NO319074B1 - Nye imidazoler med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasoytisk preparat inneholdende disse - Google Patents

Nye imidazoler med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasoytisk preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO319074B1
NO319074B1 NO20011790A NO20011790A NO319074B1 NO 319074 B1 NO319074 B1 NO 319074B1 NO 20011790 A NO20011790 A NO 20011790A NO 20011790 A NO20011790 A NO 20011790A NO 319074 B1 NO319074 B1 NO 319074B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylsulfonylphenyl
imidazole
chloro
formula
compound
Prior art date
Application number
NO20011790A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011790L (no
NO20011790D0 (no
Inventor
Carmen Almansa
Concepcion Gonzalez
Carmen Torres
Original Assignee
Uriach & Cia Sa J
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uriach & Cia Sa J filed Critical Uriach & Cia Sa J
Publication of NO20011790D0 publication Critical patent/NO20011790D0/no
Publication of NO20011790L publication Critical patent/NO20011790L/no
Publication of NO319074B1 publication Critical patent/NO319074B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en ny serie av imida-zoler med antiinflammatorisk aktivitet, så vel som en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av medisin.
Bakgrunn for oppfinnelsen
I mange akutte så vel som kroniske, inflammatoriske prosesser, er substanser avledet fra metabolismen av arachidon-syre involvert. Disse danner en stor familie av forbindelser av lipid natur som er resultatet av virkningen av en serie av enzymer som danner hva som kalles arachidonsyrekaskaden. Den mest viktige ut fra et terapeutisk synspunkt er prostaglandin G/H-syntase (PGHS), også kjent som syklooksygenase (COX), som katalyserer dannelsen av vasoaktive og inflammatoriske substanser slik som prostaglandiner (PGE2, PGD2, PGF2) , prostasyklin (PGI2) og tromboksan A2(TXA2) .
Inhibering av syklooksygenase (COX) er den virknings-mekanisme som er ansvarlig for effekten av de fleste anti-inf lammatoriske legemidler som finnes på markedet (ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler, NSAID). Angitte inhibering reduserer også nivået av prostaglandiner ved gastrisk nivå, som, tatt i betraktning av den beskyttende rolle av angitte molekyler på mageslimhinnen, er blitt korrelert til den velkjente, gastriske effekt av NSAID.
Ved begynnelsen av 90-årene ble to syklooksygenase-isoformer, COX-1 og COX-2, beskrevet. COX-1 er den vesentlige isoform som er til stede i mange vev, men preferensielt i mage, nyre og blodplater. Dens inhibering er ansvarlig for mage- og nyreeffektene av NSAID. På den annen side er COX-2 en fremkall-bar isoform som uttrykkes som en konsekvens av en inflammatorisk eller mitogen stimulus i en vidt område av vev slik som makro-fager, chondrocytter, fibroblastere og endotelceller.
Oppdagelsen av det fremkallbare isoenzym av PGHS {PGHS2eller COX-2) har muliggjort syntese av selektive C0X-2-inhibitorer som sannsynligvis forbedrer tnagetoleransen av disse lege midler, da de inhiberer den vesentlige form som er til stede i magen til et mindre omfang, de utviser redusert ulcerogen styrke (en av mest karakteristiske bivirkninger av ikke-selektive inhibitorer). Foreliggende oppfinnelse beskriver nye syklooksygenase inhibitorer med selektivitet overfor isoform 2 (COX-2).
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en ny forbindelse som er kjennetegnet ved generell formel I:
hvori:
én av X eller Y betegner N og den andre betegner C; Ri betegner hydrogen, metyl, halogen, cyano, -CHO eller -COOR4; R2betegner fenyl eller pyridyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra halogen, Cj.-6-alkyl, R4OC0-8-alkyl, R^SCo-s-alkyl, cyano, nitro, -NR4RS, -NR4SOaR5, -SOR5, -SO2R5eller -SOjNR^s;
R3betegner Ci.8-alkyl eller -NR4Rfl;
R4betegner hydrogen eller Ci-s-alkyl;
Rs betegner Ci-8-alkyl;
Rfi betegner hydrogen, Ci-a-alkyl,TCOR8eller -COORa;
R8betegner Ci-8-alkyl eller C].-8-haloalkyl ;
og salter og solvater derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også addisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, så vel som deres solvater.
Enkelte forbindelser av formel I kan ha kirale sentre som kan gi opphav til forskjellige stereoisomerer. Foreliggende oppfinnelse angår hver av de individuelle stereoisomerer så vel som deres blandinger. Enkelte av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan enn videre utvise cis/trans-isomeri.Foreliggende oppfinnelse angår hver av de geometriske former så vel som deres blandinger.
Foreliggende oppfinnelse angår også de farmasøytiske preparater som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sykdommer formidlet av syklooksygenase, spesielt syklooksygenase-2.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av fprmel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon, smerte og/eller feber.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for inhibering av prostanoidfremkalt glattmuskelkontraksjon.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av dysmenoré, for tidlig fødsel, astma og bronkitt.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av kreft, fortrinnsvis gastrointestinal kreft, og mest fordelaktig tykktarmskreft.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av cerebralt infarkt, epilepsi og neurodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom og demens.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sykdommer formidlet av syklooksygenase, spesielt syklooksygenase-2.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon, smerte og/eller feber.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for å inhibere prostanoidfremkalt glattmuskelkontraksjon.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av dysmenoré, for tidlig fødsel, astma og bronkitt.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av kreft, fortrinnsvis gastrointestinal kreft, og mer fordelaktig tykktarmskreft.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av cerebralt infarkt, epilepsi og neurodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom og demens.
Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I, som er kjennetegnet ved at den omfatter: (a) når Ri i en forbindelse av formel I betegner hydrogen eller metyl, at et imin av formel II
hvori X, Y, Ra og R3er som ovenfor definert, omsettes med et isocyanid av formel III
hvori Ri betegner hydrogen eller metyl og L betegner en god forlatende gruppe;
eller
(b) når R3i en forbindelse av formel I betegner Ci-8-alkyl, at en tioeter av formel VIII
hvori R3betegner Cx-e-alkyl, og X, Y, Ri og R2er som ovenfor definert, oksideres med et egnet oksidasjonsmiddel; eller
(c) når R3i en forbindelse av formel I betegner -NH2, at en forbindelse av formel IX
hvori X, Y, Ri og R2er som ovenfor definert, omsettes med hydroksylamin-0- sulfonsyre; eller (d) når R3i en forbindelse av formel I betegner -NR^Rs, at en forbindelse av formel XI hvori X, Y, Ri og R2er som ovenfor definert, omsettes med et amin av formel HNR4R6; eller (e) når Ri i en forbindelse av formel I betegner halogen og x betegner N, at en forbindelse av formel I hvori Ri betegner hydrogen, omsettes med et egnet halogeneringsmiddel; (f)" når Ri i en forbindelse av formel I betegner halogen og Y betegner N, at en forbindelse av formel I hvori Ri betegner hydrogen, omsettes med en sterk base og et egnet halogeneringsmiddel ; (g) omdannelse, i ett eller et flertall av trinn, av en forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I; og (h) om ønsket, - etter de ovenfor angitte trinn, at en forbindelse av formel I omsettes med en syre for å gi det tilsvarende addisjonssalt.
I de ovenfor angitte definisjoner betyr uttrykket Ci.8-alkyl, som en gruppe eller en del av en gruppe, en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 8 karbonatomer. Eksempler innbefatter bl.a. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl og oktyl. En C0-s-alkylgruppe betyr at i tillegg kan alkylgruppen være fraværende (dvs. at en kovalent binding er til stede).
Et halogenradikal eller dets forkortelse halo betyr fluor, klor, brom eller jod.
En Ci-e-haloalkylgruppe betyr en gruppe resulterende fra substitusjonen av ett eller flere hydrogenatomer av en Ci-e-alkylgruppe med ett eller flere halogenatomer (dvs. fluor, klor, brom eller jod), som kan være like eller forskjellige. Eksempler innbefatter trifluormetyl, fluormetyl, 1-kloretyl, 2-kloretyl, 1-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2-brometyl, 2-jodetyl, pentafluoretyl, 3-fluorpropyl, 3-klorpropyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, heptafluorpropyl, 4-fluorbutyl, nonafluorbutyl, 5-fluorpentyl, 6-fluorheksyl, 7-fluorheptyl og 8-fluoroktyl.
Som allerede nevnt ovenfor, kan fenyl- eller pyridylgruppen representert ved R2, eventuelt være substituert med én eller flere, fortrinnsvis fra én til tre, grupper uavhengig valgt fra halogen, Ci-a-alkyl, R4OC0-8-alkyl, R4SC0-a-alkyl, cyan, nitro, -NR4RS, -NR4S0aRs, -SOR5, -SO2R5eller -S02NR4Rs. Når det er mer enn én, kan substituentene være i enhver tilgjengelig stilling på fenyl- eller pyridylgruppen.
Foretrukne forbindelser er de hvori:
Ri betegner halogen, mer fordelaktig klor;
R3betegner metyl eller -NH2; og/eller
X betegner N.
En foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er således de forbindelser av formel I hvori R3betegner metyl eller -NH2.
En mer foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel I hvori R3betegner metyl eller -NH2, og Ri betegner halogen.
En ytterligere mer foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel I hvori R3betegner metyl eller -NH2, og Ri betegner klor.
En særlig foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel I hvori R3betegner metyl eller -NH2, Ri betegner klor og X betegner N.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder ett eller flere basiske nitrogener og kan følgelig danne salter med organiske og uorganiske syrer, som også er innbe-fattet innen foreliggende oppfinnelse. Det er ingen begrensning med hensyn til arten av angitte salter, forutsatt at, når de anvendes for terapeutiske formål, de er farmasøytisk akseptable. Eksempler på angitte salter innbefatter salter med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, perklorsyre, svovelsyre eller fosforsyre; og salter med organiske syrer slik som bl.a. metansulfonsyre, trifluormetan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre, fumarsyre, oksalsyre, eddiksyre eller maleinsyre. Saltene kan fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel I med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å gi saltet på konvensjonell måte. Forbindelsene av formel I og deres salter avviker i visse fysikalske egenskaper slik som løselighet, men de er ekvivalente for oppfinnelsens formål.
Enkelte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i solvatisert form, innbefattende hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler slik som vann, etanol og lignende, ekvivalente med de usolvatiserte former for oppfinnelsens formål.
Enkelte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere som forskjellige diastereoisomerer og/eller forskjellige optiske isomerer. Diastereoisomerer kan separeres med konvensjonelle teknikker slik som kromatografi eller fraksjonert krystallisering. De optiske isomerer kan oppløses under anvendelse av konvensjonelle teknikker for optisk oppløsning for å gi de optisk rene isomerer. Denne oppløsning kan utføres på ethvert generell formel I. De optisk rene isomerer kan også erholdes individuelt under anvendelse av enantiospesifikk syntese. Foreliggende oppfinnelse dekker både de invididuelle isomerer og blandingene (f.eks. racemiske blandinger) enten de er erholdt ved syntese eller ved fysikalsk blanding.
Enn videre kan enkelte av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utvise cis/trans-isomeri.
Det er også et mål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel I. Som det klart vil fremgå for fagmannen, kan den eksakte metode som anvendes for fremstilling av en gitt forbindelse, variere avhengig av dens kjemiske struktur. I de fleste fremgangsmåter som er detaljert beskrevet nedenfor, kan det enn videre være nødvendig eller hensiktsmessig å beskytte de labile -eller reaktive grupper under anvendelse av konvensjonelle beskyttende grupper. Både arten av angitte beskyttende grupper og fremgangsmåter for deres innføring og fjerning er velkjent og hører til teknikkens stand (se f.eks. Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981) .
Forbindelsene av formel I hvori Rx betegner hydrogen eller metyl, erholdes generelt ved omsetning av et imin av formel II med et isocyanid av formel III som vist i det etter-følgende reaksjonsskjerna:
hvori Ri betegner hydrogen eller metyl, X, Y, R2og R3har de ovenfor beskrevne betydninger, og L betegner en god forlatende gruppe slik som tosyl eller lH-benzotriazol-l-yl.
Denne reaksjon utføres i nærvær av en base slik som K2C03i et egnet løsningsmiddel slik som metanol-dimetoksyetan-blandinger, under oppvarming, fortrinnsvis til tilbakeløpstemp-eraturen.
Iminene av formel II kan fremstilles ved kondensering av et aldehyd av formel R2-CHO (IV) med et amin av formel R3S02-CSH4-NH2(V) når X er N, eller ved kondensasjon av et aldehyd av formel R3S02-C6H4-CHO (VI) med et amin av formel R2-NH3(VII) når Y er N, oppvarming under tilbakeløpskjøling i et egnet løs-ningsmiddel slik som benzen eller toluen i en Dean Stark-apparatur.
Isocyanidene av formel III er kommersielt tilgjengelige, slik som tosylmetylisocyanid og lH-benzotriazol-l-yl-metylisocyanid, eller kan fremstilles ved alkylering av disse med metyljodid under anvendelse av metoden beskrevet i litteraturen (A.M. van Leusen et al., Tetrahedron Lett. 1975, 3487-88).
En forbindelse av formel I hvori R3betegner Ci_B-alkyl, kan også fremstilles fra den tilsvarende tioeter av formel VIII
hvori R3betegner Ci .e-al kyl, og X, Y, Ri og R2har de ovenfor beskrevne betydninger, ved oksidasjon med et egnet oksidasjonsmiddel slik som m-klorperbenzosyre, magnesiummonoperoksyftalat eller "Oxone" i et egnet løsningsmiddel slik som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan.
En forbindelse av formel I hvori R3betegner -NH2/kan også fremstilles fra det tilsvarende natriumsulfinat av formel
IX,
hvori X, Y, Ri og R2har de ovenfor angitte betydninger, ved omsetning med hydroksylamin-O-sulfonsyre i et egnet løsnings-middel slik som vann eller vann-tetrahydrofuranblandinger.
Forbindelsene av formel IX fremstilles fra det tilsvarende metylsulfoksid X, dvs. en forbindelse analog med IX, men med en -SOCH3-gruppe istedenfor -S02Na, ved en fremgangsmåte som innbefatter behandling med eddiksyreanhydrid for å gi det tilsvarende acetoksymetyltioderivat (-SCH2OAc), som oksideres med et egnet oksidasjonsmiddel slik som magnesiummonoperoksyftalat, for å gi derivatet -S02CH2OAc, som omdannes til et natriumsulfinat av formel IX ved behandling med en base, f.eks. natrium-hydroksid.
En forbindelse av formel I hvori R3betegner -NR^Rg, kan også fremstilles fra et klorsulfonylderivat av formel XI hvori X, Y, Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, ved omsetning med et amin av formel HNR4RS(XII) . Forbindelsene av formel XI kan fremstilles fra et natriumsulfinat av formel IX ved klorering med tionylklorid. Alternativt kan en forbindelse av formel XI fremstilles fra en forbindelse av formel XIII
hvori X, Y, Ri og R2har de ovenfor angitte betydninger, ved behandling med en halosulfonsyre, f.eks. klorsulfonsyre.
Forbindelsene VIII, X og XIII kan fremstilles ved å følge den samme generelle metode beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser av formel I, men ved å starte fra forbindelser II som inneholder en -SR3-, -SOCH3- eller -H-gruppe istedenfor -S02R3. Derivatene X kan også fremstilles fra en forbindelse av formel VIII hvori R3= CH3ved oksidasjon med et egnet oksidasjonsmiddel.
Enkelte forbindelser av formel I kan også erholdes ved interomdannelse fra en annen forbindelse av formel I, i ett eller et flertall av trinn, under anvendelse av standard reaksjoner innen organisk kjemi.
Således kan f.eks. en substituent Ri omdannes til en annen Ri-gruppe og således danne nye forbindelser av formel I.
Mange av forbindelsene av formel I hvori Ri er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse I hvori Ri betegner hydrogen, ved konvensjonelle reaksjoner vidt anvendt innen organisk kjemi. Forbindelsene av formel I hvori Ri er halogen, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse I hvori Ri betegner hydrogen, ved behandling med et egnet halogeneringsmiddel slik som et N-halosuccinimid eller Br2når X = N, og ved behandling med en sterk base slik som butyl litium for å danne et anion, og etterfølgende reaksjon med et egnet halogeneringsmiddel slik som et N-halosuccinimid når Y = N. Andre eksempler på omdannelser innbefatter: behandling av en forbindelse av formel I hvori Y = N med en sterk base slik som butyllitium for å danne et anion fortrinnsvis ved 2-stilling av imidazolen, og etterfølgende omsetning med et elektrofilt reagens slik som et egnet alkyleringsmiddel, f.eks. metyljodid, et egnet acyleringsmiddel (for å gi en forbindelse I hvori Ri = -COCH3) , tosylcyanid (for å gi en forbindelse I hvori Ri = cyano) eller dimetylformamid (for å gi en forbindelse I hvori Ri = CHO) ; acylering ved behandling med acetylklorid i nærvær av en base slik som trietylamin, for å gi en forbindelse I hvori Ri = -COCH3; omdannelse til en -CHO- eller -COOR4-gruppe ved behandling med formaldehyd for å gi hydroksymetylderivatet (-CH2OH) og etterfølgende oksidasjon derav for å gi et aldehyd eller en ester.
Andre omdannelser mellom substituenter Rx innbefatter: omdannelse av et halogen til et utall av substituenter ved behandling med en base slik som butyllitium, for å gi et anion
som vil reagere med egnede elektrofile reagenser slik som de som er beskrevet ovenfor; omdannelse av et halogenatom, f.eks. klor, til et hydrogenatom ved hydrogenering i nærvær av en katalysator slik som Pd/C i et egnet løsningsmiddel slik som en alkohol; hydrolyse av en estergruppe under vanlige betingelser, f.eks. ved behandling med en base, for å gi en karboksygruppe som kan fjernes ved dekarboksylering ved behandling med en syre slik som H2S04ved tilbakeløpstemperaturen; omdannelse av en -CHO-gruppe til en cyanogruppe ved behandling med hydroksylamin-O-sulfonsyre ved tilbakeløpstemperaturen.
Likeledes kan de nye forbindelser av formel I fremstilles ved omdannelser mellom substituentene av gruppen Rj. Som eksempler på disse omdannelser kan nevnes følgende: reduksjon av en nitrogruppe for å gi en aminogruppe, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator slik som Pd/C, eller ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel slik som SnCl2; omsetning av en aminogruppe med et sulfonylhalogenid (HalS02Rs) for å gi det tilsvarende sulfonamid (-NR4S02R5); acylering av en aminogruppe ved behandling med et egnet acylerende reagens slik som et syrehalogenid eller et anhydrid; alkylering av en amino-
t
gruppe ved behandling f.eks. med et egnet alkyleringsmiddel; reduktiv aminering av en aminogruppe med et keton for å gi en alkyl- eller dialkylaminogruppe; hydrogenolyse av et mono- eller di-benzylamin ved hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator slik som Pd/C, for å gi det tilsvarende amin; omdannelse av et hydrogenatom til et sulfonylhalogenid, f.eks. sulfonylklorid (-S02C1) , ved behandling med en halosulfonsyre, f.eks. klorsulfonsyre, og etterfølgende reaksjon av den resulterende halosul f onylgruppe med et amin (NHR4Rs) for å gi det tilsvarende sulfonamid (-SC^NR^) ; omdannelse av en aminogruppe til et sulfonylhalogenid (-S02Hal) ved behandling med S02i nærvær av CuCl2, som omdannes til et sulfonamid (-S03NR4RG) ved behandling med det tilsvarende amin NHR4R6; oksidasjon av en tioetergruppe med et egnet oksidasjonsmiddel for å gi en -SORseller -sorg-gruppe .
Denne type av reaksjoner er vidt beskrevet innen litteraturen og utføres under standardbetingelser anvendt innen organisk kjemi for denne type omdannelser. Enkelte av disse er illustrert i eksemplene.
Alle disse interomdannelsesreaksjoner mellom substituenter kan utføres på sluttforbindelsene så vel som på ethvert av deres syntesemellomprodukter.
Aldehydene av formel IV og VI og aminene av formel V, VII og XII er kommersielt tilgjengelige og er vidt beskrevet i litteraturen eller kan fremstilles ved metoder analoge med de som er beskrevet ut fra kommersielt tilgjengelige produkter. Eksempelvis kan et aldehyd av formel IV eller VI fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyre i en sekvens som omfatter omdannelse til en ester, f.eks. en etylester, under vanlige betingelser for esterdannelse, etterfølgende reduksjon av esteren til alkoholen med et egnet esterreduksjonsmiddel slik som litium-aluminiumhydrid, og sluttelig oksidasjon av alkoholen til aldehydet med et egnet oksidasjonsmiddel slik som dimetylsulfoksid/oksalylklorid.
Saltene av forbindelsene av formel I kan fremstilles ved konvensjonelle metoder ved behandling f.eks. med en syre slik som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, oksalsyre eller metansulfonsyre.
Som nevnt ovenfor, virker forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved inhibering av syklooksygenase-2-enzymet (COX-2). Derfor er de anvendbare for behandling eller forhindring av inflammasjon, smerte og/eller feber assosiert med et vidt område av sykdommer eller patologier som innbefatter bl.a.: reumatisk feber; symptomer assosiert med influensa eller andre virale infeksjoner; vanlig forkjølelse; nedre rygg- og nakke-smerte; dysmenoré; hodepine; tannpine; myositt; neuralgi; synovitt; bursitt, artritt, innbefattende reumatoid artritt og juvenil artritt; degenerative leddsykdommer, innbefattende osteoartritt; gikt og stivgjørende spondylitt; lupus erythema-tosus; tendinitt, forstuinger, forstrekninger og andre lignende skader slik som de som oppstår under utøvelse av sport; smerte etter kirurgiske eller dentale prosedyrer; og smerte assosiert med kreft. De er også anvendbare ved behandling av hudinflamma-toriske sykdommer, innbefattende psoriasis, eksem, brannsår og dermatitt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være anvendbare for behandling av andre patologier formidlet av COX-2. Eksempelvis kan forbindelsene av formel I inhibere celleproliferering, og følgelig kan de være anvendbare for behandling eller forhindring av kreft, spesielt av kreft som produserer prostaglandiner eller som uttrykker syklooksygenase. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare for behandling f.eks. av lever-, blære-, pankreas-, ovarie-, prostata-, cer-vix-, lunge-, bryst- og hudkreft, og spesielt gastrointestinal kreft slik som tykktarmskreft.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inhibere prostanoidfremkalt glattmuskelkontraksjon og således være anvendbare for behandling av dysmenoré, for tidlig fødsel, astma og bronkitt. Andre anvendelser av forbindelsene av formel I innbefatter behandling eller forhindring av cerebralt infarkt, epilepsi og neurodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom og demens.
Likeledes kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for behandling av inflammasjon i sykdommer slik som vaskulære sykdommer, migrene, periarteritis nodosa, tyreoiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, skleroderma, type I diabetes, myastenia gravis, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, hypersensibilitet, konjunktivitt, gingivitt og myokardial iskemi.
På grunn av deres selektivitet for syklooksygenase-2 er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendbare som et alternativ til ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler (NSAID), spesielt i de tilfeller hvori NSAID kan være kontra-indikert.
I henhold til aktiviteten av produktene som er beskrevet her, angår foreliggende oppfinnelse også preparater som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med en eksipiens eller andre hjelpemidler om nødvendig. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av enhver farmasøytisk formulering hvis art som kjent vil avhenge av administreringrute og arten av den patologi som behandles.
Ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter faste preparater for oral administrering tabletter, pulvere for eks-temporerte suspensjoner, granulater og kapsler. I tabletter blandes den aktive komponent med minst ett inert fortynningsmiddel slik som laktose, stivelse, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat; med et bindemiddel slik som f.eks. stivelse, gelatin, mikrokrystallinsk cellulose eller polyvinylpyrrolidon; og med et smøremiddel slik som f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan belegges ved kjente teknikker med det formål å forsinke deres oppbrytning og absorpsjon i den gastrointestinale trakt og derved tilveiebringe en forlenget virkning over en lengre periode. Gastriske eller enteriske belegg kan fremstilles med sukker, gelatin, hydroksypropylcellulose, akrylharpikser, etc. Tabletter med forlenget frigivelse kan også erholdes under anvendelse av en eksipiens som produserer regressiv osmose, slik som galakturonsyrepolymerene. Preparater for oral bruk kan også presenteres som harde kapsler av absorberbart materiale slik som f.eks. gelatin, hvori den aktive forbindelse er blandet med et inert, faBt fortynningsmiddel og smøremidler, eller pastaaktige materialer slik som etoksylerte, mettede glyserider som også kan tilveiebringe regulert frigivelse.Myke gelatinkapsler er også mulig hvori den aktive forbindelse blandes med vann eller et oljeaktig medium, f.eks. kokosnøttolje, væskeformig paraffin eller olivenolje.
Pulvere og granuler for fremstilling av suspensjoner ved tilsetning av vann kan erholdes ved blanding av den aktive forbindelse med dispergerings- eller fuktemidler; suspenderingsmidler slik som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidin, gummitragant, xantangummi, gummiakasie og ett eller flere konserveringsmidler slik som metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat. Andre eksipienser kan også tilsettes, f.eks. søtningsmidler, smaksgivende midler og fargestoffer.
Væskeformer for oral administrering innbefatter emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende vanlig anvendte, inerte fortynningsmidler slik som destillert vann, etanol, sorbitol, glyserol eller propylenglykoler. Angitte preparater kan også inneholde koadjuvanser slik som fuktemidler, suspenderingsmidler, søtningsmidler, smaksgivende midler, konserveringsmidler og buffere.
Injiserbare preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse, for parenteral administrering, omfatter sterile, vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner, i et egnet, ikke-toksisk løsningsmiddel eller fortynningsmiddel. Eksempler på vandige løsningsmidler eller suspenderingsmedier er destillert vann for injeksjon, Ringers løsning og isotonisk natriumkloridløsning. Som ikke-vandige løsningsmidler eller suspenderingsmedier kan anvendes propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer slik som olivenolje, eller alkoholer slik som etanol. Disse preparater kan også inneholde koadjuvanser slik som fuktemidler, konserveringsmidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. De kan steriliseres ved enhver kjent metode eller fremstilles som sterile, faste preparater som vil bli oppløst i vann eller ethvert annet sterilt, injiserbart medium umiddelbart før bruk. Det er også mulig å starte fra sterile materialer og holde disse under disse betingelser gjennom hele fremstillingsprosessen.
Dosen og frekvensen av doser vil avhenge av arten og strengheten av den sykdom som skal behandles, alder og kropps-vekt av pasienten, så vel som administreringsrute. Generelt vil den daglige dose for en voksen pasient være mellom 1 og 1 000 mg pr. dag som kan administreres som en enkelt eller oppdelte doser. I spesielle tilfeller kan imidlertid doser utenfor disse områder være nødvendig. Fagmannen vil være i stand til lett å bestemme den egnede dose for enhver situasjon.
Enkelte eksempler på representative formuleringer for
tabletter, kapsler og injiserbare preparater er angitt nedenfor. De kan fremstilles ved konvensjonelle prosedyrer og er anvendbare for inhibering av syklooksygenase-2.
Aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes under anvendelse av følgende tester: Inhibering av syklooksygenase- 1 ( COX- 1)- og syklooksygenase- 2 ( COX- 2)- aktivitet i humant blod
Heparinisert, humant blod fra friske frivillige som ikke hadde tatt ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler (NSAID) i en uke, og verken alkohol eller xantiner 24 timer før blodoppsamling ble anvendt. Blod ble oppdelt i to grupper, én for anvendelse for å bestemme COX-1-aktivitet og den andre for COX-2. Prosedyren som skal følges, er forskjellig i hvert tilfelle.
For COX-1 anvendes 12 ml rør. 5 ul av testforbindelsen (i DMSO-løsning, in duplo) ble anbrakt i hvert rør. Ytterligere to rør for blindprøver og to rør for kontroller inneholdende 5 (il DMSO, ble anvendt. 1 ml blod ble deretter tilsatt til hvert rør, og disse ble omrørt. Rørene ble anbrakt i et termostatbad ved 37 °C i 5 timer. 5 ul av 5 mM ionofor A23187 ble deretter tilsatt til hvert rør, bortsett fra blindprøvene, og rørene ble inkubert 1 ytterligere 30 minutter ved 37 °C. Etter denne periode ble rørene anbrakt i is, og 100 ul av en 100 mM EGTA-løsning ble tilsatt for å stoppe reaksjonen. 2,5 ml metanol ble tilsatt til hvert rør til en sluttkonsentrasjon på 70 %. Rørene ble omrørt og fryst ved -70 °C inntil bruk. COX-l-aktiviteten ble bestemt ved måling av tromboksan B2-nivåer i prøvene. Blod ble tint og sentrifugert ved 2 000 g i 10 minutter ved 4 °C. 1 ml av super-natanten ble fordampet under nitrogen til tørrhet. Det således erholdte faste residuum ble resuspendert i 1 ml saltvann, og tromboksan B2-nivåene i disse prøver ble bestemt under anvendelse av et sett (Kit Thromboxane B2, Biotrak EIA system RPN220 Amersham) i henhold til fabrikantens instruksjoner.
For COX-2 ble 3 ml rør preparert in duplo inneholdende 5 ul av testforbindelsen (oppløsning i DMSO) og 5 ul av bærer når det gjelder blindprøver og kontroller. Til hvert rør ble det også tilsatt 5 ul av en 2 mg/ml løsning av aspirin i DMSO (for å inhibere COX-1-aktivitet), og til alle rør bortsett fra blind-prøvene ble 5 ul LPS også tilsatt (for å fremkalle COX-2-aktivitet) . Sluttelig ble 1 ml heparinisert blod tilsatt til hvert rør, og rørene ble deretter omrørt og anbrakt i et termostatbad ved 37 °C i 24 timer. Rørene ble deretter sentrifugert ved 2 000 g i 10 minutter ved 4 °C, det resulterende plasma ble oppsamlet og fryst ved -70 °C inntil bruk. COX-2-aktiviteten ble bestemt ved måling av prostaglandin E2-nivåene i prøvene. Plasma lagret ved -70 °C, ble tint, og prostaglandin E2-nivåene i disse prøver ble bestemt under anvendelse av et sett (Kit Prostaglandin E2, Biotrak EIA system RPN222 Amersham) i henhold til fabrikantens instruksjoner.
Resultatene erholdt med representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er vist i den etterfølgende tabell hvor % inhibering av COX-1- og COX-2-aktiviteter ved en konsentrasjon på 10 eller 1 uM av testforbindelsen er angitt, som indikert.
Resultatene i tabellen ovenfor viser at forbindelsene av formel I er kraftige og selektive COX-2-inhibitorer.
De etterfølgende eksempler illustrerer, men begrenser ikke, rammen av foreliggende oppfinnelse. Følgende forkortelser er blitt anvendt i eksemplene:
EtOAc: etylacetat
Ac20: eddiksyreanhydrid
NaOAc: natriutnacetat
BuLi: butyllitium
DME: dimetoksyetan
DMSO: dimetylsulfoksid
EtOH: etanol
Et20: dietyleter
MeOH: metanol
Et3N: trietylamin
THF: tetrahydrofuran
Referanseeksempel 1
4-metylsulfonylbenzaldehyd
5 g (33 mrnol) 4-metyltiobenzaldehyd ble anbrakt i en kolbe og ble oppløst i 132 ml CH2C12. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og 20,61 g (66 mrnol) m-klorperbenzosyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble helt over CHC13, ble vasket med mettet NaHC03-løsning og tørket over MgS04. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et urent produkt som ble kromatografert på silika under anvendelse av EtOAc-heksanblandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ifølge eksemplet ble erholdt som et hvitt, fast materiale (3,96 g, 65 %) .
Smp.: 157-159<e>C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS) : 3,10 (s, 3 H) , 8,09 (m, 4 H), 10,14 (s, 1 H).
ReferanBeeksempel 2
4-me tylsulfonylani1in
67 mg Na2W04, 8 dråper eddiksyre og 19 ml H20 ble anbrakt i en kolbe, og blandingen ble oppvarmet til 65 °C. 19 ml (153 mrnol) 4-metyltioanilin ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 34,5 ml (337 mrnol) H202. Blandingen ble omrørt ved 65 °C i 1,5 time, og etter avkjøling ble 800 ml 1 N HCl og 500 ml CHC13tilsatt. Lagene ble separert, og den vandige fase ble vasket med mer CHC13. Den vandige fase ble gjort basisk med 25 % NaOH og ekstrahert med CHC13. Den organiske fase ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av produktet som et hvitt, fast materiale (19,80 g, 75 %) . Smp.: 134 °C; Hl-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,97 (s, 3 H) , 4,04 (S, 2 H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2 H).
Referanseeksempel 3
4-metylsulfinylanilin
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 1, men ved å starte fra 4-metyl tioanilin og ved anvendelse av 1 ekvivalent m-klorperbenzosyre, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (80 % utbytte).
<X>H-NMR (300 MHZ, CDCl3 5 TMS): 2,68 (s, 3 H) , 4,02 (s, 2 H) , 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
Referanseeksempel 4
1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfanylfenyl) imidazol
a) N-(4-metylsulfanylbenzyliden)-4-fluoranilin
En blanding av 10,0 g (90 mrnol) 4-fluoranilin, 16,5 g
(90 mrnol) 4-metyltiobenzaldehyd og 500 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en Dean-Stark-apparatur i 2 dager. Løs-ningsmidlet ble fjernet, og det erholdte, urene produkt ble direkte anvendt i den etterfølgende reaksjon.
En prøve ble omkrystallisert fra Et20 under dannelse av den analytisk rene forbindelse.
Smp.: 93 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 2,54 (s, 3 H) , 7,07 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,38 (s, 1 H).
b) Tittelforbindelse
6 g (24,5 mrnol) av det ovenfor urene produkt, 3,87 g
(24,5 mrnol) benzotriazolylmetylisocyanid og 98 ml DMSO ble anbrakt i en kolbe, og 5,49 g (49 mrnol) kalium-tert.-butoksid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 75 °C, og etter avkjøling ble EtaO tilsatt, og blandingen ble vasket med H20. Den organiske fase ble tørket over MgS04, og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et urent produkt som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av EtOAc-heksanblandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen av eksemplet ble erholdt som et hvitt, fast materiale (4,06 g, 58 %) .
Smp.: 96-99 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,46 (s, 3 H) , 7,0-7,3 (m, 9 H) , 7,67 (s, 1 H) ; Anal. (C16H13FN2S. 0, 5H20) C, H,
N, S.
Referanseeksempel 5
5- (4-metylBulf anyl f enyl) -1-fexvylimidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 4, men ved anvendelse av anilin istedenfor 4-fluoranilin ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (56 % utbytte).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 2,46 (s, 3 H), 7,04 (d, J =
8,5 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,19 (m, 2 H) , 7,25 (s, 1 H), 7,41 (m, 3 H), 7,69 (s, 1 H).
Referanseeksempel 6
1-(4-metylfenyl)-5-(4-metylsulfanylfenyl)imidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 4, men ved anvendelse av 4-metylanilin istedenfor 4-fluoranilin, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (61 % utbytte).
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 2,39 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H) , 7,06 (m, 6 H), 7,18 (m, 3 H), 7,65 (s, 1 H) .
Referanseeksempel 7
2-klor-l-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfanylfenyl) imidazol 0,35 ml (2,5 mrnol) diisopropylamin og 8,5 ml THF ble anbrakt i en kolbe, og blandingen ble avkjølt til -20 °C. 1,57 ml (2,5 mrnol) av en 1,6 M løsning av BuLi i heksan ble tilsatt, og etter omrøring i 10 minutter ble 0,56 g (2 mrnol) av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 4 i 14 ml THF, tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og 0,78 g (5,8 mrnol) N-klorsuccinimid i 8 ml THF ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved
-20 °C og i 1,5 time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble oppløst i en EtOAc-H20-blanding. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble tørket over MgS04, og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et urent produkt som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av EtOAc-heksanblandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ifølge eksemplet ble erholdt som et hvitt, fast materiale (0,23 g, 37 %) .
<l>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,43 (s, 3 H) , 6,9-7,2 (m, 8 H) , 7,67 (s, 1 H).
Referanseeksempel 8
1- (4-fluorfenyl)-2-metyl-5-(4-metylsulfanylfenyl)imidazol Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 7, men ved anvendelse av metyljodid istedenfor N-klorsuccinimid, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (30 % utbytte). ^-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,29 (s, 3 H) , 2,43 (s, 3 H) , 6,94(d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,13 (m, 5 H).
Referanseeksempel 9
1-(4-fluorfenyl)-2-hydroksymetyl-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
En blanding av 2,0 g (6,3 mrnol) av forbindelsen erholdt i eksempel 2 og 10 ml 40 % CH20 i H20 ble oppvarmet til 130 °C i72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble oppløst i en EtOAc-H20-blanding. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble tørket over MgS04, og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et urent produkt som ble kromatografert på silikagel under anvendelse avEtOAc-heksanblandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ifølge eksemplet ble erholdt som et hvitt, fast materiale (0,94 g, 43 %).
Smp.: 211-212<«>C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD 5 TMS): 3,07 (s, 3 H), 3,8 (s, 1 H + H20), 4,45 (s, 2 H), 7,2 (m, 7 H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) ; Anal. (CnHi5FN203S) C, H, N, S.
Referanseeksempel 10
2- brom-1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfanylfenyl) imidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 7, men ved anvendelse av N-bromsuccinimid istedenfor N-klorsuccinimid, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (40 % utbytte).
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 2,43 (s, 3 H) , 6,9-7,2 (m, 9 H) .
Referanseeksempel 11
2-klor-5-(4-metylsulfanylfenyl)-1-fenylimidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 7, men ved å starte fra produktet erholdt i referanseeksempel 5, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (56 % utbytte).
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13S TMS): 2,43 (s, 3 H) , 6,96 (d, J =
8,5 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,41 (m, 3 H),
Referanseeksempel 12
2-klor-1-(4-metylfenyl)-5-(4-metylsulfanylfenyl)imidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 7, men ved å starte fra produktet erholdt i referanseeksempel 6, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (61 % utbytte). ^-NMR (300 MHz, CDC135 TMS): 2,41 (s, 3 H) , 2,44 (s, 3 H) , 7,0-7,2 (m, 9 H).
Referanseeksempel 13
3 - fluor-4-metylbenzaldehyd
a) Etyl-3-fluor-4-matylbenzoat
En blanding av 1 g (6,5 mrnol) 3-fluor-4-metylbenzosyre
og 4 ml SOCl2ble kokt under tilbakeløpskjøling under en argonatmosfære i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble behandlet med en blanding av 0,64 ml Et3N og 20 ml EtOH i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble fordelt mellom CH2C12og H20. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske faser ble tørket, og et oljeaktig residuum ble erholdt som ble anvendt i neste trinn (100 %).
^-NMR (300 MHz, CDC135 TMS): 1,38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,32 (s, 3 H) , 4,37 (q, J = 7 Hz, 2 H) , 7,25 (m, 1 H) , 7,62 (d, JH-f =
9,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J - 7,7 Hz, 1 H).
b) 3-fluor-4-metylfenylmetanol
Til en blanding av 0,176 g (4,6 mrnol) LiAlH*og 14 ml
Et20 ble det tilsatt 0,5 g (4,6 mrnol) av det foregående produkt oppløst i 28 ml Et20 ved 0 °C og under en argona t mos f ære, og
blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 0,28 ml H20,
0,6 ml THF, 0,29 ml 15 % NaOH, 0,8 ml H20 og Na2S04ble suksess-
ivt tilsatt. Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen fil-
trert, vasket med Et20 og konsentrert under dannelse av 0,3 g av et urent produkt som ble direkte anvendt i neste trinn (93 %).<X>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 2,1 (bred s, 1 H) , 2,26 (s, 3 H) ,
4,62 (s, 2 H) , 7,0 (m, 3 H) .
c) Tittelforbindelse
Til en blanding av 0,21 ml (2,3 mrnol) oksalylklorid og
3 ml CH2Clable det tilsatt en blanding av 0,36 ml (4,7 mrnol)
DMSO og 0,7 ml CH2C12ved -78 °C og under en argonatmosfære, og
det ble omrørt i 5 minutter. En blanding av 0,3 g (2,1 mrnol) av det foregående produkt i 0,6 ml av en 1:1 DMSO:CH2C12-blanding ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78 °C, og 2,6 ml (19 mrnol) Et3N ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i" 10 minutter ved -78 °C og fikk oppvarmes til romtemperatur. Den ble helt over i CH2C12og H20, og lagene ble separert.
Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske faser ble tørket under dannelse av produktet som en olje (0,30 g, 100 %).
Hl-NMR (300 MHz, CDC135 TMS): 2,66 (s, 3 H) , 7,29 (m, 1H) , 7,44 (d, JH-F - 9/4 Hz, 1 H) , 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 9,87 (s,
1 H) .
Metoden beskrevet i referanseeksempel 13, kan anvendes generelt og kan anvendes for å fremstille de aldehyder som er nødvendige for fremstilling av forbindelser av formel I som ikke er kommersielt tilgjengelige. Følgende aldehyder ble fremstilt på lignende måte som referanseeksempel 13, men ved å starte fra en egnet karboksylsyre.
13(1) 6-metylpyridyl-3-karboksaldehyd
<X>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,66 (s, 3 H), 7,32 (d, J = 8 Hz,
1 H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H) .
13(2) 6-klorpyridyl-3-karboksaldehyd
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 7,51 (d, J - 8 Hz, 1 H) , 8,14 (d,
J = 8 Hz, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 10,10 (s, 1 H).
13(3) 2,6-diklorpyridyl-3-karboksaldehyd
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl3 5 TMS): 7,43 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 8,18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10,35 (s, 1 H).
13(4) 5,6-diklorpyridyl-3-karboksaldehyd
^-NMR (300 MHz, CDC135 TMS): 8,21 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 8,74 (d, J - 1 Hz, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
13(5) 3-metoksy-4-metylbenzaldehyd
^-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 2,29 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H) , 7,3 (m, 3H) , 9,92 (s, 1H) .
13(6) 4-klor-3-metylben.zaldeb.yd
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 2,44 (s, 3 H) , 7,50 (m, 1 H) , 7,66 (m, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 9,95 (s, 1 H).
13(7) 4-etylsulfanylbenzaldehyd
<l>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 9,91 (s, 1 H).
Eksempel 1
5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
a) N-(4-fluorbenzyliden)-4-metylsulfonylanilin
En blanding av 19,60 g (115 mrnol) 4-metylsulfonylanilin, 12,19 ml (115 mrnol) 4-fluorbenzaldehyd og 590 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en Dean-Stark-apparatur i 2 dager. Løsningsmidlet ble fjernet, og det erholdte, urene produkt ble direkte anvendt i neste reaksjon.
En prøve ble omkrystallisert fra EtaO under dannelse av den analytisk rene forbindelse.
Smp.: 142 °C; Hl-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 3,08 (s, 3 H) , 7,20 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,98 (m, 4 H), 8,38 (s, 1 H).
b) Tittelforbindelae
En blanding av 31,8 g (115 mrnol) N-(4-fluorbenzyliden)-4-metylsulfonylanilin (erholdt i foregående avsnitt), 33,4 g (172 mrnol) tosylmetylisocyanid, 31,7 g (229 mrnol) KaC03, 795 ml MeOH og 340 ml DME ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble oppløst på nytt i en CH2Cl2/saltvannsblanding, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske faser ble tørket over MgS04og konsentrert. Et urent produkt ble erholdt som ble vasket med Et20 flere ganger under dannelse av 29,0 g av et kremfarget, fast materiale. Dette ble omkrystallisert fra EtOAc/heksan (120/25 ml). 27,2 g av produktet ble erholdt som et kremfarget, fast materiale (75 %).
Smp.: 151-155 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 3,10 (s, 3 H) , 7.05 (m, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 9 Hz,
2 H) , 7,75 (s, 1 H) , 7,99 (d, J = 9 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci6H13FN202S)
C, H, N, S.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 1, men ved å starte fra et egnet aldehyd: 1(1) 5-(4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (81 % utbytte). Smp.:156°C;<l>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 2,35 (s, 3 H) , 3,10 (s, 3 H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,26 (S, 1 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) ; Anal. (C17H16N202S) C, H, N, S. 1(2) 5-(2,4-difluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (77 % utbytte). Smp.: 119 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 3,09 (s, 3 H) , 7,25 (m, 3 H), 7,30 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,81 (s, 1 H) , 7,98 (d, J • 8,6 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci6H12F2N202S) C, H, N, S.
1(3) 1-(4-metylsulfonylfenyl)-5-fenylimidazol (74 % utbytte). Smp.: 164<«>C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,09 (s, 3 H) , 7,29 (m, 6 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) ; Anal. (C16H14N202S. 0, 5H20) C, H, N, S.
1(4) 5-{3,4-diklorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl) imidazol (81 % utbytte).
Smp.: 176 °C;<L>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 3,11 (s, 3 H) , 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77 (s, 1 H) , 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) Anal. (C16Hi2Cl2N202S) C,
H, N, S.
1(5) 5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl) Imidazol (57 % utbytte).
Smp.: 185-187 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 3,09 (s, 3 H) ,
3,81 (s, 3 H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H),
7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci7HiSN203S) C, H, N, S.
1(6) 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (79 % utbytte).
Smp.: 166 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI38 TMS): 3,10 (s, 3 H) , 3,89
(s, 3 H), 6,82 (m, 3 H), 7,23 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,99 (d, J - 8,5 Hz, 2 H); Anal.
(Ci7Hi5FN2O3S.0,5H2O) C, H, N, S.
1(7) 5-(3-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (81 % utbytte).
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,11 (s, 3 H) , 6,87 (m, 2 H) , 7,02 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz,
2 H), 7,76 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal.
(Ci6H13FN202S) C, H, N, S.
1(8) 5-(3-Fluor-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
(51 % utbytte).
Smp.:147 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 2,27 (s, 3 H) , 3,11
(s, 3 H), 6,76 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,38 (d,
J = 8,5 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H);
Anal. (Ci7HiSFN202S) C, H, N, S.
1(9) 5-(2-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (78% utbytte).
Smp.: 188-189 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDC13S TMS): 3,11 (s, 3 H) ,
7,00 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,32 (m, 5 H), 7,81 (s,
1 H) , 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) ; Anal. (ClfiH13FN2O2S.0,25H2O) C, H,
N, S.
1(10) 1-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-trifluormetoksyfenyl)-imidazol (75 % utbytte).
Smp.: 141-142 °C; ^-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,11 (s, 3 H) ,
7,16 (s, 4 H), 7,30 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,76
(S, 1 H) , 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci7Hi3F3N203S) C, H, N,
S.
1(11) 5-(6-metyl-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (73 % utbytte).
Smp.: 188-193 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC135 TMS) : 2,55 (s, 3 H) , 3,10 (S, 3 H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,00 (d, J 8,7 Hz, 2 H) , 8,32 (s, 1 H) ; Anal. (Ci<5HiSN302S. 0 , 25H20) C,
H, N, S.
1(12) 5-(2-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (62 % utbytte).
Smp.: 183-184 °C; Hl-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,08 (s, 3 H) , 3,81 (s, 3 H) , 6,58 (dd, J„.r- 11,7 Hz, J 2,5 Hz, 1 H) , 6,72 (dd, J = 8,5 Hz, J= 2,5 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci7H15FN203S. 0,25H20) C, H, N, S.
1(13) 5-(3-klor-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (74 % utbytte).
Smp.: 173-174 °C; ^-NMR (300 MHZ, CDCl35 TMS): 2,33 (s, 3 H) , 3,10 (s, 3 H), 6,77 (m, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H) , 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal. (C17HiSClN2O2S.0,25H2O) C, H, N, S.
1(14) 5-(3-metok<g>y-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (54 % utbytte).
Smp.: 174-175 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 2,24 (s, 3 H) , 3,14 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 6,60 (m, 2 H), 7,09 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,43(d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,03 (d,
J = 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (C18HisN203S. 0 , 5H20) C, H, N, S.
1(15) 5-(4-klorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl) imidazol (88% utbytte).
Smp.: 192-193 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,11 (s, 3 H) , 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,26 (m, 3 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,76 (S, 1 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal.
(Ci€Hi3ClN2O2S.0,75H2O) C, H, N, S.
X(16) 5-(6-klor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)Imidazol
(69 % utbytte).
Smp.: 191-192 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 3,11 (s, 3 H), 7,3 (m, 5 H) , 7,80 (s, 1 H), 8,03 (d, J » 8,5 Hz, 2 H), 8,21 (m, 1 H) ; Anal. (CiSHi3ClN3O2S.0,5H2O) C, H, N, S.
1(17) 5-(2,6-diklor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (30 % utbytte, erholdt sammen med produktet 1(18) ved å starte fra 2,6-diklorpyridyl-3-karboksaldehyd).
<1>H-NMR (300 MHz, CDC135 TMS): 3,08 (s, 3 H), 7,3 (m, 4 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,B7 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal. (CigHnCljNaOaS) C, H, N, S.
1(18) 5-(2-klor-6-metoksy-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (30 % utbytte).
Smp.: 192-198 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDC135 TMS): 3,11 (s, 3 H) , 3,95 (s, 3 H), 7,3 (m, 4 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
1(19) 5-(5,6-diklor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (52 % utbytte).
Smp.: 192-198 °C; Hl-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,11 (s, 3 H) , 7,3 (m, 3 H), 7,60 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (CiBHuCl^OaS) C, H, N, S.
1(20) 1-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-propoksyfenyl)imidazol (60 % utbytte).
Smp.: 167-169 °C; ^-NMR (300 MHZ, CDC138 TMS): 1,04 (t, J 7,5 Hz, 3 H), 1,79 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 3,90 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,73 (s, 1 H) , 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci9H2oN203S. 0,5HaO) C, H,
N, S.
1(21) 5-(3,5-dietoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (60 % utbytte).
Smp.: 100-101<«>C;<l>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 6 H), 3,08 (s, 3 H), 3,89 (q, J = 7,5 Hz, 4 H), 6,23 (m, 2 H), 6,39 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal.
(C2oH22N204S.O,75H20) C, H, N, S.
1(22) 5-(4-Etoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl) imidazol (58 % utbytte).
Smp.: 165 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 1,41 (t, J o 7,5 Hz, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 4,0 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,82 (d, J =
8,5 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal. (C19H18N2O3S.0,25H2O) C, H, N, S.
1(23) 1-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-nitrofenyl)imidazol (84 % utbytte).
Smp.: 190-194 °C;<l>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,09 (s, 3 H) , 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,52 (s,
1H) ,7,87 (s, 1 H) , 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (CieH13N304S . 0, 25HaO) C, H, N, S. 1(24) 5-(4-metylsulfanylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (89 % utbytte). Smp.: 153-155<«>C; ^-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,47 (s, 3 H) , 3,09 (s, 3 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,26 (S, 1 H) , 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H) , 7,98 (d, J = 8,6 HZ, 2 H) ; Anal. (C17H16N202S2.0, 5H20) C, H, N, S.
1(25) 5-(4-etylsulfanylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (57 % utbytte).
Smp.: 181-185 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 1,32 (t, J =
7,5 Hz, 3 H), 2,95 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 7,02 (d, J = 8,5 HZ, 2 H), 7,24 (m, 3 H), 7,38 (d, J o 8,5 Hz, 2 H), 7,76 (m, 1 H) , 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (C18Hx8N202S2) C, H, N,
S.
1(26) 5-(4-dimetylaminofenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (50 % utbytte) .
<X>H-NMR (300 MHz, CDC136 TMS): 2,96 (s, 6 H) , 3,09 (s, 3 H) , 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz,
2 H) .
Eksempel 2
1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å starte fra forbindelsen erholdt i referanseeksempel 1 og 4-fluoranilin, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (70 % utbytte).
Smp.: 133-134 °C; Hl-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 3,05 (s, 3 H) , 7,20 (m, 4 H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H) , 7,83 (d, J = 9 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci6Hi3FN202S) C, H, N, S.
Eksempel 3
5-(4-fluorfenyl)-4-metyl-1-(4-metylsulfonylfenyl) imidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse av a-tosyletyliso-cyanid istedenfor tosylmetylisocyanid, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (45 % utbytte).
Smp.: 143-143 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 2,31 (s, 3 H) , 3,08 (s, 3 H), 7,05 (m, 4 H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,71 (s, 1 H) , 7,93 (d, J = 9 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci7Hi5FN202S . 0, 25H26) C, H,
N, S.
Eksempel 4
4-klor-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
En blanding av 27,2 g (86 mrnol) 5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (erholdt i eksempel 1), 12,05 g (90 mrnol) N-klorsuccinimid og 81 ml CHC13ble kokt under tilbake-løpskjøling i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble oppløst på nytt i CH2C12og vasket med l NHC1 og deretter med 1 N NaOH og saltvann. Den organiske fase ble tørket over MgS04og konsentrert. Det erholdte, urene produkt ble vasket med Et20 flere ganger under dannelse av 26,2 g av et kremfarget, fast materiale som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av EtOAc-heksanblandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ifølge eksemplet ble erholdt som et hvitt, fast materiale (24,0 g, 80 %).
Smp.:167 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,13 (s, 3 H) , 7,12 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,71 (s, 1 H) , 8,02 (d, J = 9 Hz, 2 H) Anal. (CiSHi2ClFN202S) C, H, N, S.
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 4, men ved å starte fra den tilsvarende imidazol: 4(1) 4-klor-5-(4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (90 % utbytte).
Start fra eks. 1(1).
Smp.: 182 °C;<l>H-NMR (300 MHz, CDClj8 TMS): 2,36 (s, 3 H) , 3,08 (s, 3 H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci7HlsClN202S. 0,25H20) C, H, N, S.
4(2) 4-klor-5-(2,4-dif luorf enyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl) - imidazol (4 5 % utbytte).
Start fra eks. 1(2).
Smp.:183-184 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,08 (s, 3 H) , 6,79 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); Anal.
{C16H11CIF2N202 S) C, H, N, S.
4(3) 4-klor-l-(4-metylaulffonylfenyl)-5-fenylimidazol (51 % utbytte).
Start fra eks. 1(3).
Smp.: 145-146 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,08 (s, 3 H) , 7,1-7,4 (m, 7 H), 7,66 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); Anal. (C16H13ClN2O2S.0,25H2O) C, H, N, S.
4(4) 4-klor-5-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (74 % utbytte).
Start fra eks. 1(4).
Smp.: 156-157 °C;<L>H-NMR (300 MHz, CDCI38 TMS): 3,10 (s, 3 H) , 6,95 .(d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,37 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); Anal.
(CisHuCla^OaS) C, H, N, S.
4(5) 4-klor-5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (63 % utbytte).
Start fra eks. 1(5).
Smp.: 205 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl36 TMS): 3,08 (s, 3 H) , 3,82 (s, 3 H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz,
2 H); Anal. (C17H15ClN2O3S.0,5H2O) C, H, N, S.
4(6) 4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (73 % utbytte).
Start fra eks. 1(6).
Smp.: 196 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI38 TMS) : 3,09 (s, 3 H) , 3,91 (s, 3 H), 6,92 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 2 H) ; Anal. (CnH14ClFN203S) C, H, N, S.
4(7) 4-klor-5-{3-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (62 % utbytte).
Start fra eks. 1(7).
Smp.: 167-179 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC13+ CD3OD 8 TMS): 3,07 (s, 3 H), 6,92 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,36 (s, 1 H); Anal.
(C16H12C1FN202S.HC1) C, H, N, S.
4(8) 4-klor-5-(3-fluor-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (48 % utbytte).
Start fra eks. 1(8).
Smp.: 176 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,30 (s, 3 H) , 3,10 (s, 3 H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,02 (d,
J = 7,8 Hz, 2 H) , 9,26 (s, 1 H) ; Anal. (CnHuClFN202S. HCl) C, H,
N, S.
4(9) 4-klor-5-(2-fluorfenyl)-l-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (65 % utbytte).
Start fra eks. 1(9).
Smp.:177-178 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD 8 TMS): 3,12 (s, 3 H), 7,07 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,55 (s, 1 H); Anal.
(Ci6Hi2ClFN2O2S.HCl.0,5H2O) C, H, N, S.
4(10) 4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-trifluormetoksyfen-yl) imidazol (73 % utbytte).
Start fra eks. 1(10).
Smp.: 136-138 °C; ^-NMR (300 MHz, CDClj8 TMS) : 3,10 (s, 3 H) ,■ 7,26 (m, 4 H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,98 (S, 1 H) ; Anal. (Ci7H12ClF3N203S.HCl) C, H, N, S.
4(11) 4-klor-5-(6-metyl-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (63 % utbytte).
Start fra eks. 1(11).
^-NMR (300 MHz, CDC13+ CD3OD 5 TMS): 2,87 (s, 3 H) , 3,13 (s,
3 H), 7,47 (d, J - 8,5 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,56 (S, 1 H) ; Anal. (Ci6Hi4ClN302S. 2HC1. 0, 5H20> C, H, N, S: 4(12) 4-klor-5-(2-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonyl-fenyl) imidazol (61 % utbytte).
Start fra éks. 1(12) .
Smp.: 176-198 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 3,09 (s, 3 H) , 3,83 (s, 3 H) , 6,58 (d, JH-p = 11.6 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J - 8,5 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 9,21 (S, 1 H) ; Anal. (Ci7H14ClFN203S .HCl. 0 , 25H20) C, H, N, S.
4(13) 4-klor-5-(3-klor-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (76 % utbytte).
Start fra eks. 1(13).
Smp.: 181-182 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 2,35 (s, 3 H) , 3,11 (s, 3 H), 6,90 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,90 (s, 1 H) ; Anal. (Ci7Hi4Cl2N202S.HCl) C, H, N, S.
4(14) 4-klor-5-(3-metoksy-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonyl-fenyl) imidazol (71 % utbytte).
Start fra eks. 1(14).
Smp.: 178 °C;<*>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,22 (s, 3 H) , 3,14 (s, 3 H), 3,78 (S, 3 H), 6,64 (m, 2 H) , 7,09 (rn, 1 H) , 7,58 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 9,31 (s, 1 H); Anal.
(Ci8Hi7C1N203S.HC1) C, H, N, S.
4(15) 4-klor-5-(4-klorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (55 % utbytte).
Start fra eks. 1(15).
Smp.: 222-223 °C;<*>H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD 5 TMS): 3,13 (s, 3 H), 7,16 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,38 (m, 4H), 8,01 (m, 3H); Anal.
(Ci6Hi2Cl2N2O2S.HCl.0,25H2O) C, H, N, S.
4(16) 4-Klor-5-(6-klor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulf onylf enyl) - imidazol (45 % utbytte).
Start fra eks. 1(16).
Smp.: 223 °C;<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13+ CD3OD 8 TMS): 3,07 (s,
3 H), 7,3 (m, 3 H), 7,51 (m, 1 H), 7,97 (m, 3 H), 8,17 (m, 1 H) ; Anal. (C15H1iClaN302S.2HCl) C, H, N, S.
4(17) 4-klor-5-(2,6-diklor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol
Start fra eks. 1 (17).
Smp.: 253 °C;<l>H-NMR (300 MHZ, CDCI38 TMS): 3,10 (s, 3 H) , 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,70 (d, J =* 8,5 HZ, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal.
(C15HIOC13N302S.O, 5H20) C, H, N, S.
4(18) 4-klor-5-(2-klor-6-metoksy-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonyl-fenyl) imidazol
Start fra eks. 1(18).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD 8 TMS): 3,06 (s, 3 H) , 3,91 (s,
3 H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 8 Hz,
1 H) , 7,94 (m, 3 H) ; Anal. (C16Hi3Cl2N303S.HCl) C, H, N, S.
4(19) 4-klor-5-(5,6-diklor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (50 % utbytte).
Start fra eks. 1(19).
Smp.: 223-230 °C;<*>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,12 (s, 3 H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; Anal. (ClsH10Cl3N3OaS. 0, 5H20) C, H,
N, S.
4(20) 4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-propoksyfenyl)imidazol (60 % utbytte).
Start fra eks. 1(20).
Smp.: 161-163 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 1,04 (t, J 7,5 Hz, 3 H), 1,79 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 3,92 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,60 (d, J e 8,5 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 9,58 (s, 1 H) ; Anal. (CisHi9ClN203S .HCl. 0, 5H20) C, H, N, S.
4(21) 4-klor-5-(3,5-dietoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (60 % utbytte).
Start fra eks. 1(21).
Smp.: 227-231 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC135 TMS): 1,38 (t, J =
7,5 Hz, 3 H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 3,94 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,03 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,50 (m, 1 H), 6,56 (m, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,00 (d, J 8,5 Hz, 2 H) , 10,08 (s, 1 H) ; Anal. (C20H2lClN2O4S. HCl) C, H, N,
S.
4(22) 4-klor-5-(4-etoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (65 % utbytte).
Start fra eks. 1(22).
Smp,: 207 °C;<*>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 9,12 (s, 1 H); Anal.
(CioHi,ClN203S.HCl) C, H, N, S.
4(23) 4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-nitrofenyl)imidazol (56 % utbytte).
Start fra eks. 1(23).
Smp.: 211-217 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC135 TMS) : 3,09 (s, 3 H) , 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,39 (d, J - 8,5 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal. (Ci6Hi2ClN304S) C, H, N, S.
4(24) 4-klor-5-(4-metylsulfanylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (18 % utbytte).
Start fra eks. 1 (24).
Smp.: 216-220 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 2,50 (s, 3 H) , 3,10 (s, 3 H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz,
2 H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,99 (d, J =
8,6 Hz, 2 H) ; Anal. (C17Hi5ClN202S2) C, H, N, S.
4(25) 4-klor-5-(4-etylsulfanylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-Imidazol (21 % utbytte).
Start fra eks. 1 (25).
Smp.: 181-185 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,99 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,32 (d, J =
8,5 Hz, 2 H), 7,66 (m, 1 H), 8,00 (d, J - 8,5 Hz, 2 H); Anal.
(CiBH17ClN202Sa) C, H, N, S.
4(26) 4-klor-5-(6-etoksy-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol (50 % utbytte).
Start fra eks. 16.
Smp.: 186-188 °C;<*>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 1,25 (t, J = 7,5-H2, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 4,38 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,69 (m, 1 H), 8,02 (m, 3 H); Anal. (Ci7Hi£ClN303S) C, H, N, S.
Eksempel 5
4-brom-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
Til en løsning av 0,21 g (0,66 mrnol) av forbindelsen erholdt i eksempel 1 i 16 ml CHC13, ble det dråpevis tilsatt en løsning av 0,051 ml (1 mrnol) Br2i 16 ml CHC13, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. En suspensjon ble erholdt som ble oppløst ved tilsetning av CHC13og ble deretter vasket med 1 N NaOH og H20. Den ble tørket over MgS04, og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et urent produkt som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av EtOAc-heksanblandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ifølge eksemplet ble erholdt som et hvitt, fast materiale (0,11 g, 41 %) .
Smp.: 148 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 3,08 (s, 3 H) , 7,06 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 8,97 (d, J » 9 Hz, 2 H) ; Anal. (C16H12BrFN202S) C, H, N, S.
Eksempel 6
1- (4-fluorfenyl)-2-metyl-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 1, men ved å starte fra forbindelsen erholdt i referanseeksempel 8, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (80 % utbytte).
Smp.:160-162 °C;<l>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 2,32 (s, 3 H) , 3,03 (s, 3 H), 7,1 (m, 6 H), 7,31 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (C17H15FN202S. 0, 5H20) C, H, N, S.
Eksempel 7
2- klor-l-{4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 1, men ved å starte fra forbindelsen erholdt i referanseeksempel 7, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (80 % utbytte) .
Smp.: 218-220 °C; ^-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,04 (s, 3 H) , 7,1 (m, 6 H), 7,32 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal.
(Ci6Hi2Cl2FN2O2S.0,2 5H2O) C, H, N, S.
Eksempel 8
1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol-2-karboksaldehyd (8a) og metyl-1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metyl-sulfonylfenyl) imidazol-2-karboksylat (8b)
En blanding av 0,2 g (0,6 mrnol) av forbindelsen erholdt 1 referanseeksempel 9, 1,26 g (14,5 mrnol) Mn02, 0,100 g 3 Å molekylsiler, 6,5ml MeOH og 4 ml THF ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert gjennom celitt og ble vasket med rikelig varmt THF. Løsnings-midlet ble fjernet, og det erholdte, urene produkt ble kromatografert på silikagel under anvendelse av EtOAc-heksanblandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. Følgende forbindelser ble erholdt: 8a: (0,073 g, 36 %) ; Smp.: 198 °C;<L>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 3,05 (s, 3 H), 7,1 (m, 6 H), 7,62 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 9,84 (S, 1 H) ; Anal. (Ci,Hi3FN203S. 0, 5H20) C, H, N, S.
8b: (0,061 g, 28 %) Smp.: 192-194<<>>C;<1>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 3,03 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 7,1 (m, 6 H), 7,50 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci8HlsFN204S. 1,25H20) C, H, N, S.
Eksempel 9
2-brom-l-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 1, men ved å starte fra forbindelsen erholdt i referanseeksempel 10, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (80 % utbytte).
Smp.: 207-208 °C;<*>H-NMR (300 MHz, CDCl3TMS): 3,05 (s, 3 H) , 7,1 (m, 6 H), 7,37 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal, (Ci6Hi2BrFN202S) C, H, N, S.
Eksempel 10
1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)-imidaz o1-2 -karboni tri1
En blanding av 0,24 g (0,7 mrnol) av forbindelsen erholdt i eksempel Ba, 0,155 g (1,4 mrnol) hydroksylamin-O-sulfonsyre, 3 ml pyridin og 30 ml EtOH ble omrørt ved tilbake-løpstemperaturen i 18 timer. Blandingen ble helt over i CHC13og vasket med mettet NaHC03-løsning. Den ble tørket over MgS04, og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et urent produkt som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av EtOAc-heksanblandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ifølge eksemplet ble erholdt som et hvitt, fast materiale (0,090 g, 37 %).
Smp.: 192 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD 8 TMS) : 2,99 (s,
3 H), 7,1 (m, 6 H), 7,39 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal. (Ci7Hi2FN3O2S.0,25H2O) C, H, N, S.
Eksempel 11
2-klor-5-(4-metylsulfonylfenyl)-1-fenylimidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 1, men ved å starte fra forbindelsen erholdt i referanseeksempel 11, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (49 % utbytte) .
Smp.: 185-193 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 3,01 (s, 3 H) , 7,22 (m, 5 H), 7,50 (m, 3 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal.
(CiSHi3ClN2O2S.0,75H2O) C, H, N, S.
Eksempel 12
2-klor-l-(4-metylfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 1, men ved å starte fra forbindelsen erholdt i referanseeksempel 12, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (60 % utbytte) .
Smp.: 156-160<«>C; ^-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 2,39 (s, 3 H) , 3,02 (s, 3 H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,3 (m, 5 H), 8,05 (d, J = 8,5 HZ, 2 H) ; Anal. (Ci7HlsClN202S. 0,25H20) C, H, N, S.
Eksempel 13
4-[4-klor-5-(4-fluorfenyl)imidazol-1-yl]benzensulfonamid
a) N-(4-fluorbenzyliden)-4-metylsulfinylanilin
En blanding av 3,0 g (19 mrnol) 4-metylsulfinylamin
(erholdt i referanseeksempel 3), 2 ml (19 mrnol) 4-fluorbenzaldehyd og 80 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en Dean-Stark-apparatur i 2 dager. Løsningsmidlet ble fjernet, og det erholdte, urene produkt ble direkte anvendt i neste reaksjon.
^H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,75 (s, 3 H) , 7,18 (m, 2 H), 7,32 (m, 2 H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,91 (m, 2 H), 8,41 (s,
1 H) .
b) 5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfinylfenyl)imidazol
En blanding av det foregående urene produkt, 5,65 g
(29 mrnol) tosylmetylisocyanid, 5,33 g (39 mrnol) K2C03, 134 ml MeOH og 58 ml DME ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble oppløst på nytt i en CH2Cl2/saltvannsblanding, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske faser ble tørket over MgS04og konsentrert. Et urent produkt ble erholdt som ble vasket med Et20 flere ganger under dannelse av 3,5 g av produktet som et kremfarget, fast materiale (60 %).
<J>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS) : 2,77 (s, 3 H) , 6,99 <m, 2 H) , 7,10 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,69 (d, J 8,5 Hz, 2 H), 7,73 (s, 1 H).
c) 1-[4-(acetoksymetylsulfanyl)fenyl]-5-(4-fluorfenyl)imidazol 1,60 g (5,3 mrnol) av det foregående produkt, 16 ml Ac20
og 1,6 g (20 mrnol) NaOAc ble anbrakt i en kolbe under en nitro-gena tmosfære, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og det urene produkt ble kromatografert på silikagel under anvendelse av EtOAc/heksanblandinger med økende polaritet som elueringsmiddel under dannelse av 1,6 g av produktet som et skumaktig, fast materiale (84 %) .
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 2,11 (s, 3 H) , 5,44 (s, 2 H) , 6,99 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1H).
d) 1-[4-(acetoksymetylsulfanyl)fenyl]-4-klor-5-(4-fluorfenyl)-imidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i eksempel 4, men ved å starte fra produktet erholdt i avsnitt c, ble den ønskede forbindelse erholdt (0,9 g, 51 %).<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 2,11 (s, 3 H) , 5,43 (s, 2 H) , 7,05 (m, 4 H), 7,19 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,59 (s,
1 H) .
e) Natrium-[4-klor-5-(4-fluorfenyl)imidazol-1-yl]benzensulfinat
Det foregående, urene produkt, 8 ml CH2C12og 4 ml MeOH
ble anbrakt i en kolbe, og blandingen ble avkjølt til 0 °C. 1,5 g (2,6 mrnol) av magnesiummonoperoksyftalatheksahydrat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. 12 ml 5 % NaHC03ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble oppløst i en blanding av 8 ml THF og 4 ml MeOH og ble deretter avkjølt til 0 °C. 2,56 ml 1 N NaOH ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble deretter konsentrert ved fjerning av H20 ved azeotrop destillasjon med EtOH/toluenblandinger. Residuet ble tørket i vakuum under dannelse av 0,90 g av et urent produkt som ble direkte anvendt i neste trinn.
<X>H-NMR (300 MHz, CDC13+ CD3OD 8 TMS): 6,99 {m, 2 H) , 7,18 (m,
4 H), 7,63 (s, 1 H), 7,68 (d, J « 8,2 Hz, 2 H).
f) Tlttelforblndelse
Det foregående, urene produkt, 13 ml H20, 0,21 g
(2,7 mrnol) NaOAc og 0,30 g (2,7 mmol) hydroksylamin-O-sulfonsyre ble anbrakt i en kolbe, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den resulterende suspensjon ble filtrert, og det faste materiale ble vasket med EtOAc og H20. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske faser ble konsentrert, og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av heksan-EtOAc-blandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. 0,420 g av produktet ble erholdt som et gult, fast materiale (48 % utbytte).
Smp.: 223 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS) : 4,84 (s, 2 H) , 7,05 (m, 2 H), 7,18 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,65 (s, 1 H) , 7,96 (d, J - 8,7 Hz, 2 H) ; Anal. (CisHuClFNjOs. 0,25H20) C,
H, N, S.
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 13, men ved å starte fra det tilsvarende aldehyd: 13(1) 4-(4-klor-5-fenylimidazol-l-yl)benzensulfonamid Smp.: 235 °C;<J>H-NMR (300 MHz, CDC13+ CD30D 8 TMS) 4,16 (s, 2 H) , 7,0-7,3 (m, 7 H), 7,70 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); Anal. (Ci6H12ClN3O2S.0,25H2O) C, H, N, S.
13(2) 4-[4-klor-5-(3,4-diklorfenyl)imidazol-1-yl]benzensulfon-amid
Smp.: 251 °C; Hi-NMR (300 MHz, CDC13+ CD3OD 8 TMS): 3,83 (s,
2 H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz,
2 H) ; Anal. (CuHioClaNsOzS) C, H, N, S.
13(3) 4-[4-klor-5-(4-metylfenyl) imidazol-1-yl]benzensulfonamid Smp.: 255 °C;"""H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD 5 TMS): 2,29 (s,
3 H) , 3,82 (s, 2 H), 7,05 (AB kvartett, Av = 0,068, J = 8,1 Hz, 4 H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,87 (d, J =
8,6 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci6H14ClN302S. 0,25H20) C, H, N, S.
13(4) 4- [4-klor-5-(4-etolcsyfenyl) imidazol-1-yl] benzensulf onamid Smp.: 265 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDC13+ CD3OD 8 TMS): 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 3,99 (q, J = 7,5 Hz, 2 H),4,24 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 Hi, 7,23 (d, J =
8,5 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); Anal.
(Ci7HiSClN3O3S.0,25H2O) C, H, N, S.
13(5) 4-[4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl]-benzensulfonamid
Smp.: 211 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC13+ CD3OD 5 TMS): 3,84 (s,
3 H) , 3,85 (s, 2 H), 6,89 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,62 (s, 1 H) , 7,94 (d, J = 8 Hz, 2 H) ; Anal. (C16H13C1FN303S) C,
H, N, S.
13(6) 4-[4-klor-5-(6-klor-3-pyridyl)imidazol-l-yl]benzensulfon-amid
Smp.: 276-277 °C;<L>H-NMR (300 MHz, DMSO 8 TMS): 7,3-8,2 (m, 8 H); Anal. (C14H10C12FN402S) C, H, N, S.
Eksempel 14
4- [5- (4-f luorf enyl) imidazol-1-yl] benzensulf onamid
Ved å* følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse av 4-aminobenzen-sulfonamid istedenfor 4-metylsulfonylanilin, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et hvitt, fast materiale (20 % utbytte).
Smp.: 196-197 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD 8 TMS): 4,0 (s,
2 H + H20), 7,01 (m, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); Anal. (C15H12FN3O2S.0,5H2O) C, H, N, S.
Eksempel 15
5-(4-aminofenyl)-4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
En blanding av 1,14 g (3 mrnol) av produktet erholdt i eksempel 4 (23), 2,88 g (15 mrnol) SnCl2og 21 ml EtOH ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble gjort basisk med 25 % NaOH og ekstrahert med CHC13. Den organiske fase ble tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av heksan-EtOAc-blandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. 0,855 g av produktet ble erholdt som et gult, fast materiale (81 % utbytte).
Smp.: 170 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDClj+ CD3OD 5 TMS): 3,08 (s,
3 H), 4,0 (s, 2 H + H20), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,93 (d, J -» 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (Ci6H14ClN302S.H20) C, H, N, S.
Eksempel 16
5-(6-etoksy-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
En blanding av 0,20 g (0,6 mrnol) av produktet erholdt i eksempel 1(16), 0,007 g 18-krone-6, 0,079 g (1,2 mrnol) KOH,
0,1 ml EtOH og 10 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en Dean Stark-apparatur i 12 timer. Blandingen ble helt over på is, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc, og de organiske faser ble tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av heksan-EtOAc-blandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. 0,20 g av produktet ble erholdt som et gult, fast materiale (100 % utbytte).
Smp.: 167-169 °C;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 1,40 (t, J =
7,5 Hz, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 4,35 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,79 (m, 1 H) , 8,02 (m, 3 H) ; Anal. {Ci7Hl7N303S. 0, 5H20) C, H, N, S.
Eksempel 17
4-klor-5-(4-dimetylaminofenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol (17a), 5-(3-klor-4-dimetylaminofenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-midazol (17b), 4-klor-5-(3-klor-4-dimetylaminofenyl)-1-(4-metyl-sulfonylfenyl) imidazol (17c)
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i eksempel 4, men ved å starte fra produktet erholdt i eksempel 1(26), ble de tre etterfølgende forbindelser erholdt som ble separert ved kromatografi på silikagel under anvendelse av heksan-EtOAc-blandinger med økende polaritet som elueringsmiddel.
17a: 10 % Utbytte: ^-NMR (300 MHZ, CDCl35 TMS): 2,85 (s, 6 H) , 3,09 (s, 3 H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz,
2 H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,95 (d, J =
8,6 Hz, 2 H) , Anal. (Ci8H18ClN302S) C, H, N, S.
17b: 40 % utbytte: M,p,: 171-172 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,82 (s, 6 H), 3,09 (s, 3 H), 6,9 (m, 2 H), 7,2 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz,
2 H) , Anal. (Ci8HiBClN302S) C, H, N, S.
17c: 10 % utbytte: M,p, : 169 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC138 TMS): 2,85 (s, 6 H), 3,09 (s, 3 H), 6,9 (m, 2 H), 7,2 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,64 (s, 1 H) , 8,00 (d, J 8,6 Hz, 2 H), Anal. (Ci8H17Cl2N302S) C, H, N, S.
Eksempel 18
5-(4-acetylaminofenyl)-4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
En blanding av 0,15 g (0,4 mrnol) av produktet erholdt i , eksempel 15 og 0,15 ml Ac20 ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromato-graf ert på Si02under anvendelse av heksan-EtOAc-blandinger med økende polaritet som elueringsmiddel. 0,028 g av produktet ble erholdt som et gult, fast materiale (18 % utbytte).
Smp.: 238-241 °C;<X>H-NMR (300 MHz, CDCl38 TMS): 2,31 (s, 3 H) , 3,11 (S, 3 H), 5,32 (S, 1 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) ; Anal. (d8H16ClN303S. 0,5H20) C, H, N, S.
Eksempel 19
5-(4-etylsulfinylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol
Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 1, men ved å starte fra produktet erholdt i eksempel 1(25) og ved anvendelse av 1 ekvivalent m-klorperbenzosyre, ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et gult, fast materiale (80 % utbytte).
<L>H-NMR (300 MHz, CDC138 TMS):1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 2,85 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,38 (d, J 8,5 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
Eksempel 20
5-(4-etylsulfonylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol Ved å følge en lignende prosedyre med den som er beskrevet i referanseeksempel 1, med ved å starte fra produktet erholdt i eksempel 1(25), ble tittelforbindelsen ifølge eksemplet erholdt som et gult, fast materiale (79 % utbytte).<1>H-NMR (300 MHz, CDCl35 TMS): 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 3,15 (m, 5 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,35 (m, 4 H) , 7,84 (m, 3 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).

Claims (20)

1. Forbindelse, karakterisert vedgenerell formel I:
hvori: én av X eller Y betegner N og den andre betegner C; Ri betegner hydrogen, metyl, halogen, cyano, -CHO eller -COOR4; R2betegner fenyl eller pyridyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra halogen, Ci-B-alkyl, R4OC0-8-alkyl, R4SC0-8-alkyl, cyano, nitro, -NR4R6, -NR4S02R5, -SORs, -S02R5eller -S02NR4R6; R3betegner Cj.-a-alkyl eller -NR4R6; R4betegner hydrogen eller Ci-8-alkyl; R5betegner Ci_8-alkyl; R6betegner hydrogen, Ci-8-alkyl, -COR8eller -C00R8; R8betegner Ci-8-alkyl eller Ci-8-haloalkyl; og salter og solvater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri betegner halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat Ri betegner klor.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat R3betegner metyl eller -NH2.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat X betegner N.
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert vedat Ri betegner halogen.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert vedat Ri betegner klor.
8. Forbindelse ifølge krav 6 eller 7,karakterisert vedat X betegner N.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat den er valgt fra: 5-{4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(2,4-difluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 1-(4-metylsulfonylfenyl)-5-fenylimidazol; 5-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol;, 5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(3-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(3-fluor-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(2-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 1-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-trifluormetoksyfenyl)imidazol; 5-(6-metyl-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(2-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(3-klor-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(3-metoksy-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(4-klorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(6-klor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(2,6-diklor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(2-klor-6-metoksy-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(5,6-diklor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 1-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-propoksyfenyl)imidazol; 5-(3,5-dietoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(4-etoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 1-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-nitrofenyl)imidazol; 5-(4-metylsulfanylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(4-etylsulfanylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(4-dimetylaminofenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(4-fluorfenyl)-4-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(2,4-difluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)-5-fenylimidazol; 4-klor-5-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol; 4-klor-5-(3-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(3-fluor-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol; 4-klor-5-(2-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-trifluormetoksyfenyl)-imidazol; 4-klor-5-(6-metyl-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(2-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol; 4-klor-5-(3-klor-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(3-metoksy-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol; 4-klor-5-(4-klorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(6-klor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(2,6-diklor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol; 4-klor-5-(2-klor-6-metoksy-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol; 4-klor-5-(5,6-diklor-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol; 4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-propoksyfenyl)imidazol; 4-klor-5-(3,5-dietoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(4-etoksyfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(4-nitrofenyl)imidazol; 4-klor-5-(4-metylsulfanylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol; 4-klor-5-(4-etylsulfanylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-klor-5-(6-etoksy-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-bromo-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol;
1- (4-fluorfenyl)-2-metyl-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol;
2- klor-l-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol;
1- (4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol-2-karboks-aldehyd ; metyl-l-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol-2-karboksylat;
2- brom-l-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol;
1- (4-fluorfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol-2-karbonitril;
2- klor-5-(4-metylsulfonylfenyl)-1-fenylimidazol; 2-klor-l-(4-metylfenyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 4-[4-klor-5-(4-fluorfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-(4-klor-5-fenylimidazol-1-yl)benzensulfonamid; 4-[4-klor-5-(3,4-diklorfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[4-klor-5-(4-metylfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[4-klor-5-(4-etoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[4~klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensul-fonamid; 4-[4~klor-5-(6-klor-3-pyridyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
4- [5-(4-fluorfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
5- (4-aminofenyl)-4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(6-etoksy-3-pyridyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol;
4- klor-5-(4-dimetylaminofenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol;
5- (3-klor-4-dimetylaminofenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol;
4- klor-5-(3-klor-4-dimetylaminofenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazol;
5- (4-acetylaminofenyl)-4-klor-l-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(4-etylsulfinylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; 5-(4-etylsulfonylfenyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)imidazol; eller et salt eller solvat derav.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I ifølge krav 1, karakterisert vedat den omfatter: (a) når Ri i en forbindelse av formel I betegner hydrogen eller metyl, at et imin av formel II
hvori X, Y, R2og R3er som definert i krav l, omsettes med et isocyanid av formel III
hvori Ri betegner hydrogen eller metyl og L betegner en god forlatende gruppe; eller (b) når R3i en forbindelse av formel I betegner Ci-8-alkyl, at en tioeter av formel VIII
hvori R3betegner Ci-8-alkyl, og X, Y, R±og R2er som definert i krav 1, oksideres med et egnet oksidasjonsmiddel; eller (c) når R3i en forbindelse av formel I betegner -NH2, at en forbindelse av formel IX
hvori X, Y, Ri og R2er som definert i krav 1, omsettes med hydroksylamin-0-sulfonsyre; eller (d) når R3i en forbindelse av formel I betegner -NR4R6/at en forbindelse av formel XI
hvori X, Y, Ri og R2er som definert i krav 1, omsettes med et amin av formel HNR4R6; eller (e) når Ri i en forbindelse av formel I betegner halogen og X betegner N, at en forbindelse av formel I hvori Ri betegner hydrogen, omsettes med et egnet halogeneringsmiddel; (f) når Ri i en forbindelse av formel I betegner halogen og Y betegner N, at en forbindelse av formel I hvori Rx betegner hydrogen, omsettes med en sterk base og et egnet halogeneringsmiddel; (g) omdannelse, i ett eller et flertall av trinn, av en forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I; og (h) om ønsket, etter de ovenfor angitte trinn, at en forbindelse av formel I omsettes med en syre for å gi det tilsvarende addisjonssalt.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse av formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i en blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
12. Anvendelse av en forbindelse av formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sykdommer formidlet av syklooksygenase.
13. Anvendelse av en forbindelse av formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sykdommer formidlet av syklooksygenase-2.
14. Anvendelse av en forbindelse av formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon, smerte og/eller feber.
15. Anvendelse av en forbindelse av formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for inhibering av prostanoidfremkalt glattmuskelkontraksjon.
16. Anvendelse av en forbindelse av formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av dysmenoré, for tidlig fødsel, astma og bronkitt.
17. Anvendelse av en forbindelse av formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av kreft.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvori kreften er en gastrointestinal kreft.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvori den gastrointestinale kreft er tykktarmskreft.
20. Anvendelse av en forbindelse av formel I-ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av cerebralt infarkt, epilepsi og neurodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom og demens.
NO20011790A 1998-10-16 2001-04-09 Nye imidazoler med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasoytisk preparat inneholdende disse NO319074B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES9802222 1998-10-16
PCT/ES1999/000327 WO2000023426A1 (es) 1998-10-16 1999-10-15 Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011790D0 NO20011790D0 (no) 2001-04-09
NO20011790L NO20011790L (no) 2001-06-14
NO319074B1 true NO319074B1 (no) 2005-06-13

Family

ID=8305557

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011790A NO319074B1 (no) 1998-10-16 2001-04-09 Nye imidazoler med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasoytisk preparat inneholdende disse
NO2011012C NO2011012I2 (no) 1998-10-16 2011-07-27 4[4-klor-5(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-1-yl]benzensulfonamid og farmasøytisk aksepterbare salterderav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2011012C NO2011012I2 (no) 1998-10-16 2011-07-27 4[4-klor-5(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-1-yl]benzensulfonamid og farmasøytisk aksepterbare salterderav

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6838476B1 (no)
EP (1) EP1122243B1 (no)
JP (1) JP4480894B2 (no)
KR (2) KR100715918B1 (no)
AR (1) AR024222A1 (no)
AT (1) ATE275549T1 (no)
AU (1) AU6204899A (no)
BE (1) BE2011C024I2 (no)
BR (2) BRPI9914571B8 (no)
CA (1) CA2346847C (no)
CY (1) CY2011009I2 (no)
DE (2) DE69920028T2 (no)
DK (1) DK1122243T3 (no)
ES (1) ES2228109T3 (no)
FR (1) FR11C0028I2 (no)
HK (1) HK1039331B (no)
LU (1) LU91849I2 (no)
NO (2) NO319074B1 (no)
PT (1) PT1122243E (no)
WO (1) WO2000023426A1 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2159489B1 (es) * 2000-03-23 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de imidazol con actividad antiinflamatoria.
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
ES2184633B1 (es) 2001-08-07 2004-08-01 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il) bencenosulfonamida.
BR0309305A (pt) * 2002-04-12 2005-02-15 Pfizer Compostos de imidazol como agentes antiinflamatórios e analgésicos
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
CA2493458A1 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
FR2881049B1 (fr) * 2005-01-24 2008-12-26 Vetoquinol Sa Sa Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
GB0806745D0 (en) * 2008-04-14 2008-05-14 Syngenta Participations Ag Novel imidazole derivatives
US8691866B2 (en) 2008-12-10 2014-04-08 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
US20110045101A1 (en) * 2009-05-06 2011-02-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal substituted azoles
CN102464652B (zh) * 2010-11-02 2013-08-28 北京欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物、制备方法及用途
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
IT1168008B (it) * 1981-07-31 1987-05-20 Zambon Spa Imidazol-eteri ed ester, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4576958A (en) * 1984-01-23 1986-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanol derivatives
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
ES2311571T3 (es) * 1996-04-12 2009-02-16 G.D. Searle Llc Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69920028T2 (de) 2005-09-22
CY2011009I1 (el) 2014-04-09
NO2011012I2 (no) 2013-05-06
PT1122243E (pt) 2004-12-31
KR100808433B1 (ko) 2008-03-03
EP1122243B1 (en) 2004-09-08
FR11C0028I1 (no) 2011-09-23
DK1122243T3 (da) 2005-01-10
BE2011C024I2 (no) 2019-03-05
BRPI9914571B8 (pt) 2021-07-06
JP4480894B2 (ja) 2010-06-16
KR20060129102A (ko) 2006-12-14
ATE275549T1 (de) 2004-09-15
AR024222A1 (es) 2002-09-25
NO20011790L (no) 2001-06-14
HK1039331B (zh) 2005-01-07
WO2000023426A1 (es) 2000-04-27
CA2346847A1 (en) 2000-04-27
AU6204899A (en) 2000-05-08
US6838476B1 (en) 2005-01-04
NO2011012I1 (no) 2011-08-08
LU91849I2 (fr) 2011-09-27
NO20011790D0 (no) 2001-04-09
BRPI9914571B1 (pt) 2011-10-18
KR20010080186A (ko) 2001-08-22
CA2346847C (en) 2009-12-22
BRPI9914571A (pt) 2001-11-06
CY2011009I2 (el) 2014-04-09
KR100715918B1 (ko) 2007-05-08
ES2228109T3 (es) 2005-04-01
EP1122243A1 (en) 2001-08-08
FR11C0028I2 (fr) 2012-06-22
HK1039331A1 (en) 2002-04-19
DE122011100028I1 (de) 2011-12-08
DE69920028D1 (de) 2004-10-14
JP2002527508A (ja) 2002-08-27
BR9914571A (pt) 2001-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6684516B2 (ja) Ｒｏｒガンマ調節物質としての置換型テトラヒドロキノリン化合物
NO319074B1 (no) Nye imidazoler med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasoytisk preparat inneholdende disse
WO2020212513A1 (en) Process for the preparation of microbiocidal oxadiazole derivatives
JPH09500137A (ja) 複数の治療特性を有するトリ置換イミダゾール
TW201125854A (en) 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors
EP0434249A2 (en) Benzofuran derivatives
JPH11302277A (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
WO2009095394A1 (en) Diazepanes as histamine h3 receptor antagonists
AU2009302375B2 (en) 1-phenylpyrrole compounds
MX2013011107A (es) Derivados de pirazolidin-3-ona.
JP2019524669A (ja) 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
US6743816B2 (en) Imidazole derivatives with anti-inflammatory activity
AU2005212834A1 (en) Substituted azetidine compounds as cyclooxygenase-1-cyclooxygenase-2 inhibitors, and their preparation and use as medicaments
SK137598A3 (en) Novel furan diarylmethylidene derivatives, method for their preparation and therapeutical uses thereof
EP1281709B1 (en) Novel heterocyclic compounds with anti-inflammatory activity
MXPA01003679A (en) Novel imidazoles with anti-inflammatory activity
JPH10291982A (ja) 新規複素環化合物
EP4178954A1 (en) Substituted pyrrolidine amines and amides as mediator of the glucocortoid receptor
KR100840909B1 (ko) 신규한 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체
JP2006342162A (ja) ３−アミノ−４，５二置換ピラゾール誘導体の製造

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: CIMALGEX; NAT. REG. NO/DATE: 012/NO 20110401; FIRST REG. NO/DATE: EU/2/10/119/001-012 20110218

Spc suppl protection certif: 2011012

Filing date: 20110727

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: CIMALGEX; NAT. REG. NO/DATE: 012/NO 20110401; FIRST REG. NO/DATE: EU/2/10/119/001-012 20110218

Spc suppl protection certif: 2011012

Filing date: 20110727

Extension date: 20241015

MK1K Patent expired