ES2228109T3 - Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria. - Google Patents
Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula general I: I donde: uno de X ó Y representa N y el otro representa C; R1 representa hidrógeno, metilo, halógeno, ciano, nitro, - CHO, -COCH3 ó -COOR4 ; R2 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, ó -CONR4R6; R3 representa C1-8 alquilo, C1-8 haloalquilo ó -NR4R6; R4 representa hidrógeno, C1-8 alquilo, o arilC0-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C1-8 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7); R5 representa C1-8 alquilo ó C1-8 haloalquilo; R6 representa hidrógeno, C1-8 alquilo, arilC1-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C1-8 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7), -COR8 ó -COOR8; R7 representa hidrógeno, C1-8 alquilo o bencilo; R8 representa C1-8 alquilo ó C1-8 haloalquilo; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo; y heteroarilo en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina ó piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno; y sus sales y solvatos.
Description
Nuevos imidazoles con actividad
antiinflamatoria.
La presente invención se refiere a una nueva
serie de imidazoles con actividad antiinflamatoria, así como a un
procedimiento para su preparación, a las composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en
medicina.
En muchos procesos inflamatorios, tanto agudos
como crónicos, intervienen sustancias derivadas del metabolismo del
ácido araquidónico. Estas forman una gran familia de compuestos de
naturaleza lipídica que son el resultado de la acción de una serie
de enzimas que forman lo que se denomina la cascada del ácido
araquidónico. La más importante desde el punto de vista de uso
terapéutico es la prostaglandina G/H sintasa (PGHS), también
llamada ciclooxigenasa (COX), que cataliza la formación de
sustancias vasoactivas e inflamatorias como las prostaglandinas
(PGE_{2}, PGD_{2}, PGF_{2}), prostaciclina (PGI_{2}) y el
tromboxano A_{2} (TXA_{2}).
La inhibición de la ciclooxigenasa (COX) es el
mecanismo de acción responsable del efecto de la gran mayoría de
fármacos antiinflamatorios que están en el mercado
(antiinflamatorios no esteroideos, AINEs). Dicha inhibición reduce
también los niveles de prostaglandinas a nivel gástrico, lo cual,
teniendo en cuenta el papel protector de la mucosa gástrica que
desempeñan dichas moléculas, ha sido correlacionado con los
comúnmente descritos efectos gástricos de los AINEs.
A principios de los años 90 fueron descritas dos
isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la
COX-2. La COX-1 es la isoforma
constitutiva, presente en gran número de tejidos, pero
preferentemente en el estómago, riñón y plaquetas. Su inhibición es
responsable de los efectos gástricos y renales de los AINEs. Por
otra parte, la COX-2 es una isoforma inducible, que
se expresa como consecuencia de un estímulo inflamatorio o mitógeno
en una gran variedad de tejidos como macrófagos, condrocitos,
fibroblastos y células endoteliales.
El descubrimiento del isoenzima inducible de la
PGHS (PGHS_{2} ó COX-2) ha permitido la síntesis
de inhibidores selectivos de la COX-2 que
presumiblemente mejoran la tolerabilidad gástrica de estos
fármacos, ya que al inhibir en menor medida la forma constitutiva
presente en el estómago, reducen la potencia ulcerogénica (uno de
los efectos secundarios más característicos de los inhibidores no
selectivos). I.K. Khanna y cols. describen en J. Med. Chem., 1997,
40, 1634-1647 una serie de
1,2-diarilimidazoles que tienen actividad inhibidora
de la COX-2. La presente invención describe nuevos
inhibidores de la ciclooxigenasa con selectividad por la forma 2
(COX-2).
La presente invención se refiere a los nuevos
compuestos de fórmula general I:
donde:
uno de X ó Y representa N y el otro representa
C;
R_{1} representa hidrógeno, metilo, halógeno,
ciano, nitro, -CHO, -COCH_{3} ó -COOR_{4};
R_{2} representa arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos
independientemente de entre halógeno, C_{1-8}
alquilo, C_{1-8} haloalquilo,
R_{4}OC_{0-8} alquilo,
R_{4}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR_{4}R_{6}, -NR_{4}SO_{2}R_{5}, -SOR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NR_{4}R_{6}, ó
-CONR_{4}R_{6};
R_{3} representa un grupo
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo ó -NR_{4}R_{6;}
R_{4} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo, o arilC_{0-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R_{7}OC_{0- 8} alquilo, R_{7}SC_{0-8}
alquilo, -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}COR_{5}, -COR_{7} ó
-COOR_{7});
R_{5} representa C_{1-8}
alquilo ó C_{1-8} haloalquilo;
R_{6} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo, arilC_{1-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R_{7}OC_{0-8} alquilo,
R_{7}SC_{0-8} alquilo, -NR_{7}R_{8},
-NR_{7}COR_{5}, -COR_{7} ó -COOR_{7}), -COR_{8} ó
-COOR_{8};
R_{7} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo o bencilo;
R_{8} representa C_{1-8}
alquilo ó C_{1-8} haloalquilo;
arilo en las definiciones anteriores representa
fenilo o naftilo; y
heteroarilo en las definiciones anteriores
representa piridina, pirazina, pirimidina ó piridazina, que pueden
estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno.
La presente invención se refiere también a las
sales de adición de los compuestos de la invención así como a sus
solvatos.
Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer
centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos
estereoisómeros. La presente invención se refiere a cada uno de los
estereoisómeros individuales así como a sus mezclas. Asimismo,
algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar
isomería cis/trans. La presente invención se refiere a cada uno de
los isómeros geométricos así como a sus mezclas.
La presente invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el
tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la
ciclooxigenasa, especialmente la
ciclooxigenasa-2.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el
tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para
inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por
prostanoides.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y
bronquitis.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el
tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres
gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el
tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y
enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y
la demencia.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de
enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la
ciclooxigenasa-2.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para el tratamiento de la inflamación, dolor
y/o fiebre.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para inhibir la contracción de la musculatura
lisa inducida por prostanoides.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la
dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para el tratamiento o prevención del cáncer,
preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más
preferiblemente del cáncer de colon.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de infartos
cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Alzheimer y la demencia.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas
por la ciclooxigenasa, especialmente la
ciclooxigenasa-2, en un mamífero necesitado del
mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a
dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre en
un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un
método para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida
por prostanoides en un mamífero necesitado del mismo, especialmente
un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto
prematuro, asma y bronquitis en un mamífero necesitado del mismo,
especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente
de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de
colon en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser
humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales,
epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de
Alzheimer y la demencia en un mamífero necesitado del mismo,
especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos
de fórmula I, que comprende:
(a) cuando en un compuesto de fórmula I R_{1}
representa hidrógeno o metilo, hacer reaccionar una imina de
fórmula II
donde X, Y, R_{2} y R_{3}
tienen el significado descrito anteriormente, con un isocianuro de
fórmula
III
donde R_{1} representa hidrógeno
o metilo y L representa un buen grupo saliente;
ó
(b) cuando en un compuesto de fórmula I R_{3}
representa C_{1-8} alquilo o
C_{1-8} haloalquilo, oxidar un tioéter de fórmula
VIII,
donde R_{3} representa
C_{1-8} alquilo o C_{1-8}
haloalquilo y X, Y, R_{1} y R_{2} tienen el significado
descrito anteriormente, con un agente oxidante adecuado;
ó
(c) cuando en un compuesto de fórmula I R_{3}
representa -NH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
IX
donde X, Y, R_{1} y R_{2}
tienen el significado descrito anteriormente, con ácido
hidroxilamino-O-sulfónico;
ó
(d) cuando en un compuesto de fórmula I R_{3}
representa -NR_{4}R_{6}, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula XI
donde X, Y, R_{1} y R_{2}
tienen el significado descrito anteriormente, con una amina de
fórmula HNR_{4}R_{6};
ó
(e) cuando en un compuesto de fórmula I R_{1}
representa halógeno y X representa N, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula I donde R_{1} representa hidrógeno con un agente
halogenante adecuado;
(f) cuando en un compuesto de fórmula I R_{1}
representa halógeno y Y representa N, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula I donde R_{1} representa hidrógeno con una base fuerte
y un agente halogenante adecuado;
(g) transformar, en una o varias etapas, un
compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y
(h) si se desea, después de las etapas
anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido
para dar la correspondiente sal de adición.
En las definiciones anteriores, el término
C_{1-8} alquilo, como grupo o parte de un grupo,
significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 8
átomos de carbono. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
heptilo y octilo. Un grupo C_{0-8} alquilo
significa que adicionalmente el grupo alquilo puede estar ausente
(es decir, que está presente un enlace covalente).
Un radical halógeno o su abreviatura halo
significa fluoro, cloro, bromo o iodo.
Un grupo C_{1-8} haloalquilo
significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos
de hidrógeno de un grupo C_{1-8} alquilo por uno o
más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o iodo), que
pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo,
fluorometilo, 1-cloroetilo,
2-cloroetilo, 1-fluoroetilo,
2-fluoroetilo, 2-bromoetilo,
2-iodoetilo, pentafluoroetilo,
3-fluoropropilo, 3-cloropropilo,
2,2,3,3-tetrafluoropropilo,
2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo,
4-fluorobutilo, nonafluorobutilo,
5-fluoropentilo, 6-fluorohexilo,
7-fluoroheptilo y
8-fluorooctilo.
Un grupo arilC_{1-8} alquilo
significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de
hidrógeno de un grupo C_{1-8} alquilo por un grupo
arilo como los definidos anteriormente, es decir fenilo o naftilo,
que pueden estar opcionalmente sustituidos según se ha descrito
anteriormente. Ejemplos incluyen entre otros los grupos bencilo,
1-feniletilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo,
3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo,
1-fenilbutilo, 5-fenilpentilo,
6-fenilhexilo, 7-fenilheptilo y
8-feniloctilo, donde el grupo fenilo puede estar
opcionalmente sustituido. Un grupo arilC_{0-8}
alquilo significa que incluye adicionalmente un grupo arilo cuando
el grupo alquilo está ausente (es decir, cuando es C_{0}
alquilo).
En la definición de R_{2} el término arilo
significa fenilo o naftilo. El término heteroarilo en la
definición de R_{2} significa un anillo de piridina, pirazina,
pirimidina ó piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionados a
un anillo de benceno, dando lugar así a un anillo de quinolina,
isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, o cinolina. El
grupo heteroarilo puede hallarse unido al resto de la molécula de
fórmula I a través de cualquier átomo de carbono en cualquiera de
los anillos (en el caso de que contenga un anillo de benceno
fusionado).
Como ya se ha mencionado anteriormente, el grupo
arilo o heteroarilo representado por R_{2} puede estar
opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente de uno a
tres, grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R_{4}OC_{0-8} alquilo,
R_{4}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR_{4}R_{6}, -NR_{4}SO_{2}R_{5}, -SOR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NR_{4}R_{6} ó -CONR_{4}R_{6}. El
o los sustituyentes, cuando haya más de uno, pueden hallarse en
cualquier posición disponible del grupo arilo o heteroarilo.
Aunque la presente invención incluye todos los
compuestos arriba mencionados, son preferidos aquellos compuestos
de fórmula I donde independientemente o en cualquier combinación
compatible:
R_{1} representa halógeno, más preferiblemente
cloro; y/o
R_{2} representa fenilo o piridina
opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos
independientemente de entre halógeno, C_{1-8}
alquilo, C_{1-8} haloalquilo,
R_{4}OC_{0-8} alquilo,
R_{4}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR_{4}R_{6}, -NR_{4}SO_{2}R_{5}, -SOR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NR_{4}R_{6}, ó -CONR_{4}R_{6};
y/o
R_{3} representa metilo o -NH_{2}; y/o
X representa N.
Así, una clase preferida de compuestos de la
presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde
R_{3} representa metilo o -NH_{2}.
Una clase más preferida de compuestos de la
presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde
R_{3} representa metilo o -NH_{2}, y R_{1} representa
halógeno.
Una clase aún más preferida de compuestos de la
presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde
R_{3} representa metilo o -NH_{2}, y R_{1} representa
cloro.
Una clase especialmente preferida de compuestos
de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde
R_{3} representa metilo o -NH_{2}, R_{1} representa cloro y X
representa N.
Otra clase especialmente preferida de compuestos
de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde
R_{3} representa metilo o -NH_{2}, R_{1} representa cloro, X
representa N, y R_{2} representa fenilo o piridina opcionalmente
sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de
entre halógeno, C_{1-8} alquilo,
C_{1-8} haloalquilo,
R_{4}OC_{0-8} alquilo,
R_{4}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR_{4}R_{6}, -NR_{4}SO_{2}R_{5},
-SOR_{5},-SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NR_{4}R_{6}, ó
-CONR_{4}R_{6}.
Los compuestos de la presente invención contienen
uno o más nitrógenos básicos y por tanto pueden formar sales con
ácidos orgánicos e inorgánicos, que forman también parte de la
presente invención. No hay limitación en la naturaleza de dichas
sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos
sean farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales
incluyen sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico,
ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos,
como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido
etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido
acético ó ácido maleico, entre otros. Las sales se pueden preparar
por tratamiento del compuesto de fórmula I con una cantidad
suficiente del ácido deseado para dar la sal de una forma
convencional. Los compuestos de fórmula I y sus sales difieren en
ciertas propiedades físicas, como la solubilidad, pero son
equivalentes a efectos de la invención.
Algunos compuestos de la presente invención
pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En
general las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente
aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la
forma no solvatada a efectos de la invención.
Algunos compuestos de la presente invención
pueden existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios
isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante
técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización
fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el
uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los
isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre
los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los
productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros
también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis
enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros
individuales como las mezclas (por ejemplo mezclas racémicas), tanto
si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.
Asimismo, algunos de los compuestos de la
presente invención pueden presentar isomería cis/trans. La presente
invención incluye cada uno de los isómeros geométricos así como sus
mezclas.
Es también un objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos
de fórmula I. Como será evidente para un experto en la materia, el
método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado
puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en la
mayoría de los procedimientos que se detallan a continuación puede
ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles
mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de
dichos grupos protectores como los procedimientos para su
introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del
estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W., "Protective
Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York,
1981).
Los compuestos de fórmula I donde R_{1}
representa hidrógeno o metilo se obtienen en general mediante
reacción de una imina de fórmula II con un isocianuro de fórmula
III, según se muestra en el siguiente esquema:
donde R_{1} representa hidrógeno
o metilo, X, Y, R_{2} y R_{3} tienen el significado
anteriormente descrito, y L representa un buen grupo saliente como
un grupo tosilo o
1H-benzotriazol-1-ilo.
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una
base como K_{2}CO_{3} en el seno de un disolvente adecuado como
mezclas metanol-dimetoxietano, y calentando,
preferiblemente a reflujo.
Las iminas de fórmula II se pueden preparar por
condensación de un aldehido de fórmula R_{2}-CHO
(IV) con una amina de fórmula
R_{3}SO_{2}-C_{6}H_{4}-NH_{2}
(V) cuando X es N o bien por condensación de un aldehido de fórmula
R_{3}SO_{2}-C_{6}H_{4}-CHO
(VI) con una amina de fórmula R_{2}-NH_{2}
(VII) cuando Y es N, calentando a reflujo en el seno de un
disolvente adecuado como benceno o tolueno en un Dean Stark.
Los isocianuros de fórmula III son comerciales
como el tosilmetilisocianuro y el
1H-benzotriazol-1-ilmetilisocianuro
o bien se pueden preparar por alquilación de éstos con ioduro de
metilo usando el método descrito en la bibliografía (A.M. van
Leusen y cols., Tetrahedron Lett. 1975,
3487-88).
Un compuesto de fórmula I donde R_{3}
representa C_{1-8} alquilo o
C_{1-8} haloalquilo se puede preparar también a
partir del correspondiente tioéter de fórmula VIII
donde R_{3} representa
C_{1-8} alquilo o C_{1-8}
haloalquilo y X, Y, R_{1} y R_{2} tienen el significado
descrito anteriormente, por oxidación con un agente oxidante
adecuado como el ácido m-cloroperbenzoico, el
monoperoxiftalato de magnesio o el Oxone® en el seno de un
disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo
diclorometano.
Un compuesto de fórmula I donde R_{3}
representa -NH_{2} se puede preparar también a partir del
correspondiente sulfinato de sodio de fórmula IX,
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, Y, R_{1} y R_{2}
tienen el significado descrito anteriormente, mediante reacción con
el ácido hidroxilamino-O-sulfónico
en el seno de un disolvente adecuado como el agua o mezclas
agua/tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula IX se preparan a
partir del correspondiente metilsulfóxido X, es decir un compuesto
análogo a IX pero con un grupo -SOCH_{3} en lugar de -SO_{2}Na,
mediante un proceso que implica tratamiento con anhídrido acético
para dar el correspondiente acetoximetiltio derivado
(-SCH_{2}OAc), que se oxida con un agente oxidante adecuado como
el monoperoxiftalato de magnesio para dar el derivado
-SO_{2}CH_{2}OAc, el cual se transforma en un sulfinato de
sodio de fórmula IX mediante tratamiento con una base, por ejemplo
hidróxido sódico.
Un compuesto de fórmula I donde R_{3}
representa -NR_{4}R_{6} se puede preparar también a partir de
un clorosulfonil derivado de fórmula XI
donde X, Y, R_{1} y R_{2}
tienen el significado descrito anteriormente, mediante reacción con
una amina de fórmula HNR_{4}R_{6} (XII). Los compuestos de
fórmula XI se pueden preparar a partir de un sulfinato de sodio de
fórmula IX mediante cloración con cloruro de tionilo.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula XI a
partir de un compuesto de fórmula
XIII
donde X, Y, R_{1} y R_{2}
tienen el significado descrito anteriormente, mediante tratamiento
con un ácido halosulfónico, por ejemplo ácido
clorosulfónico.
Los compuestos VIII, X y XIII se pueden preparar
siguiendo el mismo método general descrito arriba para preparar
compuestos de fórmula I pero partiendo de compuestos II que
contengan un grupo -SR_{3}, -SOCH_{3} ó -H, respectivamente, en
lugar de -SO_{2}R_{3}. Los derivados X también se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula VIII donde R_{3} =
CH_{3} por oxidación con un agente oxidante adecuado.
Algunos compuestos de fórmula I pueden obtenerse
también por interconversión a partir de otro compuesto de fórmula
I, en una o varias etapas, utilizando reacciones habituales en
química orgánica.
Así, por ejemplo, puede transformarse un
sustituyente R_{1} en otro grupo R_{1}, generando de este modo
nuevos compuestos de fórmula I.
Muchos de los compuestos de fórmula I donde
R_{1} es distinto de hidrógeno se pueden preparar a partir del
correspondiente compuesto I donde R_{1} representa hidrógeno
mediante reacciones convencionales, ampliamente utilizadas en
química orgánica. Los compuestos de fórmula I donde R_{1} es
halógeno se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto
I donde R_{1} representa hidrógeno mediante tratamiento con un
agente halogenante adecuado como una
N-halosuccinimida ó Br_{2} cuando X=N, y mediante
tratamiento con una base fuerte como butil litio para generar un
anión y posterior reacción con un agente halogenante adecuado como
una N-halosuccinimida cuando Y = N. Otros ejemplos
de transformaciones incluyen: el tratamiento de un compuesto de
fórmula I donde Y=N con una base fuerte como butil litio para
generar un anión preferentemente en posición 2 del imidazol, y
posterior reacción con un reactivo electrófilo tal como un agente
alquilante adecuado, por ejemplo ioduro de metilo, un agente
acilante adecuado (para dar un compuesto I donde R_{1} =
-COCH_{3}),tosilcianuro (para dar un compuesto I donde R_{1} =
ciano) o dimetilformamida (para dar un compuesto I donde R_{1} =
CHO); la acilación por tratamiento con un cloruro de acetilo en
presencia de una base como trietilamina para dar un compuesto I
donde R_{1} = -COCH_{3}; la nitración mediante tratamiento con
un reactivo de nitración adecuado como HNO_{3}/H_{2}SO_{4}; la
transformación en un grupo -CHO ó -COOR_{4} mediante tratamiento
con formaldehido para dar el derivado hidroximetilado (-CH_{2}OH)
y posterior oxidación de éste para dar un aldehido o un éster.
Otras transformaciones entre sustituyentes
R_{1} incluyen: la transformación de un halógeno en una variedad
de sustituyentes por tratamiento con una base como butil litio para
dar un anión que reaccionará con reactivos electrófilos adecuados
como los descritos anteriormente; la transformación de un átomo de
halógeno, por ejemplo cloro, en un átomo de hidrógeno por
hidrogenación en presencia de un catalizador como Pd/C en el seno de
un disolvente adecuado como un alcohol; la hidrólisis de un grupo
éster en las condiciones habituales, por ejemplo por tratamiento con
una base, para dar un grupo carboxi, el cual puede eliminarse por
descarboxilación mediante tratamiento con un ácido como
H_{2}SO_{4} a reflujo; la transformación de un grupo -CHO en un
grupo ciano por tratamiento con ácido
hidroxilamino-O-sulfónico a
reflujo.
Asimismo, pueden prepararse nuevos compuestos de
fórmula I mediante transformaciones entre los sustituyentes del
grupo R_{2}. Como ejemplos de estas transformaciones podemos
citar las siguientes: la reducción de un grupo nitro para dar un
grupo amino, por ejemplo por hidrogenación en presencia de un
catalizador adecuado como Pd/C o bien por tratamiento con un agente
reductor adecuado como SnCl_{2}; la reacción de un grupo amino
con un haluro de sulfonilo (HalSO_{2}R_{5}) para dar la
correspondiente sulfonamida (-NR_{4}SO_{2}R_{5}); la
acilación de un grupo amino mediante tratamiento con un reactivo
acilante adecuado como un haluro de ácido o un anhídrido; la
alquilación de grupo amino por tratamiento por ejemplo con un agente
alquilante adecuado; la aminación reductiva de un grupo amino con
una cetona para dar un grupo alquil- o dialquilamino; la
hidrogenolisis de una mono- o di-bencilamina por
hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C,
para dar la correspondiente amina; la transformación de un átomo de
hidrógeno en un haluro de sulfonilo, por ejemplo cloruro de
sulfonilo (-SO_{2}Cl), por tratamiento con un ácido
halosulfónico, por ejemplo ácido clorosulfónico, y posterior
reacción del grupo halosulfonilo resultante con una amina
(NHR_{4}R_{6}) para dar la correspondiente sulfonamida
(-SO_{2}NR_{4}R_{6}); la transformación de un grupo amino en
un haluro de sulfonilo (-SO_{2}Hal), por tratamiento con SO_{2}
en presencia de CuCl_{2}, el cual se transforma en una
sulfonamida (-SO_{2}NR_{4}R_{6}) por tratamiento con la
correspondiente amina NHR_{4}R_{6}; la oxidación de un grupo
tioéter con un agente oxidante adecuado para dar un grupo
-SOR_{5} ó -SO_{2}R_{5}.
Este tipo de reacciones están ampliamente
descritas en la literatura y se llevan a cabo en las condiciones
standard utilizadas en química orgánica para este tipo de
transformaciones. Algunas se hallan ilustradas en los ejemplos.
Todas estas reacciones de interconversión entre
sustituyentes pueden realizarse tanto sobre los compuestos finales
como sobre cualquiera de sus intermedios de síntesis.
Los aldehidos de fórmula IV y VI y las aminas de
fórmula V, VII y XII son comerciales, están ampliamente descritos en
la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los
descritos a partir de productos de partida comerciales. Por
ejemplo, se puede preparar un aldehido de fórmula IV o VI a partir
del correspondiente ácido carboxílico en una secuencia que comprende
la transformación en un éster, por ejemplo de etilo, en las
condiciones habituales de formación de ésteres, posterior reducción
del éster al alcohol con un agente reductor de ésteres adecuado tal
como el hidruro de aluminio y litio, y finalmente oxidación del
alcohol al aldehido con un agente oxidante adecuado tal como el
dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo.
Las sales de los compuestos de fórmula I pueden
prepararse mediante métodos convencionales por tratamiento por
ejemplo con un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido oxálico o ácido metansulfónico.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la presente invención actúan inhibiendo el enzima
ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por ello,
son útiles para el tratamiento o prevención de la inflamación,
dolor y/o fiebre asociados a un amplio espectro de enfermedades o
patologías, que incluyen entre otras: fiebre reumática; síntomas
asociados a la gripe u otras infecciones víricas; resfriado común;
dolores lumbares y cervicales; dismenorrea; dolor de cabeza; dolor
de muelas; miositis; neuralgia; sinovitis; bursitis; artritis,
incluyendo artritis reumatoidea y artritis juvenil; enfermedades
degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoartritis; gota
y espondilitis anquilosante; lupus eritematoso; tendinitis;
esguinces, torceduras y otras lesiones similares, como las
producidas durante la práctica deportiva; dolor derivado de
intervenciones quirúrgicas o dentales; y dolor asociado a cáncer.
También son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
de la piel, incluyendo psoriasis, eczema, quemaduras y
dermatitis.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles también en el tratamiento de otras patologías mediadas
por la COX-2. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
I pueden inhibir la proliferación celular y pueden ser útiles por
tanto en el tratamiento o prevención del cáncer, especialmente de
los cánceres que produzcan prostaglandinas o que expresen
ciclooxigenasa. Los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento por ejemplo del cáncer de hígado, vejiga, pancreas,
ovario, próstata, cuello del útero, pulmón, mama y de la piel, y
muy especialmente cánceres gastrointestinales como el cáncer de
colon.
Los compuestos de la presente invención también
pueden inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por
prostanoides y así pueden ser útiles en el tratamiento de la
dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Otras aplicaciones
de los compuestos de fórmula I incluyen el tratamiento o prevención
de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la
demencia.
Asimismo, los compuestos de la presente invención
pueden utilizarse para tratar la inflamación en enfermedades como
enfermedades vasculares, migraña, periarteritis nudosa, tiroiditis,
anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes de
tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome
de Behçet, polimiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis,
gingivitis e isquemia miocárdica.
Debido a su selectividad por la
ciclooxigenasa-2, los compuestos de la presente
invención son útiles como alternativa a los antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs), especialmente en aquellos casos en que los
AINEs puedan estar contraindicados.
De acuerdo con la actividad de los productos aquí
descritos, la presente invención se refiere también a composiciones
que contienen un compuesto de la presente invención, junto con un
excipiente u otros agentes auxiliares en caso necesario. Los
compuestos de la presente invención pueden ser administrados en
forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la
cual, como es bien sabido, dependerá de la vía de administración y
de la naturaleza de la patología a tratar.
De acuerdo con la presente invención, las
composiciones sólidas para la administración oral incluyen
comprimidos, polvos para suspensiones extemporáneas, granulados y
cápsulas. En los comprimidos, el principio activo se mezcla al menos
con un diluyente inerte tal como lactosa, almidón, manitol,
celulosa microcristalina o fosfato cálcico; con un agente
aglutinante como por ejemplo almidón, gelatina, celulosa
microcristalina o polivinilpirrolidona; y con un agente lubricante,
como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los
comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas con
el objeto de retrasar su desintegración y absorción en el tracto
gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un
mayor período de tiempo. Recubrimientos gástricos o entéricos
pueden ser realizados con azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa,
resinas acrílicas, etc. Comprimidos de liberación sostenida podrían
también ser obtenidos utilizando un excipiente que produzca osmosis
regresiva, tal como sucede con los polímeros del ácido
galacturónico. Pueden también presentarse preparados para uso oral
como cápsulas duras de material absorbible, como por ejemplo de
gelatina, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente
sólido inerte y agentes lubricantes, o materiales pastosos, como
glicéridos saturados etoxilados, que podrían también presentar
liberación controlada. También es posible la realización de cápsulas
de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con
agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina
líquida, o aceite de oliva.
Se pueden obtener polvos y granulados para la
preparación de suspensiones mediante la adición de agua, mezclando
el principio activo con agentes dispersantes o humectantes;
suspensantes, como la carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidina,
goma tragacanto, goma xantan, goma arábica, y uno o más
conservantes, como el p-hidroxibenzoato de metilo o de
propilo. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo
edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Como formas líquidas para la administración oral
se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y
elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados,
tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol o
propilenglicoles. Dichas composiciones pueden también contener
coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes,
aromatizantes, conservantes y reguladores de pH.
Preparaciones inyectables, de acuerdo con la
presente invención, para la administración parenteral, comprenden
soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones o
emulsiones, en un solvente o diluyente no tóxico adecuado. Ejemplos
de solventes acuosos o medios suspensantes son el agua destilada
para inyección, la solución Ringer y la solución isotónica de
cloruro sódico. Como solventes no acuosos o medios suspensantes se
pueden utilizar el propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales como el aceite de oliva, o alcoholes como el etanol.
Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como
humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser
esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas
como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o
cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su
uso. También es posible partir de materias primas estériles y
mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de
fabricación.
Las dosis y el régimen de dosis dependerán de la
naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, de la edad y peso
corporal del paciente, así como de la vía de administración. En
general, la dosis diaria para un adulto estará entre 1 y 1000 mg al
día, que puede administrarse dividida en una o varias tomas. Sin
embargo, en casos especiales pueden ser necesarias dosis fuera de
estos márgenes. Un experto en la materia podrá fácilmente
determinar la dosis adecuada para cada situación.
A continuación se citan algunos ejemplos de
formulaciones representativas para comprimidos, cápsulas y
preparaciones inyectables. Pueden ser preparados mediante
procedimientos convencionales y son útiles para inhibir la
ciclooxigenasa-2.
| Compuesto de fórmula I | 100.0 | mg |
| Fosfato cálcico dibásico | 125.0 | mg |
| Almidón glicolato sódico | 10.0 | mg |
| Talco | \hskip0,7cm 12.5 | mg |
| Estearato magnésico | 2.5 | mg |
| 250.0 | mg |
| Compuesto de fórmula I | 100 | mg |
| Lactosa | 197 | mg |
| Estearato magnésico | 3 | mg |
| 300 | mg |
| Compuesto de fórmula I | 100 | mg |
| Alcohol bencílico | 0.05 | mL |
| Propilénglicol | 1 | mL |
| Agua c.s.p. | 5 | mL |
La actividad de los compuestos de la presente
invención se puede determinar utilizando los siguientes tests:
Se utiliza sangre humana heparinizada procedente
de voluntarios sanos que no hayan consumido antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs) una semana antes, ni alcohol ni xantinas 24 h
antes de la extracción. La sangre se separa en dos grupos; uno de
ellos se utilizará para determinar la actividad
COX-1 y el otro para la COX-2. En
cada caso el protocolo a seguir será diferente.
Para la COX-1 se utilizan tubos
de 12 mL. En cada uno de ellos se pipetean 5 \muL del compuesto a
ensayar (solución en DMSO; por duplicado) más dos tubos para los
blancos y dos para los controles en los que se pipetean 5 \muL de
DMSO. A continuación, se añade a cada tubo 1 mL de sangre y se
agitan. Los tubos se ponen en un baño termostatizado a 37ºC durante
5 h. A continuación, se añade a cada tubo, excepto a los blancos, 5
\muL de ionóforo A23187 5 mM y se incuban 30 min más a 37ºC.
Transcurrido este tiempo, se coloca los tubos en hielo y se les
añade 100 \muL de una solución 100 mM de EGTA para parar la
reacción. A cada uno se le añade 2.5 mL de metanol para alcanzar una
concentración final del 70%. Los tubos se agitan y se congelan a
-70ºC hasta su uso. Para determinar la actividad
COX-1 se miden los niveles de tromboxano B_{2} en
las muestras. La sangre se descongela y se centrifuga a 2000
g durante 10 min a 4ºC. Del sobrenadante se toma 1 mL que se
evapora en nitrógeno hasta su completa sequedad. El precipitado
resultante se redisuelve en 1 mL de suero fisiológico y los niveles
de tromboxano B_{2} en estas muestras se determinan mediante un
kit (Kit Thromboxane B_{2}, Biotrak EIA system RPN220 Amershan),
siguiendo las instrucciones del fabricante.
Para la COX-2 se preparan tubos
de 3 mL por duplicado con 5 \muL del compuesto a ensayar
(solución en DMSO) y 5 \muL de vehículo en el caso de los blancos
y de los controles. En cada uno de ellos se pipetean además 5
\muL de una solución en DMSO de concentración 2 mg/mL de aspirina
(para inhibir la actividad COX-1). En todos los
tubos excepto en los blancos se pipetean 5 \muL de LPS (para
inducir la actividad COX-2). Por último, se añade a
cada tubo 1 mL de la sangre heparinizada, se agitan y se colocan en
un baño termostatizado a 37ºC durante 24 h. A continuación, se
centrifugan a 2000 g durante 10 min a 4ºC, se recoge el
plasma resultante y se congela a -70ºC hasta su uso. Para determinar
la actividad COX-2 se miden los niveles de
prostaglandina E_{2} en las muestras. Se descongela el plasma
congelado a -70ºC y se determina los niveles de prostaglandina
E_{2} en estas muestras mediante un kit (Kit Prostaglandin
E_{2}, Biotrak EIA system RPN222 Amershan), siguiendo las
instrucciones del fabricante.
Los resultados obtenidos con compuestos
representativos de la presente invención se muestran en la
siguiente tabla, donde se recoge el % de inhibición de la actividad
COX-1 y COX-2 a una concentración 10
ó 1 \muM de compuesto ensayado, según se indica.
Los resultados de la tabla anterior muestran que
los compuestos de fórmula I son inhibidores de la
COX-2 potentes y selectivos.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no
limitan, el ámbito de la presente invención. Las siguientes
abreviaturas se han utilizado en los ejemplos:
AcOEt: acetato de etilo
Ac_{2}O: anhídrido acético
AcONa: acetato sódico
BuLi: butil litio
DME: dimetoxietano
DMSO: dimetilsulfóxido
EtOH: etanol
Et_{2}O: éter dietílico
MeOH: metanol
NEt_{3}: trietilamina
THF: tetrahidrofurano
Ejemplo de referencia
1
En un matraz se introducen 5 g (33 mmol) de
4-metiltiobenzaldehido y se disuelven en 132 mL de
CH_{2}Cl_{2}. Se enfría a 0ºC y se añaden 20.61 g (66 mmol) de
ácido m-cloroperbenzoico. La mezcla se agita durante 3 h a
temperatura ambiente y se vierte sobre CHCl_{3}. Se lava con
solución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre MgSO_{4} y se
elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía
sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de
AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el
compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (3.96 g,
65%).
65%).
P. f.: 157-159ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.10
(s, 3 H), 8.09 (m, 4 H), 10.14 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia
2
En un matraz se introducen 67 mg de
Na_{2}WO_{4}, 8 gotas de ácido acético y 19 mL de H_{2}O y se
calienta a 65ºC. Se añaden 19 mL (153 mmol) de
4-metiltioanilina y después, gota a gota, 34.5 mL
(337 mmol) de H_{2}O_{2}. Se agita a 65ºC durante 1.5 h y una
vez frío se añaden 800 mL de HCl 1N y 500 mL de CHCl_{3}. Se
separan las fases y la acuosa se lava con más CHCl_{3}. La fase
acuosa se basifica con NaOH 25% y se extrae con CHCl_{3}. La fase
orgánica se lava con solución saturada de NaCl y se seca sobre
MgSO_{4}. Se elimina el disolvente, obteniéndose el producto en
forma de un sólido blanco (19.80 g, 75%).
P. f.: 134ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.97 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 6.66
(d, J = 9 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia
3
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 1, pero partiendo de
4-metiltioanilina y utilizando 1 equivalente de
ácido m-cloroperbenzoico, se obtiene el compuesto titular
del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.68 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2
H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia
4
Una mezcla de 10.0 g (90 mmol) de
4-fluoroanilina, 16.5 g (90 mmol) de
4-metiltiobenzaldehido y 500 mL de benceno se
calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días.
Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza
directamente en la siguiente reacción.
Una muestra se recristaliza de Et_{2}O para dar
el compuesto analíticamente puro.
P. f.: 93ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.54 (s, 3 H), 7.07 (m, 2 H), 7.20
(m, 2 H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.38
(s, 1 H).
En un matraz se introducen 6 g (24.5 mmol) del
crudo anterior, 3.87 g (24.5 mmol) de benzotriazolilmetilisocianuro
y 98 mL de DMSO y se añaden 5.49 g (49 mmol) de
tert-butóxido potásico. Se calienta a 75ºC y una vez
frío se añade Et_{2}O y se lava con H_{2}O. La fase orgánica se
seca sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente, obteniéndose un
crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando
como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad
creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de
un sólido blanco (4.06 g, 58%).
P. f.: 96-99ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.46
(s, 3 H), 7.0-7.3 (m, 9 H), 7.67 (s, 1 H); Anal
(C_{16}H_{13}FN_{2}
S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
\newpage
Ejemplo de referencia
5
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 4, pero utilizando anilina en lugar de
4-fluoroanilina, se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 56%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.46 (s, 3 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.12 (d, J
= 8.5 Hz, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.41 (m, 3 H), 7.69
(s, 1 H).
Ejemplo de referencia
6
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 4, pero utilizando
4-metilanilina en lugar de
4-fluoroanilina, se obtiene el compuesto titular
del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 61%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 7.06 (m, 6 H), 7.18
(m, 3 H), 7.65 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia
7
En un matraz se introducen 0.35 mL (2.5 mmol) de
diisopropilamina y 8.5 mL de THF y se enfría a -20ºC. Se añaden
1.57 mL (2.5 mmol) de BuLi 1.6 M en hexano y tras agitar durante 10
min, se adicionan 0.56 g (2 mmol) del compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 4 en 14 mL de THF. Se agita durante 30 min y
se añaden 0.78 g (5.8 mmol) de N-clorosuccinimida
en 8 mL de THF. Se agita durante 30 min a -20ºC y durante 1.5 h a
temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se
disuelve en una mezcla AcOEt-H_{2}O. Se separan
las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca
sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo
que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como
eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad
creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de
un sólido blanco (0.23 g, 37%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.43 (s, 3 H), 6.9-7.2 (m, 8 H),
7.67 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia
8
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 7, pero utilizando ioduro de metilo en
lugar de N-clorosuccinimida, se obtiene el compuesto
titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto:
30%).
30%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.29 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2
H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.13 (m, 5 H).
Ejemplo de referencia
9
Una mezcla de 2.0 g (6.3 mmol) del compuesto
obtenido en el ejemplo 2 y 10 mL de CH_{2}O 40% en H_{2}O se
calienta a 130ºC durante 72 h. Se elimina el disolvente y el
residuo se disuelve en una mezcla AcOEt-H_{2}O. Se
separan las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica
se seca sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente, obteniéndose un
crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando
como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad
creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de
un sólido blanco (0.94 g, 43%).
P. f.: 211-212ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD
\delta TMS): 3.07 (s, 3 H), 3.8 (s, 1 H + H_{2}O), 4.45 (s, 2
H), 7.2 (m, 7 H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{15}FN_{2}O_{3}S) C, H, N, S.
Ejemplo de referencia
10
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 7, pero utilizando
N-bromosuccinimida en lugar de
N-clorosuccinimida, se obtiene el compuesto titular
del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto:
40%).
40%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.43 (s, 3 H), 6.9-7.2 (m, 9 H).
Ejemplo de referencia
11
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 7, pero partiendo del producto obtenido en
el ejemplo de referencia 5, se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 56%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.43 (s, 3 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.08 (d, J
= 8.5 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.41 (m, 3 H).
Ejemplo de referencia
12
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 7, pero partiendo del producto obtenido en
el ejemplo de referencia 6, se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 61%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H),
7.0-7.2 (m, 9 H).
Ejemplo de referencia
13
Una mezcla de 1 g (6.5 mmol) de ácido
3-fluoro-4-metilbenzoico
y 4 mL de SOCl_{2} se calienta a reflujo bajo atmósfera de argon
durante 2 h. Se elimina el disolvente y el residuo se trata con una
mezcla de 0.64 mL de NEt_{3} y 20 mL de EtOH durante 1 h a
temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se
reparte entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. Se separan las fases y la
acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas juntas
se secan y se obtiene un residuo aceitoso que se utiliza en la
siguiente etapa (100%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 4.37 (q, J =
7 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.62 (d, J_{H-F} = 9.4
Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1 H).
Sobre una mezcla de 0.176 g (4.6 mmol) de
LiAlH_{4} y 14 mL de Et_{2}O se añaden, a 0ºC y bajo atmósfera
de argon, 0.5 g (4.6 mmol) del producto anterior disueltos en 28 mL
de Et_{2}O y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se
añade sucesivamente 0.28 mL de H_{2}O, 0.6 mL de THF, 0.29 mL de
NaOH al 15%, 0.8 mL de H_{2}O y Na_{2}SO_{4}. Tras agitar 10
min se filtra lavando con Et_{2}O y se concentra, obteniéndose
0.3 g de un crudo que se utiliza directamente en la siguiente
etapa (93%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.1 (s ancho, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 4.62 (s, 2 H),
7.0 (m, 3 H).
Sobre una mezcla de 0.21 mL (2.3 mmol) de cloruro
de oxalilo y 3 mL de CH_{2}Cl_{2} se añaden, a -78ºC y bajo
atmósfera de argon, una mezcla de 0.36 mL (4.7 mmol) de DMSO y 0.7
mL de CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 5 min. Se adiciona, gota
a gota, una mezcla de 0.3 g (2.1 mmol) del producto anterior en 0.6
mL de una mezcla 1:1 de DMSO: CH_{2}Cl_{2}. Se agita 30 min a
-78ºC y se añaden 2.6 mL (19 mmol) de NEt_{3}. Se agita durante 10
min a -78ºC y se deja llegar a temperatura ambiente. Se vierte
sobre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y se separan las fases. La acuosa
se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas juntas se
secan, obtieniéndose el producto en forma de un aceite (0.30 g,
100%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.66 (s, 3 H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (d,
J_{H-F} = 9.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1
H), 9.87 (s, 1 H).
El método que se describe en el ejemplo de
referencia 13 es de aplicación general y se puede utilizar para
preparar aquellos aldehidos necesarios para la preparación de los
compuestos de fórmula I que no son comerciales. Los siguientes
aldehidos se prepararon de forma análoga al ejemplo de referencia
13, pero partiendo de un ácido carboxílico adecuado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.66 (s, 3 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J =
8 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1 H),
8.87 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H),
10.35 (s, 1 H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 8.21 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 1 Hz, 1 H),
10.05 (s, 1 H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.29(s, 3 H), 3.89(s, 3 H), 7.3 (m,
3H), 9.92 (s, 1H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.44 (s, 3 H), 7.50 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.74
(m, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2
H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.91 (s,
1 H).
Una mezcla de 19.60 g (115 mmol) de
4-metilsulfonilanilina, 12.19 mL (115 mmol) de
4-fluorobenzaldehido y 590 mL de tolueno se calienta
a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días. Se
elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente
en la siguiente reacción.
Una muestra se recristaliza de Et_{2}O para dar
el compuesto analíticamente puro.
P. f.: 142ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.20 (m, 2 H), 7.30
(m, 2 H), 7.98 (m, 4 H), 8.38 (s, 1 H).
Una mezcla de 31.8 g (115 mmol) de
N-(4-fluorobenziliden)-4-metilsulfonilanilina
(obtenida en el apartado anterior), 33.4 g (172 mmol) de
tosilmetilisocianuro, 31.7 g (229 mmol) de K_{2}CO_{3}, 795 mL
de MeOH y 340 mL de DME se calienta a reflujo durante 2 h. Se
elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/NaCl sat y se separan las fases. La acuosa se
extrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas juntas se secan
sobre MgSO_{4} y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava
con Et_{2}O varias veces para dar 29.0 g de un sólido cremoso.
Finalmente se recristaliza con AcOEt/hexano (120/25 mL). Se
obtienen 27.2 g del producto en forma de un sólido cremoso
(75%).
(75%).
P. f.: 151-155ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.10
(s, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.36 (d, J =
9 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal
(C_{16}H_{13}FN_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
análoga al ejemplo 1, pero partiendo de un aldehido adecuado:
1(1)
5-(4-Metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
81%).
P. f.: 156ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.35 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 7.01
(d, J = 8 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.37
(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{16}N_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
1(2)
5-(2,4-Difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
77%).
P. f.: 119ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.30
(s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.98 (d, J =
8.6 Hz, 2 H); Anal (C_{16}H_{12}F_{2}N_{2}O_{2}S) C, H, N,
S.
\newpage
1(3)
5-Fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
74%).
P. f.: 164ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.29 (m, 6 H), 7.37
(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H);
Anal (C_{16}H_{14}N_{2}O_{2}S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
1(4)
5-(3,4-Diclorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
81%).
P. f.: 176ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.11 (s, 3 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz,
1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.39 (d, J =
8.6 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C_{16}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
8.6 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C_{16}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
1(5)
1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol
(rto:
57%).
P. f.: 185-187ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.09
(s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J =
8.8 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1
H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{16}N_{2}O_{3}S) C, H, N, S.
1(6)
5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
79%).
P. f.: 166ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.10 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.82
(m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H),
7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{15}FN_{2}O_{3}S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
1(7)
5-(3-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
81%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 3.11 (s, 3 H), 6.87 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 7.24
(m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H),
8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C_{16}H_{13}FN_{2}O_{2}S)
C, H, N, S.
1(8)
5-(3-Fluoro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
51%).
P. f.: 147ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.27 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 6.76
(m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
7.74 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{15}FN_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
1(9)
5-(2-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
78%).
P. f.: 188-189ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.11
(s, 3 H), 7.00 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.32 (m, 5 H),
7.81 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal
(C_{16}H_{13}FN_{2}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
1(10)
1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol
(rto:
75%).
P. f.: 141-142ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.11
(s, 3 H), 7.16 (s, 4 H), 7.30 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
7.76 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{13}F_{3}N_{2}O_{3}S) C, H, N, S.
1(11)
5-(6-Metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
73%).
P. f.: 188-193ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.55
(s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8
Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H),
8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H); Anal
(C_{16}H_{15}N_{3}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
1(12)
5-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
62%).
P. f.: 183-184ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.08
(s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.58 (dd, J_{H-F}= 11.7
Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 8.5 Hz, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.15
(t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),
7.78 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{15}FN_{2}O_{3}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
1(13)
5-(3-Cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
74%).
P. f.: 173-174ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.33
(s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 6.77 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.24 (m, 2
H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz,
2 H); Anal (C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H,
N, S.
1(14)
5-(4-Metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
54%).
P. f.: 174-175ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.24
(s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.60 (m, 2 H), 7.09 (m, 1
H), 7.32 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.03
(d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
1(15)
5-(4-Clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
88%).
P. f.: 192-193ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.11
(s, 3 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.26 (m, 3 H), 7.38 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{16}H_{13}ClN_{2}O_{2}S.0.75H_{2}O) C, H, N, S.
1(16)
5-(6-Cloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
69%).
P. f.: 191-192ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.11
(s, 3 H), 7.3 (m, 5 H), 7.80 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
8.21 (m, 1 H); Anal (C_{15}H_{12}ClN_{3}O_{2}S.0.5H_{2}O)
C, H, N, S.
1(17)
5-(2,6-Dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto: 30%, obtenido junto al producto 1(18) partiendo del
2,6-dicloropiridil-3-carboxaldehido).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.3 (m, 4 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1
H), 7.87 (s, 1 H), 8.03 (d, J =
8.5 Hz, 2 H); Anal (C_{15}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{2}S) C, H, N, S.
8.5 Hz, 2 H); Anal (C_{15}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{2}S) C, H, N, S.
1(18)
5-(2-Cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
30%).
P. f.: 192-198ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.11
(s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.3 (m, 4 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H),
7.72 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
1(19)
5-(5,6-Dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
52%).
P. f.: 192-198ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.11
(s, 3 H), 7.3 (m, 3 H), 7.60 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.00 (m, 1
H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{15}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{2}S) C, H, N, S.
1(20)
1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifenil)imidazol
(rto:
60%).
P. f.: 167-169ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 1.04
(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.79 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H),
3.90 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.02 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1
H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
1(21)
5-(3,5-Dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
60%).
P. f.: 100-101ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 1.30
(t, J = 7.5 Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.89 (q, J = 7.5 Hz, 4 H),
6.23 (m, 2 H), 6.39 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz,
2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}S.0.75H_{2}O) C, H, N, S.
1(22)
5-(4-Etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
58%).
P. f.: 165ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.09 (s,
3 H), 4.0 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.02 (d,
J = 8.5 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s,
1 H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
1(23)
1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol
(rto:
84%).
P. f.: 190-194ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.09
(s, 3 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
7.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.23 (d, J
= 8.5 Hz, 2 H); Anal (C_{16}H_{13}N_{3}O_{4}S.0.25H_{2}O)
C, H, N, S.
1(24)
5-(4-Metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
89%).
P. f.: 153-155ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.47
(s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J =
8.8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1
H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{16}N_{2}O_{2}S_{2}.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
1(25)
5-(4-Etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
57%).
P. f.: 181-185ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 1.32
(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H),
7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2
H), 7.76 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}S_{2}) C, H, N, S.
1(26)
5-(4-Dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
50%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.96 (s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz,
2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo
de referencia 1 y de 4-fluoroanilina, se obtiene el
compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto:
70%).
P. f.: 133-134ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.05
(s, 3 H), 7.20 (m, 4 H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H),
7.73 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal
(C_{16}H_{13}FN_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo 1, pero utilizando
\alpha-tosiletilisocianuro en lugar de
tosilmetilisocianuro, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en
forma de un sólido blanco (rto: 45%).
P. f.: 143-143ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.31
(s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 7.05 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2 H),
7.71 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{15}FN_{2}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
Una mezcla de 27.2 g (86 mmol) de
5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(obtenido en el ejemplo 1), 12.05 g (90 mmol) de
N-clorosuccinimida y 81 mL de CHCl_{3} se calienta
a reflujo durante 18 h. Se elimina el disolvente y el residuo se
redisuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con HCl 1 N y a
continuación con NaOH 1 N y NaCl saturada. La fase orgánica se seca
sobre MgSO_{4} y se concentra. Se obtiene un crudo que se lava
con Et_{2}O varias veces para dar 26.2 g de un sólido cremoso,
que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como
eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad
creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de
un sólido blanco (24.0 g,
80%).
80%).
P. f.: 167ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.13 (s, 3 H), 7.12 (m, 2 H), 7.20
(m, 2 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9
Hz, 2 H); Anal (C_{16}H_{12}ClFN_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
análoga al ejemplo 4, pero partiendo del correspondiente
imidazol:
4(1)
4-Cloro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
90%).
A partir del ejemplo 1(1).
P. f.: 182ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.36 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 7.07
(d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
4(2)
4-Cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
45%).
A partir del ejemplo 1(2).
P. f.: 183-184ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.08
(s, 3 H), 6.79 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H),
7.40 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); Anal
(C_{16}H_{11}ClF_{2}N_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
4(3)
4-Cloro-5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
51%).
A partir del ejemplo 1(3).
P. f.: 145-146ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.08
(s, 3 H), 7.1-7.4 (m, 7 H), 7.66 (s, 1 H), 7.95 (d,
J = 8.6 Hz, 2 H); Anal
(C_{16}H_{13}ClN_{2}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
4(4)
4-Cloro-5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
74%).
A partir del ejemplo 1(4).
P. f.: 156-157ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.10
(s, 3 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H),
7.37 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); Anal
(C_{16}H_{11}Cl_{3}N_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
4(5)
4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol
(rto:
63%).
A partir del ejemplo 1(5).
P. f.: 205ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.08 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 6.88
(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (d, J =
8.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{3}S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
8.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{3}S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
4(6)
4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
73%).
A partir del ejemplo 1(6).
P. f.: 196ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.09 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.92
(m, 3 H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9
Hz, 2 H); Anal (C_{17}H_{14}ClFN_{2}O_{3}S) C, H, N, S.
4(7)
4-Cloro-5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
62%).
A partir del ejemplo 1(7).
P. f.: 167-179ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD
\delta TMS): 3.07 (s, 3 H), 6.92 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.29
(m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H),
8.36 (s, 1 H); Anal (C_{16}H_{12}ClFN_{2}O_{2}S.HCl) C, H,
N, S.
4(8)
4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
48%).
A partir del ejemplo 1(8).
P. f.: 176ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.30 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 6.84
(d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.7
Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 9.26
(s, 1 H); Anal (C_{17}H_{14}ClFN_{2}O_{2}S.HCl) C, H, N,
S.
4(9)
4-Cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
65%).
A partir del ejemplo 1(9).
P. f.: 177-178ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD
\delta TMS): 3.12 (s, 3 H), 7.07 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.42
(m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.55
(s, 1 H); Anal
(C_{16}H_{12}ClFN_{2}O_{2}S.HCl.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
4(10)
4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol
(rto:
73%).
A partir del ejemplo 1(10).
P. f.: 136-138ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.10
(s, 3 H), 7.26 (m, 4 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 8
Hz, 2 H), 8.98 (s, 1 H); Anal
(C_{17}H_{12}ClF_{3}N_{2}O_{3}S.HCl) C, H, N, S.
4(11)
4-Cloro-5-(6-metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
63%).
A partir del ejemplo 1(11).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}
+ CD_{3}OD \delta TMS): 2.87 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 7.47 (d,
J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.04
(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H); Anal
(C_{16}H_{14}ClN_{3}O_{2}S.2HCl.0.5H_{2}O) C, H, N,
S.
4(12)
4-Cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
61%).
A partir del ejemplo 1(12).
P. f.: 176-198ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.09
(s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.58 (d, J_{H-F}= 11.6
Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H),
8.00 (d, J = 8 Hz, 2 H), 9.21 (s, 1 H); Anal
(C_{17}H_{14}ClFN_{2}O_{3}S.HCl.0.25H_{2}O) C, H, N,
S.
4(13)
4-Cloro-5-(3-cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
76%).
A partir del ejemplo 1(13).
P. f.: 181-182ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.35
(s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 6.90 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.31 (m, 1
H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.90 (s,
1 H); Anal (C_{17}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{2}S.HCl) C, H, N,
S.
4(14)
4-Cloro-5-(4-metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
71%).
A partir del ejemplo 1(14).
P. f.: 178ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.22 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.78
(s, 3 H), 6.64 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 8.03 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 9.31 (s, 1 H); Anal
(C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{3}S.HCl) C, H, N, S.
4(15)
4-Cloro-5-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
55%).
A partir del ejemplo 1(15).
P. f.: 222-223ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD
\delta TMS): 3.13 (s, 3 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (m,
4H), 8.01 (m, 3H); Anal
(C_{16}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{2}S.HCl.0.25H_{2}O) C, H, N,
S.
4(16)
4-Cloro-5-(6-cloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
45%).
A partir del ejemplo 1(16).
P. f.: 223ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD \delta TMS): 3.07 (s, 3 H), 7.3 (m,
3 H), 7.51 (m, 1 H), 7.97 (m, 3 H), 8.17 (m, 1 H); Anal
(C_{15}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{2}S.2HCl) C, H, N, S.
4(17)
4-Cloro-5-(2,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
A partir del ejemplo 1(17).
P. f.: 253ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.10 (s, 3 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz,
2 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.77
(s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{15}H_{10}Cl_{3}N_{3}O_{2}S.0.5H_{2}O) C, H, N,
S.
4(18)
4-Cloro-5-(2-cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
A partir del ejemplo 1(18).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}
+ CD_{3}OD \delta TMS): 3.06 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.73 (d,
J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.94 (m, 3
H); Anal (C_{16}H_{13}Cl_{2}N_{3}O_{3}S.HCl) C, H, N,
S.
4(19)
4-Cloro-5-(5,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
50%).
A partir del ejemplo 1(19).
P. f.: 223-230ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.12
(s, 3 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H); Anal
(C_{15}H_{10}Cl_{3}N_{3}O_{2}S.0.5H_{2}O) C, H, N,
S.
4(20)
4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifenil)imidazol
(rto:
60%).
A partir del ejemplo 1(20).
P. f.: 161-163ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 1.04
(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.79 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H),
3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.10 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.00 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 9.58 (s, 1 H); Anal (C_{19}H_{19}ClN_{2}O_{3}S.HCl.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
8.5 Hz, 2 H), 9.58 (s, 1 H); Anal (C_{19}H_{19}ClN_{2}O_{3}S.HCl.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
4(21)
4-Cloro-5-(3,5-dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
60%).
A partir del ejemplo 1(21).
P. f.: 227-231ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 1.38
(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.08 (s, 3 H),
3.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.50 (m, 1
H), 6.56 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.00
(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 10.08 (s, 1 H); Anal
(C_{20}H_{21}ClN_{2}O_{4}S.HCl) C, H, N, S.
4(22)
4-Cloro-5-(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
65%).
A partir del ejemplo 1(22).
P. f.: 207ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): ): 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.13
(s, 3 H), 4.08 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.02 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 9.12 (s, 1 H); Anal
(C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{3}S.HCl) C, H, N, S.
\newpage
4(23)
4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol
(rto:
56%).
A partir del ejemplo 1(23).
P. f.: 211-217ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.09
(s, 3 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
7.72 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2
H); Anal (C_{16}H_{12}ClN_{3}O_{4}S) C, H, N, S.
4(24)
4-Cloro-5-(4-metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
18%).
A partir del ejemplo 1(24).
P. f.: 216-220ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.50
(s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J =
8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.99 (d, J
= 8.6 Hz, 2 H); Anal (C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{2}S_{2}) C,
H, N, S.
4(25)
4-Cloro-5-(4-etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
21%).
A partir del ejemplo 1(25).
P. f.: 181-185ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 1.35
(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H),
7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.32 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{2}S_{2}) C, H, N, S.
4(26)
4-Cloro-5-(6-etoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
(rto:
50%).
A partir del ejemplo 16.
P. f.: 186-188ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 1.25
(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 4.38 (q, J = 7.5 Hz, 2 H),
6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.69 (m, 1 H), 8.02 (m, 3
H); Anal (C_{17}H_{16}ClN_{3}O_{3}S) C, H, N, S.
Sobre una solución de 0.21 g (0.66 mmol) del
compuesto obtenido en el ejemplo 1 en 16 mL de CHCl_{3} se añade
gota a gota una solución de 0.051 mL (1 mmol) de Br_{2} en 16 mL
de CHCl_{3} y se agita durante 15 min. Se obtiene una suspensión
que se disuelve añadiendo CHCl_{3} y se lava con NaOH 1N y
H_{2}O. Se seca sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente,
obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre
sílica-gel, usando como eluyente mezclas de
AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el
compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.11
g,
41%).
41%).
P. f.: 148ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.06 (m, 2 H), 7.20
(m, 2 H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 9
Hz, 2 H); Anal (C_{16}H_{12}BrFN_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido
en el ejemplo de referencia 8, se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80%).
P. f.: 160-162ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.32
(s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.31 (s, 1 H), 7.76 (d, J =
8.5 Hz, 2 H); Anal (C_{17}H_{15}FN_{2}O_{2}S.0.5H_{2}O) C,
H, N, S.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido
en el ejemplo de referencia 7, se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80%).
P. f.: 218-220ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.04
(s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.32 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H);
Anal (C_{16}H_{12}Cl_{2}FN_{2}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H,
N, S.
Una mezcla de 0.2 g (0.6 mmol) del compuesto
obtenido en el ejemplo de referencia 9, 1.26 g (14.5 mmol) de
MnO_{2}, 0.100 g de tamiz molecular de 3 \ring{A}, 6.5 mL de
MeOH y 4 mL de THF se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La
suspensión obtenida se filtra sobre celite, lavándose con abundante
THF caliente. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se
cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente
mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se
obtiene los siguientes compuestos:
8a: (0.073 g, 36%); P. f.:
198ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta
TMS): 3.05 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.62 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.5
Hz, 2 H), 9.84 (s, 1 H); Anal
(C_{17}H_{13}FN_{2}O_{3}S.0.5H_{2}O) C, H, N,
S.
8b: (0.061 g, 28%); P. f.:
192-194ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3} \delta TMS): 3.03 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.1 (m, 6
H), 7.50 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{18}H_{15}FN_{2}O_{4}S.1.25H_{2}O) C, H, N,
S.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido
en el ejemplo de referencia 10, se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80%).
P. f.: 207-208ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.05
(s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.37 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H);
Anal (C_{16}H_{12}BrFN_{2}O_{2}S) C, H, N, S.
Una mezcla de 0.24 g (0.7 mmol) del compuesto
obtenido en el ejemplo 8a, 0.155 g (1.4 mmol) de ácido
hidroxilamino-O-sulfónico, 3 mL de
piridina y 30 mL de EtOH se agita a reflujo durante 18 h. La mezcla
se vierte sobre CHCl_{3} y se lava con solución saturada de
NaHCO_{3}. Se seca sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente,
obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre
sílica-gel, usando como eluyente mezclas de
AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el
compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.090 g,
37%).
P. f.: 192ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD \delta TMS): 2.99 (s, 3 H), 7.1 (m,
6 H), 7.39 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{12}FN_{3}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido
en el ejemplo de referencia 11, se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 49%).
P. f.: 185-193ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 3.01
(s, 3 H), 7.22 (m, 5 H), 7.50 (m, 3 H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2 H);
Anal (C_{16}H_{13}ClN_{2}O_{2}S.0.75H_{2}O) C, H, N,
S.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido
en el ejemplo de referencia 12, se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 60%).
P. f.: 156-160ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.39
(s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.3 (m, 5 H),
8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
Una mezcla de 3.0 g (19 mmol) de
4-metilsulfinilanilina (obtenida en el ejemplo de
referencia 3), 2 mL (19 mmol) de
4-fluorobenzaldehido y 80 mL de benceno se calienta
a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días. Se
elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente
en la siguiente reacción.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.75 (s, 3 H), 7.18 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.68
(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.91 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H).
Una mezcla del crudo anterior, 5.65 g (29 mmol)
de tosilmetilisocianuro, 5.33 g (39 mmol) de K_{2}CO_{3}, 134
mL de MeOH y 58 mL de DME se calienta a reflujo durante 2 h. Se
elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/NaCl sat y se separan las fases. La acuosa se
extrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas juntas se secan
sobre MgSO_{4} y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava
con Et_{2}O varias veces para dar 3.5 g del producto en forma de
un sólido cremoso (60%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.77 (s, 3 H), 6.99 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.25
(s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
7.73 (s, 1 H).
En un matraz provisto de corriente de nitrógeno
se introducen 1.60 g (5.3 mmol) del producto anterior, 16 mL de
Ac_{2}O y 1.6 g (20 mmol) de AcONa y se calienta a reflujo
durante 8 h. Se elimina el disolvente y el crudo se cromatografía
sobre silica gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de
polaridad creciente, obteniéndose 1.6 g del producto en forma de un
sólido espumoso (84%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 2.11 (s, 3 H), 5.44 (s, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 7.10
(m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.47 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1H).
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo 4, pero partiendo del producto obtenido en el apartado
c, se obtiene el compuesto deseado (0.9 g,
51%).^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS):
2.11 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 7.05 (m, 4 H), 7.19 (m, 2 H), 7.44
(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H).
En un matraz se introduce el crudo anterior, 8 mL
de CH_{2}Cl_{2} y 4 mL de MeOH y se enfría a 0ºC. Se añaden 1.5
g (2.6 mmol) de monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado y se
agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 12 mL de
NaHCO_{3} 5% y la mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se
elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de 8 mL
de THF y 4 mL de MeOH y se enfría a 0ºC. Se añaden 2.56 mL de NaOH
1 N y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentra,
eliminando el H_{2}O mediante destilación azeotrópica con mezclas
de EtOH/tolueno y el residuo se seca al vacío. Se obtienen 0.90 g
de un crudo que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}
+ CD_{3}OD \delta TMS): 6.99 (m, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 7.63 (s,
1 H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2 H).
En un matraz se introduce el crudo anterior, 13
mL de H_{2}O, 0.21 g (2.7 mmol) de AcONa y 0.30 g (2.7 mmol) del
ácido hidroxilamino-O-sulfónico y se
agita durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra la
suspensión obtenida y el sólido se lava con AcOEt y H_{2}O. Se
separan las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. Las fases
orgánicas juntas se concentran y el residuo se cromatografía sobre
silica gel usando como eluyente mezclas de
hexano-AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen
0.420 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto:
48%).
48%).
P. f.: 223ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 4.84 (s, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.18
(m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.96 (d, J =
8.7 Hz, 2 H); Anal (C_{15}H_{11}ClFN_{3}O_{2}S.0.25H_{2}O)
C, H, N, S.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
análoga al ejemplo 13, pero partiendo del correspondiente
aldehido:
13(1)
4-(4-Cloro-5-fenilimidazol-1-il)bencenosulfonamida
P. f.: 235ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD \delta TMS) 4.16 (s, 2 H),
7.0-7.3 (m, 7 H), 7.70 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.7
Hz, 2 H).; Anal (C_{16}H_{12}ClN_{3}O_{2}S.0.25H_{2}O) C,
H, N, S.
13(2)
4-[4-Cloro-5-(3,4-diclorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
P. f.: 251ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD \delta TMS): 3.83 (s, 2 H), 6.91 (d,
J = 8.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.33 (m, 1 H), 7.37
(s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); Anal
(C_{15}H_{10}Cl_{3}N_{3}O_{2}S) C, H, N, S.
13(3)
4-[4-Cloro-5-(4-metilfenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
P. f.: 255ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD_\delta TMS): 2.29 (s, 3 H), 3.82 (s,
2 H), 7.05 (cuarteto AB, \Delta\nu = 0.068, J = 8.1 Hz, 4 H),
7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H);
Anal (C_{16}H_{14}ClN_{3}O_{2}S.0.25H_{2}O) C, H, N,
S.
13(4)
4-[4-Cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
P. f.: 265ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD \delta TMS): 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3
H), 3.99 (q, J = 7.5 Hz, 2 H),4.24 (s, 2 H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2
H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1
H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{17}H_{16}ClN_{3}O_{3}S.0.25H_{2}O) C, H, N, S.
13(5)
4-[4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
P. f.: 211ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD \delta TMS): 3.84 (s, 3 H), 3.85 (s,
2 H), 6.89 (m, 3 H), 7.25 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 2 H); Anal (C_{16}H_{13}ClFN_{3}O_{3}S) C, H, N, S.
8.5 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 2 H); Anal (C_{16}H_{13}ClFN_{3}O_{3}S) C, H, N, S.
13(6)
4-[4-Cloro-5-(6-cloro-3-piridil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
P. f.: 276-277ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO \delta TMS):
7.3-8.2 (m, 8 H); Anal
(C_{14}H_{10}Cl_{2}FN_{4}O_{2}S) C, H, N, S.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo 1, pero utilizando
4-aminobencenosulfonamida en lugar de
4-metilsulfonilanilina, se obtiene el compuesto
titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto:
20%).
20%).
P. f.: 196-197ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD
\delta TMS): 4.0 (s, 2 H + H_{2}O), 7.01 (m, 2 H), 7.11 (m, 2
H), 7.22 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.96
(d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal
(C_{15}H_{12}FN_{3}O_{2}S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
Una mezcla de 1.14 g (3 mmol) del producto
obtenido en el ejemplo 4(23), 2.88 g (15 mmol) de SnCl_{2}
y 21 mL de EtOH se calienta a reflujo durante 1.5 h. Se elimina el
disolvente y el residuo se basifica con NaOH al 25% y se extrae con
CHCl_{3}. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra. El residuo se cromatografía sobre silica gel usando como
eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad
creciente. Se obtienen 0.855 g del producto en forma de un sólido
amarillo (rto: 81%).
P. f.: 170ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD \delta TMS): 3.08 (s, 3 H), 4.0 (s,
2 H + H_{2}O),6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2
H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2
H); Anal (C_{16}H_{14}ClN_{3}O_{2}S.H_{2}O) C, H, N,
S.
Una mezcla de 0.20 g (0.6 mmol) del producto
obtenido en el ejemplo 1(16), 0.007 g de
18-corona-6, 0.079 g (1.2 mmol) de
KOH, 0.1 mL de EtOH y 10 mL de tolueno se calienta a reflujo en un
Dean Stark durante 12 h. La mezcla se vierte sobre hielo y se
separan las fases. La acuosa se extrae con AcOEt y las fases
orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. El residuo se
cromatografía sobre silica gel usando como eluyente mezclas de
hexano-AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen
0.20 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 100%).
P. f.: 167-169ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 1.40
(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 4.35 (q, J = 7.5 Hz, 2 H),
6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2
H), 7.79 (m, 1 H), 8.02 (m, 3 H); Anal
(C_{17}H_{17}N_{3}O_{3}S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo 4, pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo
1(26), se obtienen los tres compuestos siguientes, que se
aíslan mediante cromatografía sobre sílica-gel,
usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de
polaridad creciente.
17a: rto 10%:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.85
(s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (d, J =
8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.95 (d, J
= 8.6 Hz, 2 H). Anal (C_{18}H_{18}ClN_{3}O_{2}S) C, H, N,
S.
17b: rto 40%: P.f.:
171-172ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3} \delta TMS): 2.82 (s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.9 (m, 2
H), 7.2 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 8.00
(d, J = 8.6 Hz, 2 H). Anal (C_{18}H_{18}ClN_{3}O_{2}S) C,
H, N,
S.
17c: rto 10%: P.f.: 169ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.85
(s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.9 (m, 2 H), 7.2 (m, 1 H), 7.35 (d, J =
8.6 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). Anal
(C_{18}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}S) C, H, N,
S.
Una mezcla de 0.15 g (0.4 mmol) del producto
obtenido en el ejemplo 15 y 0.15 mL de Ac_{2}O se calienta a
reflujo durante 4 h. Se elimina el disolvente y el residuo se
cromatografía sobre SiO_{2} usando como eluyente mezclas de
hexano-AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen
0.028 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 18%).
P. f.: 238-241ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta TMS): 2.31
(s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 5.32 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1
H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C_{18}H_{16}ClN_{3}O_{3}S.0.5H_{2}O) C, H, N, S.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del producto obtenido en
el ejemplo 1(25) y utilizando 1 equivalente de ácido
m-cloroperbenzoico, se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 80%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.85 (m, 2 H), 3.12 (s, 3
H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.56 (d,
J = 8.5 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del producto obtenido en
el ejemplo 1(25), se obtiene el compuesto titular del
ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 79%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}\delta TMS): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.15 (m, 5 H), 7.26 (d, J
= 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (m, 4 H), 7.84 (m, 3 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz,
2 H).
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula general I:
donde:
uno de X ó Y representa N y el otro representa
C;
R_{1} representa hidrógeno, metilo, halógeno,
ciano, nitro, -CHO, -COCH_{3} ó -COOR_{4};
R_{2} representa arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos
independientemente de entre halógeno, C_{1-8}
alquilo, C_{1-8} haloalquilo,
R_{4}OC_{0-8} alquilo,
R_{4}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR_{4}R_{6}, -NR_{4}SO_{2}R_{5}, -SOR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NR_{4}R_{6}, ó
-CONR_{4}R_{6};
R_{3} representa C_{1-8}
alquilo, C_{1-8} haloalquilo ó
-NR_{4}R_{6};
R_{4} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo, o arilC_{0-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R_{7}OC_{0-8} alquilo,
R_{7}SC_{0-8} alquilo, -NR_{7}R_{8},
-NR_{7}COR_{5}, -COR_{7} ó -COOR_{7});
R_{5} representa C_{1-8}
alquilo ó C_{1-8} haloalquilo;
R_{6} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo, arilC_{1-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R_{7}OC_{0-8} alquilo,
R_{7}SC_{0-8} alquilo, -NR_{7}R_{8},
-NR_{7}COR_{5}, -COR_{7} ó -COOR_{7}), -COR_{8} ó
-COOR_{8};
R_{7} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo o bencilo;
R_{8} representa C_{1-8}
alquilo ó C_{1-8} haloalquilo;
arilo en las definiciones anteriores representa
fenilo o naftilo; y
heteroarilo en las definiciones anteriores
representa piridina, pirazina, pirimidina ó piridazina, que pueden
estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno; y sus sales
y solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en
donde R_{1} representa halógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en
donde R_{1} representa cloro.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en
donde R_{2} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R_{4}OC_{0-8} alquilo,
R_{4}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR_{4}R_{6}, -NR_{4}SO_{2}R_{5}, -SOR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NR_{4}R_{6}, ó
-CONR_{4}R_{6}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en
donde R_{3} representa metilo o -NH_{2}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en
donde X representa N.
7. Un compuesto según la reivindicación 5 en
donde R_{1} representa halógeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 5 en
donde R_{1} representa cloro.
9. Un compuesto según la reivindicación 7 ó 8 en
donde X representa N.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 en
donde R_{2} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R_{4}OC_{0-8} alquilo,
R_{4}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR_{4}R_{6}, -NR_{4}SO_{2}R_{5}, -SOR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NR_{4}R_{6}, ó
-CONR_{4}R_{6}.
11. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado de entre:
5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol;
5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(2-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol;
5-(6-metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(3-cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(6-cloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(2,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(2-cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(5,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifenil)imidazol;
5-(3,5-dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol;
5-(4-metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-fluorofenil)-4-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol;
4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol;
4-cloro-5-(6-metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(3-cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(4-metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(6-cloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(2,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(2-cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(5,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifenil)imidazol;
4-cloro-5-(3,5-dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol;
4-cloro-5-(4-metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(4-etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(6-etoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-bromo-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
2-cloro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carboxaldehido;
1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carboxilato
de metilo;
2-bromo-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carbonitrilo;
2-cloro-1-fenil-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
2-cloro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-[4-cloro-5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-5-fenilimidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(3,4-diclorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-metilfenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(6-cloro-3-piridil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-aminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(6-etoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(3-cloro-4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(3-cloro-4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-acetilaminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-etilsulfinilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-etilsulfonilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
o una sal o solvato del mismo.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I según la revindicación 1 que comprende:
(a) cuando en un compuesto de fórmula I R_{1}
representa hidrógeno o metilo, hacer reaccionar una imina de
fórmula II
donde X, Y, R_{2} y R_{3}
tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con un
isocianuro de fórmula
III
donde R_{1} representa hidrógeno
o metilo y L representa un buen grupo saliente;
ó
(b) cuando en un compuesto de fórmula I R_{3}
representa C_{1-8} alquilo o
C_{1-8} haloalquilo, oxidar un tioéter de fórmula
VIII,
donde R_{3} representa
C_{1-8} alquilo o C_{1-8}
haloalquilo y X, Y, R_{1} y R_{2} tienen el significado
descrito en la reivindicación 1, con un agente oxidante adecuado;
ó
(c) cuando en un compuesto de fórmula I R_{3}
representa -NH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
IX
donde X, Y, R_{1} y R_{2}
tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con ácido
hidroxilamino-O-sulfónico;
ó
(d) cuando en un compuesto de fórmula I R_{3}
representa -NR_{4}R_{6}, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula XI
donde X, Y, R_{1} y R_{2}
tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con una
amina de fórmula HNR_{4}R_{6};
ó
(e) cuando en un compuesto de fórmula I R_{1}
representa halógeno y X representa N, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula I donde R_{1} representa hidrógeno con un agente
halogenante adecuado;
(f) cuando en un compuesto de fórmula I R_{1}
representa halógeno y Y representa N, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula I donde R_{1} representa hidrógeno con una base fuerte
y un agente halogenante adecuado;
(g) transformar, en una o varias etapas, un
compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y
(h) si se desea, después de las etapas
anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido
para dar la correspondiente sal de adición.
13. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
14. Uso de un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o
prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa.
15. Uso de un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento
o prevención de enfermedades mediadas por la
ciclooxigenasa-2.
16. Uso de un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento
de la inflamación, dolor y/o fiebre.
17. Uso de un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la
contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides.
18. Uso de un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o
prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y
bronquitis.
19. Uso de un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o
prevención del cáncer.
20. Uso según la reivindicación 19 donde el
cáncer es un cáncer gastrointestinal.
21. Uso según la reivindicación 20 donde el
cáncer gastrointestinal es cáncer de colon.
22. Uso de un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o
prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la
demencia.
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