JPH10291982A - 新規複素環化合物 - Google Patents
新規複素環化合物Info
- Publication number
- JPH10291982A JPH10291982A JP3988698A JP3988698A JPH10291982A JP H10291982 A JPH10291982 A JP H10291982A JP 3988698 A JP3988698 A JP 3988698A JP 3988698 A JP3988698 A JP 3988698A JP H10291982 A JPH10291982 A JP H10291982A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aryl
- formula
- salt
- halogen
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ＣＯＸ−ＩＩ選択的阻害剤を提供する。
【解決手段】 下記式（Ｉ）
〔式中、Ｒ１は置換されたアリール、置換された低級ア
ルキルなど、Ｒ２は置換されたアリール、Ｒ３は水素、
ハロゲン、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、
アシルなど、ＸはＯ又はＮＲ４、ＮＲ４は水素、置換さ
れた低級アルキルを表す〕で表わされる新規複素環化合
物およびその塩。 【効果】 化合物（Ｉ）およびその塩は、ＣＯＸ−ＩＩ
選択的阻害活性を有し、抗炎症剤、鎮痛剤として有用で
ある。
ルキルなど、Ｒ２は置換されたアリール、Ｒ３は水素、
ハロゲン、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、
アシルなど、ＸはＯ又はＮＲ４、ＮＲ４は水素、置換さ
れた低級アルキルを表す〕で表わされる新規複素環化合
物およびその塩。 【効果】 化合物（Ｉ）およびその塩は、ＣＯＸ−ＩＩ
選択的阻害活性を有し、抗炎症剤、鎮痛剤として有用で
ある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、薬理活性を有す
る新規複素環化合物、それらの製造法およびそれらから
なる医薬に関する。
る新規複素環化合物、それらの製造法およびそれらから
なる医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗炎症活性および鎮痛活性を有するいく
つかのイミダゾリン誘導体は、たとえば、欧州特許公開
Ｎｏ．５１，８２９および米国特許３，３０３，１９９
に記載されている。
つかのイミダゾリン誘導体は、たとえば、欧州特許公開
Ｎｏ．５１，８２９および米国特許３，３０３，１９９
に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この発明の一つの課題
は、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（以下、ＣＯＸ−ＩＩ
と略す。）の阻害活性を有する新規複素環化合物を提供
することである。この発明の他の課題は、前記の複素環
化合物の製造法を提供することである。この発明のさら
に他の課題は、前記の複素環化合物を有効成分として含
有する医薬組成物を提供することである。この発明のい
ま一つの課題は、前記の複素環化合物の、種々の疾患の
治療または予防のための医薬を提供することである。
は、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（以下、ＣＯＸ−ＩＩ
と略す。）の阻害活性を有する新規複素環化合物を提供
することである。この発明の他の課題は、前記の複素環
化合物の製造法を提供することである。この発明のさら
に他の課題は、前記の複素環化合物を有効成分として含
有する医薬組成物を提供することである。この発明のい
ま一つの課題は、前記の複素環化合物の、種々の疾患の
治療または予防のための医薬を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
を行った結果、一般式（Ｉ）により表される新規複素環
化合物またはその塩が、ＣＯＸ―ＩＩ阻害活性を有し種
々の疾患の治療または予防のための医薬になり得る事を
見出し、本発明の完成に到った。本発明の複素環化合物
は新規であり、下記の一般式（Ｉ）で示される。
を行った結果、一般式（Ｉ）により表される新規複素環
化合物またはその塩が、ＣＯＸ―ＩＩ阻害活性を有し種
々の疾患の治療または予防のための医薬になり得る事を
見出し、本発明の完成に到った。本発明の複素環化合物
は新規であり、下記の一般式（Ｉ）で示される。
【化１２】 ［式中、Ｒ1 は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、エス
テル化されたカルボキシ、アシル、ニトロ、アミノ、ア
シルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルフォニル、スルファモイル、低
級アルキルスルファモイル、およびハロゲンで任意に置
換された低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基
で任意に置換されたアリール；アリールで置換された低
級アルキル；シクロ（低級）アルキル；または低級アル
キニルであり、Ｒ2 は、ハロゲン、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフォニ
ル、スルファモイル、および低級アルキルスルファモイ
ルからなる群より選ばれる置換基で置換されたアリール
であり、Ｒ3 は、水素、ハロゲン、カルボキシ、エステ
ル化されたカルボキシ、アシル、低級アルキルチオ、低
級アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ル、低級アルキニル、またはハロゲン、ヒドロキシもし
くはアリールで任意に置換された低級アルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ4 であり、Ｒ4 は、水素、アシル、
低級アルキルスルフォニル、シクロ（低級）アルキル、
アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、またはア
リールで任意に置換された低級アルキルである、］で表
される化合物およびその塩。この発明の化合物（Ｉ）お
よび医薬として許容されるそれらの塩は、１個またはそ
れ以上の不斉中心を含むことがあり、したがってそれら
が鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在する
ことがあり、この発明は、混合物および個々の異性体の
両方を包含する。この発明の化合物（Ｉ）および医薬と
して許容されるその塩は、溶媒和化合物の形態をとるこ
ともあり、これもこの発明の範囲に含まれる。好ましい
溶媒和化合物としては、水和物、エタノレートなどを挙
げることができる。生物学的研究に適した化合物（Ｉ）
の放射能標識誘導体もまた、この発明の範囲に含まれ
る。
テル化されたカルボキシ、アシル、ニトロ、アミノ、ア
シルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルフォニル、スルファモイル、低
級アルキルスルファモイル、およびハロゲンで任意に置
換された低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基
で任意に置換されたアリール；アリールで置換された低
級アルキル；シクロ（低級）アルキル；または低級アル
キニルであり、Ｒ2 は、ハロゲン、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフォニ
ル、スルファモイル、および低級アルキルスルファモイ
ルからなる群より選ばれる置換基で置換されたアリール
であり、Ｒ3 は、水素、ハロゲン、カルボキシ、エステ
ル化されたカルボキシ、アシル、低級アルキルチオ、低
級アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ル、低級アルキニル、またはハロゲン、ヒドロキシもし
くはアリールで任意に置換された低級アルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ4 であり、Ｒ4 は、水素、アシル、
低級アルキルスルフォニル、シクロ（低級）アルキル、
アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、またはア
リールで任意に置換された低級アルキルである、］で表
される化合物およびその塩。この発明の化合物（Ｉ）お
よび医薬として許容されるそれらの塩は、１個またはそ
れ以上の不斉中心を含むことがあり、したがってそれら
が鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在する
ことがあり、この発明は、混合物および個々の異性体の
両方を包含する。この発明の化合物（Ｉ）および医薬と
して許容されるその塩は、溶媒和化合物の形態をとるこ
ともあり、これもこの発明の範囲に含まれる。好ましい
溶媒和化合物としては、水和物、エタノレートなどを挙
げることができる。生物学的研究に適した化合物（Ｉ）
の放射能標識誘導体もまた、この発明の範囲に含まれ
る。
【０００５】
【発明の実施の形態】目的化合物（Ｉ）またはその塩は
下記の方法で製造することができる。
下記の方法で製造することができる。
【０００６】製造法１
【化１３】
【０００７】製造法２
【化１４】
【０００８】製造法３
【化１５】
【０００９】製造法４
【化１６】 ［上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＸはそれ
ぞれ前記定義の通りであり、Ｒ2 aは、低級アルキルチオ
で置換されたアリールであり、Ｒ2 bは、低級アルキルス
ルフィニルまたは低級アルキルスルフォニルで置換され
たアリールであり、Ｒ4 aは、アシル、低級アルキルスル
フォニル、シクロ（低級）アルキル、アミノ、低級アル
キルアミノ、アシルアミノ、またはアリールで任意に置
換された低級アルキルであり、Ｙは、脱離基である。］
ぞれ前記定義の通りであり、Ｒ2 aは、低級アルキルチオ
で置換されたアリールであり、Ｒ2 bは、低級アルキルス
ルフィニルまたは低級アルキルスルフォニルで置換され
たアリールであり、Ｒ4 aは、アシル、低級アルキルスル
フォニル、シクロ（低級）アルキル、アミノ、低級アル
キルアミノ、アシルアミノ、またはアリールで任意に置
換された低級アルキルであり、Ｙは、脱離基である。］
【００１０】この明細書の以上および以下の記述におい
て、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例
を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、
炭素原子数１ないし６を有する基を意味する。好適な
「低級アルキル基」ならびに「低級アルキルチオ」、
「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホ
ニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アル
コキシ」および「低級アルキルアミノ」の低級アルキル
部分としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げる
ことができ、より好ましいものとしてはメチルを挙げる
ことができる。好適な「シクロ(低級)アルキル」として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロへキシルなどを挙げることができる。好適な「ア
リールで置換された低級アルキル」としては、ベンジル
などを挙げることができる。好適な「低級アルキニル」
としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。好
適な「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードを挙げることができる。好適な「アリー
ル」ならびに「アリールオキシ」、「アリールチオ」お
よび「アロイル」のアリール部分としては、フェニル、
ナフチル、トルイル、キシリルなどが挙げられる。好適
な「エステル化されたカルボキシ」としては、置換され
たまたは無置換のアルコキシカルボニル（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、２，２，２―トリクロロ
エトキシカルボニルなど）、置換されたまたは無置換の
アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボ
ニル、４―ニトロフェノキシカルボニルなど）、置換さ
れたまたは無置換のアル（低級）アルコキシカルボニル
（例えば、ベンジロキシカルボニル、４―ニトロベンジ
ロキシカルボニルなど）などが挙げられる。好適な「ア
シル基」および「アシルアミノ」のアシル部分として
は、低級アルカノイル；アロイル；N―含有複素環カル
ボニル；低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリー
ルおよびヒドロキシからなる群から選ばれた置換基で置
換されていてもよいカルバモイル；などが挙げられる。
好適な「低級アルカノイル」としては、フォルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが
挙げられる。好適な「Ｎ―含有複素環基」としては、飽
和または不飽和の５―または６−員環複素環基であっ
て、他のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄など）を含ん
でいてのよく、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ―低級アルキルピペラ
ジニル、モルフォリノ、チオモルフォリニルなどが挙げ
られる。好適な「脱離基」としては、ハロゲン、アシロ
キシ（例えば、アセチロキシ、トリフルオロアセチロキ
シなど）、低級アルキルスルホニルオキシ［たとえばメ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシな
ど］、トリアリールフォスフィノキシ［たとえば−Ｏ−
Ｐ+（Ｃ6Ｈ5）3など］などを挙げることができる。化合
物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の好適
な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であっ
て、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど］、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩など］、アミノ酸との塩［たとえばアス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩など］などを挙げること
ができる。
て、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例
を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、
炭素原子数１ないし６を有する基を意味する。好適な
「低級アルキル基」ならびに「低級アルキルチオ」、
「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホ
ニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アル
コキシ」および「低級アルキルアミノ」の低級アルキル
部分としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げる
ことができ、より好ましいものとしてはメチルを挙げる
ことができる。好適な「シクロ(低級)アルキル」として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロへキシルなどを挙げることができる。好適な「ア
リールで置換された低級アルキル」としては、ベンジル
などを挙げることができる。好適な「低級アルキニル」
としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。好
適な「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードを挙げることができる。好適な「アリー
ル」ならびに「アリールオキシ」、「アリールチオ」お
よび「アロイル」のアリール部分としては、フェニル、
ナフチル、トルイル、キシリルなどが挙げられる。好適
な「エステル化されたカルボキシ」としては、置換され
たまたは無置換のアルコキシカルボニル（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、２，２，２―トリクロロ
エトキシカルボニルなど）、置換されたまたは無置換の
アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボ
ニル、４―ニトロフェノキシカルボニルなど）、置換さ
れたまたは無置換のアル（低級）アルコキシカルボニル
（例えば、ベンジロキシカルボニル、４―ニトロベンジ
ロキシカルボニルなど）などが挙げられる。好適な「ア
シル基」および「アシルアミノ」のアシル部分として
は、低級アルカノイル；アロイル；N―含有複素環カル
ボニル；低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリー
ルおよびヒドロキシからなる群から選ばれた置換基で置
換されていてもよいカルバモイル；などが挙げられる。
好適な「低級アルカノイル」としては、フォルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが
挙げられる。好適な「Ｎ―含有複素環基」としては、飽
和または不飽和の５―または６−員環複素環基であっ
て、他のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄など）を含ん
でいてのよく、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ―低級アルキルピペラ
ジニル、モルフォリノ、チオモルフォリニルなどが挙げ
られる。好適な「脱離基」としては、ハロゲン、アシロ
キシ（例えば、アセチロキシ、トリフルオロアセチロキ
シなど）、低級アルキルスルホニルオキシ［たとえばメ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシな
ど］、トリアリールフォスフィノキシ［たとえば−Ｏ−
Ｐ+（Ｃ6Ｈ5）3など］などを挙げることができる。化合
物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の好適
な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であっ
て、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど］、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩など］、アミノ酸との塩［たとえばアス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩など］などを挙げること
ができる。
【００１１】目的化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳細に
説明する。製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はその塩を環化反応に付することによって製造すること
ができる。この反応は、脱水剤［たとえば無水酢酸な
ど］、または酸（例えば、酢酸など）の存在下で実施す
るのが好ましい。この反応は、通常、慣用の溶媒、たと
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、芳香族炭化水素
［たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、また
は反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われ
る。さらに、上記反応に用いる酸が液体である場合は、
それらを溶媒として用いることができる。反応温度は特
に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行わ
れる。
説明する。製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はその塩を環化反応に付することによって製造すること
ができる。この反応は、脱水剤［たとえば無水酢酸な
ど］、または酸（例えば、酢酸など）の存在下で実施す
るのが好ましい。この反応は、通常、慣用の溶媒、たと
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、芳香族炭化水素
［たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、また
は反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われ
る。さらに、上記反応に用いる酸が液体である場合は、
それらを溶媒として用いることができる。反応温度は特
に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行わ
れる。
【００１２】製造法２ 化合物（Ｉ―２）またはその塩は、化合物（Ｉ―１）ま
たはその塩を酸化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。好適な酸化剤としては、過酸化水素、クメ
ン過酸化水素、第三級ブチル過酸化水素、ジョーンズ試
薬、過酸［たとえば過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、モノ過硫酸塩化合物（オキソン（商標名））
など］、クロム酸、過マンガン酸カリウム、アルカリ金
属過ヨウ素酸塩［たとえば過ヨウ素酸ナトリウムなど］
などを挙げることができる。反応は、通常、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒、たとえば酢酸、ジクロロメタン、
アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコール
［たとえばメタノール、エタノールなど］、それらの混
合溶液などの中で行われる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却ないし加温下で行われる。
たはその塩を酸化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。好適な酸化剤としては、過酸化水素、クメ
ン過酸化水素、第三級ブチル過酸化水素、ジョーンズ試
薬、過酸［たとえば過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、モノ過硫酸塩化合物（オキソン（商標名））
など］、クロム酸、過マンガン酸カリウム、アルカリ金
属過ヨウ素酸塩［たとえば過ヨウ素酸ナトリウムなど］
などを挙げることができる。反応は、通常、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒、たとえば酢酸、ジクロロメタン、
アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコール
［たとえばメタノール、エタノールなど］、それらの混
合溶液などの中で行われる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却ないし加温下で行われる。
【００１３】製造法３ 化合物（Ｉ―４）またはその塩は、化合物（Ｉ―３）ま
たはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させ
ることによって製造することができる。反応は、通常、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコー
ル［たとえばメタノール、エタノールなど］、それらの
混合溶媒などの中で行われる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却ないし加温下で行われる。
たはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させ
ることによって製造することができる。反応は、通常、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコー
ル［たとえばメタノール、エタノールなど］、それらの
混合溶媒などの中で行われる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却ないし加温下で行われる。
【００１４】製造法４ 化合物（Ｉ―６）またはその塩は、化合物（Ｉ―５）ま
たはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させる
ことによって製造することができる。この反応は、通
常、無機または有機の塩基の存在下で行われる。好適な
無機塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウ
ム、カリウムなど］、アルカリ金属水酸化物［たとえば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど］、アルカリ金
属炭酸水素塩［たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナ
トリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえば炭
酸カルシウムなど］，水素化アルカリ金属［たとえば水
素化ナトリウム］などを挙げることができる。好適な有
機塩基としては、トリ（低級）アルキルアミン［たとえ
ばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミンなど］、アルキルマグネシウムブロマイド（メチル
マグネシウムブロマイド、エチルマグネシムブロマイド
など）、アルキルリチウム［たとえばメチルリチウム、
ブチルリチウムなど］、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどを挙げること
ができる。反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、ア
ルコール［たとえばメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドもしくは反応に悪影響を及ぼさな
い他の有機溶媒、またはそれらの混合溶媒などの中で行
われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で行われる。本発明の実施のために、本発明の化
合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、本発
明の化合物を有効成分として、経口投与、非経口投与ま
たは外用（局所）投与に適した有機または無機の固体ま
たは液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共
に含有する医薬製剤の形で用いることができる。前記医
薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、吸
入剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏
剤、ゲル剤などがあげられる。必要ならば、上記製剤
に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤、
および他の通常使用される添加剤を配合してもよい。化
合物（Ｉ）の治療有効用量は、患者の年齢および症状に
より変動するが、化合物（Ｉ）の平均一回量、約０．０
１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１
００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇ
が、上記疾患の治療に有効であろう。一般的には、０．
０１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の用量を１日当
たり投与すればよい。以下の製造例および実施例は、本
発明を説明する為に示したものである。
たはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させる
ことによって製造することができる。この反応は、通
常、無機または有機の塩基の存在下で行われる。好適な
無機塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウ
ム、カリウムなど］、アルカリ金属水酸化物［たとえば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど］、アルカリ金
属炭酸水素塩［たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナ
トリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえば炭
酸カルシウムなど］，水素化アルカリ金属［たとえば水
素化ナトリウム］などを挙げることができる。好適な有
機塩基としては、トリ（低級）アルキルアミン［たとえ
ばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミンなど］、アルキルマグネシウムブロマイド（メチル
マグネシウムブロマイド、エチルマグネシムブロマイド
など）、アルキルリチウム［たとえばメチルリチウム、
ブチルリチウムなど］、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどを挙げること
ができる。反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、ア
ルコール［たとえばメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドもしくは反応に悪影響を及ぼさな
い他の有機溶媒、またはそれらの混合溶媒などの中で行
われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で行われる。本発明の実施のために、本発明の化
合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、本発
明の化合物を有効成分として、経口投与、非経口投与ま
たは外用（局所）投与に適した有機または無機の固体ま
たは液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共
に含有する医薬製剤の形で用いることができる。前記医
薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、吸
入剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏
剤、ゲル剤などがあげられる。必要ならば、上記製剤
に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤、
および他の通常使用される添加剤を配合してもよい。化
合物（Ｉ）の治療有効用量は、患者の年齢および症状に
より変動するが、化合物（Ｉ）の平均一回量、約０．０
１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１
００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇ
が、上記疾患の治療に有効であろう。一般的には、０．
０１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の用量を１日当
たり投与すればよい。以下の製造例および実施例は、本
発明を説明する為に示したものである。
【００１５】製造例１ ２―ブロモ―１―［４―（メチルチオ）フェニル］エタ
ノン（６．４ｇ）とぎ酸カリウム（３．７４ｇ）のメタ
ノール（４２ｍｌ）中混合液を１時間還流した。反応混
合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留
物をイソプロピルエーテルで粉末化し、２―ヒドロキシ
―１―［４―（メチルチオ）フェニル］エタノン（３．
０７ｇ）を淡褐色粉末として得た。 mp : 102−103℃ IR(ヌジョール) : 3450, 1680, 1590 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.54 (3H,s), 3.53 (1H,t,J=5Hz),
4.83 (2H,d,J=5Hz),7.29 (2H,d,J=8Hz), 7.83 (2H,J=8H
z) 質量分析(m/z) : 183 (M+1)
ノン（６．４ｇ）とぎ酸カリウム（３．７４ｇ）のメタ
ノール（４２ｍｌ）中混合液を１時間還流した。反応混
合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留
物をイソプロピルエーテルで粉末化し、２―ヒドロキシ
―１―［４―（メチルチオ）フェニル］エタノン（３．
０７ｇ）を淡褐色粉末として得た。 mp : 102−103℃ IR(ヌジョール) : 3450, 1680, 1590 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.54 (3H,s), 3.53 (1H,t,J=5Hz),
4.83 (2H,d,J=5Hz),7.29 (2H,d,J=8Hz), 7.83 (2H,J=8H
z) 質量分析(m/z) : 183 (M+1)
【００１６】製造例２ ２―ヒドロキシ―１―［４―（メチルチオ）フェニル］
エタノン（３．０７ｇ）と４―フルオロフェニルイソシ
アネート（２．５４ｇ）のジメチルフォルムアミド中の
混合溶液に０℃でピリジン（５滴）を加えた。反応混合
液を同温で４５分間攪拌した後、氷水（１００ｍｌ）に
注いだ。得られた結晶をろ過し、クロロホルムで洗浄し
て４―（メチルチオ）フェナシル（４―フルオロフェニ
ル）カルバメート（３．３２ｇ）を無色結晶として得
た。 mp : 151−154℃ IR(ヌジョール) : 3450, 1735, 1690, 1590, 1550, 151
0 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.50 (3H,s), 5.47 (2H,s), 7.0
―8.0 (8H,m), 10.02(1H,s) 質量分析(m/z) : 320 (M+1), 249 (base)
エタノン（３．０７ｇ）と４―フルオロフェニルイソシ
アネート（２．５４ｇ）のジメチルフォルムアミド中の
混合溶液に０℃でピリジン（５滴）を加えた。反応混合
液を同温で４５分間攪拌した後、氷水（１００ｍｌ）に
注いだ。得られた結晶をろ過し、クロロホルムで洗浄し
て４―（メチルチオ）フェナシル（４―フルオロフェニ
ル）カルバメート（３．３２ｇ）を無色結晶として得
た。 mp : 151−154℃ IR(ヌジョール) : 3450, 1735, 1690, 1590, 1550, 151
0 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.50 (3H,s), 5.47 (2H,s), 7.0
―8.0 (8H,m), 10.02(1H,s) 質量分析(m/z) : 320 (M+1), 249 (base)
【００１７】製造例３ 下記の（１）ないし（６）の化合物を製造例２と同様に
して得た。 （１） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―ブロモフ
ェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 147−148℃ IR(ヌジョール) : 3325, 1730, 1675, 1590, 1540 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.56 (3H,s), 5.48 (2H,s), 7.0
―8.0 (8H,m), 10.13(1H,s) 質量分析 (m/z) : 380(M+), 382(M+2) （２） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―クロロフ
ェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 143−144℃ IR(ヌジョール) : 3400, 1725, 1690, 1590, 1540 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.55 (3H,s), 5.49 (2H,s), 7.0―8.
0 (8H,m), 10.15 (1H,s) 質量分析(m/z) : 336 (M+1) （３） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―メチルフ
ェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 138−140℃ IR(ヌジョール) : 3340, 1730, 1680, 1590, 1540 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.27 (3H,s), 2.53 (3H,s), 5.36 (2
H,s), 7.0―8.0 (8H,m),10.13 (1H,s) 質量分析 (m/z) : 316 (M+1) （４） ４―（メチルチオ）フェナシル（３，４―ジク
ロロフェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 175−179℃ IR(ヌジョール) : 3275, 1740, 1690, 1655, 1595 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.56 (3H,s), 5.50 (2H,s), 7.2
―8.0 (7H,m), 10.32(1H,s) 質量分析 (m/z) : 370 (M+), 372 (M+2) （５） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―ニトロフ
ェニル）カルバメート 淡褐色結晶 mp : 158−160℃ IR(ヌジョール) : 3320, 1745, 1680, 1595 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.56 (3H,s), 7.3―8.6 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 347 (M+1) （６） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―メトキシ
フェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 169−171℃ IR(ヌジョール) : 3340, 1735, 1680, 1590, 1530, 151
0 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.55 (3H,s), 3.71 (3H,s), 5.43
(2H,s), 6.8―8.0 (8H, m),9.74 (1H,s) 質量分析 (m/z) : 332 (M+1)
して得た。 （１） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―ブロモフ
ェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 147−148℃ IR(ヌジョール) : 3325, 1730, 1675, 1590, 1540 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.56 (3H,s), 5.48 (2H,s), 7.0
―8.0 (8H,m), 10.13(1H,s) 質量分析 (m/z) : 380(M+), 382(M+2) （２） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―クロロフ
ェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 143−144℃ IR(ヌジョール) : 3400, 1725, 1690, 1590, 1540 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.55 (3H,s), 5.49 (2H,s), 7.0―8.
0 (8H,m), 10.15 (1H,s) 質量分析(m/z) : 336 (M+1) （３） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―メチルフ
ェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 138−140℃ IR(ヌジョール) : 3340, 1730, 1680, 1590, 1540 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.27 (3H,s), 2.53 (3H,s), 5.36 (2
H,s), 7.0―8.0 (8H,m),10.13 (1H,s) 質量分析 (m/z) : 316 (M+1) （４） ４―（メチルチオ）フェナシル（３，４―ジク
ロロフェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 175−179℃ IR(ヌジョール) : 3275, 1740, 1690, 1655, 1595 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.56 (3H,s), 5.50 (2H,s), 7.2
―8.0 (7H,m), 10.32(1H,s) 質量分析 (m/z) : 370 (M+), 372 (M+2) （５） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―ニトロフ
ェニル）カルバメート 淡褐色結晶 mp : 158−160℃ IR(ヌジョール) : 3320, 1745, 1680, 1595 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.56 (3H,s), 7.3―8.6 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 347 (M+1) （６） ４―（メチルチオ）フェナシル（４―メトキシ
フェニル）カルバメート 無色結晶 mp : 169−171℃ IR(ヌジョール) : 3340, 1735, 1680, 1590, 1530, 151
0 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.55 (3H,s), 3.71 (3H,s), 5.43
(2H,s), 6.8―8.0 (8H, m),9.74 (1H,s) 質量分析 (m/z) : 332 (M+1)
【００１８】実施例１ ４―（メチルチオ）フェナシル（４―フルオロフェニ
ル）カルバメート（３．３２ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）中
で１４時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減
圧濃縮した。残留物をエタノールで洗浄し３―（４―フ
ルオロフェニル）―４―［４―（メチルチオ）フェニ
ル］―４―オキサゾリン―２―オン（１．４４ｇ）を淡
褐色結晶として得た。 mp : 143−145℃ IR(ヌジョール) : 1750, 1600, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.45 (3H,s), 6.8―7.2 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 302 (M+1)
ル）カルバメート（３．３２ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）中
で１４時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減
圧濃縮した。残留物をエタノールで洗浄し３―（４―フ
ルオロフェニル）―４―［４―（メチルチオ）フェニ
ル］―４―オキサゾリン―２―オン（１．４４ｇ）を淡
褐色結晶として得た。 mp : 143−145℃ IR(ヌジョール) : 1750, 1600, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.45 (3H,s), 6.8―7.2 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 302 (M+1)
【００１９】実施例２ 下記の（１）ないし（６）の化合物を実施例１と同様に
して得た。 （１） ３―（４―ブロモフェニル）―４―［４―（メ
チルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 134−135℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1590, 1490 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.43 (3H,s), 7.0―7.8 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 362 (M+), 364 (M+2) （２） ３―（４―クロロフェニル）―４―［４―（メ
チルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 129−130℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1500 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.44 (3H,s), 7.0―7.8 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 318 (M+1) （３） ３―（４―メチルフェニル）―４―［４―（メ
チルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 90−92℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.35 (3H,s), 2.45 (3H,s), 7.0―7.
8 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 298 (M+1) （４） ３―（３，４―ジクロロフェニル）―４―［４
―（メチルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―
オン 淡褐色結晶 mp : 118−120℃ IR(ヌジョール) : 1760, 1595 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.47 (3H,s), 6.9―7.6 (8H,m) 質量分析 (m/z) : 352 (M+), 354 (M+2) （５） ４―［４―（メチルチオ）フェニル］―３―
（４―ニトロフェニル）―４―オキサゾリン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 172−173℃ IR(ヌジョール) : 1765, 1670, 1600, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.48 (3H,s), 7.0―8.2 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 329 (M+1) （６） ３―（４―メトキシフェニル）―４―［４―
（メチルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オ
ン 淡褐色結晶 mp : 128―130 C IR (ヌジョール) : 1740, 1515 cm―1 NMR (DMSO―d6, d) : 2.43 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.
8―7.8 (9H, m) 質量分析 (m/z) : 314 (M+1)
して得た。 （１） ３―（４―ブロモフェニル）―４―［４―（メ
チルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 134−135℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1590, 1490 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.43 (3H,s), 7.0―7.8 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 362 (M+), 364 (M+2) （２） ３―（４―クロロフェニル）―４―［４―（メ
チルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 129−130℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1500 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 2.44 (3H,s), 7.0―7.8 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 318 (M+1) （３） ３―（４―メチルフェニル）―４―［４―（メ
チルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 90−92℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.35 (3H,s), 2.45 (3H,s), 7.0―7.
8 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 298 (M+1) （４） ３―（３，４―ジクロロフェニル）―４―［４
―（メチルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―
オン 淡褐色結晶 mp : 118−120℃ IR(ヌジョール) : 1760, 1595 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.47 (3H,s), 6.9―7.6 (8H,m) 質量分析 (m/z) : 352 (M+), 354 (M+2) （５） ４―［４―（メチルチオ）フェニル］―３―
（４―ニトロフェニル）―４―オキサゾリン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 172−173℃ IR(ヌジョール) : 1765, 1670, 1600, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.48 (3H,s), 7.0―8.2 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 329 (M+1) （６） ３―（４―メトキシフェニル）―４―［４―
（メチルチオ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オ
ン 淡褐色結晶 mp : 128―130 C IR (ヌジョール) : 1740, 1515 cm―1 NMR (DMSO―d6, d) : 2.43 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.
8―7.8 (9H, m) 質量分析 (m/z) : 314 (M+1)
【００２０】実施例３ ３―（４―フルオロフェニル）―４―［４―（メチルチ
オ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン（０．１
５ｇ）の塩化メチレン（４．０ｍｌ）中の溶液にｍ―ク
ロロ過安息香酸（０．３９ｇ）を０℃で加えた。反応混
合液を室温で１５時間攪拌した。反応混合液をろ過した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，食塩水で洗浄し、
減圧濃縮した。残留物をエタノールで結晶化し、少量の
エタノールで洗浄して、３―（４―フルオロフェニル）
―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―
オキサゾリン―２―オン（０．１４ｇ）を淡褐色結晶と
して得た。 mp : 117−121℃ IR(ヌジョール) : 1770, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.05 (3H,s), 7.1―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 334 (M+1) 元素分析 : C16H12FNO4S : 計算値 : C 57.65, H 3.63, N 4.21 実測値 : C 57.29, H 3.29, N 4.01
オ）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン（０．１
５ｇ）の塩化メチレン（４．０ｍｌ）中の溶液にｍ―ク
ロロ過安息香酸（０．３９ｇ）を０℃で加えた。反応混
合液を室温で１５時間攪拌した。反応混合液をろ過した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，食塩水で洗浄し、
減圧濃縮した。残留物をエタノールで結晶化し、少量の
エタノールで洗浄して、３―（４―フルオロフェニル）
―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―
オキサゾリン―２―オン（０．１４ｇ）を淡褐色結晶と
して得た。 mp : 117−121℃ IR(ヌジョール) : 1770, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.05 (3H,s), 7.1―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 334 (M+1) 元素分析 : C16H12FNO4S : 計算値 : C 57.65, H 3.63, N 4.21 実測値 : C 57.29, H 3.29, N 4.01
【００２１】実施例４ 下記の（１）ないし（６）の化合物を実施例３と同様に
して得た。 （１） ３―（４―ブロモフェニル）―４―［４―（メ
チルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２
―オン 淡褐色結晶 mp : 218−219℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.22 (3H,s), 7.2―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 394 (M+), 396 (M+2) （２） ３―（４―クロロフェニル）―４―［４―（メ
チルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２
―オン 淡褐色結晶 mp : 195−196℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1600, 1490 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.22 (3H,s), 7.2―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 349 (M+1) （３） ３―（４―メチルフェニル）―４―［４―（メ
チルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２
―オン 淡褐色結晶 mp : 207−209℃ IR(ヌジョール) : 1765, 1620, 1600, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.37 (3H,s), 3.04 (3H,s), 7.0―8.
0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 330 (M+1) 元素分析 : C17H15NO4S : 計算値 : C 60.56, H 4.45, N 4.16 実測値 : C 60.66, H 4.45, N 4.08 （４） ３―（３，４―ジクロロフェニル）―４―［４
―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリ
ン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 178−180℃ NMR (CDCl3,δ) : 3.22 (3H,s), 7.2―8.0 (8H,m) 質量分析 (m/z) : 384 (M+), 386 (M+2) 元素分析 : C16H11C12NO4S : 計算値 : C 50.00, H 2.86, N 3.65 実測値 : C 50.39, H 2.89, N 3.47 （５） ４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］
―３―（４―ニトロフェニル）―４―オキサゾリン―２
―オン 淡褐色結晶 mp : 223−225℃（分解.） IR(ヌジョール) : 1765, 1745, 1600, 1520 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.28 (3H,s), 7.4―8.4 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 361 (M+1) 元素分析 : C16H12N2O6S・1/2H2O 計算値 : C 52.03, H 3.52, N 7.57 実測値 : C 51.82, H 3.20, N 7.27 （６） ３―（４―メトキシフェニル）―４―［４―
（メチルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン
―２―オン 淡褐色結晶 mp : 179−180℃ IR(ヌジョール) : 3150, 1760, 1615, 1600 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.21 (3H,s), 3.78 (3H,s), 6.9
―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 346 (M+1) 元素分析 : C17H15NO5S : 計算値 : C 59.13, H 4.35, N 4.06 実測値 : C 58.82, H 4.41, N 3.96
して得た。 （１） ３―（４―ブロモフェニル）―４―［４―（メ
チルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２
―オン 淡褐色結晶 mp : 218−219℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.22 (3H,s), 7.2―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 394 (M+), 396 (M+2) （２） ３―（４―クロロフェニル）―４―［４―（メ
チルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２
―オン 淡褐色結晶 mp : 195−196℃ IR(ヌジョール) : 1745, 1600, 1490 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.22 (3H,s), 7.2―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 349 (M+1) （３） ３―（４―メチルフェニル）―４―［４―（メ
チルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２
―オン 淡褐色結晶 mp : 207−209℃ IR(ヌジョール) : 1765, 1620, 1600, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.37 (3H,s), 3.04 (3H,s), 7.0―8.
0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 330 (M+1) 元素分析 : C17H15NO4S : 計算値 : C 60.56, H 4.45, N 4.16 実測値 : C 60.66, H 4.45, N 4.08 （４） ３―（３，４―ジクロロフェニル）―４―［４
―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリ
ン―２―オン 淡褐色結晶 mp : 178−180℃ NMR (CDCl3,δ) : 3.22 (3H,s), 7.2―8.0 (8H,m) 質量分析 (m/z) : 384 (M+), 386 (M+2) 元素分析 : C16H11C12NO4S : 計算値 : C 50.00, H 2.86, N 3.65 実測値 : C 50.39, H 2.89, N 3.47 （５） ４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］
―３―（４―ニトロフェニル）―４―オキサゾリン―２
―オン 淡褐色結晶 mp : 223−225℃（分解.） IR(ヌジョール) : 1765, 1745, 1600, 1520 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.28 (3H,s), 7.4―8.4 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 361 (M+1) 元素分析 : C16H12N2O6S・1/2H2O 計算値 : C 52.03, H 3.52, N 7.57 実測値 : C 51.82, H 3.20, N 7.27 （６） ３―（４―メトキシフェニル）―４―［４―
（メチルスルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン
―２―オン 淡褐色結晶 mp : 179−180℃ IR(ヌジョール) : 3150, 1760, 1615, 1600 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.21 (3H,s), 3.78 (3H,s), 6.9
―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 346 (M+1) 元素分析 : C17H15NO5S : 計算値 : C 59.13, H 4.35, N 4.06 実測値 : C 58.82, H 4.41, N 3.96
【００２２】実施例５ ３―（４―フルオロフェニル）―４―［４―（メチルス
ルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン
（０．５ｇ）と４０％メチルアミン水溶液（１３ｍｌ）
のテトラハイドロフラン（２０ｍｌ）溶液を室温で４日
間攪拌し、反応混合液を減圧濃縮した。残留物に酢酸
（２０ｍｌ）を加えた後、１００℃で５時間加熱した。
反応混合液を減圧濃縮し、エタノールから再結晶して、
３―（４―フルオロフェニル）―１―メチル―４―［４
―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イミダゾリ
ン―２―オン（０．３７ｇ）を無色結晶として得た。 mp : 173−175℃ IR(ヌジョール) : 1695, 1625, 1510 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.18 (3H,s), 3.28 (3H,s), 7.0
―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 347 (M+1)
ルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン
（０．５ｇ）と４０％メチルアミン水溶液（１３ｍｌ）
のテトラハイドロフラン（２０ｍｌ）溶液を室温で４日
間攪拌し、反応混合液を減圧濃縮した。残留物に酢酸
（２０ｍｌ）を加えた後、１００℃で５時間加熱した。
反応混合液を減圧濃縮し、エタノールから再結晶して、
３―（４―フルオロフェニル）―１―メチル―４―［４
―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イミダゾリ
ン―２―オン（０．３７ｇ）を無色結晶として得た。 mp : 173−175℃ IR(ヌジョール) : 1695, 1625, 1510 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.18 (3H,s), 3.28 (3H,s), 7.0
―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 347 (M+1)
【００２３】実施例６ 下記の（１）ないし（６）の化合物を実施例５と同様に
して得た。 （１） ３―（４―ブロモフェニル）―１―メチル―４
―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イミ
ダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 210−215℃（分解） IR(ヌジョール) : 1695, 1615, 1592 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.20 (3H,s), 3.28 (3H,s), 7.0―8.
0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 407(M+), 409 (M+2) 元素分析 : C17H15BrN2O3S 計算値 : C 50.12, H 3.69, N 6.88 実測値 : C 49.85, H 3.64, N 6.67 （２） ３―（４―クロロフェニル）―１―メチル―４
―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イミ
ダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 185−190℃（分解.） IR(ヌジョール) : 1700, 1690, 1605, 1500 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.20 (3H,s), 3.28 (3H,s), 7.0
―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 363 (M+1) （３） １―メチル―３―（４―メチルフェニル）―４
―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イミ
ダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 167−169℃ IR(ヌジョール) : 1695, 1600, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.36 (3H,s), 3.02 (3H,s), 3.40 (3
H,s), 6.6―7.8(9H,m) 質量分析 (m/z) : 343 (M+1) （４） ３―（３，４―ジクロロフェニル）―１―メチ
ル―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４
―イミダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 203−205℃ IR(ヌジョール) : 1690, 1610, 1595 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.05 (3H,s), 3.40 (3H,s), 6.6―7.
8 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 397 (M+), 399 (M+2) （５） １―メチル―４―［４―（メチルスルフォニ
ル）フェニル］―３―（４―ニトロフェニル）−４―イ
ミダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 227−229℃ IR(ヌジョール) : 1705, 1595, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.20 (3H,s), 3.31 (3H,s), 7.2―8.
4 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 374 (M+1) （６） ３―（４―メトキシフェニル）―１―メチル―
４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イ
ミダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 180−182℃ IR(ヌジョール) : 1690, 1610, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.17 (3H,s), 3.30 (3H,s), 3.77 (3
H,s), 6.8―7.8(9H,m) 質量分析 (m/z) : 359 (M+1) 元素分析 : C18H18N2O4S・1/3H2O : 計算値 : C 59.34, H 5.08, N 7.69 実測値 : C 59.29, H 5.02, N 7.55 （７） １―シクロペンチル―３―（４―フルオロフェ
ニル）―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］
―４―イミダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 219−220℃ IR (KBr) : 1691, 1598, 1508 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 1.50―2.05 (8H,m), 3.18 (3H,
s), 4.46 (1H,m), 7.0―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 401 (M+1)
して得た。 （１） ３―（４―ブロモフェニル）―１―メチル―４
―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イミ
ダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 210−215℃（分解） IR(ヌジョール) : 1695, 1615, 1592 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.20 (3H,s), 3.28 (3H,s), 7.0―8.
0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 407(M+), 409 (M+2) 元素分析 : C17H15BrN2O3S 計算値 : C 50.12, H 3.69, N 6.88 実測値 : C 49.85, H 3.64, N 6.67 （２） ３―（４―クロロフェニル）―１―メチル―４
―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イミ
ダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 185−190℃（分解.） IR(ヌジョール) : 1700, 1690, 1605, 1500 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.20 (3H,s), 3.28 (3H,s), 7.0
―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 363 (M+1) （３） １―メチル―３―（４―メチルフェニル）―４
―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イミ
ダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 167−169℃ IR(ヌジョール) : 1695, 1600, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.36 (3H,s), 3.02 (3H,s), 3.40 (3
H,s), 6.6―7.8(9H,m) 質量分析 (m/z) : 343 (M+1) （４） ３―（３，４―ジクロロフェニル）―１―メチ
ル―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４
―イミダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 203−205℃ IR(ヌジョール) : 1690, 1610, 1595 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.05 (3H,s), 3.40 (3H,s), 6.6―7.
8 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 397 (M+), 399 (M+2) （５） １―メチル―４―［４―（メチルスルフォニ
ル）フェニル］―３―（４―ニトロフェニル）−４―イ
ミダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 227−229℃ IR(ヌジョール) : 1705, 1595, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.20 (3H,s), 3.31 (3H,s), 7.2―8.
4 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 374 (M+1) （６） ３―（４―メトキシフェニル）―１―メチル―
４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―イ
ミダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 180−182℃ IR(ヌジョール) : 1690, 1610, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.17 (3H,s), 3.30 (3H,s), 3.77 (3
H,s), 6.8―7.8(9H,m) 質量分析 (m/z) : 359 (M+1) 元素分析 : C18H18N2O4S・1/3H2O : 計算値 : C 59.34, H 5.08, N 7.69 実測値 : C 59.29, H 5.02, N 7.55 （７） １―シクロペンチル―３―（４―フルオロフェ
ニル）―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］
―４―イミダゾリン―２―オン 無色結晶 mp : 219−220℃ IR (KBr) : 1691, 1598, 1508 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 1.50―2.05 (8H,m), 3.18 (3H,
s), 4.46 (1H,m), 7.0―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 401 (M+1)
【００２４】実施例７ ３―（４―フルオロフェニル）―４―［４―（メチルス
ルフォニル）―フェニル］―４―オキサゾリン―２―オ
ン（１．０ｇ），６０％アンモニア・エタノール溶液
（１０ｍｌ）および２８％アンモニア水溶液（１０ｍ
ｌ）のテトラハイドロフラン（１０ｍｌ）中の混合液を
４日間封管中で攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し酢酸
中で１００℃で７時間加熱した後、減圧濃縮した。残留
物をエタノールで結晶化し、結晶をろ取した。得られた
結晶をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝
１０：１）を用いたクロマトグラフを行い１―（４―フ
ルオロフェニル）―５―［４―（メチル―スルフォニ
ル）フェニル］―４―イミダゾリン―２―オン（０．５
５ｇ）を、淡褐色結晶として得た。 mp : 278−281℃（分解.） IR(ヌジョール) : 3600, 1680, 1595, 1515 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.18 (3H,s), 7.2―8.0 (9H,m),
10.8 (1H,s) 質量分析 (m/z) : 333 (M+1) 元素分析 : C16H13FN2O3S・1/2H2O 計算値 : C 54.86, H 4.29, N 8.00 実測値 : C 55.00, H 4.23, N 7.84
ルフォニル）―フェニル］―４―オキサゾリン―２―オ
ン（１．０ｇ），６０％アンモニア・エタノール溶液
（１０ｍｌ）および２８％アンモニア水溶液（１０ｍ
ｌ）のテトラハイドロフラン（１０ｍｌ）中の混合液を
４日間封管中で攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し酢酸
中で１００℃で７時間加熱した後、減圧濃縮した。残留
物をエタノールで結晶化し、結晶をろ取した。得られた
結晶をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝
１０：１）を用いたクロマトグラフを行い１―（４―フ
ルオロフェニル）―５―［４―（メチル―スルフォニ
ル）フェニル］―４―イミダゾリン―２―オン（０．５
５ｇ）を、淡褐色結晶として得た。 mp : 278−281℃（分解.） IR(ヌジョール) : 3600, 1680, 1595, 1515 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.18 (3H,s), 7.2―8.0 (9H,m),
10.8 (1H,s) 質量分析 (m/z) : 333 (M+1) 元素分析 : C16H13FN2O3S・1/2H2O 計算値 : C 54.86, H 4.29, N 8.00 実測値 : C 55.00, H 4.23, N 7.84
【００２５】実施例８ ３―（４―フルオロフェニル）―４―［４―（メチルス
ルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン
（０．５ｇ）とベンジルアミン（１０ｍｌ）を１００℃
で６時間加熱した。反応混合液を氷水（５０ｍｌ）中に
投入し、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチル―テトラハ
イドロフラン混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液，食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。残留物を酢酸中で５時間加熱した後、
減圧濃縮した。残留物をエタノールで洗浄し、その洗浄
液をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝２
５：１）を用いたクロマトグラフを行い１―ベンジル―
３―（４―フルオロフェニル）―４―［４―（メチルス
ルフォニル）フェニル］―４―イミダゾリン―２―オン
（０．４１ｇ）を淡褐色結晶として得た。 mp : 120−123℃ IR(ヌジョール) : 1700, 1600, 1510 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.17 (3H,s), 4.88 (2H,s), 3.77
(3H,s), 7.0―8.0(13H,m) 質量分析 (m/z) : 423 (M+1)
ルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン
（０．５ｇ）とベンジルアミン（１０ｍｌ）を１００℃
で６時間加熱した。反応混合液を氷水（５０ｍｌ）中に
投入し、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチル―テトラハ
イドロフラン混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液，食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。残留物を酢酸中で５時間加熱した後、
減圧濃縮した。残留物をエタノールで洗浄し、その洗浄
液をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝２
５：１）を用いたクロマトグラフを行い１―ベンジル―
３―（４―フルオロフェニル）―４―［４―（メチルス
ルフォニル）フェニル］―４―イミダゾリン―２―オン
（０．４１ｇ）を淡褐色結晶として得た。 mp : 120−123℃ IR(ヌジョール) : 1700, 1600, 1510 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.17 (3H,s), 4.88 (2H,s), 3.77
(3H,s), 7.0―8.0(13H,m) 質量分析 (m/z) : 423 (M+1)
【００２６】実施例９ １―（４―フルオロフェニル）―５―［４―（メチルス
ルフォニル）フェニル］―４―イミダゾリン―２―オン
（０．３ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液
に水素化ナトリウム（４０ｍｇ：鉱油中６０％）を０℃
で加えた。反応混合液を同温で１時間攪拌した。その溶
液にメタンスルフォニルクロライド（０．１１ｇ）を加
えた後、室温で更に３時間攪拌した。反応混合液を氷―
希塩酸（２０ｍｌ）中に投入した。析出物をろ取し、エ
タノール―テトラハイドロフラン混合溶液から再結晶し
３―（４―フルオロフェニル）―１―メチルスルフォニ
ル―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４
―イミダゾリン―２―オン（０．２５ｇ）を淡褐色結晶
として得た。 mp : 184−188℃（分解.） IR(ヌジョール) : 1730, 1600, 1510 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.21 (3H,s), 3.64 (3H,s), 7.0
―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 411 (M+1) 元素分析 : C17H15FN2O5S2 1/10H2O 計算値 : C 49.51, H 3.70, N 6.80 実測値 : C 49.23, H 3.76, N 6.51
ルフォニル）フェニル］―４―イミダゾリン―２―オン
（０．３ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液
に水素化ナトリウム（４０ｍｇ：鉱油中６０％）を０℃
で加えた。反応混合液を同温で１時間攪拌した。その溶
液にメタンスルフォニルクロライド（０．１１ｇ）を加
えた後、室温で更に３時間攪拌した。反応混合液を氷―
希塩酸（２０ｍｌ）中に投入した。析出物をろ取し、エ
タノール―テトラハイドロフラン混合溶液から再結晶し
３―（４―フルオロフェニル）―１―メチルスルフォニ
ル―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４
―イミダゾリン―２―オン（０．２５ｇ）を淡褐色結晶
として得た。 mp : 184−188℃（分解.） IR(ヌジョール) : 1730, 1600, 1510 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.21 (3H,s), 3.64 (3H,s), 7.0
―8.0 (9H,m) 質量分析 (m/z) : 411 (M+1) 元素分析 : C17H15FN2O5S2 1/10H2O 計算値 : C 49.51, H 3.70, N 6.80 実測値 : C 49.23, H 3.76, N 6.51
【００２７】実施例１０ ３―（４―フルオロフェニル）―４―［４―（メチルス
ルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン
（１．０ｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に室温で臭
素（０．１６ｍｌ）を加えた。生じた反応混合液を減圧
濃縮した後、エタノールで結晶化した。得られた個体を
ろ去し、母液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ム（クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用いたク
ロマトグラフを行い、５―ブロモ―３―（４―フルオロ
フェニル）―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニ
ル］―４―オキサゾリン―２―オン（０．４７ｇ）を結
晶として得た。 mp : 201−202℃ IR (KBr) : 1779, 1644, 1596, 1508 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.24 (3H,s), 7.0―8.0 (8H,m) 質量分析 (m/z) : 412 (M+), 414 (M+2)
ルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン
（１．０ｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に室温で臭
素（０．１６ｍｌ）を加えた。生じた反応混合液を減圧
濃縮した後、エタノールで結晶化した。得られた個体を
ろ去し、母液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ム（クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用いたク
ロマトグラフを行い、５―ブロモ―３―（４―フルオロ
フェニル）―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニ
ル］―４―オキサゾリン―２―オン（０．４７ｇ）を結
晶として得た。 mp : 201−202℃ IR (KBr) : 1779, 1644, 1596, 1508 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.24 (3H,s), 7.0―8.0 (8H,m) 質量分析 (m/z) : 412 (M+), 414 (M+2)
【００２８】実施例１１ オキシ塩化リン（０．３３ｍｌ）を徐々にＮ，Ｎ―ジメ
チルフォルムアミド（２ｍｌ）に０℃で加え、反応混合
液を数分間攪拌した。その溶液に３―（４―フルオロフ
ェニル）―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニ
ル］―４―オキサゾリン―２―オン（０．３ｇ）を一時
に加えた。得られた混合液を８０℃まで加温し、２時間
攪拌した。反応混合液を氷水中に投入し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃
縮して５―ホルミル―３―（４―フルオロフェニル）―
４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―オ
キサゾリン―２―オン（０．３ｇ）を得た。 IR (KBr) : 1760, 1666, 1511 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.26 (3H,s), 7.0―8.0 (8H,m),
9.29 (1H,s) 質量分析 (m/z) : 362 (M+1)
チルフォルムアミド（２ｍｌ）に０℃で加え、反応混合
液を数分間攪拌した。その溶液に３―（４―フルオロフ
ェニル）―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニ
ル］―４―オキサゾリン―２―オン（０．３ｇ）を一時
に加えた。得られた混合液を８０℃まで加温し、２時間
攪拌した。反応混合液を氷水中に投入し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃
縮して５―ホルミル―３―（４―フルオロフェニル）―
４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］―４―オ
キサゾリン―２―オン（０．３ｇ）を得た。 IR (KBr) : 1760, 1666, 1511 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.26 (3H,s), 7.0―8.0 (8H,m),
9.29 (1H,s) 質量分析 (m/z) : 362 (M+1)
【００２９】実施例１２ 水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を５―ホルミル―
３―（４―フルオロフェニル）―４―［４―（メチルス
ルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン
（０．２９ｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に０℃で加
えた。反応混合液を同温で１０分間攪拌した後、減圧濃
縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥させた後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲル（クロロホルム：メタノール＝２５：１）を用い
たクロマトグラフを行い、白色固体を得た。得られた固
体を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合液から再
結晶し３―（４―フルオロフェニル）―５―ヒドロキシ
メチル―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］
―４―オキサゾリン―２―オン（０．１７ｇ）を結晶と
して得た。 mp : 158−160℃ IR (KBr) : 3453, 3413, 1752, 1598, 1513 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.23 (3H,s), 4.29 (2H,d,J=6H
z), 5.56 (1H,s),7.0―8.0 (8H,m) 質量分析 (m/z) : 364 (M+1), 346 (M+1―H2O)
３―（４―フルオロフェニル）―４―［４―（メチルス
ルフォニル）フェニル］―４―オキサゾリン―２―オン
（０．２９ｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に０℃で加
えた。反応混合液を同温で１０分間攪拌した後、減圧濃
縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥させた後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲル（クロロホルム：メタノール＝２５：１）を用い
たクロマトグラフを行い、白色固体を得た。得られた固
体を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合液から再
結晶し３―（４―フルオロフェニル）―５―ヒドロキシ
メチル―４―［４―（メチルスルフォニル）フェニル］
―４―オキサゾリン―２―オン（０．１７ｇ）を結晶と
して得た。 mp : 158−160℃ IR (KBr) : 3453, 3413, 1752, 1598, 1513 cm-1 NMR (DMSO―d6,δ) : 3.23 (3H,s), 4.29 (2H,d,J=6H
z), 5.56 (1H,s),7.0―8.0 (8H,m) 質量分析 (m/z) : 364 (M+1), 346 (M+1―H2O)
【００３０】
【発明の効果】目的化合物（Ｉ）または医薬として許容
されるその塩は、ＣＯＸ−ＩＩ阻害活性を有し、強力な
抗炎症、鎮痛、抗血栓、抗癌活性などを有する。目的化
合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、全身
的または局所的投与によってヒトまたは動物におけるＣ
ＯＸ−ＩＩが関与する疾患、炎症症状、種々の疼痛、膠
原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、癌およ
び神経退行変性疾患の治療および／または予防に有用で
ある。より詳しくは、関節または筋肉の炎症および疼痛
［たとえばリューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、
骨関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎など］、炎症性
皮膚症状［たとえば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎な
ど］、炎症性眼症状［たとえば結膜炎など］、炎症が関
与した肺疾患［たとえば喘息、気管支炎、鳩飼育者病、
農夫肺など］、炎症が関与した胃腸管症状［たとえばア
フタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、いぼ状胃
炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、局限性回腸炎、過敏
性腸症候群など］、歯肉炎、手術または外傷後の炎症、
疼痛および腫脹、炎症に伴う発熱、疼痛および他の症
状、特にリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ
生成物が要因となる疾患、全身性エリテマトーデス、強
皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲
炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット
病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、再生不
良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触皮膚炎、乾
癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハ
イマー病などの治療および／または予防に有効である。
さらに、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、心臓血管疾
患または脳血管障害、高血糖および高脂血を要因とする
疾患の治療および／または予防薬として有用であると予
想される。目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化
合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。 ［Ａ］ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩ阻害活性の測定 （ｉ）試験方法 ａ．組換えシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の調製 形質転換チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内
にヒトの組換えＣＯＸ−ＩとＣＯＸ−ＩＩを導入し、そ
れぞれ特異的・継続的に発現させた。ＣＯＸ−ＩとＣＯ
Ｘ−ＩＩを安定的に発現しているＣＨＯ細胞株を半コン
フルエントにまで培養後、単層培養を２回洗浄し、燐酸
緩衝食塩水（ＰＢＳ）にかき取った。細胞を２００ｘｇ
で５分間遠心分離し、細胞ペレットを、１００ｍＭトリ
ス−塩酸（ｐＨ７．４）に懸濁し、２μＭヘマチンおよ
び５ｍＭトリプトファンを含む反応緩衝液内で超音波処
理した。破砕された細胞を１７００ｘｇにて４℃で５分
間遠心分離し、上清を粗製酵素として使用した。 ｂ．ヒトの組換ＣＯＸ−ＩとＣＯＸ−ＩＩの阻害活性の
測定法 阻害剤が有る場合と無い場合のシクロオキシゲナーゼ活
性を、アラキドン酸からのプロスタグランジンＥ2 （Ｐ
ＧＥ2 ）合成レベルを求めることにより測定した。全容
２００μｌの反応緩衝液中の酵素（ＣＯＸ−Ｉの場合１
μｇ、ＣＯＸ−ＩＩの場合３μｇ）を、種々の濃度の阻
害剤が有る場合と無い場合に、３０℃で５分間インキュ
ベートした。次いで最終濃度１０μＭになるようにアラ
キドン酸を加えて、反応を開始した。３０℃で５分間イ
ンキュベートした後、５０μｌの塩酸（１Ｎ）を加えて
反応を停止した。酢酸エチルでＰＧＥ2 を抽出し、窒素
流下で濃縮し、ラジオイムノアッセイキット（アマーシ
ャム）を用いて、メーカーのプロトコールにしたがって
分析した。 （ｉｉ）試験結果
されるその塩は、ＣＯＸ−ＩＩ阻害活性を有し、強力な
抗炎症、鎮痛、抗血栓、抗癌活性などを有する。目的化
合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、全身
的または局所的投与によってヒトまたは動物におけるＣ
ＯＸ−ＩＩが関与する疾患、炎症症状、種々の疼痛、膠
原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、癌およ
び神経退行変性疾患の治療および／または予防に有用で
ある。より詳しくは、関節または筋肉の炎症および疼痛
［たとえばリューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、
骨関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎など］、炎症性
皮膚症状［たとえば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎な
ど］、炎症性眼症状［たとえば結膜炎など］、炎症が関
与した肺疾患［たとえば喘息、気管支炎、鳩飼育者病、
農夫肺など］、炎症が関与した胃腸管症状［たとえばア
フタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、いぼ状胃
炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、局限性回腸炎、過敏
性腸症候群など］、歯肉炎、手術または外傷後の炎症、
疼痛および腫脹、炎症に伴う発熱、疼痛および他の症
状、特にリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ
生成物が要因となる疾患、全身性エリテマトーデス、強
皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲
炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット
病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、再生不
良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触皮膚炎、乾
癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハ
イマー病などの治療および／または予防に有効である。
さらに、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、心臓血管疾
患または脳血管障害、高血糖および高脂血を要因とする
疾患の治療および／または予防薬として有用であると予
想される。目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化
合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。 ［Ａ］ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩ阻害活性の測定 （ｉ）試験方法 ａ．組換えシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の調製 形質転換チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内
にヒトの組換えＣＯＸ−ＩとＣＯＸ−ＩＩを導入し、そ
れぞれ特異的・継続的に発現させた。ＣＯＸ−ＩとＣＯ
Ｘ−ＩＩを安定的に発現しているＣＨＯ細胞株を半コン
フルエントにまで培養後、単層培養を２回洗浄し、燐酸
緩衝食塩水（ＰＢＳ）にかき取った。細胞を２００ｘｇ
で５分間遠心分離し、細胞ペレットを、１００ｍＭトリ
ス−塩酸（ｐＨ７．４）に懸濁し、２μＭヘマチンおよ
び５ｍＭトリプトファンを含む反応緩衝液内で超音波処
理した。破砕された細胞を１７００ｘｇにて４℃で５分
間遠心分離し、上清を粗製酵素として使用した。 ｂ．ヒトの組換ＣＯＸ−ＩとＣＯＸ−ＩＩの阻害活性の
測定法 阻害剤が有る場合と無い場合のシクロオキシゲナーゼ活
性を、アラキドン酸からのプロスタグランジンＥ2 （Ｐ
ＧＥ2 ）合成レベルを求めることにより測定した。全容
２００μｌの反応緩衝液中の酵素（ＣＯＸ−Ｉの場合１
μｇ、ＣＯＸ−ＩＩの場合３μｇ）を、種々の濃度の阻
害剤が有る場合と無い場合に、３０℃で５分間インキュ
ベートした。次いで最終濃度１０μＭになるようにアラ
キドン酸を加えて、反応を開始した。３０℃で５分間イ
ンキュベートした後、５０μｌの塩酸（１Ｎ）を加えて
反応を停止した。酢酸エチルでＰＧＥ2 を抽出し、窒素
流下で濃縮し、ラジオイムノアッセイキット（アマーシ
ャム）を用いて、メーカーのプロトコールにしたがって
分析した。 （ｉｉ）試験結果
【表１】 上記試験結果からも明らかな様に、本発明の化合物
（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、ＣＯＸ−
ＩＩに対し、選択的阻害活性を有している。
（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、ＣＯＸ−
ＩＩに対し、選択的阻害活性を有している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＢ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/42 ＡＥＤ 31/42 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 263/38 Ｃ０７Ｄ 263/38
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、エス
テル化されたカルボキシ、アシル、ニトロ、アミノ、ア
シルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルフォニル、スルファモイル、低
級アルキルスルファモイル、およびハロゲンで任意に置
換された低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基
で任意に置換されたアリール；アリールで置換された低
級アルキル；シクロ（低級）アルキル；または低級アル
キニルであり、Ｒ2 は、ハロゲン、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフォニ
ル、スルファモイル、および低級アルキルスルファモイ
ルからなる群より選ばれる置換基で置換されたアリール
であり、Ｒ3 は、水素、ハロゲン、カルボキシ、エステ
ル化されたカルボキシ、アシル、低級アルキルチオ、低
級アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ル、低級アルキニル、またはハロゲン、ヒドロキシもし
くはアリールで任意に置換された低級アルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ4 であり、Ｒ4 は、水素、アシル、
低級アルキルスルフォニル、シクロ（低級）アルキル、
アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、またはア
リールで任意に置換された低級アルキルである、］で表
される化合物およびその塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がハロゲン、ニトロおよび低級アル
コキシからなる群より選ばれた置換基で任意に置換され
たアリールであり、Ｒ2 が、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルフィニル、低級アルキルスルフォニルおよび
低級アルキルスルファモイルからなる群より選ばれた置
換基で置換されたアリールであり、Ｒ3 が、水素、ハロ
ゲン、アシル、ヒドロキシで置換された低級アルキルで
あり、Ｒ4 が、水素、低級アルキルスルフォニル、また
はアリールで任意に置換された低級アルキルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式 【化２】 ［式中、Ｒ1 は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、エス
テル化されたカルボキシ、アシル、ニトロ、アミノ、ア
シルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルフォニル、スルファモイル、低
級アルキルスルファモイル、およびハロゲンで任意に置
換された低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基
で任意に置換されたアリール；アリールで置換された低
級アルキル；シクロ（低級）アルキル；または低級アル
キニルであり、Ｒ2 は、ハロゲン、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフォニ
ル、スルファモイル、および低級アルキルスルファモイ
ルからなる群より選ばれる置換基で置換されたアリール
であり、Ｒ3 は、水素、ハロゲン、カルボキシ、エステ
ル化されたカルボキシ、アシル、低級アルキルチオ、低
級アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ル、低級アルキニル、またはハロゲン、ヒドロキシもし
くはアリールで任意に置換された低級アルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ4 であり、Ｒ4 は、水素、アシル、
低級アルキルスルフォニル、シクロ（低級）アルキル、
アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、またはア
リールで任意に置換された低級アルキルである、］で表
される化合物またはその塩の製造法であって、（１）
式 【化３】 ［式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ前
記定義の通りである。］で表される化合物またはその塩
を環化反応に付して、前記式（Ｉ）で表される化合物ま
たはその塩を得る製造法、（２） 式 【化４】 で表される化合物またはその塩を酸化反応に付して、式 【化５】 で表される化合物またはその塩を得る製造法、［上記式
中、Ｒ1 、Ｒ3 およびＸはそれぞれ前記定義の通りであ
り、Ｒ2 aは、低級アルキルチオで置換されたアリールで
あり、Ｒ2 bは、低級アルキルスルフィニルまたは低級ア
ルキルスルフォニルで置換されたアリールである。］ （３）式 【化６】 で表される化合物またはその塩を式 【化７】 で表される化合物またはその塩と反応させて、式 【化８】 で表される化合物またはその塩を得る製造法、［上記式
中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ前記定義の
通りである。］ （４） 式 【化９】 で表される化合物またはその塩を式 【化１０】 で表される化合物またはその塩と反応させて、式 【化１１】 で表される化合物またはその塩を得る製造法。 ［上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ前記定義
の通りであり、Ｒ4 aは、アシル、低級アルキルスルフォ
ニル、シクロ（低級）アルキル、アミノ、低級アルキル
アミノ、アシルアミノ、またはアリールで任意に置換さ
れた低級アルキルであり、Ｙは、脱離基である。］ - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を含有する医薬。
- 【請求項５】 請求項１記載の化合物を含有するＣＯＸ
―ＩＩ阻害剤。 - 【請求項６】 ＣＯＸ―ＩＩが関与する疾患の治療また
は予防する為の請求項１記載の化合物または医薬として
許容されるその塩を含有する医薬。 - 【請求項７】 請求項１に記載の化合物を含有する、ヒ
トまたは動物における炎症症状、種々の疼痛、膠原病、
自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、癌およ
び神経退行変性疾患を治療および／または予防するため
の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPO5275A AUPO527597A0 (en) | 1997-02-24 | 1997-02-24 | Novel heterocyclic compounds |
| AU5275 | 1997-02-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10291982A true JPH10291982A (ja) | 1998-11-04 |
Family
ID=3799578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3988698A Pending JPH10291982A (ja) | 1997-02-24 | 1998-02-23 | 新規複素環化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10291982A (ja) |
| AU (1) | AUPO527597A0 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100360508C (zh) * | 2004-07-15 | 2008-01-09 | 浙江大学 | 咪唑-2-酮类化合物及其制备方法和用途 |
| US7473695B2 (en) | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
| US8629285B2 (en) | 2005-08-18 | 2014-01-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Imidazole compounds that modulate HSP90 activity |
| JP2016513660A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-05-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物 |
| US11407721B2 (en) | 2013-02-19 | 2022-08-09 | Amgen Inc. | CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer |
-
1997
- 1997-02-24 AU AUPO5275A patent/AUPO527597A0/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-02-23 JP JP3988698A patent/JPH10291982A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7473695B2 (en) | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
| US7846933B2 (en) | 2001-10-22 | 2010-12-07 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
| CN100360508C (zh) * | 2004-07-15 | 2008-01-09 | 浙江大学 | 咪唑-2-酮类化合物及其制备方法和用途 |
| US8629285B2 (en) | 2005-08-18 | 2014-01-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Imidazole compounds that modulate HSP90 activity |
| US9156794B2 (en) | 2005-08-18 | 2015-10-13 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Imidazole compounds that modulate HSP90 activity |
| US11407721B2 (en) | 2013-02-19 | 2022-08-09 | Amgen Inc. | CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer |
| JP2016513660A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-05-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AUPO527597A0 (en) | 1997-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6800325B2 (ja) | オートタキシン阻害剤としての新規化合物及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JP5916700B2 (ja) | アミド化合物、組成物およびそれらの使用 | |
| CA2166721C (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines | |
| US4803216A (en) | Pyrazole-3-amines as anti-inflammatory agents | |
| HU208122B (en) | Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH11513403A (ja) | 炎症の治療に用いる１，３，５−三置換ピラゾール化合物 | |
| JP6224832B2 (ja) | Ｒｏｒｃ２阻害薬およびその使用方法 | |
| JP2011529944A (ja) | シクロヘキシルアミド誘導体およびｃｒｆ−１受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
| JP2006517966A (ja) | ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのヘテロサイクリル−３−スルホニルアザインドールまたは−アザインダゾール誘導体 | |
| EP3686187A1 (en) | Process for the preparation of ror gamma modulators | |
| EP1465872A1 (en) | 4-sulfide/sulfoxide/sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor | |
| KR20080063288A (ko) | 신규 융합 피롤 유도체 | |
| JP2022516785A (ja) | 置換ピロリジンアミドｉｉｉ | |
| EP1846409A1 (en) | Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives | |
| US7232812B2 (en) | Substituted azetidine compounds, their preparation and use as medicaments | |
| BR112020001278A2 (pt) | processo aprimorado para preparar derivados de aminopirimidina | |
| EP1122243B1 (en) | Novel imidazoles with anti-inflammatory activity | |
| WO1998042672A1 (fr) | Derives benzeniques | |
| JPH10291982A (ja) | 新規複素環化合物 | |
| EP1727793B1 (en) | Substituted azetidine compounds as cyclooxygenase-1 - cyclooxygenase-2 inhibitors, and their preparation and use as medicaments | |
| JP2002509554A (ja) | ５−アリールピラゾール化合物 | |
| KR20010030683A (ko) | 1,5-디페닐피라졸 유도체 | |
| KR20100017297A (ko) | ２환식 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
| JP2010138072A (ja) | 新規な縮合ピロール誘導体 | |
| WO2000018741A2 (en) | Pyrazole compounds as cox-2 inhibitors |