る
ことを含む、方法。
請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｆ）式Ｉの化合物においてＲ_１がハロゲンを表し、かつ、ＹがＮを表す場合には、式Ｉの化合物（式中、Ｒ_１は水素を表す）を強塩基および適切なハロゲン化剤と反応させ、さらに
（ｈ）所望により上記の工程の後に、式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する付加塩を得る
ことを含む、方法。
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、１以上の医薬上許容される賦形剤と混合で含んでなる、医薬組成物。
シクロオキシゲナーゼによって媒介される疾病の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
炎症、痛みおよび／または発熱の治療に用いる薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
プロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮を阻害する薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
月経困難症、早期陣痛、喘息および気管支炎の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
癌の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
癌が胃腸癌である、請求項２３に記載の使用。
胃腸癌が結腸癌である、請求項２４に記載の使用。
脳梗塞、癲癇、ならびに神経変性疾患の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
神経変性疾患がアルツハイマー病または痴呆である、請求項２６に記載の使用。